JPH02268118A - 免疫賦活剤 - Google Patents
免疫賦活剤Info
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- JPH02268118A JPH02268118A JP8675089A JP8675089A JPH02268118A JP H02268118 A JPH02268118 A JP H02268118A JP 8675089 A JP8675089 A JP 8675089A JP 8675089 A JP8675089 A JP 8675089A JP H02268118 A JPH02268118 A JP H02268118A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は、免疫賦活剤に関し、さらに詳しくは、ピロロ
キノリンキノン類を有効成分とする免疫賦活剤に関する
。
キノリンキノン類を有効成分とする免疫賦活剤に関する
。
ピロロキノリンキノンは、別名２．７．９− ）リカル
ボキシーＩＨ−ピロロ（２，３ｆ）キノリンキノン−４
，５−ジオンとも称される化合物である（この化合物を
以下ＰＱＱと記す）。
ボキシーＩＨ−ピロロ（２，３ｆ）キノリンキノン−４
，５−ジオンとも称される化合物である（この化合物を
以下ＰＱＱと記す）。
［従来の技術およびその問題点コ
ＰＱＱは、１９７９年に、メタノール資化性細菌のメタ
ノール脱水素酵素の補酵素として精製・結晶化され構造
決定がなされた（Ｓ、 Ａ、５ａｌｉｓｂｕｒｙ ｅｔ
ａｌ、 、 Ｎａｔｕｒｅ、第２８０巻、第８４３頁（
１９７９） ）。
ノール脱水素酵素の補酵素として精製・結晶化され構造
決定がなされた（Ｓ、 Ａ、５ａｌｉｓｂｕｒｙ ｅｔ
ａｌ、 、 Ｎａｔｕｒｅ、第２８０巻、第８４３頁（
１９７９） ）。
さらに近年、細菌にかぎらず、真核生物であるカビ、酵
母、植物組織および動物組織にもＰＱＱが存在すること
が明らかになった。
母、植物組織および動物組織にもＰＱＱが存在すること
が明らかになった。
また、ＰＱＱの合成法および化学反応性なども明かとな
っているが、その生理作用については、脱水素酵素およ
び酸化酵素のそれぞれの補酵素作用を示すこと、また、
細胞の増殖および植物花粉の発芽を促進する効果が明ら
かになったのみである。
っているが、その生理作用については、脱水素酵素およ
び酸化酵素のそれぞれの補酵素作用を示すこと、また、
細胞の増殖および植物花粉の発芽を促進する効果が明ら
かになったのみである。
一般的に、高齢者は、細菌等外敵を攻撃する生体の自己
防御機構である免疫系の細胞の能力が低下しており、大
腸菌などの弱病原菌にも感染しやすい。特に、高齢者の
手術後にこれらの細菌が感染し、急性肺炎などにより死
亡する例がしばしばみられ、高齢者の手術後の管理上の
大きな問題になっている。
防御機構である免疫系の細胞の能力が低下しており、大
腸菌などの弱病原菌にも感染しやすい。特に、高齢者の
手術後にこれらの細菌が感染し、急性肺炎などにより死
亡する例がしばしばみられ、高齢者の手術後の管理上の
大きな問題になっている。
液性および細胞性免疫系は、細菌、酵母、カビ、ウィル
スなどによる感染や腫瘍に対する生体の防御機能におい
て重要な役割を果たしている。
スなどによる感染や腫瘍に対する生体の防御機能におい
て重要な役割を果たしている。
すなわち、生体内では、マクロファージが異物排除機能
および特異的免疫において重要な役割を演じており、リ
ンパ球のＴ細胞は、免疫応答に、さらにリンパ球のＢ細
胞は、抗体を産生ずることにより、病原菌あるいは腫瘍
細胞の除去が行われている。
および特異的免疫において重要な役割を演じており、リ
ンパ球のＴ細胞は、免疫応答に、さらにリンパ球のＢ細
胞は、抗体を産生ずることにより、病原菌あるいは腫瘍
細胞の除去が行われている。
また、老化の過程で傷害を受けた細胞の除去にこれらの
免疫系が関与しているとも考えられており、感染や腫瘍
の防御のみならず老化現象との関連からも免疫賦活剤の
開発が行われているが、いまだ十分な薬剤を得るに至っ
ていない。
免疫系が関与しているとも考えられており、感染や腫瘍
の防御のみならず老化現象との関連からも免疫賦活剤の
開発が行われているが、いまだ十分な薬剤を得るに至っ
