JPH02212430A - ヘルペスウイルス処置用医薬組成物 - Google Patents
ヘルペスウイルス処置用医薬組成物Info
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- JPH02212430A JPH02212430A JP89332489A JP33248989A JPH02212430A JP H02212430 A JPH02212430 A JP H02212430A JP 89332489 A JP89332489 A JP 89332489A JP 33248989 A JP33248989 A JP 33248989A JP H02212430 A JPH02212430 A JP H02212430A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１更立１１
本発明はヘルペスウィルスの処置方法に関し、さらに詳
しくはＨｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウィルス、たと
えば単純ヘルペスウィルス（１」ｓＶ）、水痘帯状庖疹
ウィルス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプ
スタイン−バールウィルス（ＥＢＶ）の抑制のための、
１．５−ジデオキシ−１，５−ジアミノ−Ｄ−グルシト
ールのＮ−アルキル誘導体の使用に関する。
しくはＨｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウィルス、たと
えば単純ヘルペスウィルス（１」ｓＶ）、水痘帯状庖疹
ウィルス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプ
スタイン−バールウィルス（ＥＢＶ）の抑制のための、
１．５−ジデオキシ−１，５−ジアミノ−Ｄ−グルシト
ールのＮ−アルキル誘導体の使用に関する。
ヘルペスウィルスはＤＮＡウィルス群に属し、外胚菓起
源の細胞に対して特異的な親和性を有し、潜伏感染を促
進する傾向がある。ヘルペスウィルスはヒト疾患の重大
な原因である。またこれらのウィルスによる同時感染は
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者によく
みられる。
源の細胞に対して特異的な親和性を有し、潜伏感染を促
進する傾向がある。ヘルペスウィルスはヒト疾患の重大
な原因である。またこれらのウィルスによる同時感染は
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者によく
みられる。
ヘルペスウィルスには様々な薬剤および他の処置が指示
されてきた。様々なプリン、ピリミジンおよびピロリジ
ン誘導体、たとえばプリンおよびピリミジン非環式メタ
レオシドのこの目的での使用はとくに注目すべきである
。２種のこのような化合物、９−［（２−ヒトＯキシエ
トキシ）メチル１グアニンすなわちアシクロビールおよ
び類縁の９− （１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ１
ジメチル）グアニン（ＤＨＰＧ）すなわちガンシクロビ
ールがある。Ｈ８Ｖに対する抗ウィルス剤としてのアシ
クロビールの使用は、たとえば、５ｃｈａｅｆｆｅｒ
： Ｎａｔｕｒｅ、 ２７２ ： ５８３ （１９７８
） ：Ｂａ１ｆｏｕｒ ：Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｒｅｄ
、、 ３５ ： ２７９−２９１ （１９８４）ならび
に米国特許第４，１９９．５７４号および第４．７５８
，５７２号に記載されている。ＡＩＤＳ患者におけるＣ
ＭＶ、どくにＣＭＶ網膜炎の処置へのガンシクロビール
の使用は、たとえばＢａＣｈら： Ａｎｎ、 Ｉｎｔｅ
ｒｎ、 Ｉｃｅｄ。
されてきた。様々なプリン、ピリミジンおよびピロリジ
ン誘導体、たとえばプリンおよびピリミジン非環式メタ
レオシドのこの目的での使用はとくに注目すべきである
。２種のこのような化合物、９−［（２−ヒトＯキシエ
トキシ）メチル１グアニンすなわちアシクロビールおよ
び類縁の９− （１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ１
ジメチル）グアニン（ＤＨＰＧ）すなわちガンシクロビ
ールがある。Ｈ８Ｖに対する抗ウィルス剤としてのアシ
クロビールの使用は、たとえば、５ｃｈａｅｆｆｅｒ
： Ｎａｔｕｒｅ、 ２７２ ： ５８３ （１９７８
） ：Ｂａ１ｆｏｕｒ ：Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｒｅｄ
、、 ３５ ： ２７９−２９１ （１９８４）ならび
に米国特許第４，１９９．５７４号および第４．７５８
，５７２号に記載されている。ＡＩＤＳ患者におけるＣ
ＭＶ、どくにＣＭＶ網膜炎の処置へのガンシクロビール
の使用は、たとえばＢａＣｈら： Ａｎｎ、 Ｉｎｔｅ
ｒｎ、 Ｉｃｅｄ。
１０３：３８１〜３８２ （１９８５）；Ｈａｓｕｒら
：Ｉｂ１ｄ、 、 １０４ ： ４１〜４４（１９８６
）、およびＴｈｅ Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｖｅ ＤＩ
ＩＰＧ ■ｒｅａｔｍｅｎｔ ５ｔｕｄＶＧｒＯｕｐ：
Ｎ、 ＥＩＩｇｌ、 Ｊ、 Ｈｅｄ、、 ３１４ ：
８０１〜８０５ （１９８６）に開示されている。Ｃ
ＭＶ感染に対するアシクロビールのｉｎ ＶｉｔｒＯ活
性はＴｙｍｓら：Ｊ、 ＡｎｔｉｌｉＣｒＯｂｉａｌ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 、 ８ ： ６５〜７２
（１９８１）によってプラーク減少検定によって測定さ
れ、報告されている。細胞培養モデルでのＣＭＶ感染に
対するガンシクロビールの杭ウィルス活性はＴＶＩＩＳ
ら： Ｊ、 Ｇｅｎ、 ＶｉｒｏｌｏＯＶ、 ６８ ：
１５６３〜１５７３ （１９８７）に報告されている
。
：Ｉｂ１ｄ、 、 １０４ ： ４１〜４４（１９８６
）、およびＴｈｅ Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｖｅ ＤＩ
ＩＰＧ ■ｒｅａｔｍｅｎｔ ５ｔｕｄＶＧｒＯｕｐ：
Ｎ、 ＥＩＩｇｌ、 Ｊ、 Ｈｅｄ、、 ３１４ ：
８０１〜８０５ （１９８６）に開示されている。Ｃ
ＭＶ感染に対するアシクロビールのｉｎ ＶｉｔｒＯ活
性はＴｙｍｓら：Ｊ、 ＡｎｔｉｌｉＣｒＯｂｉａｌ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 、 ８ ： ６５〜７２
（１９８１）によってプラーク減少検定によって測定さ
れ、報告されている。細胞培養モデルでのＣＭＶ感染に
対するガンシクロビールの杭ウィルス活性はＴＶＩＩＳ
ら： Ｊ、 Ｇｅｎ、 ＶｉｒｏｌｏＯＶ、 ６８ ：
