JPH02238883A - 抗―Ｌｅｕ ３ａアミノ酸配列 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗−ＣＤ４抗体のアミノ酸配列、より詳細には
抗一ＣＤ４抗体、抗−Ｌｅｕ　３ａ、およびそれらのキ
メラ変異体のアミノ酸配列に関する．〔従来の技術） ＣＤ４は約５５Ｘｄの分子量をもつ、特定のＴ　ＩＪン
パ球（すなわちヘルパーサブセント）上の抗原である。

これは細胞膜から外側へ連続的に伸びた４ドメイン（Ｖ
＋〜Ｖ４）からなると考えられる．最近、ＣＤ４抗原ま
たはＣＤ４　’細胞が自己免疫病、たとえば慢性関節リ
ウマチおよび多発性硬化症からエイズに及ぶ特定の免疫
系疾患における関係が示されている．これらの疾患を抗
−ＣＤＡ剤（すなわちＣＤ４抗原に結合し、またはその
機能を遮断する化学的または生物学的物質）で治療する
ことが示唆されている．例えば米国特許第４，６９５，
４５９号明細書およびウエーバー（Ｗｅｂｅｒ）　ら、
Ｓｃｉ．Ａｍｅｒ．２５９：１０１（１９８８）を参照
されたい．しかし、すべての抗−ＣＤＪ剤、特にすべて
の抗ＣＤ４モノクローナル抗体がＣＤ４抗原またはＣＤ
４　’細胞に対して同一の効果をもつわけではない．す
なわちすべての抗−ＣＤ４モノクローナル抗体がＣＤｄ
上の同一領域またはエピトープに結合するわけではない
．特定のモノクローナル抗体がＣＤ４に結合する領域は
、たとえばエイズなどの疾病において重要である。サテ
ンタウ（Ｓａｔｔｅｎｔａｕ）　らによる、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ．　２３４：１１２０（１９８６）には必ずしもす
べての抗−ＣＤ４抗体がＣＤ４゜細胞を用いた競合結合
実験において相互に交差遮断するわけではないこと、ま
たはＣＤ４°細胞への１１１ｖの結合を遮断するわけで
はないことを示した．ウエーバーら（前ＩＢ）により概
説された最近の研究は、Ｃ［ｌ４分子の最外ドメインす
なわちｖｌドメインの特定のアミノ酸配列が旧ＶがＣＤ
４に結合する部位であることを示唆し、これ（またはそ
のごく近辺）がモノクローナル抗体、抗Ｌｅｕ　３ａ　
（ヘクトン・ディッキンソン・イムノサイトメトリー・
システムズ、ＢＤＩＳ）が結合する部位であることを示
唆している．同様にこの部位の近辺にーただし抗一Ｌｅ
ｕ　３ａが結合する部位とは異なる一他のモノクローナ
ル抗体０κＴ４ａ　（オルト・ダイアグノスティクス（
ｏｒｔｈｏ　Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ）　）が結合す
る部位がある． 抗−Ｌｅｕ　３ａがＩＩＩＶの結合を遮断しう゛るのは
、その構造が旧Ｖウイルスのａｐｌ２０領域の一部と同
一かまたはほぼ同一であることに起因する．ウイルスの
ａｐｌ２ＣＨｊ域がＣＤ４に結合することは示されてい
る．従って抗一Ｌｅｕ　３ａはｇｐｌ２０の旧Ｖ結合領
域に類似した構造をもつが、ウイルス自体の疾病伝搬性
を欠如する．その結果、抗−Ｌｅｕ　３ａをワクチンと
して用いることが試みられた。マッテウス（Ｍａｔｔｈ
ｅｗｓ）ら、Ｓｃｉ．Ａｍｅｒ．，　２５９：１２０（
１９８８）抗一Ｌｅｕ　３ａは最初にエバンス（Ｅｖａ
ｎｓ）　　ら、ＰＮＡＳ７８：５４４（１９８１）に報
告されたクローンＳκ３に由来するマウスモノクローナ
ル抗体である，　ＳＫ３はマウスＮＳ−１骨髄腫細胞と
、ヒト末梢血のヒツジ赤血球ロゼットで免疫処理したＢ
ＡＬＢ八マウスからの牌臓細胞とのハイブリダイゼーシ
ョンに由来する．これはカッパＬ鎖（ｌｉｇｈｔ　ｃｈ
ａｉｎ）を含むＩｇＧ．型抗体である。しかし抗−Ｌｅ
ｕ　３ａはマウスモノクローナル抗体であるので、これ
を治療薬、たとえばエイズワクチンとして用いるには、
一定の問題がある．マウスモノクローナル抗体、または
事実上すベての他の非ヒト抗体が、ヒト治療薬として用
いた場合免疫原性であろう．マウスモノクローナル抗体
は受容者の免疫系によって“非自己゛として認識される
であろう．従ってマウスモノクローナル抗体を用いると
宿主内に抗マウス抗体が形成され、次いでこれがそれ以
上の、または後続の治療過程におけるこの薬剤の後続効
果を制限するであろう。