ていない。
［問題点を解決するための手段、作用］本発明ｉ丘、免
疫の賦活化物質について鋭意研究を進めたところ、ＰＱ
Ｑ類が免疫に関与するＢ細胞、Ｔ細胞およびマクロファ
ージ活性を大幅に賦活化することを見い出し、この知見
に基づいて本発明を完成するに至った。
疫の賦活化物質について鋭意研究を進めたところ、ＰＱ
Ｑ類が免疫に関与するＢ細胞、Ｔ細胞およびマクロファ
ージ活性を大幅に賦活化することを見い出し、この知見
に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ピロロキノリンキノン類を有効成
分として含有する免疫賦活剤である。
分として含有する免疫賦活剤である。
本発明において使用されるＰＱＱ類は、有機化学的合成
法（例えばＪＡＣ３，、第１０３巻、第５５９９〜５６
００頁（１９８１） ）および発酵法（例えば、特開昭
６１−２４７３９７号および特開昭６２−１９０９４号
）などにより製造することが可能である。
法（例えばＪＡＣ３，、第１０３巻、第５５９９〜５６
００頁（１９８１） ）および発酵法（例えば、特開昭
６１−２４７３９７号および特開昭６２−１９０９４号
）などにより製造することが可能である。
本発明におけるＰＱＱ類とは、ＰＱＱＳＰＱＱのナトリ
ウム塩右よびＰＱＱのカリウム塩などのＰＱＱ塩類なら
びにＰＱＱ誘導体を意味する。ＰＱＱの誘導体の代表例
としては、１−メチル−ＰＱＱ、７−ゾカルボキシーＰ
ＱＱ、２−メチルエステル−ＰＱＱなどがある。
ウム塩右よびＰＱＱのカリウム塩などのＰＱＱ塩類なら
びにＰＱＱ誘導体を意味する。ＰＱＱの誘導体の代表例
としては、１−メチル−ＰＱＱ、７−ゾカルボキシーＰ
ＱＱ、２−メチルエステル−ＰＱＱなどがある。
本発明の免疫賦活剤は、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびマクロフ
ァージのそれぞれの活性を増強する作用を有することか
ら、各種の感染症および腫瘍の防、御のみならず老化に
より生じる各種の疫病に対する予防および治療剤となる
。。
ァージのそれぞれの活性を増強する作用を有することか
ら、各種の感染症および腫瘍の防、御のみならず老化に
より生じる各種の疫病に対する予防および治療剤となる
。。
［実施例］
実施例によって、本発明をさらに具体的に説明する。
なお、本発明は、実施例に限定されるものではない。
なお、本発明は、実施例に限定されるものではない。
なお、マクロファージ活性は、腹腔内マクロファージの
走化性能（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ） （文献１）で、
Ｔ細胞およびＢ細胞の活性は、コンカナバリンＡ（ｃｏ
ｎｃａｎｎａｖａｌｉｎ＾）およびリポポリサツカリド
（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、 ＬＰＳ）
を分裂促進剤（マイトジェン。
走化性能（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ） （文献１）で、
Ｔ細胞およびＢ細胞の活性は、コンカナバリンＡ（ｃｏ
ｎｃａｎｎａｖａｌｉｎ＾）およびリポポリサツカリド
（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、 ＬＰＳ）
を分裂促進剤（マイトジェン。
ｍｉｔｏｇｅｎ）とする芽球化反応（文献２）で調べた
。
。
文献１：日本細菌学会教育委員全編
「マクロファージの機能と機能測定法」第６１〜６５頁
（１９８５年）（葉根出版発行）文献２：矢田純−１藤
原道夫編 「新リンパ球機能検索法」第３５０〜３５５頁（１９８
７年）（中外医学社発行） 実施例１ マクロファージの走化無試験 Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス（雄、７週令、平均体重２０ｇ１日
本チャールズリバーより購入）を３５匹用意し、７匹づ
つ５群（Ａ−Ｅ）に分けた。
（１９８５年）（葉根出版発行）文献２：矢田純−１藤
原道夫編 「新リンパ球機能検索法」第３５０〜３５５頁（１９８
