JPH02174751A

JPH02174751A - アミノ酸アルキルエステル鉱酸塩の製造法

Info

Publication number: JPH02174751A
Application number: JP32786988A
Authority: JP
Inventors: Masanobu Ajioka; 正伸味岡; Chojiro Higuchi; 長二郎樋口; Takeshi Oura; 剛大浦; Toshio Kato; 敏雄加藤; Teruhiro Yamaguchi; 彰宏山口
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1988-12-27
Filing date: 1988-12-27
Publication date: 1990-07-06
Anticipated expiration: 2013-03-18
Also published as: JP2728909B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、実質的にアルコールを含まないアミノ酸アル
キルエステル鉱酸塩を、効率良く、かつ高収率で製造す
る方法に関するものである。

本発明のアミノ酸アルキルエステル鉱酸塩は、ペプチド
合成の中間体として重要であり、また、ジペプチド系の
甘味料アスパルテームの合成厚ネ４、あるいは医薬原料
として有用なものである。

〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕アミノ
酸のエステル化法は古くから知られており、基本的には
１８８８年にＣｕｒｔｉｕｓ等が開発した方法が今日も
用いられている。この方法は、アミノ酸を懸濁したアル
コールに塩化水素を飽和させ、反応した後過剰のメタノ
ールを除き、さらに反応に用いたアルコールを添加して
濃縮することを繰り返し、エーテルや石油エーテルを用
いて結晶化することにより、目的物を得るものである。

しかし、この方法を工業的に実施しようとすれば、濃縮
時に目的物の結晶が析出した場合に、析出した結晶の塊
からアルコールや水を完全に除くことは非常に困難であ
る。

このような方法で製造した、残存アルコールを含むアミ
ノ酸エステルは、そのまま次の反応に使用すると反応結
果に悪影響を及ぼす場合が多いため、原料として用いる
アミノ酸エステル中のアルコールを除くことは重要な問
題である。しかし、脱アルコールを完全に行うために長
時間高温下での操作を行うと、エステルの加水分解ある
いはアミノ酸のラセミ化が進行するために、穏和な条件
下で単離精製操作を行う必要があり、従って、効率が悪
（、また枚重も低いために工業的には問題があった。

（！ＩＩＩを解決するための手段〕本発明者らは、少量のアルコールを含むアミノ酸エステ
ル鉱酸塩を有機カルボン酸と反応させるとアルコールの
有機カルボン酸エステルを生成して、実質的にアルコー
ルを含まないアミノ酸エステル鉱酸塩を製造できること
を見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は鉱酸の存在下、アミノ酸とアルコー
ルからアミノ酸のアルキルエステルの鉱酸塩を製造する
方法において、エステル化反応終了後、過剰のアルコー
ルの大部分を除き、続いて不活性有機溶媒の存在下また
は不存在下に有機カルボン酸と反応させて残りのアルコ
ールを除くことを特徴とするアミノ酸アルキルエステル
鉱酸塩の製造法である。

本発明に用いるアミノ酸は、天然物、非天然物を問わず
、また、ラセミ体、光学活性体のいずれであってもよい
０例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン等
の中性アミノ酸や、リジン、アルギニン等の塩基性アミ
ノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸
、およびそれらの官能基が保護された誘導体等である。

本発明で用いる鉱酸は、アミノ酸のアミノ基と塩を形成
するとともに、エステル化の触媒となるものであるが、
−船釣には塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸が用いら
れる。好ましくは、エステル化反応後、過剰に用いた鉱
酸を容易に除き得る塩酸が適当である。

本発明で用いるアルコールは、メタノール、エタノール
、ｎ−プロパツール、１ｓｏ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノール、１ｓｏ−ブタノール、ｔｅｒＬ−ブタノール等
が挙げられる。

本発明におけるエステル化の条件は特に限定されるもの
ではなく、用いるアミノ酸のエステル化の難易度を考慮
し温度、時間、原料のモル比等の条件は適宜選択しうる
０通常、室温で数日放置するか、または、アルコールの
還流温度近くまで加温して数時間反応させる方法がとら
れる。