１５６３〜１５７３ （１９８７）に報告されている
。
ヘルペスウィルスに対して有用なことが報告されている
他の種類の化合物としては、グル」シル化阻害剤、２−
デオキシ−Ｄ−グルコースがある。
他の種類の化合物としては、グル」シル化阻害剤、２−
デオキシ−Ｄ−グルコースがある。
この化合物のＨ８Ｖに対する活性は、たとえばｃｏｕｒ
ｔｎｅｙら （ＶｉｒｏｌｏＯＶ、 ５２ ： ４４
７〜４５５．１９７３ ） ： Ｓｌｏｕｇｈ（Ｊ、
Ａｓ、 Ｈｅｄ、 Ａｓ５ｏｃ、、 ｚＡ。
ｔｎｅｙら （ＶｉｒｏｌｏＯＶ、 ５２ ： ４４
７〜４５５．１９７３ ） ： Ｓｌｏｕｇｈ（Ｊ、
Ａｓ、 Ｈｅｄ、 Ａｓ５ｏｃ、、 ｚＡ。
１ （２６）２７９８〜２８０１．１９７９）：Ｂｌ
ｏｕｇｈら （Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、
Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｇ＋ｕｎ、。
ｏｕｇｈら （Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、
Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｇ＋ｕｎ、。
１４１ （１）：３３〜３８．１９８６）によって、ま
た米国特許第４．３１５，００１号に記載されている。
た米国特許第４．３１５，００１号に記載されている。
最近、グルコシダーゼ活性を阻害するある種の植物アル
カロイドがＡＩＤＳ１１１１連ウィルスＨＩＶの成長を
遮断することが発見され、またサイ１−メガロウイルス
の複製に対して強力な活性を有づることが示唆された（
Ｔｙｍｓら： Ｌａｎｃｅｔ、 １０月３１日、１０
２５〜１０２６頁、１９８７参照）。報告されたアルカ
ロイドはカスタノスペルミン（ＣＡＳＴ） 、ジヒドロ
キシメチルジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤＰ）および
１−デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）である。最後の
化合物は別名、１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトールである。
カロイドがＡＩＤＳ１１１１連ウィルスＨＩＶの成長を
遮断することが発見され、またサイ１−メガロウイルス
の複製に対して強力な活性を有づることが示唆された（
Ｔｙｍｓら： Ｌａｎｃｅｔ、 １０月３１日、１０
２５〜１０２６頁、１９８７参照）。報告されたアルカ
ロイドはカスタノスペルミン（ＣＡＳＴ） 、ジヒドロ
キシメチルジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤＰ）および
１−デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）である。最後の
化合物は別名、１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトールである。
ＣＡＳＴ、ＤＭＤＰ、ＤＮＪおよびＤＮＪのＮ−メチル
誘導体の、ＡＩＤＳＩ！ＩＩＩ連レトロウィルス連射ト
ロウィルスざらにＰＣＴ国際出ＷｎＷＯ８７１０３９０
３（１９８７年７月２日公告）に開示されている。
誘導体の、ＡＩＤＳＩ！ＩＩＩ連レトロウィルス連射ト
ロウィルスざらにＰＣＴ国際出ＷｎＷＯ８７１０３９０
３（１９８７年７月２日公告）に開示されている。
ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）の阻止のための、Ｄ
ＮＪのＮ−７チル誘導体の使用は、Ｆｌｅｅｔら： Ｆ
Ｅ ＢＳ Ｌｅｔｔ、 、 ＬＵ： １２８〜１３
２（１９８８）および係属中の出願Ｓｅｒ Ｎ。
ＮＪのＮ−７チル誘導体の使用は、Ｆｌｅｅｔら： Ｆ
Ｅ ＢＳ Ｌｅｔｔ、 、 ＬＵ： １２８〜１３
２（１９８８）および係属中の出願Ｓｅｒ Ｎ。
１６６．０６５ （１９８８年３月９０出願）およびＳ
ｅｒ Ｎｏ、 ２４８ 、４６１ （１９８８年９月２
３日出ｍｌ）に開示されている。その合成および様々な
他の治療的適応は、米国特許第４，１８２．７６７号お
よび第４，６３９，４３６号に記載されている。後者の
特許にはまた、ＤＮＪの他のＮ−アルキル誘導体たとえ
ばＮ−メチルおよびＮ−ヘキシル誘導体の製造方法が開
示されている。
ｅｒ Ｎｏ、 ２４８ 、４６１ （１９８８年９月２
３日出ｍｌ）に開示されている。その合成および様々な
他の治療的適応は、米国特許第４，１８２．７６７号お
よび第４，６３９，４３６号に記載されている。後者の
特許にはまた、ＤＮＪの他のＮ−アルキル誘導体たとえ
ばＮ−メチルおよびＮ−ヘキシル誘導体の製造方法が開
示されている。
また、グリコキシル化の阻害剤によるウィルスの増殖に
対する作用に関する背景情報についてはＤａｔｅｌａら
による最近の総説） Ｐｈａｒｇｉａｃ、 Ｔｈｅｒ、
。
対する作用に関する背景情報についてはＤａｔｅｌａら
による最近の総説） Ｐｈａｒｇｉａｃ、 Ｔｈｅｒ、
。
３３：２２）〜２８６．１９８７）が参考になる。
オリゴ糖処理阻害剤、ＣＡＳＴ、ＤＮＪおよび類似の薬
剤の、Ｈ８Ｖ、ＣＭＶ、ＥＢＶおにび水！ｆｉ帯状庖疹
・ウィルスのようなりＮＡウィルスに対する使用は２６
２〜２６９頁に記載されている。
剤の、Ｈ８Ｖ、ＣＭＶ、ＥＢＶおにび水！ｆｉ帯状庖疹
・ウィルスのようなりＮＡウィルスに対する使用は２６
２〜２６９頁に記載されている。
発明の詳細な説明
本発明は、アルキル基が１個から約６個までの炭素原子
を含有する１、５−ジデオキシ−１，５−イミツーＤ−
グルシトールのＮ−アルキル誘導体（Ｎ−／’１１に−
ＤＮＪ）の、ヘルペス感染の処置への使用に関する。と
くに、好ましい１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトールのＮ−ブチル誘導体（Ｎ−Ｂｕ−ＤＮ
Ｊ）は、Ｈｅｒｐｅｓｖ ｉ ｒ １ｄａｅ科のウィル
スに対して顕著な活性を有することか明らかにされた。
を含有する１、５−ジデオキシ−１，５−イミツーＤ−
グルシトールのＮ−アルキル誘導体（Ｎ−／’１１に−
ＤＮＪ）の、ヘルペス感染の処置への使用に関する。と
くに、好ましい１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトールのＮ−ブチル誘導体（Ｎ−Ｂｕ−ＤＮ
Ｊ）は、Ｈｅｒｐｅｓｖ ｉ ｒ １ｄａｅ科のウィル
スに対して顕著な活性を有することか明らかにされた。
そのヘルペスウィルスに対する抑制活性を、本川ｍｔｉ
においては、）（ＳＶ■型およびＣＭＶについて例示す
。これらはＤＮＡウィルスであって、ＨＩＶのようなレ
トロウィルスとは全く別個のウィルスである。
においては、）（ＳＶ■型およびＣＭＶについて例示す
。これらはＤＮＡウィルスであって、ＨＩＶのようなレ
トロウィルスとは全く別個のウィルスである。
