JPH02218619A - 膀胱癌の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、α−インターフェロン（ＩＦＮ−α）ハイブ
リッド又は特にそのようなハイブリッドを含むリポソー
ムを適用することによって膀胱癌の治療のための方法に
関する。

〔発明の背景〕

ヒト白血球由来のインターフェロン（αインターフェロ
ン、ＩＦＮ−α）は、少なくとも１４種の非対立遺伝子
サブタイプから成る（１〜３）。インターフェロンは最
初、主に有力な抗ウィルス剤（４）であると思われたけ
れども、いくつかは、インビトロ（５〜１０）およびイ
ンビボ（４８〜５３）で種々の！ＩＩ瘍細胞系に対して
直接的な抗増殖活性を仲介することが示されている。さ
らにαインターフェロンは、宿主の免疫性（１１）　、
天然のキラー細胞活性（１２〜１６）及び単球機能（１
７、１８）を高めることが示された。インターフェロン
はまた、ＩＩＩ瘍細胞上の主な組織適合性抗原の発現を
誘発することができ（１９）　、そして細胞の分化を誘
発すること（２０）が示された。α、β及びγインター
フェロンのための特異的受容体が、マウス（２１〜２３
）、ウシ（２４、２５）及びヒト細胞（２５〜３０）上
に見出された。そのγインターフェロンのための受容体
は、α又はβのための受容体と異なっている（３１〜３
３）。ＩＦＮ−αは、それがいくつかの細胞内酵素、た
とえばオリゴアテニラーゼシンテターゼ（２８、３５）
　、プロティンキナーゼ（３６）及び２′ホスホジエス
テラーゼ（３７）を刺激する受容体媒介エンドサイト−
シス（３４、５４〜５６）により標的細胞中に内在化さ
れる。これらの酵素の誘発がＩＦＮ−αの抗増殖又は抗
ウィルス活性に貢献するかどうかは、まだ不明確である
（７　、９．３８）。異なったサブクラスのＩＦＮ−α
分子は、異なった親和性で結合することができる（５７
）。いくつかのインターフェロンハイブリッドの抗ウィ
ルス活性は、標的細胞への結合親和性に直接関係してい
ると思われる（５７）。

ＢＰ　２０５４０４によれば、遺伝的に構築されたＩＦ
Ｎ−αＢ／Ｄハイブリッドは、いくつかのヒト腫瘍細胞
系（１０）　、たとえば乳癌、結腸癌及び肺癌、卵巣癌
並びに黒色腫に対する広い範囲の抗腫瘍細胞増殖抑制活
性を示す。特別には、Ｎ末端でＢドメインを有するハイ
ブリッドは、Ｎ末端空間でＤドメインを有するハイブリ
ッドよりも有意的に高い抗増殖活性を示す。さらに、Ｉ
ＦＮ−αハイブリッドの活性は、腫瘍細胞に対する直接
的な効果によるものである。

膀胱癌に対する活性は、まだ報告されていない。

癌細胞に対するＩＦＮα　Ｂ／Ｄハイブリッドの抗増殖
活性の程度は、ハイブリッドのタイプ及び癌細胞のタイ
プに依存し、そしてそれは、特定のタイプの癌細胞が影
響されるか又はされないかを試験しないことには予測さ
れ得ない。

驚くべきには、種々の起源のヒト膀胱癌がＩＦＮ−α　
Ｂ／Ｄハイブリッドのあるタイプによる処理にひじょう
に良く応答することが現在見出された。

〔発明の目的〕

ＩＦＮ−α　Ｂ／Ｄハイブリッドの投与による膀胱癌の
治療のための方法を提供することが本発明の目的である
。

〔発明の特定の記載〕

本発明は特に、膀胱癌の治療のための方法関し、細胞増
殖抑制的に有効な盪のＴＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢ
ハイブリッドを、膀胱癌を有する患者に投与することを
特徴とする。

ＩＦＮ−αＢＢＤＤによっては、Ｉ！Ｐ　３２／３４（
ＵＳＰ第４．４１４．１５０号に相当する）に記載され
るようなインターフェロン−αハイブリッドＢ／Ｄまた
はＥＰ第２０５４０４号に記載されるようなハイブリッ
ドＢ＋ＢｔＤＪｎが意図される。　ＩＦＮ−αＢＢＤＢ
は特に、ＥＰ第２０５４０４号に記載されるインターフ
ェロン−αバイア’　Ｔ）ラドＢ＋ＢｔＤｄ）４である
。

治療されるべき膀胱癌は、表面及び／又は浸入及び転移
性質のものであり得る。表面性膀胱癌の治療のためには
、本発明のハイブリッドＩＦＮは、好ましくはたとえば
カテーダーにより膀胱（膀胱内）に直接投与される。

他の投与形は、非経に、たとえば静脈又は筋肉内投与形
であり、そしてこれらの投与法は、好ましくは浸入性及
び転移性膀胱癌の治療に使用される。

本発明のハイブリッドは、膀胱内又は非経口投与のため
に適切な医薬製剤の形で投与される。

そのような製剤は、種々の態様、たとえば静脈内、筋肉
内、腹腔内、鼻腔内、皮膚内、皮下又は特に膀胱内に投
与される流体である。そのような流体は、好ましくは、
活性成分を単独で又は医薬的に許容できるキャリヤーと
一緒に含む凍結乾燥された調製物から、使用の前に調製
され得る等張水溶液又は懸濁液である。その医薬製剤は
、殺菌され、そして／又は補助剤、たとえば保存剤、安
定剤、？Ｗ潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を
調整するための塩及び／又は緩衝液を含む。

本発明のハイブリッドを含む医薬リポソーム製剤が特に
興味の対象である。このリポソーム製剤は驚くべきには
、非癌細胞に比べて膀胱癌細胞に好んで結合するので、
その製剤は特に膀胱癌治療のために適切である。

所望によりさらに薬理学的に価値ある物質を含むことが
できる本発明の医薬製剤は、それ自体既知の方法、たと
えば従来の溶解方法又は凍結乾燥方法により製造され、
そしておよそ０．１％〜１００％、特におよそ１〜およ
そ５０％、及び凍結乾燥物の場合、１００％までの活性
成分を含む。

本発明の目的は、リポソームの形で適用される場合、成
分が膀胱癌細胞で富化され又は集中される医薬組成物で
ある。

本発明はまた、下記成分から成る医薬リポソーム組成物
にも関する： ａ　）　ＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＩＦＮ−ｃｘ　ＢＢＤ
Ｂハイブリッ、ド、ｂ）下記一般式（Ｉ） 〔式中、ｎは１，２又は３であり、Ｒ８及びＲ２は、お
互い独立して、それぞれ１０〜２０個の炭素原子を有す
るアルキル、アルケニル又はアシルであり、そしてＹΦ
は医薬的に許容できる塩基のカチオンである〕で表わさ
れるリン脂質、 Ｃ）下記一般式（ｆｆ） 〔式中、ｎは２，３又は４であり、ＲＩ及びＲ２は上記
のように定義され、そしてＲ３，Ｒ４及びＲ１は水素又
はＣ，−Ｃ，のアルキルを表わす〕で表わされるリン脂
質、及び場合によっては、医薬的に許容できるｐＨ７，
０〜７．８に緩衝化されたキャリヤー溶液並びに場合に
よっては医薬的に許容される固形のキャリヤー。

式Ｉ及び■のリン脂質の命名法は、 Ｅｕｒ、Ｊ、ｏｆ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、７９．１１〜２
１（１９７７）’Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆ　Ｌｉ
ρｉｄｓ”（ｓｎ−命名法、立体特異的数）によるＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（ＣＢ
Ｎ）に基づ＜　ＩＵＰＡＣ及びＩＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓ
ｉｏｎの推薦に一敗する。

Ｃ，−Ｃ，のアルキルにおけるＲ、、Ｒ，及びＲｓは、
たとえばエチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、又は
好ましくはメチルである。

式（Ｉ）（成分ｂ）のリン脂質において、基−（Ｃ，Ｉ
Ｈｚ−）−は、直鎖又は枝分れのアルキレン、たとえば
１．１−又は１．２−エチレン、１．ｌ−１，２−又は
１．３−プロピレン、又は好ましくはメチレン（ｎ＝１
）である。

アルキルＲ９及びＲ８は好ましくは、１０〜２０（ＩＩ
の偶数の炭素原子を有する直鎖であり、たとえばｎ−デ
シル、ｎ−ドブシラ（ラウリル）、ｎ−テトラデシル（
ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オク
タデシル（ステアリル）又はｎ−イコシル（アラキニル
）である。

アルケニルＲ３及びＲ２は好ましくは、１２〜２０個の
偶数の炭素原子及び二重結合を有する直鎖であり、たと
えば９−シス−ドデセニル（ラウロレイル）、９−シス
−テトラデセニル（ミリストレイル）、９−シス−ヘキ
サデセニル（パルミトレイニル）、６−シス−オクタデ
セニル（ベトロセリニル）、６−）ランス−オクタデセ
ニル（ペトロセライジニル）、９−シス−オクタデセニ
ル（オレイル）、９−トランス−オクタデセニル（エラ
イドイル）又は９−シス−ドデセニル（ガドレイニル）
である。

アシルＲ１及びＲ２は好ましくは、１０〜２０個の偶数
の炭素原子を有する直鎖であり、たとえばＣ１Ｏ〜Ｃ２
゜のアルカノイル又はＣ１Ｏ〜Ｃ２０のアルケノイルで
ある。

アルカノイルＲ９及びＲｔは好ましくは、ｎ　−デカノ
イル、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデ
カノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（バ
ルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル）
及びｎ−イコサノイル（アラキノイル）である。

アルケノイルＲ，及びＲ２は好ましくは、９−シスード
デセノイル（ラウロレオイル）、９−シス−テトラデセ
ノイル（ミリストレオイル）、９−シス−ヘキサデセノ
イル（パルミトレオイル）、６−シス−オクタデセノイ
ル（ペトロセレオイル）、６−ドランスーオクタデセノ
イル（ベトロセライドイル）、９−シス−オクタデセニ
ル（オレオイル）、９−トランス−オクタデセノイル（
エライドイル）、１１−シス−オクタデセノイル（バク
セノイル）及び９−シスーイコセノイル（ガドレオイル
）である。

医薬的に許容される塩基のカチオンＹΦは、たとえばア
ルカリ金属イオン、たとえばリチウム、ナトリウム又は
カリウムイオン、アンモニウムイオン、モノ−、ジー又
はトリーＣ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウムイオン、た
とえばトリメチル−エチル−、ジエチル−１又はトリエ
チルアンモニウムイオン、２−ヒドロキシエチル−）　
ＩＪ　−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウムイオン、た
とえばコリンカチオンであり、又は２−ヒドロキシエチ
ルアンモニウムイオン、又は塩基性アミノ酸、たとえば
りシン又はアルギニンのカチオンである。

