JPH02131421A - 肝障害抑制剤 - Google Patents
肝障害抑制剤Info
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- JPH02131421A JPH02131421A JP28463988A JP28463988A JPH02131421A JP H02131421 A JPH02131421 A JP H02131421A JP 28463988 A JP28463988 A JP 28463988A JP 28463988 A JP28463988 A JP 28463988A JP H02131421 A JPH02131421 A JP H02131421A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、システインの前駆物質であるシスタチオニン
およびシステインの代謝産物であるタウリンを混合して
成り、特にアセトアミノフエンによる肝障害に対して著
効を示す肝障害抑制剤に関する。
およびシステインの代謝産物であるタウリンを混合して
成り、特にアセトアミノフエンによる肝障害に対して著
効を示す肝障害抑制剤に関する。
従来、大量のアセトアミノフェン投与により肝障害を来
たすことは実験的に知られている。
たすことは実験的に知られている。
このアセトアミノフェン肝障害に対し、システインおよ
び他のメルカプト基供与物質は有意な抑制作用を示すこ
とが報告されて来゛Ｃいるが、この機序には肝１臓のグ
ルタチオンブールが関係しでいると考えられている。
び他のメルカプト基供与物質は有意な抑制作用を示すこ
とが報告されて来゛Ｃいるが、この機序には肝１臓のグ
ルタチオンブールが関係しでいると考えられている。
本発明者によって、シスタチメニンはシスデインの前駆
物質であって、生体内でシスデインに体謝されるため、
システイン同様アセト゜ｒミノフエン肝障害を有意に抑
制し、かつ、持続性を有ずるものであることが報告され
ている。
物質であって、生体内でシスデインに体謝されるため、
システイン同様アセト゜ｒミノフエン肝障害を有意に抑
制し、かつ、持続性を有ずるものであることが報告され
ている。
一方、タウリン（アミノエタンスルホン酸）はシステイ
ンの生体内代謝産物で、胆汁酸抱合に使川されると共に
それ自身肝機能保護作用を有することが既に知られてい
る。
ンの生体内代謝産物で、胆汁酸抱合に使川されると共に
それ自身肝機能保護作用を有することが既に知られてい
る。
上記のようにシスタチオニンは持続性の肝障害抑制剤で
あるが、工業的に製造するに当りその収量が少なく、試
薬としてきわめて高価なものであるため、これを医薬と
して実用化するーヒで支障があった。
あるが、工業的に製造するに当りその収量が少なく、試
薬としてきわめて高価なものであるため、これを医薬と
して実用化するーヒで支障があった。
本発明者は、反鼻（マムシ）の含有成分中、含硫アミノ
酸であるタウリンの他、特異的にシスタチオニンが多量
に含゛よれるという知見から出発し、シスタチオニン、
タウリン等の含硫アミノ酸の生体内動態、薬理作用につ
いて研究を進めた結果、シスタチオニンとタウリンを同
時投与することにより、シスタチオニンの肝障害抑制作
用が強められ、より持続的にグルタチオンプール（蓄（
ｎ ｍ ）が維持されることを発見した。
酸であるタウリンの他、特異的にシスタチオニンが多量
に含゛よれるという知見から出発し、シスタチオニン、
タウリン等の含硫アミノ酸の生体内動態、薬理作用につ
いて研究を進めた結果、シスタチオニンとタウリンを同
時投与することにより、シスタチオニンの肝障害抑制作
用が強められ、より持続的にグルタチオンプール（蓄（
ｎ ｍ ）が維持されることを発見した。
本発明は、この知見に基づくものであり、シスタチオニ
ン及びタウリンを混合して成る肝障害抑制剤を提供する
ものである。
ン及びタウリンを混合して成る肝障害抑制剤を提供する
ものである。
シスタチオニンとタウリンを同時併用する場合には、シ
スタチオニンの薬効が強められる関係上、シスタチオニ
ンの用量をある程度減少させた場合でも同じ薬効が保持
されるため、結果としてシスタチオニンの用量を低《抑
えることが可能となる。従って、上記課題が解消し、持
続性の肝障害抑制剤であるシスタチオニンの実用化に寄
与し得るものとなる。
スタチオニンの薬効が強められる関係上、シスタチオニ
ンの用量をある程度減少させた場合でも同じ薬効が保持
されるため、結果としてシスタチオニンの用量を低《抑
えることが可能となる。従って、上記課題が解消し、持