反応後、減圧下または常圧下アルコールを留去して、蒸
留残分全量に対して５〜２０％のアルコールが残る程度
まで濃縮するのが好ましい、これ以上アルコールを除く
ためには、高減圧度下においても高温長時間の操作が必
要であり、エステルの加水分解が進んで収率低下をきた
す、また、アルコールの残存量がこれより多いと、次の
操作で有機カルボン酸を加えて有機カルボン酸のアルキ
ルエステルにするさいに生成する水の量が無視できなく
なり、アミノ酸アルキルエステルの加水分解物が増加す
る。

残存アルコールと有機カルボン酸の反応は温度が高いほ
どエステル化反応が速く、アルコールを目的の残量値ま
で低下させることができるが、アミノ酸の加水分解も進
行しやすいため比較的低温で行う方が良い６反面、反応
温度が低すぎるとエステル化に時間がかかりすぎるため
、通常０〜５０°Ｃ１好ましくは１０〜３０’Ｃで行う
、許容される残存アルコールの量はアミノ酸アルキルエ
ステルの使用目的によって異なるが、通常行われる混合
酸無水物を用いたペプチド合成においては１％以下が目
安となり、これより多いと酸無水物との反応が無視でき
なくなる。

本発明の方法で用いる有機カルボン酸としては、ぎ酸、
酢酸、プロピオン酸、カプロン酸のごとき炭素数６以下
の脂肪族が好適に用いられ、特に好ましくは酢酸が使用
される。

本発明に使用する有機カルボン酸の量は、残存アルコー
ルに対して等量以上必要である０次に行う反応によって
は、過剰に使用した有機カルボン酸が悪影響を及ぼす場
合もあるが、そうでなければ大過剰使用して溶媒を兼ね
ることもできる。

また、必要であれば不活性有機溶媒を使用することもで
きる。そのような有機溶媒として、具体的にはベンゼン
、トルエン、ｎ−へキサン、シクロヘキサン等の炭化水
素類、りロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、１
．２−ジクロルエタ７．１．１．２−１−リクロルエタ
ン、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、エチルエ
ーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのごときエーテル類、酢酸メチル、プロピオン酸メ
チル等のカルボン酸エステル類をあげることができる。

本発明の方法で得られたアミノ酸アルキルエステルは、
結晶が析出している場合は、濾過することにより単離す
ることもできるが、溶液のまま次の反応の原料として用
いることができる。

以下、実施例により本発明の方法を詳しく説明する。

〔実施例］実施例１Ｌ−フェニルアラニン１６．５　ｇを、塩化水素１５．
６　ｇを含むメタノール６６．０　ｇに加え、４０℃で
４時間攪拌する０反応液の高速液体クロマトグラフィー
による分析の結果、し−フェニルアラニンメチルエステ
ルへの転化率は９９％以上に達した。

反応後、留出残分の重量が２７．８　ｇになるまで、減
圧下５０°Ｃでメタノールを留去する。この時のメタノ
ール残量は４．１ｇであった０次に、酢酸３０．０ｇを
加えて３０°Ｃで４時間加温する０反応後の分析により
、得られた酢酸溶液は、２１．１　ｇのし一フェニルア
ラニンメチルエステル（収率　９８゜０％）、未反応の
し一フェニルアラニン０．３ｇ（２，０％／原料原料ツ
ーフェニルアラニンメタノール０．１ｇを含んでいた。

ここで得られたし一フェニルアラニンメチルエステル塩
酸塩の酢酸溶液５７．８　ｇに、Ｎ−ヘンシルオキシカ
ルボニル−し−アスパラギン酸無水物２４．９ｇを加え
、つずいて攪拌下１０−１５°ｃで酢酸ソーダ９．９ｇ
を加えてた。同温度で４時間攪拌反応させた後、高速液
体クロマトグラフィーによる分析の結果、反応液中に生
成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−し−フェニルアラニンメチルエステルは、３４
．５　ｇ（収率８０．５％）であり、β異性体は７．１
ｇ、未反応のし一フェニルアラニンメチルエステルは検
出されなうがた。