発明の詳細な説明
本発明を形成する主題は特許請求の範囲の項に明瞭に定
義されたとおりであるが、以ドに、本発明の理解を助け
るため、本発明の好ましい態様について添付図面を参照
しながら説明する。
義されたとおりであるが、以ドに、本発明の理解を助け
るため、本発明の好ましい態様について添付図面を参照
しながら説明する。
第１図は、プラーク減少試験の結果を、試験化合物（薬
剤）の濃度の対数、ｌ０ｇ１ｏ［薬剤（ｍＭ）］に対し
てウィルス抑制率％をプロットして示すグラフである。
剤）の濃度の対数、ｌ０ｇ１ｏ［薬剤（ｍＭ）］に対し
てウィルス抑制率％をプロットして示すグラフである。
本発明のこの試験例においては、ウィルスとしてＣＭＶ
を、試験化合物としてはＮ−ブチル−ＤＮＪおよびカス
タノスペルミンを使用した。
を、試験化合物としてはＮ−ブチル−ＤＮＪおよびカス
タノスペルミンを使用した。
一般的に、ヘルペスウィルスに対する試験化合物のｉｎ
ＶｉｔｒＯ抗ウィルス活性は、相当するウィルスで感
染させた培養組織に試験化合物を添加して測定できる。
ＶｉｔｒＯ抗ウィルス活性は、相当するウィルスで感
染させた培養組織に試験化合物を添加して測定できる。
すなわち、ヒトＣＭＶには適当な動物モデルがないので
、試験化合物による処置時のウィルスの複製を、たとえ
ばＡｌｂｒｅｃｈｔ ＆讐ｅｌｌｅｒ（Ａｍ、 Ｊ、
Ｃｌ１ｎ、 Ｐａｔｈ、、 ７３ ： ６４８〜
６５１ 。
、試験化合物による処置時のウィルスの複製を、たとえ
ばＡｌｂｒｅｃｈｔ ＆讐ｅｌｌｅｒ（Ａｍ、 Ｊ、
Ｃｌ１ｎ、 Ｐａｔｈ、、 ７３ ： ６４８〜
６５１ 。
１９８０）によって記載されたような標準プラーク検定
法によりｉｎ ｖｉｔｒｏで検定する。試験阻害剤（た
とえばアシクロビール）によるＨ Ｓ Ｖのウィルスプ
ラーク形成抑制率％は米国特許用４，７５８．５７２号
にも例示されている。また、ＣＭＶに対する抗ウィルス
活性を検出するための典型的なプラーク減少試験は米国
特許用４．７４３．５６２号に例示されている。
法によりｉｎ ｖｉｔｒｏで検定する。試験阻害剤（た
とえばアシクロビール）によるＨ Ｓ Ｖのウィルスプ
ラーク形成抑制率％は米国特許用４，７５８．５７２号
にも例示されている。また、ＣＭＶに対する抗ウィルス
活性を検出するための典型的なプラーク減少試験は米国
特許用４．７４３．５６２号に例示されている。
本発明の場合、ヘルペスウィルスに対する好ましいＮ−
Ｂｕ−ＤＮＪの抗ウィルス活性は、Ｔｙｍｓら （Ｊ、
＾ｎｔｉｌｉｃｒＯｂｌａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ 、 ｆｉ ： ６ ５〜７２，１９
８１）の報告したプラーク減少検定によって明・らかに
する。Ｈ３Ｖに対するＮ−Ｂｕ−ＤＮＪの試験には、Ｔ
ｉｍｂｕｒｙ （Ｊ、 Ｇｅ＋ｓ、 Ｊ／１ｒｏｌ二
：３７３〜３７６．１９７１）およびＤａｖ ｉ ｓら
（Ａｎａｌｙｓｔ 、 １１０ ： ６０５〜６０９．
１９８５）に報告されているＨ８Ｖ Ｉ型 ＨＧ５２
株が有用である。ＣＭＶに対する試験では、たとえばＴ
ｙｍｓら：Ｊ、 Ｇｅｎ、 Ｖｉｒｏｌ、、 ６
８ ： １５６３〜１５７３ （１９８７）および米国
特許用４．７４３゜５６０号に記載されているプロトタ
イプＣＭＶＡＤ１６９株が有用である。有用な他のＣＭ
Ｖ株はＧｌａｚｅｒら： Ａｎｎ、 Ｉｎｔｅｒｎ、
Ｗｅｄ、 ９１ ： ６７６〜６８３ （１
９７９）に記載されているＩｏｗｎｃ株である。
Ｂｕ−ＤＮＪの抗ウィルス活性は、Ｔｙｍｓら （Ｊ、
＾ｎｔｉｌｉｃｒＯｂｌａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ 、 ｆｉ ： ６ ５〜７２，１９
８１）の報告したプラーク減少検定によって明・らかに
する。Ｈ３Ｖに対するＮ−Ｂｕ−ＤＮＪの試験には、Ｔ
ｉｍｂｕｒｙ （Ｊ、 Ｇｅ＋ｓ、 Ｊ／１ｒｏｌ二
：３７３〜３７６．１９７１）およびＤａｖ ｉ ｓら
（Ａｎａｌｙｓｔ 、 １１０ ： ６０５〜６０９．
１９８５）に報告されているＨ８Ｖ Ｉ型 ＨＧ５２
株が有用である。ＣＭＶに対する試験では、たとえばＴ
ｙｍｓら：Ｊ、 Ｇｅｎ、 Ｖｉｒｏｌ、、 ６
８ ： １５６３〜１５７３ （１９８７）および米国
特許用４．７４３゜５６０号に記載されているプロトタ
イプＣＭＶＡＤ１６９株が有用である。有用な他のＣＭ
Ｖ株はＧｌａｚｅｒら： Ａｎｎ、 Ｉｎｔｅｒｎ、
Ｗｅｄ、 ９１ ： ６７６〜６８３ （１
９７９）に記載されているＩｏｗｎｃ株である。
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪは、ｉｎ ｖｉｔｒｏｌｉ！ｌ胞培養
において多核上細胞を生成するヘルペスウィルス株に対
して強力な抗ウィルス活性を発揮する。Ｔ４細胞の相互
融合によって生じる多核上細胞（シンシチウム）の形成
はＨＩＶの最も顕著な性質である（ＩＪａｌｋｅｒら：
ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、 Ｓｃｉ、Ｌ
Ｊ Ｓ Ａ 。
において多核上細胞を生成するヘルペスウィルス株に対
して強力な抗ウィルス活性を発揮する。Ｔ４細胞の相互
融合によって生じる多核上細胞（シンシチウム）の形成
はＨＩＶの最も顕著な性質である（ＩＪａｌｋｅｒら：
ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、 Ｓｃｉ、Ｌ
Ｊ Ｓ Ａ 。
８４：８１２０〜８１２４．１９８７：Ｇｒｕｔｅｒｓ
ら：Ｎａｔｕｒｅ、３３０ニア４〜７７．１９８７）。
ら：Ｎａｔｕｒｅ、３３０ニア４〜７７．１９８７）。
すべてではないが一部のＨ８Ｖ株も、 ｉｎ Ｖｉｔｒ
Ｏ細胞培養でこれらの多核上細胞を生成する。本発明は
理論によって拘束されるものではないが、Ｎ −Ｂ ｕ
−１） Ｎ Ｊはこれらの巨細胞を形成するＨ８Ｖ
Ｉｔ型株に対しては強力な抗ウィルス活性を示すのに
対し、このような細胞を形成しなかったＨ８Ｖ Ｉ型
での予備的試験においてはＮ−Ｂｕ−ＤＮＪはわずかな
作用しか示さなかったことから、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪのヘ
ルペスウィルス株に対する抗ウィルス活性はこのような
細胞を形成する傾向と関係があるものと考えられる。
Ｏ細胞培養でこれらの多核上細胞を生成する。本発明は
理論によって拘束されるものではないが、Ｎ −Ｂ ｕ
−１） Ｎ Ｊはこれらの巨細胞を形成するＨ８Ｖ
Ｉｔ型株に対しては強力な抗ウィルス活性を示すのに
対し、このような細胞を形成しなかったＨ８Ｖ Ｉ型
での予備的試験においてはＮ−Ｂｕ−ＤＮＪはわずかな
作用しか示さなかったことから、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪのヘ
ルペスウィルス株に対する抗ウィルス活性はこのような
細胞を形成する傾向と関係があるものと考えられる。
以下の実施例によって本発明をさらに詳細に例示するが