続性の肝障害抑制剤であるシスタチオニンの実用化に寄
与し得るものとなる。
一方、上記併用時の薬効はタウリン量を１とした場合に
、シスタチオニンを０．３（モル比率）以上混合するこ
とにより得られイ。
、シスタチオニンを０．３（モル比率）以上混合するこ
とにより得られイ。
本発明に係る肝障害抑制剤は、液体又は固体の製剤上の
補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合して
なるものであり、枦末、額粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤など任意の剤形で経１］的または非経口的に投与する
ことができる。
補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合して
なるものであり、枦末、額粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤など任意の剤形で経１］的または非経口的に投与する
ことができる。
また必要に応じて他の薬剤と調合させてもよい。投与量
は、年齢、体重、症状により適宜増減するが、経口的に
は通常、成人、１日１０ｍｇ〜１０ｇが望ましい。
は、年齢、体重、症状により適宜増減するが、経口的に
は通常、成人、１日１０ｍｇ〜１０ｇが望ましい。
尚、本発明の肝障害抑制剤は、システイン体謝を原理と
するものであるからアセトアミノフェン肝障害以外の種
々の肝障害の発生に対し抑制作用を示すものであり、か
つ、広義の強肝作用をも示すものである。
するものであるからアセトアミノフェン肝障害以外の種
々の肝障害の発生に対し抑制作用を示すものであり、か
つ、広義の強肝作用をも示すものである。
本発明の肝障害抑制剤の薬理作用等を以下の実験例によ
り詳細に説明する。尚、肝障害抑制剤の薬理作用は゜ｒ
セトアミノフエン障害モデルの系で調べられた。また、
以下に述べる実験例において、本発明の肝障害抑制剤の
薬理作用がラット又はマウスを用い゜Ｃ示されるが、こ
の分野の薬理作用に関しては、これらが人間の信頼でき
るモデルであることは当事者に広く認められるところで
ある。
り詳細に説明する。尚、肝障害抑制剤の薬理作用は゜ｒ
セトアミノフエン障害モデルの系で調べられた。また、
以下に述べる実験例において、本発明の肝障害抑制剤の
薬理作用がラット又はマウスを用い゜Ｃ示されるが、こ
の分野の薬理作用に関しては、これらが人間の信頼でき
るモデルであることは当事者に広く認められるところで
ある。
実験例１ 血漿中の薬物動態
ラットを用いてシスタチオニン単独投与及びシスタチオ
ニン、タウリン同時投与における血漿中の排泄速度、体
謝されるシステイン濃度変化を比較した。
ニン、タウリン同時投与における血漿中の排泄速度、体
謝されるシステイン濃度変化を比較した。
く実験方法〉
雄性ウイスタ一系ラットを絶食して用いた。
ラットにシスタチオニン（シグマ製） １００ｍｇ／
ｋｇ，又はシスタチオニン１００ｍｇ／ｋｇ−タウリン
（シグマ製）を各々腹腔内に投与し、投与後１５、３０
、６０、１２０、２４０および４８０分後に採血し、血
清を遠心分離（３５００ｒｐｍ， ２０分間）し、該
血清０． ２ ｒｄに２％スルホサリチル酸０． ６
ｍｅを混合し遠心分離（４０００ｒｐｍ， ２０分間
）し、上清０， ４ ｒｎＩ！中の゜ｒミノ酸を８３５
形日立高速アミノ酸分析計により測定した。
ｋｇ，又はシスタチオニン１００ｍｇ／ｋｇ−タウリン
（シグマ製）を各々腹腔内に投与し、投与後１５、３０
、６０、１２０、２４０および４８０分後に採血し、血
清を遠心分離（３５００ｒｐｍ， ２０分間）し、該
血清０． ２ ｒｄに２％スルホサリチル酸０． ６
ｍｅを混合し遠心分離（４０００ｒｐｍ， ２０分間
）し、上清０， ４ ｒｎＩ！中の゜ｒミノ酸を８３５
形日立高速アミノ酸分析計により測定した。
薬物動態のデータ分析は非線形最小二乗法により行った
。
。
く実験結果〉
得られた薬物動態データにおい−Ｃ１生物学的半減期（
ｔ １／２）では、シスタチオニン単独投与の場合７１
．２±１２．５分、シスタチオニンとタウリン同時投与
の場合４．１２±０．８２時間という値が得られた。す
なわち、第一図に示されるようにシスタチオニンの排泄
速度がタウリンの同時投与によって、緩和される現象が
見られた。一方、第１図に示されるように、シスタチオ
ニンから体謝されるシステインの濃度変化では、シスタ
チオニンとタウリン同時投与の方が、シスタチオニン単
独の場合と比べて経時的に高濃度を維持する。