７年）（中外医学社発行） 実施例１ マクロファージの走化無試験 Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス（雄、７週令、平均体重２０ｇ１日
本チャールズリバーより購入）を３５匹用意し、７匹づ
つ５群（Ａ−Ｅ）に分けた。
ＰＱＱ−２Ｎａ塩をｐＨ７，０の生理食塩水に溶した液
を各マウスに、１日目、２日目、３日目、４日目、５日
目、６日目および７日目の７回にわたって腹腔内に投与
した。なお、１匹１回当りＢ群でＰＱＱ−２Ｎａ Ｏ，
４ｍｇ／ ｍｌ、 Ｃ群でＰＱＱ−２Ｎａ ０．７ｍｇ
／ ｒｎｆ！、 Ｄ群でＰＱＱ−２Ｎａ １．Ｏｍｇ／
ｍｉ’、 Ｅ群でＰＱＱ−２Ｎａ １．５ｍｇ／ｍ
ｊ！のものをそれぞれ０．２ｍｌづつ投与しＡ群には、
生理食塩水を０．２ｍｌ１投与した。
を各マウスに、１日目、２日目、３日目、４日目、５日
目、６日目および７日目の７回にわたって腹腔内に投与
した。なお、１匹１回当りＢ群でＰＱＱ−２Ｎａ Ｏ，
４ｍｇ／ ｍｌ、 Ｃ群でＰＱＱ−２Ｎａ ０．７ｍｇ
／ ｒｎｆ！、 Ｄ群でＰＱＱ−２Ｎａ １．Ｏｍｇ／
ｍｉ’、 Ｅ群でＰＱＱ−２Ｎａ １．５ｍｇ／ｍ
ｊ！のものをそれぞれ０．２ｍｌづつ投与しＡ群には、
生理食塩水を０．２ｍｌ１投与した。
実験開始８日目にマウスをエーテルで麻酔し、頚動脈よ
り脱血し、冷１ａｎｋｓ液を各々５ｍｊｉづつ腹腔内に
注入し、腹腔滲出細胞を採取した。
り脱血し、冷１ａｎｋｓ液を各々５ｍｊｉづつ腹腔内に
注入し、腹腔滲出細胞を採取した。
各群の腹腔滲出細胞を集め冷１ａｎｋｓ液で３回洗浄し
、ＲＰＭＩ培地に５ Ｘ１０５ｃｅｌｌ／−になるよう
に懸濁した。マクロファージ走化能（ｃｈｅｍｏｔａｘ
ｉｓ）をＢｏｙｄｅｎ変法（日本免疫学全編、「免疫実
験操作法Ｊ ＩＶ、 １２０？−１２１１頁、 １９７
５年）により測定した。なお走化因子としては、２５％
ザイモザン処理血清を用い、各サンプルについておのお
のの３点づつ検討した。走化したマクロファージ数は、
顕微鏡で測定し、１点につき１３視野調べた結果を第１
表に示す。表中の数値は各サンプルの３点における走化
したマクロファージの総数を示す。 また、Ｈａｎｋｓ
液およびＲＰＭＩ培地の調整法を以下に示す。
、ＲＰＭＩ培地に５ Ｘ１０５ｃｅｌｌ／−になるよう
に懸濁した。マクロファージ走化能（ｃｈｅｍｏｔａｘ
ｉｓ）をＢｏｙｄｅｎ変法（日本免疫学全編、「免疫実
験操作法Ｊ ＩＶ、 １２０？−１２１１頁、 １９７
５年）により測定した。なお走化因子としては、２５％
ザイモザン処理血清を用い、各サンプルについておのお
のの３点づつ検討した。走化したマクロファージ数は、
顕微鏡で測定し、１点につき１３視野調べた結果を第１
表に示す。表中の数値は各サンプルの３点における走化
したマクロファージの総数を示す。 また、Ｈａｎｋｓ
液およびＲＰＭＩ培地の調整法を以下に示す。
）（ａｎｋｓ液
Ｈａｎｋｓ液 （日永製薬製）４７５ｄ２％ラクトアル
ブミン ２５ ｍｆ７．５％ＮａＨＣＯ３１，
５２ｍ１！ 各々の液を１２１℃１５分で殺菌し、使用前無菌的に混
合する。
ブミン ２５ ｍｆ７．５％ＮａＨＣＯ３１，
５２ｍ１！ 各々の液を１２１℃１５分で殺菌し、使用前無菌的に混
合する。
ＲＰＭＩ培地
ＲＰＭＩ （Ｇｉｂｃｏ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｕ、Ｓ、Ａ）製’）
２６１ｍｔ’Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｕｍ （Ｆｌｏ
ｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（［１，Ｓ、 Ａ）製”
） ３０ｍ７！５ Ｘｌ０−３Ｍ ２−メル
カプトエタノール 溶液 ３ｍｊ！ストし
ブトマイシン （１００μｇ ／ ｍｆ）。
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｕ、Ｓ、Ａ）製’）
２６１ｍｔ’Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｕｍ （Ｆｌｏ
ｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（［１，Ｓ、 Ａ）製”
） ３０ｍ７！５ Ｘｌ０−３Ｍ ２−メル
カプトエタノール 溶液 ３ｍｊ！ストし