比較例１実施例１と同様の方法にてＬ−フェニルアラニンのメチ
ルエステルを合成し、エステル化反応終了後留出残分の
重量が２７．６　ｇになるまで、減圧下５０℃でメタノ
ールを留去する。この時のＬフェニルアラニンメチルエ
ステルｃ酸塩ハ２１．１ｇ（収率９８．θ％）でメタノ
ール残量は４．０ｇであった。

この反応マスにトルエン１００ｇをくわえ、Ｎベンジル
オキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水物２４．９
　ｇを加え、つずいて攪拌下１０〜１５°Ｃで酢酸ソー
ダ９．９ｇを加えた。同温度で４時間撹拌反応させた後
、高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、反応
液中に生成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−し一フェニルアラニンメチルエステル
は、２０．６ｇ（収率４８．０％）であり、β異性体は
６．９ｇ、未反応のし一フェニルアラニンメチルエステ
ルは７．８ｇであった。

実施例２実施例１と同様の方法にてＬ−フェニルアラニンのメチ
ルエステルを合成し、エステル化反応終了後留出残分の
重量が２７．６　ｇになるまで、減圧下５０℃でメタノ
ールを留去する。この時のし−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩は２１．１ｇ（収率９８．０％）でメタ
ノール残量は４．０ｇであった。

次に、トルエン５０ｇとプロピオン酸１０．０　ｇを加
えて３０°Ｃで４時間加温する０反応後の分析により、
得られたトルエン溶液は、２０．８　ｇのＬ−フェニル
アラニンメチルエステル（収率９６．５％）、未反応の
し一フェニルアラニン０．８ｇ　（３，５％／原料原料
ツーフェニルアラニン含んでおり、メタノールは０．４
　ｇであった。

実施例３〜６Ｌ−フェニルアラニンのかわりに、Ｌ−アラニン、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン塩酸塩を用い
、塩化水素１４．６　ｇ、メタノール６６．０　ｇと各
種鉱酸を用いて、実施例１と同様の操作でエステル化、
濃縮、脱メタノールを行いそれぞれ用いた有機カルボン
Ｍ溶液で分１斤を行った。

これらの高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果
を表１に示した。

実施例７Ｌ−フェニルアラニン１６．５　ｇを、塩化水素１５．
６　ｇを含む１ｓｏ−プロパツール６６．０　ｇに加え
、４０℃で４時間攪拌する０反応液の高速液体クロマト
グラフィーによる分析の結果、し−フェニルアラニンイ
ンプロピルエステルへの転化率は９９％以上に達した。

反応後、留出残分のＵが３０．５　ｇになるまで、減圧
下５０℃７１ｓｏ−プロパツールを留去する。

この時の１ｓｏ−プロパツール残量は４．３ｇであった
０次に、酢酸３０．０　ｇを加えて３０°Ｃで４時間加
温する０反応後の分析により、得られた酢酸溶液は、２
３．８　ｇのし一フェニルアラニンイソプロピルエステ
ル（収率９７．８％）、未反応（７）Ｌ−フェニルアラ
ニン０．３ｇ　（２，２％／ＪＩ料Ｌ−フェしルアラニ
ン）と１ｓｏ−プロパツール０．１ｇを含んでいた。

（発明の効果）本発明の方法によれば、アルコール中生成したアミノ酸
アルキルエステルを、加水分解反応を伴う単層及び乾燥
工程を経ずに、実質的にアルコールを含まない形で次の
反応の原ｔ１としてそのまま用いることができる、工業
的に効率の良いアミノ酸アルキルエステルの製造法であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

１、鉱酸の存在下、アミノ酸とアルコールからアミノ酸
のアルキルエステルの鉱酸塩を製造する方法において、
エステル化反応終了後、過剰のアルコールの大部分をを
除き、続いて不活性有機溶媒の存在下または不存在下で
有機カルボン酸と反応させて残りのアルコールを除くこ
とを特徴とするアミノ酸アルキルエステル鉱酸塩の製造
法。