従ってヒトモノクローナル抗体の使用が望ましいと思わ
れる．しかしヒト抗体の調製は多数の実際上および倫理
上の疑問を生じる． マウスモノクローナル抗体を抗体の結合特異性が保持さ
れた状態で免疫原性のより少ないものにするための別法
の１つは、抗体を“キメラ゜゛にすることである。この
方式の一形態においては、この抗体のマウス可変部を、
同一型の抗体であるが他の種、または同一種の他の系統
からのものの定常部に結合させる．好ましいヒト治療形
態においては、他の種とはヒトである．動物用としては
、処置される種が他の種を構成するであろう．節単に述
べる、マウス可変部に対する遺伝子を単離し、適宜な遺
伝子工学技術、たとえばＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＤＮ
Ａ：　Ａ　Ｓｈｏｒｔ　Ｃｏｕｒｓｅ　（ワトソン（Ｗ
ａ　Ｌｓｏｎ）ら編、１９８３年）の５および６章に記
載された方法によりヒト定常部に対する遺伝子にスプラ
イスする。従って得られる遺伝子はマウス可変部および
ヒト定常部を有する免疫グロブリンをコードするであろ
う。次いでこの新たな遺伝子を保有するベクターを免疫
グロブリンの発現のために原植生物または真核生物に挿
入することができる．真核生物における発現のためのこ
の型のキメラ抗体に関する詳細な形態は米国特許出願第
６４４，４７３号明細書（１９８４年８月２７日出願）
に示され、原核細胞における発現については米国特許出
願第４８３，４５７号明細書（１９８３年４月８日出願
）に示されている．キメラ形式の他の形態は英国特許出
願第２，１８８，６３８号明細書に示され、ジョーンズ
（Ｊｏｎｅｓ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，　３２１：５２２（
１９８６）にも記載されている．この方法では、特異的
マウス結合領域を保持した状態でより多くのヒト配列を
遺伝子可変部に導入することによりキメラ抗体が“ヒト
化″される．この形態の抗体は、マウスおよびヒト免疫
グロプリン双方の可変部が、３個の相補性決定残基部分
（ＣＤＩ？）が間に挿入された４個の枠組み残基部分（
ＦＲ）からなるという事実を利用している，　Ｃ［ｌＩ
？は抗原の結合を媒介する．従ってこの方法では、！ま
たは２以上のＣＵＲをコードするマウス可変部遺伝子を
ヒト枠組み可変部ヘスプライスし、得られた“モザイク
”可変部をヒト定常部ヘスプライスして、異なる型のキ
メラ抗体を形成する。これらの構造を含むベクターを前
記の発現系内へトランスファーすることができる。伝統
的な形およびモザイク形のキメラ抗体に関する模式図を
第１図に示す． いかなる特定のモノクローナル抗体についても遺伝子配
列を操作しうることから、さらに抗体を厳密な設計明細
書に対し設計する条件が得られる。