天然源からの式（Ｉ）のリン脂質が好ましく、ここでＲ
１及びＲｔは異なるか又は同一のものであり、たとえば
Ｃ１゜〜Ｃ２゜−アルカノイル又はＣ７゜〜Ｃ２゜−ア
ルケノイル基、たとえばｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラ
デカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデカ
ノイル、又は９−シスードデセノイル、９−シス−テト
ラデセノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、６−シス
−１６−トランス−１９−シス−１９−トランス−又は
１１−シス−オクタデセノイル又は９−シスーイコセノ
イル、たとえばウシの脳からのホスファチジルセリンで
あり、そして合成の式（Ｉ）のリン脂質が好ましく、こ
こでＲ，及びＲ２は同一のものであり、たとえば９−シ
ス−ヘキサデセノイル、６−シス−１６−トランス−５
９−シス−１９−トランス−又は１１−シス−オクタデ
セノイル、たとえばナトリウム−１，２−ジー（９−シ
ス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジル−
（Ｓ）−七リンである。

式（Ｉｆ）のリン脂質（成分Ｃ）において、！−（Ｃ−
１ｂｆｉ）−は、直鎖又は枝分れのアルキレン、たとえ
ば１．１−　１．２−又は１．３−プロピレン又は１，
２−１１，３−又は、１，４−ブチレン又は好ましくは
１．２−エチレン（ｎ＝２）である。

式（ＩＩＩ）のリン脂質において、基Ｒｘ、Ｒａ及びＲ
２は好ましくは、水素原子又はメチルである。

好ましくは、植物又は動物からの天然源からの式（ｎ）
のリン脂質（ここでＲ３，Ｒ４及びＲ２は水素原子又は
メチルであり、そしてＲ１及びＲ２は異なった又は同一
のＣＯＯ−Ｃ２゜のアルカノイル又はＣＩＯ〜Ｃ２゜の
アルケノイル基、たとえばｎ−ドデカノイル、ｎ−テト
ラデカノイル、ｎ　−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタ
デカノイル、又は９−シスードデセノイル、９−シス−
テトラデセノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、６−
シス−１６−トランス−１９−シス−１９−トランス−
又は１１−シス−オクタデセノイル、又は９−シスーイ
コセノイル、たとえば鶏卵又はダイズレシチンからのレ
シチン又はセファリンであり）、合成リン脂ｔ（ＩＩ）
（ここでＲ９及びＲ２は同一のＣ＋ｏ〜ＣｔＯのアルカ
ノイル基であり、及び合成リン脂質（■）（ここでＲ３
はＣ３゜〜Ｃ２゜のアルカノイル、たとえばｎ−ドデカ
ノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル
又はｎ−オクタデカノイルであり、そしてＲ２はＣＩＯ
〜Ｃ２゜のアルケノイル、たとえば９−シス−ヘキサデ
セノイル、６−シス−１６−トランス−１９−シス−１
９−トランス−又は１１−シス−オクタデセノイル、特
に１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタ
デセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコクンである
）である。

式（１）及び式（ＩＩ）のリン脂質がカプセル材料であ
り、そしてハイブリッド−インターフェロンと一緒に式
（ＩＩＩ）のムラミルペプチドがカプセル化されている
水性リポソーム分散液が、場合によっては、たとえば超
遠心分離機によるリポソームの濃縮又は単離の後、経口
（Ｐ・０．）又は非経口（舌、舌下、ｉ、Ｖ、＋　１−
Ｃ−＋皮下、ｓ、ｃ、、ｉ、＋ｏ、＋又は特に鼻）投与
のための治療目的のために適切である。

膀胱的投与のためには、リポソーム含有水性分散液が、
医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤー又は慣習上の
添加剤と共に混合され得る。

非経口投与（皮下）のためには、リポソーム含有水性分
散液が、慣習上の増粘剤、たとえばヒドロキシプロピル
セルロース、適切な保存剤、参加防止剤及び香料と共に
混合され得、そして皮膚又は粘膜への適用のためにロー
ション又はゲルの形で使用され得る。

非経口投与のためには、富化されたリポソームの水性分
散液が、適切なキャリヤー液体、たとえば細菌された、
カルシウムを含まない等張塩化ナトリウム又はグリコー
ス溶液（場合によっては、ｐＨ７，２〜７．４に緩衝化
されている）中に懸濁され得る。

本発明の医薬組成物は、成分ａ）を含むバイアル又はビ
ン、及び別々に、リン脂質（Ｉ）及び（ＩＩ）の均質混
合物、たとえば凍結乾燥物を含むバイアル又はビンを含
んで成る“部分のキッド”セットから成る。

本発明は好ましくは、ｐＨ１，２〜７．４に緩衝化され
た医薬投与システムに関する。

式（１）のリン脂質（ここでｎは１であり、Ｒ１および
Ｒ２はそれぞれ１０〜２０個の炭素原子を有するアシル
であり、そしてＹ■はナトリウムイオンである）、及び
式（ＩＩ）のリン脂ｆ（ここでｎは２であり、Ｒ３及び
Ｒｔはそれぞれ１０〜２０個の炭素原子を有するアシル
であり、そしてＲ１−Ｒ２は水素又はメチルである）が
好ましく、特に式（１）の合成リン脂質（ここでｎは１
であり、Ｒ６及びＲ２は同一のＣＩｏ−Ｃ１＠のアルケ
ノイル基、たとえば９−シス−ヘキサデセノイル又は６
−シス−１６−トランス−１９−シス−１９−トランス
−又は１１−シス−オクタデセノイルであり、そしてＹ
ｅはナトリウムイオンである）及び式（ＩＩ）の合成リ
ン脂質（ここでＲ３及びＲ２は同一の０１゜〜Ｃ！。の
アルカノイル基、たとえばｎ−ドデカノイル、ｎ−テト
ラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデ
カノイルであり、そしてＲ１−Ｒ３はメチルである）が
好ましく、そして最っとも好ましくは、実質的に純粋で
合成のナトリウム−１，２−ジー（９−シス−オクタデ
セノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジル−（Ｓ）−七リ
ンＮ）及び実質的に純粋で合成の１−ｎ−ヘキサデカノ
イル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ
−ホスファチジルコリン（ＩＩ）である（ここでリン脂
質成分Ｃ）に対するリン脂質成分ｂ）のモル割合は、約
３０〜７０モル％である）。

リポソームの形での適用のために適切な医薬投与システ
ムは、式（Ｉ）及びＣＩりのリン脂質の均質混合物を調
製し、そしてその得られた均質混合物を、インターフェ
ロン−αを含む水性相に分散し、そして必要なら、ｐＨ
７，０〜７．８にその水性分散液を緩衝化し、そして場
合によっては、含まれるリポソームを濃縮し、そして／
又は分離することによって製造される。

リン脂質の均質混合物は、リン脂質のフィルム又は凍結
乾燥物の形成により調製される。そのフィルムは、有機
溶媒中にリン脂質（１）及び（ＩＩ）を溶解し、そして
その溶媒を除去することによって調製される。

適切な溶媒は、置換されていない又は置換された、ハロ
ゲン化された脂肪族又は脂環式炭化水素、たとえばｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン又はクロロホ
ルム、アルコール、たとえばメタノール又はエタノール
、低級アルカンカルボン酸エステル又はアミド、たとえ
ば酢酸エチルエステル又はジメチルホルムアミド、又は
エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、これらの溶媒の混合物である。

続いて有機溶媒は、真空、好ましくは完全な真空にし、
又は不活性ガス、たとえば窒素によりはき出すことによ
って除去される。凍結乾燥物は、アメリカ特許第４．３
１１．７１２号明細書に記載される方法に従って、有機
溶媒中、リン脂’Ｒ（Ｉ）及び（ＩＩ）の溶液を従来の
態様で凍結乾燥することによって形成される。適切な溶
媒は、凍結乾燥工程の温度でリン脂質（Ｉ）及び（ＩＩ
）と共に固体形で存在し、そしてＯ″Ｃ０以上融点を有
し、そしてたとえば氷酢酸、ベンゼン又はジオキサン、
特にｔｅｒ　ｔ−ブタノールである。

均質混合物はまた、低い沸点を有する有機溶媒、たとえ
ばクロロホルム中、リン脂質（１）及び（ＩＩ）の溶液
を噴霧乾燥することによって調製され得る。粉末はこの
方法により得られる。

均質混合物中のリン脂質成分（１１）に対するリン脂質
成分（Ｉ）の割合は、約１０対９０〜５０対５０モル％
である。好ましくは３０対７０モル％である。

リン脂質（１）及び（ＩＩ）の合計量により分けられる
カプセル化された材料のモル量のおおよその割合は、約
０．０００１〜０．１対】、０、好ましくは０．００５
〜０．０１対０．１である。

分散は、ムラミルペプチド（ＩｉＩ）及びインターフェ
ロン−αハイブリッドを含む水性相にリン脂’Ｉｔ　（
Ｉ）及び（Ｉｆ）の均質混合物を添加し、そしてその水
性相を撹拌することによって（激しい盪振−Ｖｏｒ　ｔ
ｅｘミキサー又は高速度での撹拌）行なわれる。小さな
、大きな、単層又は多層のリポソームの混合物は、外部
エネルギーを供給しないで高速度で自発的に形成される
ゆ水性分散液の合計重量に対しておよそ０．１〜４０重
量％、好ましくは２〜２０重量％の均質混合物が、水性
相に分散され得る。好ましくは、そのような分散液は、
１−当り約１μモルの脂質にさらに稀釈される。その濃
度のリポソーム分散液は、液体１μモル当り水性相約２
．５４を閉じ込める。

リポソーム形での本発明の医薬組成物の調製はまた、リ
ポソームを調製するために当業界において既知の他の方
法により、たとえば超音波による音波処理により、温浸
方法又は逆相蒸発により行なわれる。

分散段階は、６０°Ｃ以下、好ましくは室温で行なわれ
る。カプセル化された材料の可能性ある熱感受性の点に
おいて、分散は、冷却下で及び場合によっては、不活性
ガス雰囲気、たとえば窒素又はアルゴン雰囲気下で行な
われる。

得られたリポソームは、安定剤、たとえばマンニット又
はラクトースの添加の後、数週間又は数か月間まで水性
相下で安定して保存され得る。

形成されるリポソームの大きさは、中でも活性成分及び
脂質成分の構造、成分の混合速度及びこれらの成分の水
性分散液中での濃度に依存する。

従って、たとえば脂質成分の濃度を高めたり又は低めた
りすることによって、小さな又は大きなリポソームの高
い含有率の水性相を生成することが可能である。大きな
多層リポソームが好ましい。

大きなリポソームからの小さなリポソームの分離は、所
望により従来の分離方法、たとえば超遠心分離、ゲル濾
過又はストレート多孔性フィルターによる押出しによる
大きなリポソームの沈降によりもたらされる。たとえば
、５０００〜４００００Ｘ　ｇの重力界に相当する慣性
力に高められた回転で５〜３０分間遠心分離した後、大
きなリポソームは沈殿するが、しかし小さなリポソーム
は分散したまま残存し、そしてデカントされ得る。くり
返して遠心分離した後、小さなリポソームからの大きな
リポソームの完全な分離が達成される。