ブトマイシン （１００μｇ ／ ｍｆ）。
ペニシリン Ｇ （１００ｕｎｉｔ／ ｒｎｌ）
混合液 ３ｍｌ！２００ｍＭ Ｌ−グルタミン
溶液 ３ｍｉ’Ｆｅｔａ
ｌ Ｂｏｖｉｕｍ Ｓｅｒｉｕｍ以外はフィルター濾過
し、使用時に無菌的に混合する。
混合液 ３ｍｌ！２００ｍＭ Ｌ−グルタミン
溶液 ３ｍｉ’Ｆｅｔａ
ｌ Ｂｏｖｉｕｍ Ｓｅｒｉｕｍ以外はフィルター濾過
し、使用時に無菌的に混合する。
第
表
実施例２
Ｔ細胞芽球化反応試験
実施例１と同様にしてＰＱＱ−２Ｎａ塩をＣ３Ｈ／Ｈｅ
マウスに投与し、飼育した。
マウスに投与し、飼育した。
実験開始８日日に、マウスをエーテルで麻酔し、頚動脈
より脱血し、無菌的に膵臓を摘出した。
より脱血し、無菌的に膵臓を摘出した。
各群の膵臓から細胞をバラバラにし、３７℃に温めてお
いたトリス−ＮＨ４Ｃｉ’溶血液に浮遊し、３７℃で５
分間放置し、赤血球を溶血させた後、冷Ｈａｎｋｓ液で
２回洗浄した。この細胞をＲＰＭＩ培地に４×１０ ’
Ｃｅ１ｌ／ｒ＋＋ｊ’になるように懸濁させ、平底９６
六マイクロプレートに入れた。分裂促進剤（マイトジエ
ン、 ｍｉｔｏｇｅｎ） としてコンカナバリンＡ
（ｃｏｎｃａｎａｖａｌｌｎ Ａ、 Ｔｙｐｅ ＩＶ
Ｓｉｇｍａ Ｃ２０１０） １ 、！ｊｇ／ｍｊ！あ
るいは２μｇ／ｍｉ’を用い、３７℃の５％ＣＯ□恒温
器中で培養を行った。培養開始６３時間後に３Ｈ−チミ
ジンを２．５μｃｉ／ ｒｎｌ！になるように加えさら
に９時間培養したのち、セルハーベスタ−で細胞をグラ
スファイバーフィルター上に集め、このフィルター上の
３Ｈを液体シンチレーションカウンターで測定した。
いたトリス−ＮＨ４Ｃｉ’溶血液に浮遊し、３７℃で５
分間放置し、赤血球を溶血させた後、冷Ｈａｎｋｓ液で
２回洗浄した。この細胞をＲＰＭＩ培地に４×１０ ’
Ｃｅ１ｌ／ｒ＋＋ｊ’になるように懸濁させ、平底９６
六マイクロプレートに入れた。分裂促進剤（マイトジエ
ン、 ｍｉｔｏｇｅｎ） としてコンカナバリンＡ
（ｃｏｎｃａｎａｖａｌｌｎ Ａ、 Ｔｙｐｅ ＩＶ
Ｓｉｇｍａ Ｃ２０１０） １ 、！ｊｇ／ｍｊ！あ
るいは２μｇ／ｍｉ’を用い、３７℃の５％ＣＯ□恒温
器中で培養を行った。培養開始６３時間後に３Ｈ−チミ
ジンを２．５μｃｉ／ ｒｎｌ！になるように加えさら
に９時間培養したのち、セルハーベスタ−で細胞をグラ
スファイバーフィルター上に集め、このフィルター上の
３Ｈを液体シンチレーションカウンターで測定した。
なあ、対照として、コンカナバリンＡを添加しないもの
を行い、各条件について４つの同じ培養を行った。
を行い、各条件について４つの同じ培養を行った。
結果を第２表に示す。表中の数値は、４つの同一条件で
の培養に＄ける３Ｈの取り込み量（ｃｐｍ）の平均値で
ある。
の培養に＄ける３Ｈの取り込み量（ｃｐｍ）の平均値で
ある。
なお、トリス−Ｎ）Ｉ、Ｃ４１！溶血液の調整法を以下
に示す。
に示す。
トリス−ＮＨ，Ｃｆ溶血液
０、１６Ｍ Ｎｉｌ、Ｃｆ ９０
ｍ１０．１７Ｍ ）リス（ｐＨ７，６５にＨＣＩで調
整）１０ ｍｌ！ 両液を混合し、塩酸でｐＨを７．２とし、１２１℃、１
５分間殺菌する。
ｍ１０．１７Ｍ ）リス（ｐＨ７，６５にＨＣＩで調
整）１０ ｍｌ！ 両液を混合し、塩酸でｐＨを７．２とし、１２１℃、１
５分間殺菌する。
第
表
実施例３
Ｂ細胞芽球化反応試験
実施例２と同様にして、ＰＱＱ−２Ｎａ塩投与のＣ３Ｈ
／Ｈｅマウスの膵臓の細胞を得た。
／Ｈｅマウスの膵臓の細胞を得た。
また、さらに分裂促進剤（マイトジェン、 ｍｉｔｏｇ
ｅｎ） として、コンカナバリンＡの代わりに、リボ
ポリサツカリド（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄ
ｅ、 ＬＰＳ ＷＥ Ｂ、ｃｏｌｉ ０１１１、 Ｄｉ
ｆｉｃｏ） ５０μｇ／ｒｎｊ！、 １００ μｇ／ｍ
ｊ’を用いた以外は、実施例２と同様にして３Ｈ−チミ
ジンの取り込み量を調べた結果を第３表に示す。表中の
数値は、４つの同一条件での培養における３Ｈの取り込
み量の平均値（ｃｐｍ）で示した。
ｅｎ） として、コンカナバリンＡの代わりに、リボ
ポリサツカリド（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄ
ｅ、 ＬＰＳ ＷＥ Ｂ、ｃｏｌｉ ０１１１、 Ｄｉ