適宜な組換えＤＮＡ技術を採用することにより、可変部
遺伝子の核酸配列における特定の突然変異体を作成する
ことができる．場合により、これによって免疫グロブリ
ンのアミノ酸配列が変化するであろう．さらにこの変化
が免疫グロブリンの構造におけるコンフォメーションの
変化をもたらし、これが免疫グロブリンの結合能または
活性を改良し、または低下させる可能性がある．従って
同一のコンフォメーションおよび結合特異性をもつが配
列の異なる２種の免疫グロブリンを設計することが可能
である． この可能性は治療用としての抗体の形態に影響を与える
だけでなく、診断用としての抗体の特性を改良すること
も可能にする．たとえば、キメラまたはモザイク形態を
用いて、二次特性は異なるが同一かまたは改良された結
合能をもつ抗体断片（たとえばＦａｂ’　）を構成する
ことができる．免疫グロブリンのコンフォメーションも
しくは構造を変化させ、またはそれをより免疫原性の低
いものになしうるのが重要であることは疑いないが、こ
の変化をなしうるためには当該抗体の特異的配列を同定
する必要がある．従ってキメラ型もしくはモザイク型の
抗体を形成し、またはそのコンフォメーシッンを変化さ
せるためには、その配列を知らなければならない。これ
が分かると、次いでその治療性を改良することができる
。

（発明の構成） 本発明はモノクローナル抗体である抗−Ｌｅｕ　３ａ可
変部のアミノ酸配列からなる。本発明はさらに、抗〜Ｌ
ｅｕ　３ａ可変部のＣＤＲ部分それぞれのアミノ酸配列
からなる．可変部に関するアミノ酸配列を有するキメラ
抗体、および可変部のＣＤＲ部分に関するｌまたは２以
上のアミノ酸配列を有するモザイク抗体も本発明に包含
される。

図面について簡単に説明する． 第１図はキメラおよびモザイクＩｇＧ抗体を模式的に比
較したものである。キメラ抗体はマウス可変部（　　　
　　　　）およびヒト定常部（ロコ）からなる．マウス
可変部はＣＤＲ　（■）およびＰＲ（口）を含む，モザ
イク抗体はマウスＣＤＲ　（園）およびヒトＰＲ　（　
口）を含む合成マウスーヒト可変部（）、ならびにヒト
定常部か らなる． 第２図はクローン化抗−Ｌｅｕ３ａＬ鎖可変部遺伝子２
６０−Ｖ，のヌクレオチド鎖および推定アミノ酸配列か
らなる． 第３図はクローン化抗−Ｌｅｕ　３ａＨ鎖（ｈｅａｖｙ
　ｃｈａ　ｉｎ）可変部遺伝子３１６−Ｖ．のヌクレオ
チドおよび推定アミノ酸配列からなる， 第４図はモザイク抗−Ｌｅｕ３ａＬｔｊ！可変部遺伝子
ＫＯＬ／２０６−ＶＬのヌクレオチドおよび予想アミノ
酸配列からなる。

第５図はモザイク抗−Ｌｅｕ３ａＨｔ１可変部遺伝子Ｋ
ＯＬ／３１６−νエのヌクレオチドおよび予想アミノ酸
配列からなる． 第６図はモザイクし鎖およびＨ鎖可変部に関する模式的
な合成法を示し、ここでＦＲを薄いボックス、ＣＤＲは
厚いボックス、制限部位は矢印、オーバーラップした一
本鎖オリゴヌクレオチドは各遺伝子の下方の実線により
示される， 第７図は抗−Ｌｅｕ　３ａ可変部配列を含むヒト一カッ
パおよびヒトーガンマ１発現ベクターの部分ＤＮＡ制限
地図からなり、ここでエクソンは白いボックスで示され
、エンハンサー素子は白丸で示され、優性の選択性マー
カーは影付きボックスにより表わされ、抗生物質耐性遺
伝子は破線で表わされる．第２〜５図に関しては推定ア
ミノ酸配列を３文字コードでヌクレオチド配列の下方に
示す。成熟蛋白質の配列は大文字で示され、リーダーペ
プチドは小文字で示される。ＣＤＲは四角で囲む。ＤＮ
Ａ調節素子（たとえばパルス口ウボックスおよびＴＡＴ
＾ボックス）は肉太文字（ボールド体）で強調される．
供与体および受容体スプライス部位にはアンダーライン
を付し、スプライス接点は上向きの矢印で示される。