、本発明はこれらの特定の例はによって限定されるもの
ではないことを理解ずべきである。
、本発明はこれらの特定の例はによって限定されるもの
ではないことを理解ずべきである。
例１
方法
細胞とウィルス
ヒト胚線維芽細胞（ＨＥ Ｆ ）を、７％胎仔ウシ血清
（Ｆｅ２）、９１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび７ｍＨＨ
ＥＰＥＳ！１′＠液を補充したイーグルの最少必須培地
中で生育させた。維持培地では、補充を２％ＦＣ８，１
３１Ｍ炭酸水木ナトリウムおよび１１８ ＨＥＰＥＳ
に調整した。以Ｆの試験には、ＣＭ Ｖ 、 Ｔｏｗｎ
ｅ株およびＨ８ＶＩＩ型、Ｈ６５２株を使用した。保存
ＣＭＶウィルスはｒｙｌｓ ＆１４ｉ１１ｉａｉｓｏｎ
（Ｎａｔｕｒｅ、 ２９７ ： ６９０〜６９１
。
（Ｆｅ２）、９１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび７ｍＨＨ
ＥＰＥＳ！１′＠液を補充したイーグルの最少必須培地
中で生育させた。維持培地では、補充を２％ＦＣ８，１
３１Ｍ炭酸水木ナトリウムおよび１１８ ＨＥＰＥＳ
に調整した。以Ｆの試験には、ＣＭ Ｖ 、 Ｔｏｗｎ
ｅ株およびＨ８ＶＩＩ型、Ｈ６５２株を使用した。保存
ＣＭＶウィルスはｒｙｌｓ ＆１４ｉ１１ｉａｉｓｏｎ
（Ｎａｔｕｒｅ、 ２９７ ： ６９０〜６９１
。
１９７９）によって以前に報告された方法によって調製
し、保存した。保存ヘルペスウィルスは、Ｄａｖ ｉ
ｓら（Ａｎａｌｙｓｔ 、 １１０ ： ６０５〜６０
９゜１９８５）によって以前に報告された方法によっテ
ｗ４製し、保存シタ。ＨＥ Ｆ ハＴｙｍｓ ＆Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓｏｎ （Ｎａｔｕｒｅ、 ２９７ ： ６
９０〜６９１ 。
し、保存した。保存ヘルペスウィルスは、Ｄａｖ ｉ
ｓら（Ａｎａｌｙｓｔ 、 １１０ ： ６０５〜６０
９゜１９８５）によって以前に報告された方法によっテ
ｗ４製し、保存シタ。ＨＥ Ｆ ハＴｙｍｓ ＆Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓｏｎ （Ｎａｔｕｒｅ、 ２９７ ： ６
９０〜６９１ 。
１９８２）によって記載されているヒト胚肺線維芽細胞
、ＭＲＣ株を用いた。
、ＭＲＣ株を用いた。
プラーク減少検定
プラーク減少検定には２４ウエルの培養トレーを用いＨ
ＥＦＩＢＩｌａを接種した。集密的単層にウィルスを感
染させると初期には各ウェルあたり約１００プラーク形
成単位（ｐ、ｆ、ｕ、）を与えた。１時間の吸収期間の
のちに、接種物を、０．５％低ゲル化温度アガロースを
含み様々な濃度の試験化合物を補充した維持培地１．５
ａｄで置換した。
ＥＦＩＢＩｌａを接種した。集密的単層にウィルスを感
染させると初期には各ウェルあたり約１００プラーク形
成単位（ｐ、ｆ、ｕ、）を与えた。１時間の吸収期間の
のちに、接種物を、０．５％低ゲル化温度アガロースを
含み様々な濃度の試験化合物を補充した維持培地１．５
ａｄで置換した。
ＣＭＶでの試験では、感染させた単層をリン酸緩衝食塩
溶液（ＰＢＳ）中５％ホルマリンで感染後６〜８日に固
定し、オーバーレイを除去したのも０．３％メチレンブ
ルーで染色した。一方、Ｈ８Ｖでの試験は同様に実施し
たが、単層は感染後２日目に固定した。一連の反復計数
（たとえば二重、三重または四重測定）から平均プラー
ク数を計算し、非処置対照に対する百分率に変換し、１
０ｇ１ｏ（薬剤濃度）に対してプロットした。この曲線
に最もよく適合する直線から５０％有効用Ｍ（ＥＤ５ｏ
）を求めた。
溶液（ＰＢＳ）中５％ホルマリンで感染後６〜８日に固
定し、オーバーレイを除去したのも０．３％メチレンブ
ルーで染色した。一方、Ｈ８Ｖでの試験は同様に実施し
たが、単層は感染後２日目に固定した。一連の反復計数
（たとえば二重、三重または四重測定）から平均プラー
ク数を計算し、非処置対照に対する百分率に変換し、１
０ｇ１ｏ（薬剤濃度）に対してプロットした。この曲線
に最もよく適合する直線から５０％有効用Ｍ（ＥＤ５ｏ
）を求めた。
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪおよび比較用試験化合物（薬剤）によ
るＨ８ＶＩＩ型に対する抑制活性の結果を以下の第工表
、第■表および第■表に示す。
るＨ８ＶＩＩ型に対する抑制活性の結果を以下の第工表
、第■表および第■表に示す。
ＣＭＶに対する抑制活性の結果は以下の第■表および第
１図に示す。
１図に示す。
第１表
単純ヘルペス■型プラーク減少検定
（ウィルス株１１Ｇ５２；ＨＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）な
し Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−ＢＬＪ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−ＢＵ−ＤＮＪ ０．２２ ０．４５ ０．９ １．８ ３．６ ７３、７Ｂ、 ９３．６７ ８０、５２ ４２．５３ ３６．２２ ４１．２０ ５．７ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ ０．２８ ０．５６ １．１２ ２．２４ ４．４８ ７２．９５ ７９．７４ 鵠、７４ ４８、２９ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ−Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン
Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ＝Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン
第■表 単純ヘルペス■型プラーク減少検定 （ウィルス株ＨＧ５２：ＨＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）第■
表 単純ヘルペス■型プラーク減少検定 （ウィルス株ＨＧ５２：１１ＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）な
し ２−デオキシ− Ｄ−グルコース ２．５ ７７、９４．９７．８８ ５．０ カスタノスペルミン ０．２５ ０．５ ２．０ ４．０ ５２．４４ ２）．５５ ６１．２８ ３３．３２ １００＋ なし Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ Ｎ−ｔ−１ｅ−ＤＮＪ ０．５６ １．１２ ２．２５ ５１．４７，５３ ３２、３３．２） １０、２３．８ ９．１１．６ ０．５６ １．１２ ２．２５ ４．５ １６．２３，９ ７．１１，５ ｒａｃｅ ｏｎｅ ５６．９ ５１．０ ２７．５ １７．６ １６ ３１．４ ８ １５．７ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ−Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン
Ｎ−１」ｅ−ＤＮＪ−Ｎ−へキシルデオキシノジリマイ
シン” Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ ０．５６および１．１２
ｍＭではＨＥＦ細胞は正常に生育したが、２．２５およ
び４．５ｍＮでは＋−（Ｅ Ｆ ＠胞の単層は薄くみえ
、細胞の生育が薬剤によって影響されたことを示した。
し Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−ＢＬＪ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−ＢＵ−ＤＮＪ ０．２２ ０．４５ ０．９ １．８ ３．６ ７３、７Ｂ、 ９３．６７ ８０、５２ ４２．５３ ３６．２２ ４１．２０ ５．７ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ ０．２８ ０．５６ １．１２ ２．２４ ４．４８ ７２．９５ ７９．７４ 鵠、７４ ４８、２９ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ−Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン
Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ＝Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン
第■表 単純ヘルペス■型プラーク減少検定 （ウィルス株ＨＧ５２：ＨＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）第■
表 単純ヘルペス■型プラーク減少検定 （ウィルス株ＨＧ５２：１１ＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）な
し ２−デオキシ− Ｄ−グルコース ２．５ ７７、９４．９７．８８ ５．０ カスタノスペルミン ０．２５ ０．５ ２．０ ４．０ ５２．４４ ２）．５５ ６１．２８ ３３．３２ １００＋ なし Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ Ｎ−ｔ−１ｅ−ＤＮＪ ０．５６ １．１２ ２．２５ ５１．４７，５３ ３２、３３．２） １０、２３．８ ９．１１．６ ０．５６ １．１２ ２．２５ ４．５ １６．２３，９ ７．１１，５ ｒａｃｅ ｏｎｅ ５６．９ ５１．０ ２７．５ １７．６ １６ ３１．４ ８ １５．７ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ−Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン
Ｎ−１」ｅ−ＤＮＪ−Ｎ−へキシルデオキシノジリマイ
シン” Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪ ０．５６および１．１２
ｍＭではＨＥＦ細胞は正常に生育したが、２．２５およ
び４．５ｍＮでは＋−（Ｅ Ｆ ＠胞の単層は薄くみえ
、細胞の生育が薬剤によって影響されたことを示した。
これらの高濃度では、プラークの実際の大きさが対照試
験の場合と比べて有意に減少しているので、プラーク数
のみでは誤りを導くことになる。
験の場合と比べて有意に減少しているので、プラーク数
のみでは誤りを導くことになる。
ＨＥＦ細胞はＮ−Ｂｕ−ＤＮＪ（７）全濃度ニオイて正
常に生育した。
常に生育した。
第■表
サイトメガロウィルスプラーク減少検定（ウィルス株■
備菊；ＨＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）なし Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−ＢＬＪ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ ０．２２ ０．４５ １．８ 一〇、鎚 −０，３５ −０，０４６ ０，２５ ９８、’１５．８０．９４ ６２□５１，５２，５９ ２９、３６．３５．２） なし ａｓｔ ａｓｔ ａｓｔ ａｓｔ ０．２５ ０．５０ １．０ ２．０ −ｏ、ｅ。
備菊；ＨＥＦ細胞株ＭＲＣ−５）なし Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−ＢＬＪ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ ０．２２ ０．４５ １．８ 一〇、鎚 −０，３５ −０，０４６ ０，２５ ９８、’１５．８０．９４ ６２□５１，５２，５９ ２９、３６．３５．２） なし ａｓｔ ａｓｔ ａｓｔ ａｓｔ ０．２５ ０．５０ １．０ ２．０ −ｏ、ｅ。
−０，３０
０，３０
１２０、２６０，２２２，２）４
１４Ｂ、 １９１ｊ８４．１１１４
１０８、１１２．１２２．１１１
５４．５７７２
２）．２４，２４．３Ｏ
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン
Ｃａ５ｔ−カスタノスペルミン 第工表、第■表および第■表のデータから５０％有効用
１（ＥＤ５ｏ）の決定は次のように行った。
Ｃａ５ｔ−カスタノスペルミン 第工表、第■表および第■表のデータから５０％有効用
１（ＥＤ５ｏ）の決定は次のように行った。
すなわち、様々な麺のＮ−Ｂｕ−ＤＮＪ。
Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ、Ｎ−１１８−ＤＮＪ、２−デオキシ
−Ｄ−グルコースおよびカスタノスペルミンに曝露され
た）（ＥＦ細胞について得られた平均プラーク数を百分
率に変換しく薬剤存在下のプラーク数を非処置対照の平
均値で除し、１００を乗する）、薬剤濃度［薬剤（ｍＭ
）］の関数としてプロットした。
−Ｄ−グルコースおよびカスタノスペルミンに曝露され
た）（ＥＦ細胞について得られた平均プラーク数を百分
率に変換しく薬剤存在下のプラーク数を非処置対照の平
均値で除し、１００を乗する）、薬剤濃度［薬剤（ｍＭ
）］の関数としてプロットした。
プラーク数を５０％に減少させるのに必要な薬剤量、す
なわち５０％有効用伍（ＥＤ５ｏ）を計算すると以下の
値が得られた。
なわち５０％有効用伍（ＥＤ５ｏ）を計算すると以下の
値が得られた。
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ １．２＋＋ＨＲ＝ ０．８９
０．８２Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ ２．８ｍＨＲ