ｔ １／２）では、シスタチオニン単独投与の場合７１
．２±１２．５分、シスタチオニンとタウリン同時投与
の場合４．１２±０．８２時間という値が得られた。す
なわち、第一図に示されるようにシスタチオニンの排泄
速度がタウリンの同時投与によって、緩和される現象が
見られた。一方、第１図に示されるように、シスタチオ
ニンから体謝されるシステインの濃度変化では、シスタ
チオニンとタウリン同時投与の方が、シスタチオニン単
独の場合と比べて経時的に高濃度を維持する。
実験例２ 肝障害抑制作用
く実験方法〉
雄性ＤＤＹ系マウスを用いた。アセトアミノフェン（Δ
．Ａ．〉を１０％エタノール溶液として５． ０ ｍｍ
ｏ １ ／ ｋｇ体重を腹腔内に投与した。Ａ， Ａ．
投与前２０分とＡ， Ａ，投与後２０分の２回に、タウ
リン５， Ｑ ｍｍｏ １ ／ ｋｇ体重とシスタチオ
ニン各量（０．１８、０．５５、１．６５、５， Ｏ
ｍｍｏｌ ／ ｋｇ体重）の併用（併用群》、又はシス
タチオニン各量（同前）単独（対照群）に分けて腹腔内
投与し、Δ．Ａ．投与２２時間後に生存マウスから採血
し、血液は水冷下に４０分間放置し、遠心（３０００ｒ
ｐｍ． ２０分間）にて血清を分離し、４０℃に保存
し、２４時間以内にｓＧＰＴＳｓＧＯＴ活性を測定した
。ＳＧＰＴＳｓＧＯＴ活性測定には、ベーリンガー・マ
ンハイム社モノテストＧＰＴキット、ＧＯＴキットを用
いた。
．Ａ．〉を１０％エタノール溶液として５． ０ ｍｍ
ｏ １ ／ ｋｇ体重を腹腔内に投与した。Ａ， Ａ．
投与前２０分とＡ， Ａ，投与後２０分の２回に、タウ
リン５， Ｑ ｍｍｏ １ ／ ｋｇ体重とシスタチオ
ニン各量（０．１８、０．５５、１．６５、５， Ｏ
ｍｍｏｌ ／ ｋｇ体重）の併用（併用群》、又はシス
タチオニン各量（同前）単独（対照群）に分けて腹腔内
投与し、Δ．Ａ．投与２２時間後に生存マウスから採血
し、血液は水冷下に４０分間放置し、遠心（３０００ｒ
ｐｍ． ２０分間）にて血清を分離し、４０℃に保存
し、２４時間以内にｓＧＰＴＳｓＧＯＴ活性を測定した
。ＳＧＰＴＳｓＧＯＴ活性測定には、ベーリンガー・マ
ンハイム社モノテストＧＰＴキット、ＧＯＴキットを用
いた。
なお、Ａ． Ａ，投与マウスの生存率は（生存・マウス
の数）／処理マウスの全数》から算出した。
の数）／処理マウスの全数》から算出した。
〈実験結果〉
■ Ａ． Ａ．投与マウスの生存率は第１表に示すとお
りである。
りである。
第１表
対照群における生存率は、シスタチオニン投与量に対し
、用量依存的に増加し、シスタチオニン５， Ｑ ｍｍ
ｏ Ｉ ／ ｋｇで１００％に達した。
、用量依存的に増加し、シスタチオニン５， Ｑ ｍｍ
ｏ Ｉ ／ ｋｇで１００％に達した。
一方、併用群における生存率は、シスクチオニン各量に
おいて対照群の生存率を上回り、特にシスタチオニン１
． ６ ５ｍｍｏ ｌ ／ ｋｇ体重で１００％に達し
ている。このことから、シスタチオニンに対するタウリ
ンの併用がシスタチオニンの肝障害抑制剤を増強するも
のと考えられる。また、その増強効果は、タウリン量を
１とした場合、約０，３以上の比率量（モル比率）のシ
スタチオニンを同時投与した際に得られるものである。
おいて対照群の生存率を上回り、特にシスタチオニン１
． ６ ５ｍｍｏ ｌ ／ ｋｇ体重で１００％に達し
ている。このことから、シスタチオニンに対するタウリ
ンの併用がシスタチオニンの肝障害抑制剤を増強するも
のと考えられる。また、その増強効果は、タウリン量を
１とした場合、約０，３以上の比率量（モル比率）のシ
スタチオニンを同時投与した際に得られるものである。
■ ｓＧＰ’ｌ”ＳｓＧＯ’Ｉ’活性の測定結果は第２
図に示すとおりである。
図に示すとおりである。
アセトアミノフェン投与によりＧＰＴとＧＯＴ活性は著
しく増加するが、対照群、併用群では該活性の上昇を用
量依存的に抑制し、シスタチオニン各投与量において併
用群は対照群（シスタチオニン単独）と比べ有意に活性
上昇を抑制する。
しく増加するが、対照群、併用群では該活性の上昇を用
量依存的に抑制し、シスタチオニン各投与量において併
用群は対照群（シスタチオニン単独）と比べ有意に活性
上昇を抑制する。
尚、タウリン単独（５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重》投与では活
性抑制効果を示さない。従って、ｓＧＰＴ，ｓＧＯＴ活
性を指標とした場合にも、シスタチオニンとタウリンの
同時投与により肝障害抑制効果が増強されることが確か
められた。
性抑制効果を示さない。従って、ｓＧＰＴ，ｓＧＯＴ活
