JPH01500191A - 向骨性テクネチウム‐９９ｍ錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 肉骨性テクネチウムー９９ｍｆ１体 本発明は肉骨性テクネチウムー９９ｍ錯体、それらｎ体の製法、およびそれらの ｎ体の製造に用いられる組成物に関する。

１９７１年４月にジー・サブラマニアンおよびジェイ・ジー・マカフィ−（ラジ オロジー、９９．１９２−６）はベルチクネートＴ　ｃ　Ｏ４をトリポリホスフ ェートの存在下に塩化スズ（ｆｆ）で還元することにより製造された骨スキャニ ング剤を報告した。

得られた標識付きｎ体は良好な骨格への取込みを示したが、幾つかの欠点を有し ていた。それらのうち最も重要なものは、注入とスキャニングの間に２４時間の 遅れがあること（従って、適切な計器反応を得るためには高水準の放射能が必要 とされた）、およびトリポリホスフェートが加水分解に関して不安定であること であった。

１９７０年代により良いホスフェート系およびホスホネート系の骨スキャニング 剤をめてなされた集中的探索によって、多数の文献および幾つかの商業的製品が 得られた。最も広く用いられた化合物はメチレンジホスホネート（ＭＤＰ）であ り、これとスズおよびテクネチウム−９９−とのｎ体は米国特許第４０３２６２ ５号の対象である。最近市場に導入されたものにはヒドロキシメチレンジホスホ ネート（ＨＤＰ）（欧州特許出願第７６７６号の対象）および１，１−ジホスホ ノプロバンー２．３−ジカルボン酸（ＤＰＤ）（ドイツ特許公開第２７５５８７ ４号明細書に記載）が含まれる。

有効な骨スキャニング剤は特に、その試薬が骨肉に高度にかつ速やかに取込まれ 、血液および軟組織、たとえば筋肉から、骨肉に取込まれなかった部分の試薬が 速やかに排除されることが要求される。鮮鋭度の高いスキャンを達成するために は、現存の骨スキャニング剤は患者への試薬の注入とスキャン実施の間に普通は ２時開以上もの間隔を要する。（ここで“スキャン”という用語はγ線カメラに よる画像形成法をも含むものとする）、注入とスキャニングの間隔の減少はたと えわずかなものであってもきわめて望ましく、患者および医師にとっての便宜さ 、ならびに核医療ユニットの操作効率をかなり高めるであろう。

本発明は、さらに１個または２個以上のスルホン酸基を含むある種のビスホスホ ン酸化合物の使用に基づくある種の新規な骨スキャニング剤を見出したことに由 来する。

第１の観点においては、本発明は一般式［式中、Ｒ１およびＲ３は同一でも異な ってもよく、Ｒ９−ＳＯ３Ｈおよび低級脂肪族残基（１個または２個以上の異種 原子を含んでいてもよく、少なくとも１個の一３Ｏ，Ｈ基を含む）から選ばれる 基であり； Ｒ２はＨ、ＯＨ、Ｎ　Ｈ２、Ｎ　ＨＭ　ｅ　、Ｎ　Ｍ　ｅ　２　、および低級ア ルキル基（１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）から選ば れる基であり； Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−ＮＨｚ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２．−５ＯｓＨおよび低級 アルキル基（１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）から選 ばれる基であり；そしてｎはＯまたは１であり：ただしｎがＯである場合Ｒ’は Ｈでなく、ｎが１である場合Ｒ’およびＲ’が双方ともＨであることはできない ］を有するビスホスホン酸またはその無毒性塩およびペルテクネテートイオンの 還元剤の混合物からなる、骨スキャニング剤製造用組成物を提供する。

第２の観点においては、本発明はテクネチウム−９９−をペルテクネテートイオ ンの水溶液として、上記式！のビス−ホスホン酸化合物または無毒性塩およびペ ルテクネテートイオンのの還元剤の混合物からなる組成物に添加することよりな る、テクネチウム−９９蒙標識付き骨スキャニング剤の製法を提供する。