マウス免疫グロブリンゲノムのオーガニゼーションにつ
いてはホンジ！ｌ　　（Ｈｏｎｊｏ），　Ａｎｎ．　Ｒ
ｅｖ．Ｉａｓｕｎｏｌ．．　ｌ：４９９（１９８３）に
十分述べられている。

要約すると、免疫グロブリン遺伝子系はＬκ，ＬＡおよ
びＨ鎖遺伝子の３種の別個の座からなり、各鎖は可変部
（Ｖ）および定常部（Ｃ）遺伝子を含む。

Ｌ，，ＬＡ　　およびＨｔｉ遺伝子はマウス染色体上で
はそれぞれ６、ｌ６およびｌ２に位・置し、ヒト染色体
上ではそれぞれ２、２２およびｌ４に位置する。各遺伝
子内には各種のイントロンおよびエクソンが存在する． 第２図について、抗一Ｌｅｕ　３ａのカッパし鎖の可変
部配列は下記により決定された。マウス可変部Ｌ鎖遺伝
子を含むＤＮＡは、ハイブリダイゼーションプローブを
用いてゲノムライブラリーをスクリニングすることによ
り、クローンＳκ３から単離された．ゲノムＤＮＡをＭ
ｂｏｌで部分消化し、ラムダ置換ヘクター［！門肛３ま
たはＥＭｎＬ４中ヘリゲートし、パッケージし、適宜な
宿主、大腸菌（Ｌ』旦ｌｉ）上で増幅した．ライブラリ
ーをマウスＪ，　−　Ｃκ　　イントロンからの〜０．
８５Ｋｂ　Ｓａｃｌ一旧ｎｄｎｌプロープ、またはマウ
スＨ鎖イントロンからの〜０．７０Ｋｂ　ＸｂａｌＥｃ
ｏＲＩエンハンサープロープによりスクリーニングした
．サザーン・プロッティングにより陽性のクローンを明
らかにし、次いでこれらをクローニングベクターｐｔｌ
ｃ１３中へサブクローン化した．Ｌ鎖およびＨ鎖可変部
それぞれにつきＤＮＡが単離されると、これをサンガー
．（Ｓａｎｇｅｒ）ら、ＰＮＡＳ，７４：５４６３（１
９７７）の連鎖停止法により配列決定した．適宜な制限
断片を配列決定用ベクターＭ１３−ρｌ８、旧３ｓｐｌ
９およびｐＴＺｌ８Ｒ，ならびにクローニングヘクター
ｐｔｌｃｌ３中へサブクローニングした　３５３一標識
鋳型をクレノー断片またはＡＭν−逆転写酵素により配
列決定した． ５３８−８８２位のヌクレオチド配列が抗一Ｌｅｕ　３
ａ寵　饅に対するコード部位を構成する，　５４９−８
８１位のヌクレオチド配列に対応するアミノ酸配列が、
さらに抗−Ｌｅｕ　３ａカッパＬ鎖の可変部の構造を構
成する． 第３図について述べると、抗一Ｌｅｕ　３ａのＨ鎖に対
する可変部配列が前記のし鎖の場合と同様にして決定さ
れた．ただし適宜な制限断片を配列決定川ヘクターＭｌ
３ｓｐ１ＢおよびＭ１３議ｐ１９（ファノレマシア）、
ならびにクローニングベクターｐｔｌｃ１２およびｐＵ
ｃｌ３中ヘサブクローン化した．３７３−７３８位のヌ
クレオチド配列が抗一Ｌｅｕ　３ａＶ．鎖に対するコー
ド部位を構成する，　３８４−７３７位のヌクレオチド
配列に対応するアミノ酸配列が、さらに抗−Ｌｅｕ３ａ
Ｈ鎖の可変部の構造を構成する．単離後に、これら可変
部鎖それぞれまたはいずれかのヌクレオチド配列をヒト
定常部に対するヌクレオチド配列と結合させることがで
きる。結合後に、これらが結合されたベクターをキメラ
抗体産生のための発現系に挿入することができる。好ま
しくは米国特許出願第６４４，４７３号明細書に示され
たモリソンおよびオイの方法を採用してキメラ抗体を形
成することができる。ただし原核生物系、たとえば大腸
菌においてキメラ抗体を形成するだには、米国特許出願
第４１３３，４５７号明細書に示された方法を採用する
ことができる。