性を指標とした場合にも、シスタチオニンとタウリンの
同時投与により肝障害抑制効果が増強されることが確か
められた。
実験例３ 肝臓中のグルタチオン濃度の持続性肝臓のグ
ルタチオンブール（蓄積量）は、シスデイン等のメルカ
プ｝ （ＳＨ）基供与物質の示すアセトアミノフェン肝
障害抑制効果の機序に関連するものであることが知られ
ており、肝障害抑制作用の一指標となる。
ルタチオンブール（蓄積量）は、シスデイン等のメルカ
プ｝ （ＳＨ）基供与物質の示すアセトアミノフェン肝
障害抑制効果の機序に関連するものであることが知られ
ており、肝障害抑制作用の一指標となる。
く実験方法〉
実験例２でアセトアミノフェン投与した併用群、対照群
、マウスを使用し、Δ．Δ．投与後１． ２． ４
時間後に肝左葉を抽出し、０．４Ｎ過塩素酸２ｄでホモ
ジナイズし遠心（４０００ｒｐｍ，２０分間）シ、上清
をグルタチオンアッセイに供した。
、マウスを使用し、Δ．Δ．投与後１． ２． ４
時間後に肝左葉を抽出し、０．４Ｎ過塩素酸２ｄでホモ
ジナイズし遠心（４０００ｒｐｍ，２０分間）シ、上清
をグルタチオンアッセイに供した。
く実験結果〉
各群のグルタチオン濃度の測定結果は第３図に示すとお
りである。
りである。
アセトアミノフェン（５． ０ｍｍｏｌ／ｋｇ）投与２
時間後に、肝臓中のグルタチオン量はほぼ消耗された（
第５図、コントロール）が、併用群、対照群においては
グルタチオン量が持続し、特に併用群では有意にその持
続性が向上した。
時間後に、肝臓中のグルタチオン量はほぼ消耗された（
第５図、コントロール）が、併用群、対照群においては
グルタチオン量が持続し、特に併用群では有意にその持
続性が向上した。
よって、シスタチオニンとタウリンの併用により、グル
タチオンブールがより長く維持されるため、肝障害抑制
効果が増強されるものと考えられる。
タチオンブールがより長く維持されるため、肝障害抑制
効果が増強されるものと考えられる。
以」ユ詳しく説明した通り、本発明の肝障害抑制剤によ
れば、シスタチオニンの肝障害抑制作用が増強され、引
い゜Ｃは高価であるシスタチオニンの用ｉ１１４域少さ
一Ｕ゜つつも同等の薬効をもたらすことが可能となる。
れば、シスタチオニンの肝障害抑制作用が増強され、引
い゜Ｃは高価であるシスタチオニンの用ｉ１１４域少さ
一Ｕ゜つつも同等の薬効をもたらすことが可能となる。
第１図は、血漿中の薬物動態を示し、
第２図は、アセトアミノフェン投与におけるＧＰＴ，Ｇ
Ｏ’Ｉ”活性を示し 第３図は、アセトアミノフェン投与における肝臓中のグ
ルタチオン濃度の経時 的変化を示す。 第 図 ；＝：Ｉ シ１２ナト／草１伝手 ：：ｊ ．ｚｚｙチイニンータウ・：冫ｓ＜４口千
間 （ｈｒ） ．；，＜＜ Ｂ ＊’Ｊｔ ｎ各ア；ノ妊のフ′ランク
｛五毛牙、■．Ｐ 閏 Ｏ−ｏ 状専一レ （ｈｒｌ 手 続 補 正 書（自発） ７．補正の内容 昭和６３年１２月５日 ｌ．事件の表示 昭和６３年１ｈ語願第２８４６３９号 ２．発明の名称 肝障害抑制剤 ３．補ｉ「をずる者 事件との関係 特許出願人 名 称 陶陶酒製造株式会社 ４．代理人（〒１０２） 住 所 東京都千代ロ１区一番町２２−１一番町セント
ラルビルディング ５．補正命令の日付 自 発 ６．Ｍｉ正の対象 １． 代理権を証明する書面として、別紙の通り委任状
を添付する。 ．（ｌ）明細書第２頁第７行日、第４頁第１５行目から
第１６行目、第５頁第１３行目及び第６頁第１７行目の
「体謝」を「代謝」に補正する。 （２）明細書第２頁第１０行目「（アミノエタンスルホ
ン酸）」ヲ「（アミノエチルスルホン酸）」に 補正す
る。 （３）明細書第５頁第１９行目「（シグマ製）」の後に
ｒ ］００ｍｇ／ｋｇ Ｊを挿入する。 （４）明細書第６頁第１３行目「第一図」を「第１図」
に補正する。 （５） 明細書第９頁第１行目「肝障害抑制剤」を「
肝障害抑制作用」に補正する。 （６）明細書第９頁第２行目から第５行目「また、・・
・・ものである。」を「更に、生存率１００％を基準と
すれば、タウリン量を１としだ場著な薬効（肝障害抑制
効果）が得られるものと判断される。」に補正する。 （７）明細書第１０頁第１８行目「（第５図、コントロ
ール）」を「（第３図、投与なしのデーク》Ｊに袖正す
る。
Ｏ’Ｉ”活性を示し 第３図は、アセトアミノフェン投与における肝臓中のグ
ルタチオン濃度の経時 的変化を示す。 第 図 ；＝：Ｉ シ１２ナト／草１伝手 ：：ｊ ．ｚｚｙチイニンータウ・：冫ｓ＜４口千
間 （ｈｒ） ．；，＜＜ Ｂ ＊’Ｊｔ ｎ各ア；ノ妊のフ′ランク