ｆｉｃｏ） ５０μｇ／ｒｎｊ！、 １００ μｇ／ｍ
ｊ’を用いた以外は、実施例２と同様にして３Ｈ−チミ
ジンの取り込み量を調べた結果を第３表に示す。表中の
数値は、４つの同一条件での培養における３Ｈの取り込
み量の平均値（ｃｐｍ）で示した。
第
表
［発明の効果］
本発明の免疫賦活剤は、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびマクロフ
ァージのそれぞれの活性を増強する作用を有することか
ら、各種の感染症および腫瘍の防御のみならず老化によ
り生じる各種の疫病に対する予防および治療剤として利
用される。
ァージのそれぞれの活性を増強する作用を有することか
ら、各種の感染症および腫瘍の防御のみならず老化によ
り生じる各種の疫病に対する予防および治療剤として利
用される。
Claims (1)
- ピロロキノリンキノン類を有効成分として含有する免疫
賦活剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8675089A JPH02268118A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | 免疫賦活剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8675089A JPH02268118A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | 免疫賦活剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02268118A true JPH02268118A (ja) | 1990-11-01 |
Family
ID=13895445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8675089A Pending JPH02268118A (ja) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | 免疫賦活剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02268118A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500360A (ja) * | 1999-05-25 | 2003-01-07 | ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド | ボロプロリン化合物類を含む抗癌剤 |
| WO2009063897A1 (ja) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | 皮膚の乾癬予防または改善剤 |
| CN105963297A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-09-28 | 深圳市太生源健康产业有限公司 | 吡咯喹啉醌在化疗后的辅助治疗中的应用 |
-
1989
- 1989-04-07 JP JP8675089A patent/JPH02268118A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500360A (ja) * | 1999-05-25 | 2003-01-07 | ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド | ボロプロリン化合物類を含む抗癌剤 |
| WO2009063897A1 (ja) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | 皮膚の乾癬予防または改善剤 |
| CN105963297A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-09-28 | 深圳市太生源健康产业有限公司 | 吡咯喹啉醌在化疗后的辅助治疗中的应用 |
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