−０，９８０，２５以上から、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪおよび
Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪの両者はＨＥＦｌｌｌｌｌのヘルペス
ウィルス■型感染を低下させると結論される。一方、２
−Ｄｅ−Ｄ−Ｇ ｌ ｕは２．５ｉ＋Ｈの濃度では阻止
作用を示さず、それより高い濃度では細胞の生育を遅延
させたく以下の第■表参照）。この結果はＮ−Ｍｅ−Ｄ
ＮＪおよびＮ−Ｂｕ−ＤＮＪの実質的な利点を示すもの
である。Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪも、Ｈ８Ｖｎ型に対し１．１
Ｈまでかなりの抗ウィルス活性を示し、ＥＤ５ｏは約０
．２５ｍＭと評価されたが、高濃度では細胞の生育も遅
延させた。したがって、この化合物はＮ−Ｂｕ・−ＤＮ
Ｊより低い濃度で使用するのが好ましい。
０．８２Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪ ２．８ｍＨＲ
−０，９８０，２５以上から、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪおよび
Ｎ−Ｍｅ−ＤＮＪの両者はＨＥＦｌｌｌｌｌのヘルペス
ウィルス■型感染を低下させると結論される。一方、２
−Ｄｅ−Ｄ−Ｇ ｌ ｕは２．５ｉ＋Ｈの濃度では阻止
作用を示さず、それより高い濃度では細胞の生育を遅延
させたく以下の第■表参照）。この結果はＮ−Ｍｅ−Ｄ
ＮＪおよびＮ−Ｂｕ−ＤＮＪの実質的な利点を示すもの
である。Ｎ−Ｈｅ−ＤＮＪも、Ｈ８Ｖｎ型に対し１．１
Ｈまでかなりの抗ウィルス活性を示し、ＥＤ５ｏは約０
．２５ｍＭと評価されたが、高濃度では細胞の生育も遅
延させた。したがって、この化合物はＮ−Ｂｕ・−ＤＮ
Ｊより低い濃度で使用するのが好ましい。
同様にして第１図の曲線から有効用量の値（ＥＤ５ｏ）
を求めた。第１図Ｕ）データ’ｔｒｙ＝ｍｘ＋ｂの形の
式に最小自乗法で適合させると以下の値が得られた。
を求めた。第１図Ｕ）データ’ｔｒｙ＝ｍｘ＋ｂの形の
式に最小自乗法で適合させると以下の値が得られた。
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ −７５，９５３１，７Ｃａ
ｓ ｔ −７７，０８３２，
９これらの値から５０％有効用ｆｆ１（ＥＤ５ｏ）を計
算すると、以下の値が得られた。
ｓ ｔ −７７，０８３２，
９これらの値から５０％有効用ｆｆ１（ＥＤ５ｏ）を計
算すると、以下の値が得られた。
薬剤 ＥＤ
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ ０．５７１Ｍ
Ｃａ５ｔ Ｏ，６０ｍＭ
以上から、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪはＨＥＦＩＩ胞のＣＭＶ感
染をカスタノスペルミンとほぼ同じ投与量で低減させた
。しかしながら、Ｆｌｅｅｔら：ＦＥＢＳ、Ｌｅｔｔ、
、２３７：１２８〜１３２（１９８８）の第１表、化合
物番号５７と１６から明らかなようにＮ−Ｂｕ−ＤＮＪ
はＩ細胞毒性作用が弱く、カスタノスペルミンに比べて
明らかに有利である。
染をカスタノスペルミンとほぼ同じ投与量で低減させた
。しかしながら、Ｆｌｅｅｔら：ＦＥＢＳ、Ｌｅｔｔ、
、２３７：１２８〜１３２（１９８８）の第１表、化合
物番号５７と１６から明らかなようにＮ−Ｂｕ−ＤＮＪ
はＩ細胞毒性作用が弱く、カスタノスペルミンに比べて
明らかに有利である。
ヱニ」ヒＥＩＪす（定
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪおよび比較試験化合物のＣＭ Ｖ （
ｒｏｗｎｅ株）による感染に対する抗ウィルス活性は、
以下のようにイールド減少検定によっても測定した。
ｒｏｗｎｅ株）による感染に対する抗ウィルス活性は、
以下のようにイールド減少検定によっても測定した。
ＨＥＦ細胞（ＭＲＣ−５）を高い感染の多重度（約１
ｐ、ｆ、ｕ ／Ｉｆ胞）で感染させ、感染後５および６
日間、様々な濃度の試験化合物とインキュベートした。
ｐ、ｆ、ｕ ／Ｉｆ胞）で感染させ、感染後５および６
日間、様々な濃度の試験化合物とインキュベートした。
細胞外液中に脱出した感染ウィルスのレベルを、上述の
プラーク検定により、測定可能な読みを与える細胞外液
の希釈系列を用いて測定した。
プラーク検定により、測定可能な読みを与える細胞外液
の希釈系列を用いて測定した。
得られたＣＭＶの感染性力価を以下の第Ｖ表に、またＣ
ＭＶのｐ、ｆ、ｕ測定値を以下の第ｖ１表に示す。
ＭＶのｐ、ｆ、ｕ測定値を以下の第ｖ１表に示す。
第■表の維持培地で覆ったＨＥＦ細胞のプラーク形成単
位の計算には、最も敏感な希釈度でのプラーク数（第Ｖ
表から）に希釈値、ついで５（試験に用いたサンプル量
は０．２ａｅ）を乗じてＰＦＵ ＜Ｎ持培地１−あたり
）を求めた（たとえば薬剤対照の計算の場合、３１Ｘ１
０３ｘ５＝１．６Ｘ１０５ＰＦＵ）。
位の計算には、最も敏感な希釈度でのプラーク数（第Ｖ
表から）に希釈値、ついで５（試験に用いたサンプル量
は０．２ａｅ）を乗じてＰＦＵ ＜Ｎ持培地１−あたり
）を求めた（たとえば薬剤対照の計算の場合、３１Ｘ１
０３ｘ５＝１．６Ｘ１０５ＰＦＵ）。
第７表
サイトメガロウィルス感染性力価
（ウィルス株Ｔｏｗｎｅ ；ｔ−ＩＥＦＩＩＩ胞ＭＲＣ
−５株）Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ ａｓｔ ａｓｔ なし 〜魚 ２７、２９ 半集密的 ４９；４０ 集密的 」１隻 １：２ ３６・４５ ２；４ 半集密的 １：１ ！４． Ｄ。
−５株）Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ ａｓｔ ａｓｔ なし 〜魚 ２７、２９ 半集密的 ４９；４０ 集密的 」１隻 １：２ ３６・４５ ２；４ 半集密的 １：１ ！４． Ｄ。
４：３
Ｎ、Ｄ
５８．８９
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
ａｓｔ
ａｓｔ
〜２００
１７：５
半集密的
旦１覧
」虹芒
０・１
」ム旦
２・１
Ｎ、 ０．３１１定せず
Ｔ線を施したプラーク数は第■表に示すＰＦＵを計算す
るために使用した。
るために使用した。
例２
ウィルスの不存在下におけるＨＥＦ細胞（ＭＲＣ−５株
）の生育に対するＮ−ＢＵ−ＤＮＪの作用を以下のよう
に２−デオキシ−〇−グルコースと比較した。
）の生育に対するＮ−ＢＵ−ＤＮＪの作用を以下のよう
に２−デオキシ−〇−グルコースと比較した。
３個のタイタープレートにヒト胚線維芽（ＨＥＦ）１１
Ｍ＆を接種しく約７．５Ｘ１０”Ｉｌ胞／ウェル）、２
−デオキシ−Ｄ−グルコースおよびＮ−Ｂｕ−ＤＮＪの
不存在下および存在下に４日間生育させたのちに計数し