６、　ＯＸｌ０−＠ｍよりも大きな直径を有する水性相
中のリポソーム、たとえば大きな多層リポソームは、た
とえばキャリヤーとして５ｅｐｈａｒｏｓｅ又は５ｅｐ
ｈａｃｒｙ　１を有するゲル濾過により、又は定義され
た孔サイズ、たとえばく５μのカットオフサイズのポリ
カーボネートフィルターの使用により分離され得る。

ストレート多孔性フィルター、たとえば約１．０ＸＩＯ
−’　〜１．　ＯＸｌ０−’ｍの孔直径を有するＮｕｃ
ｌｅｏｐｏｒｅＯ又はポリカーボネートタイプの膜フィ
ルターを通しての約０．１〜１．５バールの圧力及び約
２０−７時の濾過速度での押し出しにより、特に均等な
サイズ分布のリポソームを得ることが可能である。

リポソームの形成及び水性相におけるそれらの含有率は
、種りの物理的な分析方法、たとえば電子顕微鏡におけ
るフリーズフラクチャーサンプル及び薄い断面部の顕微
鏡使用により、Ｘ線デフラクションにより、動的光の分
散法により、分析用超遠心分離機による濾液の多量決定
法により及び特に、たとえば核磁気共鳴スペクトル（１
１（、ＩＩＣ及び３ＩＰ）による分光分析法によりそれ
自体既知の態様で検出され得る。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）のリン脂質は、すべて既知である
。それらのいくつかは市販されている（Ａｖａｎｔｉ、
　Ｆｌｕｋａ、　５ｅｒｖａ）　ｅ　　１　、２−ジー
（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファ
チジル−（Ｓ）セリン及び類似する脂質の調製法は、Ｂ
ｒｏｗｎｉｎｇ　Ｊ、及びＳｅｅｌｉｇ　Ｊ、Ｃｈｅａ
＋、　ａｎｄ　Ｐｈｙｓ。

ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ　２４（１９７９）１０３〜１１８
により記載されている。

ｐＨ７，０〜７．８の緩衝溶液は、好ましくはジヒドロ
ゲンホスフエート／ヒドロゲンホスフェートの平衡（Ｋ
ＨｚＰＯ４／　ＮａＪＰＯｎ）に基づく滅菌リン酸緩衝
溶液である。これらの緩衝溶液の調製法は、標準？　−
−ユアル、たとえばＨａｇｅｒ’ｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ
　ｄｅｒＰｈａｒｍａｚｅｕＬｉｓｃｈｅｎ　Ｐｒａｘ
ｉｓ’、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、第１巻、
３５７−”　３５９ページに記載される。特にｐＨ７，
２の殺菌された、等張のカルシウムを含まない緩衝溶液
（口ｕｌｂｅｃｃｏ）又はハンクス液（Ｍ、Ａ。

Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、　Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ
　Ｍｄ、　ＵＳＡ）が使用される。

従ッテ、本発明はまた、ＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤ
Ｂハイブリッドの治療的に有効な量を含んで成る、膀胱
癌の治療のための医薬組成物（好ましくはリポソーム形
）にも関する。

本発明はまた、膀胱癌に治療のための医薬組成物を製造
するための方法にも関し、ここでＩＦＮ−αＢＢＤＤ又
はＢＢＤＢハイブリッドの治療的にを効な量が医薬的に
許容できるキャリヤーと共に混合されることを特徴とす
る。

本発明の実験結果に基づけば、約７０ｋｇの体重のヒト
に使用されるべき最大投与量は、１０７〜１０ｓ単位の
インターフェロン−αハイブリッドを含むリポソーム約
５００〜１０００■であることが評価される。

浸入性及び転移性膀胱癌に関しては、体重７０眩当り０
．５〜２■の投与量での静脈内投与が予想される。カプ
セル化された材料の最っとも高く且つ最っとも低い投与
量、水性相におけるリン脂質の濃度及び脂質成分（１）
及び（ＩＩ）の割合は、臨床実験における実験的に確立
されるべき結果に従って変化され得る。

特定の態様の投与及び投与量は、関与する患者、疾病及
び癩病状態の特徴を考慮して医者により選択されるであ
ろう。たとえば、表面の膀胱癌の治療は典型的には、１
日１回又は１日数回、数週間又は数か月間にわたっての
投与を含む。毎日同じ投与量レベル、すなわち約１０７
〜１０＠ＩＵ　（国際単位）が適用され得る。

本発明は、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のための医
薬組成物の使用にも関する。

本発明はまた、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のため
の薬物の製造のためのＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢ
ハイブリッドにも関し、ここで細胞増殖抑制ハイブリッ
トが通常適用される投与量よりも低い量で使用される。

本発明はまた、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のため
の、ＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢパイプリッドを含
んで成る製剤又はバック及びリポソーム製剤にも関し、
そしてこれは使用のための教授法を含む。

本発明は、次の実験方法及び結果に基づかれる。

〔実験方法及び結果〕

ａ）膳盗糸 使用される細胞系は次のものである：　２５３Ｊ膀胱癌
、Ｊ−８２（ＡＴＣＣＨＴＢＩ）、　ＨＴ−１３７６（
ＣＲＬ１４７２）、ＲＴ−４（ＡＴＣＣＩＩＴＢ２）、
　　Ｔ−２４（ＡＴＣＣＩＩＴＢ４）及びＴＣＣＳＵＰ
　（ＡＴＣＣ）ＩＴＢ５）膀胱癌。すべての細胞系は、
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）　、ピルビン酸ナトリウ
ム、非必須アミノ酸、Ｌ−グルタミン及び２倍のビタミ
ン溶液（ＧＩＢＣＯ＋　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　
ＮＹ）により補足されたイーグルの最小必須培地（ＭＥ
Ｍ：　１ｌａｚｅｌｔｏｎ、　Ｄｅｎｖｅｒ。

Ｃｏ）におけるプラスチック上の単層培養中に維持され
た。それらの細胞系は、マイコプラズマ及び病原性マウ
スウィルスを含まないことが確証された（Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ、　Ｗａｌｋｅｒ
ｓｖｉｌｌｅ。

ＨＤ）　。

ヒトリンパ芽球ｌ１ＩＩＦＮ−αＢ＋ＢＪＪ４及びＢ１
Ｂ２Ｄ３Ｂ４のハイブリッドは、前に記載したような酵
母における組換え遺伝子技法（３８，４２）により構成
された。

ＩＦＮハイブリッドを、前に記載（４４）のようにして
モノクローナル抗体５Ａ−１４４（４３）を用いてアフ
ィニティー精製した。活性ＩＦＮ画分をＰＢＳに対して
透析した。精製されたＩＦＮのタンパク質含有量を、対
照゛としてウシ血清アルブミンを用いて、Ｂｒａｄｆｏ
ｒｄ　（４５）により記載されているようにして決定し
た。ドデシル硫酸ナトリウムゲル電気泳動は、９０％以
上の純度を示した。すべてのＩＦＮ−ｔｘ　ハイブリッ
ドは、ｑ　（Ｌ　ｉ　ｍ　ｕ　ｌ　ｕ　ｓ　）アメーバ
様細胞溶解物アッセイにより決定されるように内毒素を
含有しなかった（　＜　０．１　ｎｇ／　ｍ）（Ｃａｐ
ｅＣｏｄ　　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ＋　　Ｈｏｏｄｓ　
　Ｈｏ１ｅ＋　　ＭＡ　　）　　。

ｂ）イン　−フェロンハイブリ　ドのヨウヒトＩＦＮ−
αハイブリッドＢＢＤＤ及びＢＢＤＢを、Ｍｏｇｅｎｓ
ｅｎ及びＢａｎｄａ（４６）により記載されているよう
にしてヨウ素化した。。

ヨウ素化されたタンパク質を、ＦＢＳ　１０ｍ１及び０
．０１のＢＳＡにより平衡化された５ｅｐｈａｄｅｘ　
Ｇ−２５カラム上で精製した。　１！４１によりラベル
されたＩＦＮ−αＢ、８！０３０４及びＤｔＤｔＢＪ４
ハイブリッドの開始の比活性は、それぞれ１１．５及び
２６μＣ１／ｎタンパク質であった。放射性ラベルされ
たハイブリッドの抗ウィルス活性は、〉９０％で存続し
た。

腫瘍細胞を、５Ｘ１０’個の細胞／ウェルの密度で２４
−ウェルプレート（直径１６　ｔｍ　ｉ　Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ。

Ｃｏｒｎｉｎｇ＋　ＮＹ）中に接種した。濃厚さ単層を
、補足された培地中での６時間のインキュベーションの
後得た。この時、放射性ラベルされたＩＦＮ−αＢ＋Ｂ
ｔＤＪｍ又はＢＢＤＢハイブリッド５００ＩＪ１を、そ
れらのそれぞれの競争体と共に又はそれらを伴わないで
添加した。細胞を３７°Ｃで６０分間インキュベートし
た。

なぜならば、このインキュベーション期間がＢＢＤＤハ
イブリッドの最適な結合を生成することを予備実験が示
したからであった。次に、培養物をＰＢＳにより３度洗
浄し、そして０．　Ｉ　ＮのＮａＯＨにより溶解し、そ
して放射性活性をγカウンター（ＬＫＢ。

Ｓｗｅｄｅｎ　）によりモニターした。すべての実験は
３度行なわれた。その結果は、上昇する濃度の非ラベル
化ＩＦＮの存在下で１２５Ｔ−ラベル化ＩＦＮの％結合
で表わされる。

ｄ）αイン　−フェロンハイブ１　　ドの孟性 対数増殖相におけるＩＩＩ瘍細胞を、０．２５％のトリ
プシによる簡単な処理により収穫し、そして丸底９６−
ウェルマイクロタイタープレートの３８−　ｌｌ１１１
　”ウェル中に接種した。本発明者の前の実験（１０）
は、最適の開始細胞濃度がアッセイの長さに従って変化
することを示した。従って、３日間のアッセイに関して
は、ウェル当り５０００個の細胞が接種され、そして５
日間のアッセイに関しては、ウェル当り２５００個の細
胞が接種された。１８時間のインキュベーションの後、
培養物を洗浄し、そして補足されたＭＢＭｌｏｏｍを供
給した。ＩＦＮハイブリッドを、指摘された濃度で１Ｏ
ＯＩｔ１の体積のそれぞれのウェルに添加した。７２時
間及び１２０時間後、ＩＦＮハイブリッドの抗増殖活性
を、代謝的に活性な細胞の数をモニターすることによっ
て決定した。これは、すでに記載されたように（１０゜
４７）、螢光生体色素ヒドロエチジン（ＨＩＥＴ。

Ｐｏ１ｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｗｏｒｒｉｎｇｔｏｎ、
　ＰＡ）の導入により達成された。ＨＥＴの螢光発光を
、３０秒当り９６個のサンプルの速度（４７）で、自動
ミクロフルオロリーダー（ＭｔｃｒｏＦ１ｕｏｒ＠　、
　Ｄｙｎａｔｅｃｈｔ　Ａｌｅｘａｎｄｒｉａ。