要約すると、２０６−Ｖ，および３１６−Ｖ，ｌ可変部
遺伝子をヒトーカッパおよびヒトーガンマｌ定常部遺伝
子にスプライスし、それぞれベクターｐｓＶｌ８４ｎｅ
ｏおよびｐＳＶ２Δｈロに挿入した，　２０６−ＶＩｃ
遺伝子はＪ９およびＣκエクソン間の大型イントロン中
に位置する特異な旧ｎｄｌ［［部位においてヒトーカッ
パ遺伝子にスプライスされた，　３１６−ＶＨ！Ｉ伝子
はＪ．およびＣＨエクソン間の大型イントロン中に位置
する特異な［１ｃｏＲ１部位においてヒトーガンマｌ遺
伝子にスプライスされた。

真核細胞系列のトランスフエクションはモリソン（Ｍｏ
ｒｒｉｓｏｎ）ら、ＰＮＡＳ，　８１：６８５１（１９
８４）に記載の方法により行われた。

このトランスフエクションにより得られたキメラ細胞系
列の１つをＶ２３と命名した。この細胞系列はＣＤ４゜
細胞のＣロ４抗原に結合するキメラーマウス：ヒトーガ
ンマｌ免疫グロプリンを産生ずる。

これはフローサイトメトリー分析により確認され、また
標識細胞から得た抗原二抗体複合体のＳｔ）Ｓ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動によって確認された． 第４および５図について述べると、次にｖ９およびＶ，
　ＣＤＲのヌクレオチド配列を決定した．モザイクＬｆ
ｆｌ可変部はそれぞれ６つのオリゴヌクレオチドからな
る２００塩基対の制限断片２個から合成された．モザイ
クｌ−１１可変部はそれぞれ４つのオリゴヌクレオチド
からなる１００塩基対の制限断片２個、および８つのオ
リゴヌク．レオチドからなる２００塩基対の制限断片１
個から合成された．第６図を参照されたい。

遺伝子コードの縮重を利用して、次いで特異な制限部位
を各遺伝子内へデザインして、カセット式突然変異（ｃ
ａｓｓｅｔｔｅ　ｓｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によるＣＤ
Ｒ置換を容易にする．こうして、既存のＤＮＡ配列を合
成二本鎖制限断片で置換することにより、異なるアミノ
酸配列を導入することができる．ｖＫおよびＶ．鎖双方
に対するＰＲ源としてヒト骨髄腫細胞系列ＫＯＬを用い
た．ただしこれはラムダし鎖を含む．κＯＬは先にベル
ンスタイン（ＢｅｒｎｓＬｅｉｎ）　ら、Ｊ．Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．，　１１２：５３５（１９７７）に記載され
ている．次いで、得られたモザイク遺伝子を細菌用クロ
ーニングヘクターｐＴＺｌ８ＲおよびｐＴＺ１９１ｉ　
（ファルマシア）中ヘサブクローン化し、両鎖につき前
記の連鎖停止法により配列決定した。