、試験化合物を含まない対照と比較した。結果を第１１
表に示す。
Ｍ＆を接種しく約７．５Ｘ１０”Ｉｌ胞／ウェル）、２
−デオキシ−Ｄ−グルコースおよびＮ−Ｂｕ−ＤＮＪの
不存在下および存在下に４日間生育させたのちに計数し
、試験化合物を含まない対照と比較した。結果を第１１
表に示す。
第Ｖ１表
サイトメガロウィルスＰＦＵ測定
なし
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
ａｓｔ
ａｓｔ
なし
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
ａｓｔ
ａｓｔ
１．６Ｘ１０５
８．５Ｘ１０３
１．４Ｘ１０３
２、ｌＸ１０’
２．３Ｘ１０”
３．７Ｘ１０５
１．３Ｘ１０’
５、ｓｘ １０２
２．３Ｘ１０’
１、ａＸ１０３
０．１５
６．２
０．４８
以上の結果から、Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪは正常細胞の生育に
は、はとんどまたは実際上全く、抑制作用を示さないと
結論される。一方これに反し、２−デオギシー〇−グル
コースはその生育を抑制した。すなわち、Ｎ−Ｂｕ−Ｄ
ＮＪは使用時、正常細胞に対する毒性が低いという利点
を有するものと考えられる。
は、はとんどまたは実際上全く、抑制作用を示さないと
結論される。一方これに反し、２−デオギシー〇−グル
コースはその生育を抑制した。すなわち、Ｎ−Ｂｕ−Ｄ
ＮＪは使用時、正常細胞に対する毒性が低いという利点
を有するものと考えられる。
本発明の抗ウィルス剤は、慣用手段により、好ましくは
医薬的に許容される希釈剤および担体との組成物として
、ヘルペスウィルスに感染した患者に投与することがで
きる。これらの薬剤はＭｍのアミンの形としても塩の形
としても使用できる。
医薬的に許容される希釈剤および担体との組成物として
、ヘルペスウィルスに感染した患者に投与することがで
きる。これらの薬剤はＭｍのアミンの形としても塩の形
としても使用できる。
医薬的に許容される塩誘導体としては、たとえば、塩酸
塩を挙げることができる。活性薬剤の投与量は、有効段
、すなわち医薬的に有利であってしかもそれに伴い利益
を越える毒性作用がない損でなければならない。成人の
投与量は通常、活性化合物約１ｑ以上の範囲と考えられ
る。過当な投与経路は、カプセル、錠剤、シロップ、エ
リキシール等の形での経口投与経路であるが、非経口投
与および局所投与も使用できる。医薬的に許容される希
釈剤および担体中に活性化合物を含む治療用剤形として
適当な医薬組成物は、この分野における一般的な参考書
たとえばＲｅａ＋ｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 Ａｒｔｈｕｒ ０ｓ
ｏ１編、第１６版、１９８０、Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎａ Ｃｏ、、 Ｅａｓｔｏｎ。
塩を挙げることができる。活性薬剤の投与量は、有効段
、すなわち医薬的に有利であってしかもそれに伴い利益
を越える毒性作用がない損でなければならない。成人の
投与量は通常、活性化合物約１ｑ以上の範囲と考えられ
る。過当な投与経路は、カプセル、錠剤、シロップ、エ
リキシール等の形での経口投与経路であるが、非経口投
与および局所投与も使用できる。医薬的に許容される希
釈剤および担体中に活性化合物を含む治療用剤形として
適当な医薬組成物は、この分野における一般的な参考書
たとえばＲｅａ＋ｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 Ａｒｔｈｕｒ ０ｓ
ｏ１編、第１６版、１９８０、Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎａ Ｃｏ、、 Ｅａｓｔｏｎ。
ＰＡを参考にして製造することができる。細ｒＩｉ毒性
が低いので、好ましいＮ−ブチル−ＤＮＪは医薬的に許
容される担体中少なくとも約５〜１ＱＩｌｌＩ４の濃度
で局所的に使用することも有用と考えられる。
が低いので、好ましいＮ−ブチル−ＤＮＪは医薬的に許
容される担体中少なくとも約５〜１ＱＩｌｌＩ４の濃度
で局所的に使用することも有用と考えられる。
以上の開示により、本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく、様々な他の例が本技術分野の熟練者には自
明であろう。このような他の例も本発明の範囲に包含さ
れるものである。
ることなく、様々な他の例が本技術分野の熟練者には自
明であろう。このような他の例も本発明の範囲に包含さ
れるものである。
第１図は本発明の化合物のＮ−ブチル−ＤＮＪおよび対
照化合物カスタノスペルミンのプラーク減少検定の結果
を示すグラフである。
照化合物カスタノスペルミンのプラーク減少検定の結果
を示すグラフである。
Claims (9)
- （１）アルキル基が１個から約６個までの炭素原子を含
有するＮ−アルキル−ＤＮＪの有効量を活性成分とする
感染ヒト宿主におけるヘルペスウィルス処置用医薬組成
物。 - （２）ヘルペスウィルスは￥ｉｎｖｉｔｒｏ￥細胞培養
において多核巨細胞を形成する型である請求項（１）記
載の医薬組成物。 - （３）ヘルペスウィルスは単純ヘルペスウィルスII型で
ある請求項（１）記載の医薬組成物。 - （４）ヘルペスウィルスはサイトメガロウイルスである
請求項（１）記載の医薬組成物。 - （５）感染ヒト宿主にＮ−ブチル−ＤＮＪの有効量を投
与する上記宿主におけるヘルペスウィルス感染の処置用
医薬組成物。 - （６）ヘルペスウィルスは￥ｉｎｖｉｔｒｏ￥細胞培養
において多核巨細胞を形成する型である請求項（５）記
載の医薬組成物。 - （７）ヘルペスウィルスは単純ヘルペスウィルスII型で
ある請求項（５）記載の医薬組成物。 - （８）ヘルペスウィルスはサイトメガロウイルスである
請求項（５）記載の医薬組成物。 - （９）Ｎ−ブチル−ＤＮＪを医薬的に許容される担体中
約５〜１０ｍＭの濃度で局所的に投与するための請求項
（５）記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US288528 | 1988-12-22 | ||
| US07/288,528 US4957926A (en) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Method of treating herpesviruses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02212430A true JPH02212430A (ja) | 1990-08-23 |