ＶＡ）により測定した。その結果は、相対的な螢光単位
（ＲＥＵ　）として表わされた。α−ＩＦＮにより処理
された培養物のＲＦＵを、捕捉された培地中にインキュ
ベートされた対照培養物のためにモニターされたＲＦＵ
と比較した。その結果は次の通りに計算された二％細胞
増殖抑制＝　１−　（Ａ／Ｂ）　Ｘ１００、ここでＡは
インターフェロンを有するサンプルのＲＦＵ　（相対的
螢光単位）であり、そしてＢは対照培地のＲＦＵである
。

ｅ）俺ｑ■果 イーグルの最少必須培地を、Ｍ、Ａ、Ｂｉｏｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、　ＭＤ　）から購
入した。岨換えヒトＩＦＮ−ａ　Ａを、Ｈｏｆｆｍａｎ
　ＬａＲｏｃｈｅ（Ｂａｓｅｌ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａ
ｎｄ）から得た。ＨＥＴの保存溶液を、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｉｎｃ
、、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ＋ＰＡ）１．ｄ中にＨＥＴ７
■を溶解することによって調製した。作業用溶液（２８
ｕｇ／ｍｌ）を、ＣＡ”及びＭ　ｇ　”　’を含むＰＢ
Ｓ　１０ｍｆｌ中に保存溶液４０Ｉを撹拌することによ
って調製した。次に、その溶液を０．２−の旧目ｉ　ｐ
ｏｒｅフィルター（４７）を通して濾過した。

ヒト　　　　　に　するＩＦＮ−αバイブ１ツドの第１
の実験において、ＩＦＮ−αハイブリッドＢ＋ＢＪｄＬ
　、ＢｌＢｚＤ：＋ｌＬ　、　ＤＪｔＢｓｌＬ　、　Ｂ
＋ＤｚＢＪａ及びＪＰＮ−αＡにより媒介される抗増殖
活性のレベルを比較した。６種の異なったヒト膀胱癌細
胞系を、種の濃度で７２時間及び１２０時間、ＩＦＮハ
イブリッドと共にインキュベートした。その実験は少な
くとも６回くり返えされた。その結果はひじょうに再現
性を有し、そしてデータは第１〜６表に要約される。Ｉ
ＦＮ−αハイブリッドは、すべての６種のヒト細胞系に
対して有効な細胞増殖抑制効果を示した。その効果は、
すべての膀胱癌細胞系に対して最っとも有効であった。

膀胱癌細胞系は、ＩＦＮ−αＤ＋Ｄｔ８３Ｂ４Ｂ＋ブリ
ッドにより少しも影響されなかった。−触的に、ＩＦＮ
−αＢ＋ＢｔＤｓＤ４は、ＩＦＮ−αＤ、Ｄ、ｆｈＢ４
ハイブリッドよりも５〜１０倍高い活性を示した。ＩＦ
Ｎ−αハイブリッドＢ＋ＤＪＪ４及びＩＦＮ−αＡは、
３日のアッセイにおいて最低の細胞増殖抑制活性を産生
した。７２時間の相互作用時間がＩＦＮ−αハイブリッ
トの活性の十分な表現のために十分でない可能性を排除
するために、ＩＦＮ−αと共に細胞系を１２０時間まで
インキュベートした。ＩＦＮ−αＢ＋ＢＪＪ４ハイブリ
ッドの細胞増殖抑制活性の著しい上昇が観察された（３
日間のインキュベーシヨンと比較して）。対照的に、１
ＰＮ−αＤ＋ＤｔＢｓＢｍハイブリッドの活性はまだひ
じょうに低く、そしてそれはＩＦＮ−αＤ＋ＤｔＢＪｎ
ハイブリッドの低い活性が不十分な相互作用時間による
ものでないことを示唆した。ＩＦＮ−αＢ＋ＤｔＢＪａ
及びＩＦＮ−αＡは、ＩＦＮ−αＤ＋ＤｔＢｓＢｉより
も高いが、しかしＩＦＮ−αＢ＋ＢｚＤｓｌＬよりも低
い類似する細胞増殖抑制活性を示した。

」」」芝 ＢＤＤ ＢＤＢ ＤＤＢＢ 細胞系：　Ｊ−８２膀胱癌 Ｒｏｃｈｅ−＾ 第」二表（続き） 」」シ支 細胞系：ＨＴ−１３７６膀胱癌 ＤＤＢＢ　　　　　　　　　　１０００　　　　　　　
　　　９増殖抑制のための３日間のアッセイ。

対照培養物（培地における）に比べての％細胞増殖抑制
率。

ＢＤＤ ＤＤＢＢ Ｒｏｃｈｅ−Ａ ＤＤＢＢ 増殖抑制のための３日間のアッセイ。

対照培養物（培地における） 殖抑制率、遅延増殖細胞系。

に比べての％細胞増 増殖抑制のための３日間のアッセイ。

対照培養物（培地における）に比べての％細胞増殖抑制
率、感受性細胞系。

ＢＤＤ ＢＤＤ ＤＢＢ ＢＤＢ Ｒｏｃｈｅ−Ａ ＤＢＢ ＤＢＢ ｉｎ　（続き） Ｒｏｃｈｅ−八 ＢＤＤ ＤＢＢ ＤＢＢ 増殖抑制のための３日間のアッセイ。

対照培養物（培地における）に比べての％細胞増殖抑制
率。

Ｒｏｃｈｅ−＾ ＤＢＢ 増殖抑制のための３日間のアッセイ。

対照培養物（培地における）に比べての％細胞増殖抑制
率。

ＢＤＤ 増殖抑制のための３日間のアッセイ。

対照培養物（培地における）に比べての％細胞増殖抑制
率。

４日間にわたって拡張されたもう１つの実験セットにお
いては、第７表に列挙される結果が得られた。

ＤＢＢ Ｒｏｃｈｅ−Ａ ＤＢＢ ８８０口 ＢＢＤＢ ＤＢＢ ＤＢＢ ４日間のアッセイ。

対照培養物（培地における）に比べての％細胞増殖抑制
率。

第１図の実験は、９度行なわれ、そしてひじょうに類似
する結果が得られる。３回の実験が本明細書に示される
。細胞系は、フリーＩＦＮ−αＢＢＤＢ（１）に対して
敏感である。ＩＦＮ−αがリポソーム（Ｌ／Ｉ）中に存
在する場合のいづれかの濃度で、高められた細胞増殖抑
制レベルが存在する。生理的食塩水（ハンクス液、ＨＢ
ＳＳ　）及びフリーＩＦＮ（Ｌ＋１）を有するリポソー
ムは、フリーＩＦＮ−αＢＢＤＢよりも高い細胞増殖抑
制を生ぜしめない。これは、リポソーム自体がＩＦＮ−
αＢＢＤＢに対し拮抗性でないことを意味する。リポソ
ームのみ（Ｌ）は、細胞増殖抑制性でない。陽性の対照
は、抗癌薬物アドリアマイシンである。

ヒト膀胱腫瘍に対するりボソームＩＦＮ−αＢＢＤＢの
増強された細胞増殖抑制活性は、リポソームの細胞への
結合と相互関係しているように思える（電子顕微鏡研究
及び放射性ラベルされた脂質の結合の両者により決定さ
れる場合）。

第２図の研究は、ひじょうに類似する結果を伴って３回
の実験において２５３Ｊ　ＩＦＮ−α７細胞を使用した
。その細胞は、１０００／ｄでさえ、フリーＩＦＮ−α
ＢＢＤＢに対して耐性である。ＩＦＮ−αＢＢＤＢがリ
ポソームに存在する場合、ひじょうに有意な細胞増殖抑
制が見出される（Ｌ／Ｉ’）。ＩＦＮ−αＢＢＤＢに対
する耐性を克服するためのＩＦＮ−αＢＢＤＢの能力は
予測できず、そしてひじょうに重要である。ヒト膀胱腫
瘍に対するリポソームＩＮＦ−αの高められた細胞増殖
抑制活性は、脂質結合と相互関係しているように思える
（細胞のＥＭ試験及びラベルされた脂質の結合の両者に
より決定される場合）。

第４及び５図の研究において（それぞれ３回の実験）　
、ＩＦＮ−α感受性２５３Ｊ及びＩＦＮ−α−耐性２５
３ＪｆＦＮ−α履細胞を、種々の量で２又は４時間、フ
リーＩＦＮ−αＢＢＤＢ　（１）又はリポソーム中、Ｉ
ＦＮ−αＢＢＤＢ（Ｌ／Ｔ’）に暴露し、そして次にそ
の細胞を洗浄した。細胞増殖抑制を４〜５日後決定した
。その結果は、高い量のＩＦＮ−ｃｘ　ＢＢＤＢ　（２
２，０００Ｕ　／　ｍｌに相当する）を有するリポソー
ムへの細胞の短いｓｎでさえ、ＩＦＮ−α−耐性細胞系
においてひじょうに有意な細胞増殖抑制を生せしめるこ
とを示す。

リポソーム−ＩＮＦ−αＢＢＤＢの細胞増殖抑制活性は
、量−及び時間−依存性であり、そして溶液中において
フリーＩＦＮ−αＢＢＤＢを用いて観察される活性より
も２〜５倍までの高い直接的な抗増殖活性をもたらす。

３０分から４時間の暴露（たとえば、膀胱癌の膀胱内治
療のための）は、有効な細胞増殖抑制をもたらす。

リポソーム−ＩＦＮ−αＢＢＤＢの細胞増殖抑制性質は
、１０、０００　Ｕ　／　ｍｌのフリーＩＦＮ−ａ　Ｂ
ＢＤＢ中で、増殖する能力のために選択された２５３Ｊ
サプラインのために観察されるＩＦＮ−α耐性を克服す
ることができる。

これらの研究は次のことを示唆する： １、　リポソームにおけるＩＦＮ−αＢＢＤＢは、同じ
濃度でフリーＩＦＮ−αよりも２〜５倍高い抗腫瘍効果
を有する。

λ　リポソームにおけるＩＦＮ−αＢＢＤＢは、フリー
ＩＦＮ−αに対する腫瘍細胞の耐性を克服することがで
きる。

３、　リポソームにおけるＩＦＮ−αＢＢＤＢは、膀胱
癌細胞との２時間の相互値の後でさえ、抗腫瘍効果を生
成することができる。

４、　リポソームにおけるＩＦＮ−αＢＢＤＢは、ヒト
尿中において少なくとも４時間安定している。

従って、ＩＦＮ−αＢＢＤＢを含むリポソームの使用は
、表面のヒト膀胱癌のための血管内（膀胱内）治療の必
要性を示す。

次の例は、例示的であって、限定するものではない。温
度は、°Ｃで与えられる に゛いて　　　れる　普五〇 ＭＬＶ　：多層性小胞 ＰＣ：ホスファチジルコリン ＰＳ：ホスファチジルセリン ■−土上 ａ）丸型フラスコにおいて、ナトリウム−１，２−ジー
（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファ
チジル＝（Ｓ）−セリン（ｐｓ。