第３の観点においては、本発明はテクネチウム−９９−および上記式■を有する ビス−ホスホン酸化合物またはその無毒性塩の錯体の水溶液からなる肉骨性組成 物を提供する。

上記式Ｉのビスホスホン酸系錯化剤はｇｅｍ−ビスホスホネー）（ｎ＝ｏの場合 ）またはｖｉａ−ビスホスホネー）（ｎ＝１の場合）である０ｇｅｍ−ビスホス ホネートは一般式■を有する。

式中、Ｒ’は一３Ｏ，Ｈまたは低級アルキル基（１個または２個以上の異種原子 を含んでいてもよく、少なくとも１個の一５ＯａＨ基を含む）であり、そしてＲ ２はＨ，−ＯＨ，−ＮＨ２゜Ｎ　ＨＭｅ、Ｎ　Ｍｅｔまたは低級アルキル基（１ 個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）である、好ましくは基 Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有し、炭素鎖中に異種原子、たとえばＮを含んでい てもよい低級脂肪族残基であり、これは１個または２個の−３Ｏｓ　Ｈ基を含み 、かつこれはさらにこの基の炭素原子に結合した１個または２個以上の他の極性 置換基、たとえば−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅｚおよび−ＣＯＯＨ を含んでいてもよい、適切な基Ｒ１の例には式〜ＣＨＩＮ（ＣＨ２Ｓ　Ｏ３Ｈ） 　ｔおよび（ＣＨｚ）ａｓ０３Ｈ（−は１〜６である）の基、特に−ＣＨ２ＳＯ ３Ｈが含まれる。上記式■の基Ｒ２はＨｌＯＨ、Ｎ　Ｈｚ、Ｎ　ＨＭ　ｅ　、Ｎ 　Ｍ　ｅ　ｚまたは低級アルキル基（１個または２個以上の極性基により置換さ れていてもよい）である、Ｒ２に関する低級アルキル基は一級に炭素原子１〜６ 個のアルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基であり、これらは１個また は２ｆ１１以上の極性基により置換されている。適切な置換基である極性基は− ＯＨ、Ｎ　Ｈ２、Ｎ　ＨＭ　ｅ　、Ｎ　Ｍ　ｅ２および−ＣＯＯＨ基である。

前記のように式■はｎ＝１の場合にはｖｉｃ−ビスホスホネートに関する０本発 明に用いるのに適した好ましいｖｉａ−ビスホスホネートは下記の一般式■を有 するものである。

式中、Ｒ１は一３Ｏ，Ｈまたは−ＣＨｚ　Ｓ　Ｏ３Ｈテあり、Ｒ’ｉｉＨ。

−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅｚ、−８ＯｚＨまたは低級アルキル基 （１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）である、Ｒ４が置 換されていてもよい低級アルキル基である場合、これは一般に１〜６個の炭素原 子を有し、好ましくはメチル基またはエチル基であり、これらは１個または２個 以上の極性基により置換されている。適切な極性基の例は−ＯＨ。

ＮＨ２，ＮＨＭｅ、ＮＭｅｚおよび−ＣＯＯＨ基である。

好ましくは、本発明に用いられる前記式■のビスホスホネートは分子当たり合計 ６個以下の炭素原子を含む。

前記式■の代表的化合物には下記のものが含まれる。

１）　ジホスホンメタンスルホン酸： ２）　２．２−ジホスホンエタンスルホン酸；３）　２．２−ジホスホン−２− しドロキシエタンスルホン酸；４）　１．１−ジホスホン−２−ヒドロキシェタ ンスルホン酸；５）Ｎ、Ｎ−ジホスホンメチル−１−アミノエタン−１，１−ジ ホスホン酸。

本発明の好ましい錯化剤は２．２−ジホスホンエタンスルホン酸である。これは 骨において高度の、かつ速やかな取込みを示し、明らかな欠点を伴わない。

２．２−ジホスホンエタンスルホン酸（２−スルホエタン−１，１−ジホスホン Ｈ）は新規化合物であると考えられ、従ってこれは本発明の他の観点をなす、こ の化合物（そのナトリウム塩として）は下記の反応式に従って製造することがで きる。