第４図について述べると、４３−３８７位のヌクレオチ
ド配列がモザイクν９鎖を構成する．　１２０−１６４
、２１０−２３０および３２７−３５３位の配列がそれ
ぞれＣＤＲ　．、Ｃ［ｌＲ！およびＣＤｌｈＳＪ域を構
成する．次いで各Ｃ［ＪＲに対するアミノ酸配列をヌク
レオチド配列から推定した． 第５図について述べると、２０−３８５位のヌクレオチ
ド配列がモザイクｖＭ鎖を横成するａ１２１−１３６、
１７８−２２８および３２５−３５１位の配列がそれぞ
れＣＤＲ　＋、ｃｏＲｚおよびＣ［ｌＲ，ｉＪ７域を構
成する。次いで各ＣＤＨに対するアミノ酸配列をヌクレ
オチド配列から推定した． 次いで前記のように、これらのモザイク構造をそれぞれ
の定常部遺伝子にスプライスするために発現ベクターを
形成した。ベクターρＳｖｌ８４Δハ匹およびρＳＶ２
Δｍをそれぞれｖ９およびＶエモザイクと共に用いた。

前記のようにＭＯＬからの定常部も用いた．各ベクター
は可変部モザイクの挿入を可能にするために、部位突然
変異（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ■ｕｔａｇｅｎｅｓ
ｉｓ）により修飾された。第７図参照。

真核細胞系列のトランスフェクションはオイ（Ｏｉ）お
よびモリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）、ＢｉｏＴｅｃｈｎ
ｉｑｕｅｓ４：２１４（１９８６）に記載の方法により
行われた。

このトランスフェクションＫより得られたモザイク細胞
系列の１つを１８１−２１と命名した。この細胞系列は
、ＣＤ４　”細胞のＣＤ４抗原に結合するモザイクーマ
ウス：ヒトーガンマ１免疫グロブリンを産生ずる。これ
はフローサイトメトリー分析により確認され、また標識
細胞から得た抗原一抗体複合体のＳＯＳ−ポリアクリル
アミドゲル電気泳動により確認された． キメラおよびモザイク抗−１ｅｕ　３ａ抗体を産生ずる
上記Ｖ２３および１８１−２１細胞系列はヘクトン・デ
ィッキンソン・モノクローナル・センター（カリフォル
ニア州　マウンテン・ビュー）のドクター・ヘルノン・
オイの研究所に寄託されている．当業者にはこれらが抗
−Ｌｅｕ　３ａ由来配列の唯一の可能な組合わせでない
ことは明らかであろう．他の組合わせの配列には下記の
ものが含まれる．１）構造中のすべてではないＣＤＲが
マウス由来のもの（たとえば抗−Ｌｅｕ　３ａからの一
方または双方の鎖中のＣＤＲ，を他種からのＣＤｌｈお
よびＣ［ｌＲ３と結合したもの）、２）Ｈ鎖またはＬ鎖
のみがキメラまたはモザイクであるもの（従って，他方
の鎖は完全にマウス由来のもの）、ならびに３）モザイ
ク鎖およびキメラ鎖からなる構造をもつもの．他の構造
は、抗−Ｌｅｕ　３ａの構造および抗−ＣＤ４結合機能
をもつが、必ずしも抗一Ｌｅｕ　３ａ配列全体を含むわ
けではない種々のヌクレオチド配列から形成されていて
もよい．さらに他の構造は抗体の一部のみ（たとえばＦ
ａｂ’断片）を表わすものであってもよい．最後に、抗
一Ｌｅｕ　Ｕａ様結合機能（ただし免疫グロプリン構造
を欠如する）および第２〜５図に記載したいずれかの変
異体の配列の双方を含む抗−ＣＤ４ペプチドからなる他
の構造を形成することができる． この明細書中に述べた文献および特許出願明細書はすべ
て本発明に関連する当業者の水準を示す．これらの文献
および明細書をすべて参考としてここに引用し、個々の
文献または明細書が詳細にかつ別個に参考として引用さ
れたこととする。