Ｂｒｏｗｎｉｎｇ　Ｊ、及びＳｅｅｌｉｇ　Ｊ、＋Ｃｈ
ｅｍ、ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓｏｆ　Ｌｉｐｔｄｓ　２
４．１０３〜１１８（１９７９）に従って調製された）
７５■（９５％の純度）及び１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９シス−オクタデセノイル）３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリン（ＰＣ，Ａｖａｎｔｉ）１７５■（９５
％の純度）を、滅菌されたｔｅｒｔ−ブタノール５８６
ｍｇ中で溶解する。その溶液を、Ａｃｒｏｄｉｓｃ＠　
（２，ＯＸ　１０−’ｍ　）上で滅菌条件下で濾過し、
そして殺菌されたバイアル中に一４５°Ｃで詰める。６
．　ＯＸ　１０−’バールの真空を、室温が溶媒を除去
するようになるまで、そのバイアルに適用する。

ｂ）リン脂質の凍結乾燥物を含むこのバイアルに、殺菌
されたカルシウムを含まない、リン酸緩衝化された（ｐ
Ｈ７，２〜７．４）塩化ナトリウム溶液（Ｄｕ　Ｉｂｅ
ｃｃｏ）　（組換えされたヒトインターフェロンαＢＢ
ＤＤ又はＢＢＤＢ　１０’〜１０’単位を含む）１０ｄ
を、殺菌した注射器により添加する。次にそのバイアル
を、標準化された実験用ミキサー（Ｖｏｒ　ｔｅｘ、段
階６）上で振盪する。リポソームを含むその分散液を４
°Ｃで安定して保存し、そしてそれは膀胱内又は非径口
投与（ｉ、ｖ、）のために適切である。

Ｕ： ＭＬＶを、クロマトグラフィー処理により純粋であるこ
とがわかったジステアロイル−ＰＣ：ＰＳの７：３のモ
ル比での混合物から調製する。

ＩＦＮ−ｃｒＢＢＤＤを、Ｖｏｒｔｅｘミキサー上での
機械的な撹拌により例１の従来の方法によりＭＬＶ内に
カプセル化する。カプセル化されていない材料を、遠心
分離によりＭＬＶを洗浄することによって除去する。Ｍ
ＬＶ（７）内部水性体積は、２．５＋０．４１１！／μ
モルのリン脂質であることが決定された。リポソーム調
製物を、培地中において１μモルの合計脂質／ｌｄに調
整する。１０５個の細胞当たり１００　ｎモルのリン脂
質の濃度のリポソームは、約０．２５ｍのカプセル化さ
れた材料を含む。

Ｇｏｅｄｄｅｌ　Ｄν、　ｌｅｕｎｇ　［ｉＷ、Ｄｕｌ
ｌ　ＴＪ＊　など：　Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ
　ｅｉｇｈｔ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｃｌｏｎｅｄ　ｈｕ
ｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　
ｃＤＮＡｓ、　　Ｎａｔｕｒｅ　２９０：２０−２３．
１９８１ Ｈｅｎｃｏ　Ｋ＋　Ｂｒｏｓｆｕｓ　Ａｔ　Ｆｕｊｉｓ
ａｗａ　Ａ、など：５ｔｒｕｃｔｕｒａｌ　　ｒｅｌａ
ｔｉｏｎｓｂｉｐ　ｏｆ　　ｈｕｍａｎ　　１ｎｔｅｒ
−ｆｅｒｏｎ　ａｌｐｈａ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｐｓ
ｅｕｄｏｇｅｎｅｓ、Ｊ、Ｍｏｌ。

匡、　１８５：２２７−２６０．１９８５Ｖａｌａｎｚ
ｕｅｌａ　　Ｄ、Ｗｅｂｅｒ　　Ｈ，Ｗｅｔｓｓａ＋ａ
ｎｎ　Ｃ：　　ｌ５ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｃｏｎｓｅｒｖ
ａｔｉｏｎ　　ｉｎ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　　ｄ
ｕｅｔｏ　　５ｅｌｅｃｔｉｏｎ　　ｆｏｒ　　ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎａｌ　　ｐｒｏｔｅｉｎｓ？Ｎａｔｕｒｅ　
３１３：６９Ｂ−７００，１９８５Ｉｓａａｃｓ　　Ａ
、Ｌｉｎｄｅｎｓａｎｎ　　Ｊ：Ｖｉｒｕｓ　　１ｎｔ
ｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：Ｔｈｅ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、
　　Ｐｒｏｃ、Ｒ，Ｓｏｃ、　　Ｌｏｎｄ　（Ｂｉｏｌ
：］１４７：２５Ｂ−２６７，１９５７ Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚ　ＪＳ＋　　ｌａｏｎｇ　ＳＳ
、Ｃａｒｔｅｒ　ＷＡ：Ｎｏｎｃｙｃｌｉｎｇ　　ｔｕ
ｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　　ａｒｅ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔ
ａｒｇｅｔｓ　　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　ａｎｔｉｐｒｏ
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　ｈｕａ
＋ａｎ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、５ｃｉｅｎｃｅ　２
９０：１０９１−１０９４゜６、　　Ｄｅｎｚ　Ｈ，Ｌ
ｅｃｈｌｅｉｔｎｅｒ　Ｍ、　Ｍａｒｔｈ　Ｃ，など：
Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａ
ｎｔ　ａｌｐｈａ−２−ａｎｄｇａｍｍａ−ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ　ｏｎ　　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｈ
ｕｍａｎｃｅｌｌ　　１ｉｎｅｓ　　ｆｒｏｔａ　５ｏ
ｌｉｄ　　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ｈｅｗ＋ａｔｏｌ−
ｏｇｉｃｓａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ、　　Ｊ、Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、　　５：１４７−１５７．１９
８５ ？、　　Ｇｒｅｓｓｅｒ　Ｉ：Ｈｏｗ　ｄｏｅｓ　　１
ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｔｕｍｏｒ　ｇｒ
ｏｗｔｈ？　ｉｎ　Ｇｒｅｓｓｅｒ　Ｉ　　（Ｅｄ、　
　ｉｎ　ｃｈｔｅｆ）Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　　６＋　
　Ｌｏｎｄｏｎ＋　　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

１９８５、１−１２　　ページ ８、　　Ｂｒｕｎｄａ　ＭＪ＋　ＴＩ４ｒｉｇｈｔ　Ｒ
Ｂ：　Ｄｔｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｉｐ−ｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　　ｒｅｃ
ｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　ａｌｐｈａ
　ａｎｄ　ｇａｖａｖａａ　ｏｎ　　ｔｗｏ　ｍｕｒｉ
ｎｅ　ｃｅｌｌｌｉｎｅｓ、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ
　３７：２８７−２９１．１９８６９゜９、　　Ｒｏｓ
ｅｎｂｌｕ＋ｓ　ＭＧ、　Ｍａｘｗｅｌｌ　ＢＬ＋　Ｔ
ａ１ｐａｚ　Ｍ＋　など：Ｉｎ　ｖｉｎｏ　５ｅｎｓｉ
ｔｉｖｉＬｙ　ａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆｃ
ｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ　　ｌｅｕｋｅ
ｍｉａ　ｃｅｌｌｓ　　ｔ。

ａｌｐｈａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：　Ｃｏｒｒｅｌａ
ｔｆｏｎ　ｗｉｔｈ　ｒｅｃｅｐ−ｔｏｒ　ｂｉｎｄｉ
ｎｇ　ａｎｄ　１ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　２′、５’
−ｏｌｉｇ。

−ａｄｅｎｙｌａｔｅ　５ｙｎｔｈｅｔａｓｅ、　Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４６：４８４Ｂ−４８５２，１９８
６ Ｆｉｄｌｅｒ　ＩＪＩＨｅｉｃａｐｐｅｌｌ　Ｒ，５ａ
ｉｋｉ　Ｉ、など；Ｄｉｒｅｃｔ　ａｎｔｉｐｒｏｌｉ
ｆｅｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｒｅｃ。

ａ＋ｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏ
ｎ−ａｌｐｈａ　Ｂ／Ｄ　ｈｙｂｒｉｄｓｏｎ　ｈｕｍ
ａｎ　　ｔｕｔｏｒ　ｃｅｌｌ　　１ｉｎｅｓ、Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅｓ　　。

４７、２０２０−２０７７（１９８７）Ｄｅ　　Ｍａｅ
ｙｅｒ−Ｇｕｉｇｎａｒｄ　　Ｊ、　　Ｄｅ　　Ｍａｅ
ｙｅｒ　　Ｅ：　　Ｉｍａ＋ｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏ
ｎ　ｂｙ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ：Ｒｅｃｅｎｔ　
ｄｅｖｅｌｏ−ｐｍｅｎｔｓ、　　ｉｎ　Ｇｒｅｓｓｅ
ｒ　Ｉ　　（Ｅｄ、　　ｉｎ　ｃｈｉｅｆ）Ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ　　５．　　Ｌｏｎｄｏｎ、　　Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ＋１９８５、９３−１２６　　ペ
ージ ０ｒｔａｌｄｏ　ＪＲ，Ｈｅｒｂｅｒｍａｎ　ＲＢ、　
ｔｌａｒｖｅｙ　Ｃ，など：Ａ　５ｐｅｃｉｅｓ　ｏｆ
　ｈｕｍａｎ　ａｌｐｈａ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　
　ｔｈａｔｌａｃｋｓ　　ｔｈｅ　ａｂｉｌｉｔｙ　　
ｔｏ　ｂｏｏｓｔ　ｈｕｍａｎ　ｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ
　　ａｃｔｉｖｉｔｙ、　　Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、
　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　　ｔｌｓＡ８１：４９２
６−４９２９．１９８４ Ｍａｓｕｃｃｆ　ＭＧ、　Ｓｚ＋ｇｅｔｔｉＲ，Ｘ１ｅ
ｉｎ　Ｅ＋　など：Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　　１ｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ　ａｌｐｈａ　　１　　ｆｒｏｍ　Ｅ、ｃｏ
ｌｔ１４゜ １５゜ １６゜ １７゜ ｏｎ　　ｓｏｍｅ　　ｃｅｌｌ　　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ
、　　５ｃｉｅｎｃｅ　　２０９：１４３１−１４３５
．１９８０ Ｔａｌａ＋ａｄｇｅ　ＪＥ、　　Ｈｅｒｂｅｒｍａｎ　
　ＲＢ、Ｃｈｉｒｉｇｏｓ　　ＭＡｔなど：　Ｈｙｐｏ
ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｔｏ　ａｕｇｍｅｎｔ
ａｔｉｏｎｏｆ　　ｍｕｒｉｎｅ　　ｎａｔｕｒａｌ　
　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌ　　ａｃｔｉｖｉｔｙｉｎ　
　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　　ａｎａｔｏｓ＋１ｃａｌ　　
ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ　　ｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅ　
　１ｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　　ｖａｒｉｏｕｓ　　
ｉｍｍｕｎｏｍｏｄ−ｕｌａｔｏｒｓ　　ｉｎｃｌｕｄ
ｉｎｇ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　　１ｎｔｅｒｆｅｒ
ｏｎｓａｎｄ　　１ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　　２．Ｊ、
Ｉｍｍｕｎｏｌ、　　１３５：２４８３−２４８８゜Ｍ
ｌｎａｔｏ　Ｎ、　Ｒｅ１ｄ　Ｌ、　Ｃａｎｔｏｒ　Ｉ
ｌ、など：　Ｍｏｄｅｏｆ　　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　
ｏｆ　　ｎｏｒｍａｌ　　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌａｃ
ｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、　≦Ｌ」
Ｘムー勤ｄ、　　１５２：１２４−１３７．１９８０ Ｊｅｔｔ　ＪＲ，Ｍａｎｔｏｖａｎｉ　Ａ、　Ｈｅｒｂ
ｅｒｍａｎ　ＲＢ、など：Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｍｅｄｉｔｅｄ
ｃｙｔｏｌｙｓｉｓ　ｂｙ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、
Ｃｅ１ｌ　　Ｉｍｍｕｎｏｌ　　。