骨スキャニング剤を調製するための本発明の組成物は、上記のビスホスホン酸系 錯化剤またはその無毒性塩の水溶液を還元剤の溶液と混合し、所望により混合物 の９８を３〜９、好ましくは４〜８に調整することによって簡単に調製できる。

所望により混合物を密封バイアル中に分散させ、凍結乾燥し、既に無菌的でない 場合には最後に滅菌する。

ペルテクネテートに対する既知の還元剤にはスズ（２＋）、鉄（２＋）およびク ロム（２＋）の塩、ならびに金属スズが含まれる。

金属としてはスズ、より詳細にはスズ（ＩＩ）塩としてのスズがこの目的に最も 広く用いられる還元剤であり、本発明において好ましい、還元剤がスズ（Ｉｆ） 塩である場合、ビスホスホン酸またはその無毒性塩をスズ（ＩＦ）塩よりも過剰 モル量用いることによって、組成物の安定化が助成される。塩化スズ（Ｉｆ）を 還元剤として用いる場合、加水分解に起因する問題を最小限に抑えるために、組 成物の調製に際しこれをエタノール溶液として用いることができる。この組成物 は、少量の組成物が個々のバイアル中に分散するのを補助するために、不活性な 増量剤を含有してもよい、さらに他の既知の添加物、たとえば安定剤であるニト レート、ニドリットまたはアミノ安息香酸が組成物中に含有されていてもよい。

本発明の好ましい配合物は、塩化スズ（Ｉｆ　）０．１〜１．ＯＢ、および２． ２−ジホスホンエタンスルホン酸またはそのナトリウム塩１〜５０−２をバイア ル中に、テクネチウム−９９ｍ発生器からの食塩液溶出液１〜１５ｚ１による活 性化のために含有するであろう。

本発明の組成物にペルテクネテートイオンの水溶液を添加すると、ペルテクネテ ートイオン中のテクネチウムが還元剤によって＋７の状態からより低い酸化状態 にまで還元され、この状態で式Ｉのビスホスホン酸化合物またはその無毒性塩と 錯体形成する。形成された銘体の正確な性質は知られていないが、還元剤も錯体 中に付随するものと思われる。

Ｋ嵐匠Ｌ ２−スルホニ　ン−１１−ジホスホン　ト１ウム菅の　１２−ベンジルチオエタ ン−１，１−ジホスホン酸テトラメチル エテノ−１，１−ジホスホン酸テトラメチル（２，１５ｙ）をクロロホルム（１ ００ｍ３）中のベンジルメルカプタン（１，０９ｇ）の溶液に添加し、次いで混 合物を７０℃に加熱した。この温度で２４時間後に反応は完了した。揮発性成分 を減圧下で除去して、目的生成物（２，９ｇ；８９１）を得た。この物質はさら に精製することなく使用するのに十分な程度の純度であった。

δ（コ’　Ｐ　）（ＣＤ　ＣＬ）　２３．６（＋＋）。

δ（’Ｈ）（ＣＤＣム）　２．４−３．２（３Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｆり、３ ．７０（１２Ｈ，ｄ。

１２Ｈｚ）　、７．１８（５Ｈ）　。

δ（”Ｃ）（ＣＤＣム）　２５．４，３５．３，３５．８（ｔ、１３０Ｈｚ）、 ５１．６（４Ｃ，ｍ）。

１２５．４，１２６．８（２Ｃ）　、１２７．３（２Ｃ）　、１３６．４゜ｉｉ 　２−ベンジルチオエタン−１，１−ジホスホン酸クロロホルム（５ｃｍコ）中 の２−ベンジルチオエタン−１，１−ジホスホン酸テトラメチル（２，４５ｙ） を室温で過剰の臭化トリメチルシリル（５，１ｙ）により処理した。トリメチル シリルエステルの生成は”Ｐ　ｎ、　ｍ、　ｒ、により監視され、１５分間に完 了しδ（’Ｈ）（ＣＤＣ１，）　０．３５（３６１１）、１．８−３．２（３Ｈ ，曽）、３．６９（２Ｈ）。