｛五毛牙、■．Ｐ 閏 Ｏ−ｏ 状専一レ （ｈｒｌ 手 続 補 正 書（自発） ７．補正の内容 昭和６３年１２月５日 ｌ．事件の表示 昭和６３年１ｈ語願第２８４６３９号 ２．発明の名称 肝障害抑制剤 ３．補ｉ「をずる者 事件との関係 特許出願人 名 称 陶陶酒製造株式会社 ４．代理人（〒１０２） 住 所 東京都千代ロ１区一番町２２−１一番町セント
ラルビルディング ５．補正命令の日付 自 発 ６．Ｍｉ正の対象 １． 代理権を証明する書面として、別紙の通り委任状
を添付する。 ．（ｌ）明細書第２頁第７行日、第４頁第１５行目から
第１６行目、第５頁第１３行目及び第６頁第１７行目の
「体謝」を「代謝」に補正する。 （２）明細書第２頁第１０行目「（アミノエタンスルホ
ン酸）」ヲ「（アミノエチルスルホン酸）」に 補正す
る。 （３）明細書第５頁第１９行目「（シグマ製）」の後に
ｒ ］００ｍｇ／ｋｇ Ｊを挿入する。 （４）明細書第６頁第１３行目「第一図」を「第１図」
に補正する。 （５） 明細書第９頁第１行目「肝障害抑制剤」を「
肝障害抑制作用」に補正する。 （６）明細書第９頁第２行目から第５行目「また、・・
・・ものである。」を「更に、生存率１００％を基準と
すれば、タウリン量を１としだ場著な薬効（肝障害抑制
効果）が得られるものと判断される。」に補正する。 （７）明細書第１０頁第１８行目「（第５図、コントロ
ール）」を「（第３図、投与なしのデーク》Ｊに袖正す
る。
Claims (2)
- （１）シスタチオニン及びタウリンを有効成分として含
有することを特徴とする肝障害抑制剤。 - （２）タウリン量を１としたとき、モル比率で０．３以
上のシスタチオニン量を含んで成る請求項（１）記載の
肝障害抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28463988A JPH0621062B2 (ja) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | 肝障害抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28463988A JPH0621062B2 (ja) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | 肝障害抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02131421A true JPH02131421A (ja) | 1990-05-21 |
| JPH0621062B2 JPH0621062B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=17681074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28463988A Expired - Lifetime JPH0621062B2 (ja) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | 肝障害抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0621062B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302115A1 (fr) * | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Utilisation de cystathionine |
-
1988
- 1988-11-10 JP JP28463988A patent/JPH0621062B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302115A1 (fr) * | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Utilisation de cystathionine |
| WO2003032753A1 (fr) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Utilisation de cystathionine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0621062B2 (ja) | 1994-03-23 |
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