５４：４２５−４３４．１９８０ Ｃａｎｄｌｅｒ　ＲＶ、Ｒｏｕｓｅ　ＢＴ、Ｍｏｏｒｅ
　Ｒｎ：　　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ　　１ｎｔｅｒ
ｌｅｕｋｉｎ　　Ｉ　　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　　ｂｙ
　　ａｌｐｈａａｎｄｂｅｔａ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏ
ｎｓ：　　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｂｏｔｈ　ｄｉ
ｒｅｃｔａｎｄ　　１ｎｄｉｒｅｃｔ　ｅｆｆｅｃｔｓ
、Ｊ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ。

５：１７９−１８９．ｌ９８５ Ｓｏｎｅ　Ｓ＋　Ｕｔｓｕｇｉ　Ｔ、　Ｓｈｉｒａｈａ
ｍａ　Ｔ＊　など：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　　ｂｙ　　１
ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｏｆ　　ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ
ａｃｔｉｖｉｔｙ　　ｏｆ　　ａｄｈｅｒｅｎｔ　　ｍ
ｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　　ｃｅｌｌｓｆｒｏａｉ　ｈｕ
ｍａｎ　ｂｌｏｏｄ：　Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ　ａｓ　ｒ
ｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｏｒ　ｃｅｌｌ
ｓ、　　Ｊ、Ｂｉｏｌ、　　Ｍｏｄ、　　４：１３４−
１４０゜Ｓｃｈｗａｒｔｚ　Ｒ，Ｍｏｍｂｕｒｇ　Ｆ＋
　Ｍｏ１ｄｅｎｈａｕｅｒ　Ｇ、など：　Ｉｎｄｕｃｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　）ＩＬＡ　ｃｌａｓｓ　ＩＩ　ａｎｔｉ
ｇｅｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　　ｏｎ　　ｈｕ＋ｗｎａ
ｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｉ　　１ｉｎｅｓｂｙ
　ＩＦＮ　ｇａｍｍａ、　　Ｉｎｔ、　　Ｊ、　　Ｃａ
ｎｃｅｒ　３５：２４５−２５１゜Ｒｏｓｓｉ　　ＧＢ
：　　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　　
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ−ｉａｔｉｏｎ、　　ｉｎ　　Ｇｒ
ｅｓｓｅｒ　　Ｉ　　（ｅｄ、　　ｉｎ　　ｃｈｉｅｆ
）。

Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　６＋　Ｉ、ｏｎｄｏｎ、　　Ａ
ｃａｄｅ＋ｍｉｅ　Ｐｒｅｓｓ。

１９８５、３１〜６８ページ Ａｇｕｅｔ　Ｍ＋　Ｇｒｅｓｓｅｒ　Ｌ　Ｈｏｖａｎｅ
ｓｓｉａｎ　ＡＧ、など：５ｐｅｃｉｆｉｃ−ａｆｆｉ
ｎｉｔｙ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ”’　　ｒ−１ａｂｅ
ｌｅｄ２２゜ ２３゜ ２４゜ ２５゜ ｍｏｕｓｅ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　　ｔｏ　１ｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ　　ｒｅｓｉｓｔａｎｔｅｍｂｒｙｏｎａ
ｌ　　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　　ｃｅｌｌｓ　　ｉｎ　　
ｖｉｔｒｏ。

カニ１」「１１４：５８５−５８８．　１９８１八ｇｕ
ｓｔ　Ｍ：旧ｇｈ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　　ｂｉｎｄｉｎ
ｇ　ｏｆ”’　ｌ−１ａｂｅｌｅｄ　ｍｏｕｓｅ　ｔｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｔｏ　ａ　５ｐｅｃｉｆｉｃｃｅｌ
ｌ　５ｕｒｆａｃｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｎａｔｕｒｅ
　２８４：４５３−４６Ｌ＋Ｇｏｒｄｏｎ　Ｌ　５ｔｅ
ｖｅｎｓｏｎ　Ｄ＋　ＴｕＩＩａｓ　Ｌなど：Ｍｏｕｓ
ｅ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：　Ａ
　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅａｐｏ
ｎｓｅ　Ｌｏ　ａｌｐｈａ　ａｎｄ　　ｂｅｔａ　１ｎ
ｔｅｒ４ｅｒｏｎｓ、　Ｊ、　Ｇｅｎ、　Ｖｉｒｏｌ、
　６４：２７７７−２７８０゜Ｂｒａｎｃａ　ＡＡ、　
Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ　ＳＢ、　Ｂａｇｌｉｏｎｉ
　Ｃ：Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅ
ｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎａｌｐｈａ−Ａ
　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｂｏｕｎｄ　　ｔｏ　ｂｏ
ｖｉｎｅ　ＭＤＢにｃｅｌｌｓ：　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏ
ｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｅｃａｙ　ａｎｄ　ｒｅｓｙｎ−
ｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｊ、　　Ｉ
ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ。

３（４）　：４６５−４７１．１９８３Ｙｏｎｅｈａｒ
ａ　Ｓ＋　　Ｙｏｎｅｈａｒａ−Ｔａｋａｈａｓｈｉ　
ＭＩＩｓｈｔｉＡｌ　など：　Ｄｋｆｆｅｒｅｎｔ　ｂ
ｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｈｕｍａｎｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ
　ａｌｐｈａ　　ｌ　　ａｎｄ　ａｌｐｈａ’２　　ｔ
ｏ　ｃｏｍｍｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　　ｏｎ　　ｈｕ
ａ＋ａｎ　　ａｎｄ　　ｂｏｖｉｎｅ　ｃｅｌｌｓ。

Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５８：９０４６−９０４９
．１９８３Ｍｅｒｌｉｎ　Ｇ＋　　Ｆａｌｃｏｆｆ　　
Ｅ＋　　Ａｇｕｅｔ　Ｍ：”’Ｉ−１ｌ−１ａｂｅｌｅ
ｄｈｕ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　　ａｌｐｈａ、ｂ
ｅｔａ　ａｎｄ　　ｇａｍｍａ：Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖ
ｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄａｔａ、Ｊ
、Ｇｅｎ。

Ｖｉｒｏｌ、６６：１１４９−１１５２．１９８５Ｔｒ
ａｕｂ　Ａ、　Ｐｅ１ｎｓｔｅｉｎ　Ｓ、Ｇｅｚ　Ｍ、
など；Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　　ａｎｄ　ｐｒｏｐ
ｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　　ｔｈｅ　ａｌｐｈａｒｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ　　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｏｆ　　ｈｕｍａｎ
　　ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ（Ｎａｍａｌｖａ）
ｃｅｌｌｓ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、２５９（２２）
：１３８７２−１３８７７．１９８４ Ｆａｌｔｙｎｅｋ　ＣＲ＋　　ＭｃＣａｎｄｌｅｓｓ　
　Ｓ、Ｂａｇｌｉｏｎｉ　　Ｃ：Ｓｉｎｇｌｅ　ｈｉｇ
ｈ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　　ｂｊｎｄｉｎｇ　ｏｆ　　Ｉ
ｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｐｈａ　２　　ｔｏ　ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　　Ｉｙｍｐｈｏｂｉａｓ
Ｌｏｉｄｃｅｌｌｓ：　　ＩｎＬｅｒｎａｌｉｚａｔｉ
ｏｎ　　ａｎｄ　　１ｎａｃｔｆｖａｔｉｏｎｏｆ　ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ、　Ｊ、Ｃｅ１１．Ｐｈ　５ｉｏ１．
　１２３：４５９−４６６．１９８５ Ｆａｌｔｙｎｅｋ　ＣＲ，Ｐｒ１ｎｃｌｅｒ　ＧＬ、　
Ｒｏｓｓｉｏ　ＪＬ＋など：　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ　ｏｆ　Ｌｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅ３０゜ ３１゜ ３２゜ ３３゜ ａｎｄ　　ｂｉｎｄｉｎｇ　　ｏｆ　ｒｅｃｏｎ＋ｂｉ
ｎａｎｔ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｒｉａｌｐｈａ　　ｉ
ｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　　ｌｙｍｐｈｏｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ、　　Ｂｆｏ
ｏｄ　６７（４）：１０７７−１０８２．　１９８６Ｈ
ａｎｎｉｇａｎ　ＧＢ＋　Ｇｅｗｅｒｔ　ＤＲ＋　Ｆｉ
ｓｈ　ＥＮ＋　など：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｂｔ
ｎｄｉｎｇ　　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　　ｔｎｔｅｒｆｅｒ
。

ｎ−ａｌｐｈａ　５ｕｂｔｙｐｅｓ　ｔｏ　ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ　ｏｎ　？ｙｍｐｈｏｂＩａｓＬｏｉｄ　ｃｅ
ｌｆｓ、Ｂｉｏｃｈｅａ＋、　　Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、　　
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｒａｕｎ。