７．１５（５Ｈ）　。

クロロホルムおよび過剰の臭化トリメチルシリルを減圧下に除去し、次いで水（ ２０ｃｍ’）を添加した。混合物を撹拌して、２相からなる透明な溶液を得た。

過剰の水およびトリメチルシリルアルコールを減圧下に除去して上記ジホスホン ａ（１，７５ｙ；ｉｉ　２−メルカプトエタン−１，１−ジホスホン酸ナトリウ ム塩 ２−ベンジルチオエタン−１，１−ジホスホン酸ナトリウム塩（ｌｆＩ）を、磁 気撹拌機、アセトン／固体ｃｏ２凝縮器およびソーダ石灰ガードチューブを備え たフラスコ内で液体アンモニア（２５ｃｍ’）に溶解し、アセトン／固体ｃｏ２ 浴中で冷却した０次いで、濃青色の色が１時間以上持続するまで少量ずつナトリ ウムを添加した。この時点で、固体塩化アンモニウムの添加により過剰の還元体 を消去した。冷却浴および凝縮器を取りはずし、アンモニアを蒸発させた。残渣 を水に入れ、エタノールの添加により生成物を沈殿させた。

δ（”　Ｐ　）（Ｄ　２０）　１７．７（ｔのｄ、２２および１６Ｈｚ）。

δ（”Ｃ）（ＤｚＯ）２２．８，４８．５（ｔ、１１５Ｈｚ）。

ｉｖ　２−スルホエタン−１，１−ジホスホン酸先の反応により得た粗製２−メ ルカプトエタン−１，１−ジホスホン酸（５００ｍｇ）を水（３ｃｍジに溶解し 、溶液のｐＨが約１０となるまで水酸化ナトリウムを添加した。この溶液に過酸 化水素（２ｃ＋ｓ’：１００ｖｏｌ）を添加した。酸化は”Ｐｎ、　ｍ、　ｒ、 によって監視され、１５分後に完了した。アセトンをこの溶液に添加したところ 、粘稠な油が分離した。上層液をデカントし、残渣を水に入れ、エタノールの添 加により目的生成物を沈殿させた。この処理は”Ｐｎ、　ｍ、　ｒ、スペクトル 分析の指示により生成物が純粋になるまで反復された。上記化合物が白色固体と して得られ、元素分析値はトリナトリウム塩のものと調和していた。δ（”Ｐ） （Ｄ２０）１９．１（ｔのｄ、２２および１５Ｈｚ）　。

δ（”Ｃ）（Ｄ２０）　３７．２（ｔ、１１７Ｈｚ＞、５１．２゜去ｍ ２−スルホエタン−１，１−ジホスホン酸を含有する組成物の、ラットにおける 生体内分布を下記の方法により測定した。

１会艷Ｎ ２−スルホエタン−１，１−ジホスホン酸１．５＋ｓれ３ａｔｉ／ｘｉＳｎＣ１ ２・２ＨｚＯ（エタノール中’）７０μｌ、１０ｍＣ１−ＮａＴａ０＜（０，９ ＄ＮａＣ１中）により総容量３ｚｌに調整、ｐＨは４．５゜この配合物を各ラッ トに注射した（注射量は１００μ！であった。注射から１５分間経過したのちラ ットを層殺し、解剖した。

各ラットの骨、血液、筋肉、肝臓およびｐｍにおける放射能の取込みを測定した 。得られた結果、およびジホスホン酸メチレン（ＭＤＰ）を含有する一般的な配 合物について得られた結果を次表に示す０表中の略号Ｂ／Ｍ、Ｂ／ＢｌおよびＢ ／Ｌ＋Ｓは骨／筋肉、骨／血液および骨／肝臓＋牌臓についての放射能比を表わ す。

表 ＊Ｓ、Ｄ、＝　標準偏差 使用したメトロネートＩｆ　（Ｍｅｄｒｏｎａｔｅ　ＩＩ　）はナトリウムペル テクネテート−０，９％食塩水を発生器から添加するだけでよい凍結乾燥配合物 であった。配合は下記のとおりであった（バイアル当たり）。