| JP2831068B2 JP2831068B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=23107522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1332489A Expired - Fee Related JP2831068B2 (ja) | 1988-12-22 | 1989-12-21 | ヘルペスウイルス処理用医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4957926A (ja) |
| EP (1) | EP0378984B1 (ja) |
| JP (1) | JP2831068B2 (ja) |
| AT (1) | ATE142496T1 (ja) |
| CA (1) | CA2006267C (ja) |
| DE (1) | DE68927160T2 (ja) |
| ES (1) | ES2091766T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021845T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
| US5331096A (en) * | 1992-04-01 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5216168A (en) * | 1992-04-01 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5206251A (en) * | 1992-04-01 | 1993-04-27 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5342951A (en) * | 1992-04-01 | 1994-08-30 | G.D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5268482A (en) * | 1992-04-01 | 1993-12-07 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| DK0739205T3 (da) * | 1994-01-13 | 2000-05-01 | Searle & Co | Anvendelse af N-alkylderivater af 1,5-didesoxy-1,5-imino-D-glucitol til behandling af hepatitis-B-virusinfektioner |
| AU1876095A (en) * | 1994-02-25 | 1995-09-11 | G.D. Searle & Co. | Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus |
| US20030100532A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| MY122499A (en) | 1997-11-10 | 2006-04-29 | Searle & Co | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| BR9907882A (pt) | 1998-02-12 | 2000-10-17 | Searle & Co | Uso de compostos de 1,5-didesóxi-1,5-imino-d-glucitol n-substituìdos para o tratamento de infecções de vìrus de hepatite |
| WO2001008672A2 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| AU3595500A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| JP2003522791A (ja) * | 2000-02-14 | 2003-07-29 | ファルマシア コーポレイション | 肝炎ウイルス感染症治療用ｎ‐置換‐１，５‐ジデオキシ‐１，５‐イミノ‐ｄ‐グルシトール化合物の使用 |
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| BRPI0613222A2 (pt) | 2005-06-08 | 2010-12-28 | Amicus Therapeutic Inc | método para purificação de um açúcar bruto contendo nitrogênio e método para purificar d-l-deoxigalactonojirimicina bruta (dgj) |
| US8097728B2 (en) * | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
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|---|---|---|---|---|
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| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| ATE126696T1 (de) * | 1985-12-23 | 1995-09-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Regulierung der retroviralen replikation, infektion und pathogenese. |
-
1988
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-
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- 1989-12-21 JP JP1332489A patent/JP2831068B2/ja not_active Expired - Fee Related
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1996
- 1996-11-29 GR GR960403244T patent/GR3021845T3/el unknown
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| ES2091766T3 (es) | 1996-11-16 |
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| CA2006267C (en) | 2000-05-02 |
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