１１０：５３７−５４４．１９８３ ８ｒａｎｃａ　ＡＡ、　Ｂａｇｌｉｏｎｉ　Ｃ，Ｈｖｔ
ｄｅｒ＋ｅｅ　ｔｈａｔ　ｔｙｐｅｓ　　Ｉ　　ａｎｄ
　　ＩＩ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　ｈａｖｅ　ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、　　Ｎａｔｕｒ
ｅ　２９４ニア６８−７７０．　１９８１Ｆａｌｔｙｎ
ｅｋ　　ＣＲ，Ｐｒ１ｎｃｌｅｒ　　ＧＬ＋　　０ｒＬ
ａｌｄｏ　　ＪＲ＋など：Ｅｘｐｒｅｓｓｔｏｎ　ｏｆ
　ＩＦＮ−ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ＩＦＮ−ｇａｔｓｔａ
ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｏｎ　ｎｏｒ＋＋＋ａｌ　ｈｕ
ｍａｎ　ｓｍａｌｆ　ｒｅｓｔｉｎｇＴ−１ｙｓｐｈｏ
ｃｙｔｅｓ　　ａｎｄ　　ｌａｒｇｅ　　ｇｒａｒ＋ｕ
ｌａｒ　　Ｉｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ、　　Ｊ、　　Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ、　　１３６（１１）４１３４−４１３９．
　１９８６Ｒａｚｚｔｕｄｔｎ　Ａ、　５ａｒｋａｒ　
ＦＨ，Ｄｕｔｋｏｈｓｋｉ　Ｒ１など：　Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒｓ　ｆｏｒ　ｈｕｍａｎ　ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ｂ
ｅｔａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、　　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｆ
ｏｒ　ｇａｍｐｐａ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｒｅ　
５ｐｅｃｔｆｉｅｄ　ｆｏｒ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｃｈ
ｒｏｍｏｓｏｍｅ　２１゜３４゜ Ｐｒｏｓ　　Ｎａｔｌ　　Ａｃａｄ　　Ｓｃｉ、　　８
１：５５０４−５５０８．　１９８４Ｚｏｏｎに＊　Ａ
ｒｎｈｅｉｔｅｒ　Ｈ＋　Ｚｕｒ−Ｎｅｄｄｅｎ　Ｄｏ
など：）１ｕｓａｎ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　　ａｌ
ｐｈａ　　ｅｎｔｅｒｓ　　ｃｅｌｌｓ　　ｂｙｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ　　ｍｅｄｉａｔｅｄ　　ｅｎｄｏｃｙｔｏ
ｓｉｓ、ｙＩＬ立１２Ｌｙ１３０：１９５−２０３．１
９８３ Ｋｅｒｒ　ＩＭ＋　　Ｂｒｏｗｎ　ＲＥ：　ｐｐｐＡ２
’ｐ５’Ａ２’ｐ５°Ａ：Ａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏ
ｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓｔｓ　ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｚｅｄｗｉｔｈ　ａｎ　ｅｎｚｙｍｅ　　ｆｒａ
ｃｔｉｏｎ　　ｆｒｏｍ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｔｒ
ｅａｔｅｄ　　ｃｅｌｌｓ、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃ
ａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ７５：２５６−２６０．１９７８ ＺＨｂｅｒｓｔｅｉｎ　Ａ、　Ｋｔｏ＋ｃｈｉ　Ａ、　
Ｓｃ＋＋ｍ１ｄｔ　Ａ、など：ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　　
ｏｆ　　ｔｗｏ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃ
ｅｄｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　　１ｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ：Ａ　　ｐｒｏｔｅｉｎ　　ｋｉｎａｓｅａｎｄ　
　ａｎ　ｏｌｉｇｏｉｓｏａｄｅｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃ
ｌａｓｅ、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｔｌｓＡ　４７３４−４
７３８．１９７８Ｓｃｈｓ＋ｉｄｔ　Ａ＋　Ｃｈｅｒｎ
ａｊｏｖｓｋｙ　Ｙ、　Ｓｈｕｌｍａｎ　Ｌ＋など：Ａ
ｎ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｐｈｏｓ
ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｄｅｇｒａｄｉｎｇ　　（
２’−５’）ｏｌｔｇｏａｄｅｎｙｌａｔｅ　ａｎｄ　
　ｔｈｅ３８゜ ３９゜ ４０゜ ４１゜ ４２゜ Ｓｃｉ、ＵＳＡ　７６：４７８Ｂ−４７９２，１９７９
Ｍｅｉｓｔｅｒ　Ａ、　Ｕｚｅ　Ｇ、　Ｍｏｇｅｎｓｅ
ｎ　ＫＥ＋　など：Ｂｉｏｌｏｇｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔ
ｉｅｓ　ａｎｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇｏ
ｆ　　ｔｗｏ　　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　　１ｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎｓ　　ａｎｄ　　ｔｈｅｉｒｈｙｂｒｉｄ
ｓ、　　Ｊ、Ｇｅｎ、　　Ｖｉｒｏｌ、　　６７：１６
３３−１６４３．　１９８６Ｋｏｓｌｏｗｓｋｉ　ＪＭ
、　Ｆｉｄｌｅｒ　ＩＪ、　Ｃａ５ｐｂｅｌｌ　ＯＨ，
など：Ｍｅｔａｓｔａｔｔｃ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ
　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒｃｅｌｌ　　１ｉｎｅｓ　　
ｇｒｏｗｎ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　ｎｕｄｅ　　ｍｏｕ
ｓｅ、　　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、４４：３５２２−３５
２９．１９８４Ｎａｉｔｏ　Ｓ、ｖｏｎ　　Ｅｓｃｈｅ
ｎｂａｃｈ　　Ａ＋　　Ｇｉａｖａｚｚｉ　　Ｒ＋など
：　Ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏ
ｆ　ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ　　１ｓｏｌａｔｅｄ　　ｆ
ｒｏ−ａ　　ｈｕｍａｎ　　ｒｅｎａｌ　　ｃｅ、１１
ｃａｒｃｉｎｏｍａ　　ｉｍｐｌａｎｔｅｄ　　１ｎｔ
ｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｏｒｇａｎｓｏｆ　　ｎｕｄ
ｅ　ｌ１ｉｃｓ、　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ、４６：
４１０９−４１１５゜Ｆｉｄｌｅｒ　　ＩＪ：　　５ｅ
ｌｅｃｔｉｏｎ　　ｏｆ　　５ｕｃｃｅｓｓｉｖｅ　　
ｔｕｍｏｒｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
、　　Ｎａｔｕｒｅ　　（Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）２
４２：１４８−１５２．１９７３ Ｈｉｎｎｅｎ　Ａ、　）ｌｉｃｋｓ　ＴＢ、　Ｆｉｎｋ
　ＧＲ，など：Ｔｒａｎｓｆ二四１７５：１９２９−１
９３３．　１９７８Ａｌｋａｎ　　ＳＳ＋　Ｗｅｉｄｅ
ｌｉ　ＨＪ＊　５ｃｈｕｒｃｈ　ＡＲ＋　など：Ｍｏｎ
ｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅ＋　ａｇａｉｎｓ
ｔ　ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　１ｎｔｅｒｆｅｒ
ｏｎｓ　ｆｏｒ　ａ　ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆ　　５
ｕｂｃｌａｓｓｅｓ　　ａｎｄ　　ｔｈｅｉｒ　　ａｆ
ｆｉｎｉｔｙ　　ｐｕｒｉｆｉｃ−ａｔｆｏｎ、　　ｉ
ｎ　ＨＰｅｅｔｅｒｓ（ｅｄ）：　　Ｐｒｏｔｉｄｅｓ
　ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｆ１ｕｉｄ＝　ｖｏｌ、
　３０．　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋Ｐｅｒｇａｖｓｏｎ　Ｐ
ｒｅｓｓ、　４９５−４９８ページ、１９８３Ｓｔａｅ
ｈｅｌｔｎ　Ｔ、　）ｆｏｂｓ、　ＤＳ＋　Ｋｕｎｇ　
ＩＩＦ、など：Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃ
ｈｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆｒｅｃｏｓ＋ｂｉ
ｎａｎＬ　ｈｕｍａｒ＋　　１ｅｕｋｏｃｙｔｅ　１ｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＩＦＬｒＡ）　ｗｆｔｈ　ｍｏｎｏ
ｃｌｏ＊ａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、　Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｒｍ、　２５６：９７５０−９７５
４．　１９８１Ｂｒａｄｆｏｒｄ＋　ＭＭ：　Ａ　ｒａ
ｐｉｄ　ａｎｄ　５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｍｅｔｈｏｄｆ
ｏｒ　ｔｈｅ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ＋
ｉｃｒｏｇｒａｍ　ｑｕａｒｉｔｉｔｊｅｓｏｆ　ｐｒ
ｏｔｅｉｎ　ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅ　ｏｆｐｒｅｔｅｉｎｄｙｅ　ｂｉｎｄｆｎｇ
、　　Ａｎａｌ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　７２：２４
Ｂ−２５４，１９７６ Ｍｏｇｅｎｓｅｎ　　ＫＥ＋　　Ｂａｎｄｕ　Ｍ−Ｔ：
　Ｋｉｎｅｔｉｃ　ｅｖｉｄｅｎｃｅｆａｒ　ａｎ　ａ
ｃｔｉｖａｔｉｏｎ　５ｔｅｐ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　
ｂｉｎｄｉｎｇ４７゜ ４日。

４９゜ ５０゜ ５１゜ ｏｆ　　ｈｕｍａｎ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｒｉ　　ａ
ｌｐｈａ　２　　ｔｏ　　ｔｈｅ　＋＋＋ｅｍｂｒａｎ
ｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　　ｏｆ　　Ｄａｕｄｉ　　ｃｅ
ｌｌｓ、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

１３４：３５５−３６４．１９８３ Ｂｕｃａｎａ　Ｃ，５ａｉｋｉ　１．　Ｎａｙａｒ　Ｒ
，など：　Ｕｐｔａｋｅａｎｄ　ａｃｃｕａ＋ｕｌａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　　ｔｈｅ　ｖｉｔａｌ　　ｄｙｅ　ｈｙ
ｄｒｏｅ−ｔｈｉｄｉｎｅ　　ｉｎ　ｎｅｏｐｌａｓｔ
ｉｃ　ｃｅｌｌｓ、ＨｉＳｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ３４：
１１０９−１１１５．１９８６ Ｂｏｒｄｅｎ　　ＥＣ：　　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　
　ａｎｄ　　ｃａｎｃｅｒ：Ｈｏｗ　　ｔｈｅｐｒｏｍ
ｉｓｅ　　ｉｓ　　ｂｅｉｎｇ　ｋｅｐｔ、Ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎｓ　　Ｊ、４３−８３．１９８４ Ｐｒｔｅｓｔ＋＋ａｎ　　ＴＪ：　　Ｉｎｔｅｒｆｅｒ
ｏｎｓ　　ａｎｄ　　ｃａｎｃｅｒ　　ｔｈｅｒａｐｙ
、Ｊ、Ｐａｔｈｏｌ、１４ｂ２８７−２９５．１９８３
Ｇｕｔｔｅｒａ＋ａｎ　ＪＵ、　Ｆｅ１ｎ　Ｓ、　Ｑｕ
ｅｓａｄａ　Ｊ、など：Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　　１
ｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ａ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｋｔｎｅｔｉｃｓ、ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓ
ｅ　　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ。

ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　　ｉｎ　
ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ。

Ａｎｎ、Ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅｄ、９６：５４９−５５６
．１９８２Ｍｅｒｉｇａｎ　ＴＣ，５ｉｋｏｒａ　Ｋ、
　Ｂｒｅｅｄｅｎ　Ｊｌｌ、など：Ｐｒｅｌｉａ＋１ｎ
ａｒｙ　ｏｂｓｅｒｖａｔｊｏｎｓ　　ｏｎ　　ｔｈｅ
　ｅｆｆｅｃｔｏｆ　　ｈｕｍａｎ　　１ｅｕｋｏｃｙ
ｔｅ　　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　　ｉｎ　　ｎｏｎ−Ｈ
ｏｄｇｋｉｎ’ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ、　Ｎ、　Ｅｎ　
１．　Ｊ、　Ｍｅｄ。