本発明において特許請求の範囲に記載の精神または範囲
から逸脱することなく多くの変更および修正をなしうる
ことは当業音に明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図はキメラおよびモザイクＩｇＧ抗体を模式的に比
較した模式図である。 第２図はクローン化抗−Ｌｅｕ３ａＬ鎖可変部遺伝子２
０６−Ｖ．のヌクレオチド鎖および推定アミノ酸配列を
示す配列図である。 第３図はクローン化抗−Ｌｅｕ３ａＨ鎖可変部遺伝子３
１６−Ｌ＋のヌクレオチドおよび推定アミノ酸配列を示
す配列図である． 第４図はモザイク抗−Ｌｅｕ３ａＬ鎖可変部遺伝子κＯ
Ｌ／２０６−ＶＬのヌクレオチドおよび推定アミノ酸配
列を示す配列図である． 第５図はモザイク抗−Ｌｅｕ３ａＨ鎖可変部遺伝子κＯ
Ｌ／３１６−Ｖエのヌクレオチドおよび推定アミノ酸配
列を示す配列図である． 第６図はモザイクＬ鎖およびＨｉｌ可変部に関する模式
的な合成法を示す模式図である．第７図は抗−Ｌｅｕ　
３ａ可変部配列を含むヒトーカッパおよびヒトーガンマ
１発現ベクターの部分ＤＮＡ制限地図である． 阪メラ 口口口［マウスｖ’＋変那 口＝＝コヒ｝寛宇那 菖　　　　ＣＤＲ 口　　　Ｆｆ？ 図面の浄書（内容に変更なし） 第　７ｗＪ モデイク ０ロロロ　か残マウスーヒ｝可ｔ亭 二二二ヒＹχτ臂 曹　　　　ＣＤＦ？ ロ ヒ｝ＦＲ ００　　ロロ　Ｑ← ０　← ロ　０ ロ　← ｏ＜一 第 ４ロ 矛 回 ＫＯＬ／２０６−ＶＬ κＯＬ／３１６−ｖｏ Ｏ コＯ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒト定常部を有し、かつ第２図に記載のＶ＿κ鎖に
   対するアミノ酸配列からなるマウス可変部を有するキメ
   ラ抗体。 ２、ヒト定常部を有し、かつ第３図に記載のＶ＿Ｈ鎖に
   対するアミノ酸配列からなるマウス可変部を有するキメ
   ラ抗体。 ３、ヒト定常部を有し、かつ第２図に記載のＶ＿κ鎖に
   対するアミノ酸配列、および第３図に記載のＶ＿Ｈ鎖に
   対するアミノ酸配列からなるマウス可変部を有するキメ
   ラ抗体。 ４、第４図に記載のＶ＿κ鎖に対するアミノ酸配列から
   なるマウス；ヒト−モザイク可変部を有する抗体。 ５、第５図に記載のＶ＿Ｈ鎖に対するアミノ酸配列から
   なる、マウス：ヒト−モザイク可変部を有する抗体。 ６、第４図に記載のＶ＿κ鎖に対するアミノ酸配列およ
   び第５図に記載のＶ＿Ｈ鎖に対するアミノ酸配列からな
   るマウス：ヒト−モザイク可変部を有する抗体。 ７、ヒト定常部を有し、かつ第４図に記載のＶ＿κ鎖に
   対するアミノ酸配列および第５図に記載のＶ＿Ｈ鎖に対
   するアミノ酸配列からなるマウス：ヒト−モザイク可変
   部を有するキメラ抗体。 ８、第４図に記載の少なくとも１種のＣＤＲアミノ酸配
   列からなるマウス：ヒト−モザイク可変部を有する抗体
   。 ９、第５図に記載の少なくとも１種のＣＤＲアミノ酸配
   列からなるマウス：ヒト−モザイク可変部を有する抗体
   。 １０、第２〜５図のいずれかに記載のヌクレオチド配列
   のいずれかよりなる、抗−ＣＤ４薬に対するヌクレオチ
   ド配列。