２９９：１４４９−１４５３．　１９７８Ｑｕｅｓａｄ
ａ　ＪＲ，Ｓｗａｎｓｏｎ　ＤＡ＋　Ｔｒｉｎｄａｌｅ
＾、など：Ｒｅｎａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ
：　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　１ｅｕ
ｋｏｃｙｔｅ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、　Ｃａｎｃｅｒ
　Ｒｅｓ、　４３：９４０−９４７．　１９８３ Ｑｕｅｓａｄａ　ＪＲ，Ｒｅｕｂｅｎ　Ｊ＋　Ｍａｎｎ
ｉｎｇ　ＪＴ＋　など：ａｌｐｈａ　１ｎｔｅｒ４ｅｒ
ｏｎ　ｆｏｒ　１ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｍｉｓ
ｓｉｏｎｉｎ　ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ　１ｅｕｋｅａ＋
ｉａ、　Ｎ、　Ｅｎ　１．　Ｊ、　Ｍｅｄ。

３１０：１５−１８．　１９８４ Ｐｒｉｅｄｍａｎ　ＲＦ：　　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　
ｂｉｎｄｉｎｇ：　Ｔｈｅｆｉｒｓｔ　５ｔｅｐ　ｉｎ
　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌａｃｔｉｖｉｔｙ、　　５ｃｉｅｎｃｅ　　１５６
：１７６０−１７６１．　１９６７Ｇｕｐｔａ　ＳＬ、
　Ｒａｚｚｉｕｄｉｎ　Ａ＋　５ａｋｒａｒ　ｐＨ：　
Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒ　ｈｕｍａｎ　ａｌｐｈａ　
１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：　Ａｒｅ　ｇａｎｇｌｊｏｓｉ
ｄｅｓ　１ｎｖｏｌｖｅｄ？　Ｊ、　　Ｉｎｔｅｒｆｅ
ｒｏｎ　Ｒｅｓ、　４（３）：３０５−３１４．１９８
４ Ｓａｒｋａｒ　ＦＨ，Ｇｕｐｔａ　ＳＬ：　　Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ
ｎ：　　Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　　１
ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ａｌｐｈａ　２　ａｎｄ　ｍｏｄ
ｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ７
゜ ｏｎ　　ｈｕｗ＋ａｎ　　ｃｅｌｌｓ、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂ
ｉｏｃｈｅ＊、１４０：４６１−４６７．１９８４ 八ｇｕｅｔ　　Ｍ、　　Ｇｒｏｅｂｋｅ　　Ｍ、　　Ｄ
ｒｅｉｄｉｎｇ　　Ｐ：　　Ｖａｒｉｏｕｓｈｕｍａｎ
　　ａｌｐｈａ　　５ｕｂｃｌａｓｅｓ　　ｃｒｏｓｓ
　　ｒｅａｃｔ　　ｗｉｔｈｃｏｍ−ｏｎ　　ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ：　　Ｔｈｅｉｒ　　ｂｉｎｄｉｎｇ　　ａ
ｆｆｉｎｉｔｙｃｏｒｒｅｌａｔｅ　ｗｉｔｈ　　ｔｈ
ｅｉｒ　５ｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａ
ｃｔｉｖＨｙ、　カニ虹」ホ１３２：２１１−２１６．
　１９８４

【図面の簡単な説明】

第１図は、％細胞増殖抑制率で示されるヒト膀胱Ｉｌｌ
瘍細胞系２５３Ｊに対する、フリーＩＦＮ−αＢＢＤＢ
（Ｉ）及びリポソームによりカプセル化されたＩＦＮ−
αＢＢＤＢ　（Ｌ　／　Ｉ　）　、リポソーム（ハンク
ス液、ＨＢＳＳ　）＋フリーＩＦＮ−αＢＢＤＢ　（Ｌ
＋、Ｉ　）　、ＩＦＮ−αなしでのＨＢＳＳ中における
リポソーム（Ｌ）及びアドリアマイシン（＾ＯＲ）の１
ｏｏｏ、　ｉｏｏ及びＩＯＵ／ｄのＩＦＮ−α濃度での
抗増殖効果を示す。９６〜１２０時間のＨＥＴアッセイ
の９回の実験のうち３回で示される。 第２図は、％細胞増殖抑制率で示されるヒト膀胱腫瘍細
胞系２３５Ｊ”に対する、フリーＩＦＮ−αＢＢＤＢ（
Ｉ）、リポソームによりカプセル化されたＩＦＮ−αハ
イブリッド（Ｌ／Ｉ）、リポソーム−ＨＢＳＳ　＋フリ
ーＩＦＮ−αＢＢ［１８（Ｌ　＋　１　）　、ＩＦＮ−
αなしでのＨＢＳＳ中におけるリポソーム（Ｌ）及びア
ドリアマイシン（ＡＤＨ）のｔｏｏｏ、　ｔｏｏ及びＩ
ＯＵ／ｄのＩＦＮ−α濃度での９６〜１２０時間のＨＥ
Ｔアッセイにおける抗増殖効果を示す。３回の実験が示
される。 第３図は、％細胞増殖抑制率で示されるヒト膀胱腫瘍細
胞系２５３Ｊに対する、高い（２２，０００Ｕ　／ｄ！
、１−１（ｉ）及び低い（１０００ｔｌ／ｄ、Ｉ−Ｌｏ
）量でのＩＦＮ−αＢＢＤＢ、リポソームー〇ＢＳＳ　
＋　２２．０００　Ｕ　／　ｒｔｔｆｌのフリーＩＦＮ
−αＢＢＤＢ　（Ｌ　＋　Ｉ−旧）、リポソーム−１１
Ｂｓｓ＋　１０００　Ｕ　／Ｉ１１のフリーＪＰＮ−α
ＢＢＤＢ（Ｌ＋Ｉ−Ｌｏ）　、リポソームによりカプセ
ル化された４４００Ｕ／ｄのＩＦＮ−αＢＢＤＢ（Ｌ／
　１−）１ｔ）　、リポソームによりカプセル化された
２００Ｕ／ＩＩＩＬのＩＦＮ−αＢＢＤＢ（Ｌ／　Ｉ−
Ｌｏ）及びＩＦＮ−αＢＢＤＢなしでのリポソーム−Ｈ
ＢＳＳ　（Ｌ　）の９６〜１２０時間の１（ＥＴアッセ
イにおける抗増殖効果を示す。それぞれ２及び４時間の
暴露での３回の実験の結果が示されている。 第４図は、％細胞増殖抑制率で示されるＩＦＮ−α耐性
のヒト膀胱腫瘍細胞系２５３Ｊ”に対する、高い（２２
，０ＯＯＵ／ｍ５Ｉ−旧）及び低い（１００Ｕ／ａ１１
！、Ｉ−Ｌｏ）量でのＩＦＮ−αＢＢＤＢ、リポソーム
−ＨＢＳＳ　＋　２２．０００　Ｕ／ＩｄのフリーＩＦ
Ｎ−αＢＢＤＢ（Ｌ＋　ｌ−Ｈｌ）　、リポソーム−Ｈ
ＢＳＳ　＋　１０００　Ｕ　／−のフリーＩＦＮ−ａ　
ＢＢＤＢ　（Ｌ　＋　Ｉ−Ｌｏ）、リポソームによりカ
プセル化された４４００　Ｕ　／ｄのＩＦＮ−αＢＢＤ
Ｂ　（Ｌ／　Ｉ−旧）、リポソームによりカプセル化さ
れた２００Ｕ／ｄのＩＦＮ−αＢＢＤＢ（Ｌ／　Ｉ−Ｌ
ｏ）及びＩＦＮ−αＢＢＤＢなしでのリポソーム−１１
Ｂｓｓ（Ｌ）の９６〜１２０時間のＨＥＴアッセイにお
ける抗増殖効果を示す、それぞれ２及び４時間の暴露で
の３回の実験の結果が示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、膀胱癌の治療方法であって、 細胞増殖抑制的に有効な量のＩＦＮ−α（α−インター
   フェロン）ＢＢＤＤ又はＢＢＤＢハイブリッドが膀胱癌
   を有する患者に投与されることを特徴とする方法。 ２、前記膀胱癌が表面の膀胱癌であることを特徴とする
   請求項１記載の方法。 ３、前記膀胱癌が侵入性又は転移性膀胱癌であることを
   特徴とする請求項１記載の方法。 ４、前記ＩＦＮ−αハイブリッドが膀胱内投与により適
   用されることを特徴とする請求項１記載の方法。 ５、前記ＩＦＮ−αハイブリッドがＩＦＮ−αＢ＿１Ｂ
   ＿２Ｄ＿３Ｄ＿４であることを特徴とする請求項１記載
   の方法。 ６、前記ＩＦＮ−αハイブリッドがＩＦＮ−αＢ＿１Ｂ
   ＿２Ｄ＿３Ｄ＿４であることを特徴とする請求項１記載
   の方法。 ７、前記ＩＦＮ−αハイブリッドが医薬組成物の形で投
   与されることを特徴とする請求項１記載の方法。 ８、前記ＩＦＮ−αハイブリッドが１０＾７〜１０＾８
   単位の用量で投与されることを特徴とする請求項１記載
   の方法。 ９、治療的に有効な量のＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤ
   Ｂハイブリッド及び医薬的に許容できるキャリヤーを含
   んで成る、膀胱癌の治療のために適切な医薬組成物。 １０、リポソーム組成物の形で存在する請求項９記載の
   組成物。 １１、ａ）ＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＩＦＮ−αＢＢＤＢ
   バイブリッド、 ｂ）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは１、２又は３であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は
   、お互い独立して、それぞれ１０〜２０個の炭素原子を
   有するアルキル、アルケニル又はアシルであり、そして
   Ｙ＾■は医薬的に許容できる塩基のカチオンである〕で
   表わされるリン脂質、 ｃ）下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ｎは２、３又は４であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は
   上記のように定義され、そしてＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿
   ５は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルを表わす〕で表
   わされるリン脂質、及び場合によっては、医薬的に許容
   できるｐＨ７．０〜７．８に緩衝化されたキャリヤー溶
   液並びに場合によっては医薬的に許容される固形のキャ
   リヤーから成る請求項１０記載の医薬リポソーム組成物
   。 １２、膀胱癌の治療のために請求項９〜１１のいづれか
   １項記載の医薬組成物の使用。 １３、ＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢハイブリッドが
   従来の方法に従って医薬的に加工されることを特徴とす
   る、請求項９〜１１のいづれか１項記載の医薬組成物の
   調製方法。 １４、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のためにＩＦＮ
   −αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢハイブリッドの使用。 １５、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のための薬物の
   製造のためにＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢハイブリ
   ッドの使用。 １６、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のための薬物の
   製造のためにＩＦＮ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢバイブリ
   ッドの使用及びその使用のための説明書。 １７、膀胱癌、特に表面の膀胱癌の治療のための、ＩＦ
   Ｎ−αＢＢＤＤ又はＢＢＤＢハイブリッドを含んで成る
   、製剤又パック及びリポソーム製剤。