５＊ｙ　ＭＤＰ　（ナトリウム塩として）０．３４０ｔａｇ　５ｎＦｚ ２Ｂ　ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム １羽　陥　謹　審　館　失 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’ＬｆＸ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡｒｌ、５ＥＡＲＣＨＲ ＥＰＯＲＴ　ＩＪＮ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ３は同一でも異 なってもよく、Ｈ，−ＳＯ３Ｈおよび低級脂肪族残基（１個または２個以上の異 種原子を含んでいてもよく、少なくとも１個の−ＳＯ３Ｈ基を含む）から選ばれ る基であり； Ｒ２はＨ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ，−ＮＭｅ２，および低級アルキル基 （１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）から選ばれる基で あり； Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ，−ＮＭｅ２，−ＳＯ３Ｈおよび低級 アルキル基（１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）から選 ばれる基であり；そしてｎは０または１であり；ただしｎが０である場合Ｒ１は Ｈでなく、ｎが１である場合Ｒ１およびＲ３が双方ともＨであることはできない ］を有するビスホスホン酸またはその無毒性塩およびベルテクネテートイオンの 還元剤の混合物からなる骨スキャニング剤製造用組成物。
2. ２．一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１は−ＳＯ３Ｈまたは低 級脂肪族残基（１〜６個の炭素原子を含み、１個または２個の−ＳＯ３Ｈ基を含 む）であり、Ｒ２は請求の範囲第１項に定めたものである］を有するビスホスホ ン酸またはその無毒性塩およびベルテクネテートイオンの還元剤の混合物からな る、請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. ３．ビスホスホン酸ＩＩの基Ｒ１がＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）２または（ＣＨ ２）ｍＳＯ３Ｈ（ｍは１〜６個の整数である）である、請求の範囲第２項に記載 の組成物。
4. ４．ビスホスホン酸が２，２−ジホスホノエタンスルホン酸である、請求の範囲 第３項に記載の組成物。
5. ５．一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は−ＳＯ３Ｈまたは −ＣＨ２ＳＯ３Ｈであり、Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ，−ＮＭｅ ２，−ＳＯ３Ｈまたは低級アルキル基（１個または２個以上の極性基により置換 されていてもよい）である］を有するビスホスホン酸またはその無毒性塩および ペルテクネテートイオンの還元剤の混合物からなる、請求の範囲第１項に記載の 組成物。
6. ６．ペルテクネテートイオンの還元剤がスズ（２＋）、鉄（２＋）もしくはクロ ム（２＋）の無毒性塩または金属スズである、請求の範囲第１項に記載の組成物 。
7. ７．還元剤が塩化スズ（ＩＩ）およびフッ化スズ（ＩＩ）から選ばれる、請求の 範囲第６項に記載の組成物。
8. ８．テクネチウム−９９ｍをペルテクネテートイオンの水溶液として請求の範囲 第１項ないし第７項のいずれかに記載の組成物に添加することよりなる、テクネ チウム−９９ｍ標識付き骨スキャニング剤の製法。
9. ９．ベルテクネテートイオンが等張食塩液中の溶液として添加される、請求の範 囲第８項に記載の方法。
10. １０．テクネチウム−９９ｍ、および一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ３は同一でも異なってもよく、Ｈ，−ＳＯ３Ｈお よび低級脂肪族残基（１個または２個以上の異種原子を含んでいてもよく、少な くとも１個の−ＳＯ３Ｈ基を含む）から選ばれる基であり； Ｒ２はＨ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ，−ＮＭｅ２，および低級アルキル基 （１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）から選ばれる基で あり； Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＨＭｅ，−ＮＭｅ２，−ＳＯ３Ｈおよび低級 アルキル基（１個または２個以上の極性基により置換されていてもよい）から選 ばれる基であり；そしてｎは０または１であり；ただしｎが０である場合Ｒ１は Ｈでなく、ｎが１である場合Ｒ１およびＲ３が双方ともＨであることはできない ］を有するビスホスホン酸またはその無毒性塩の錯体の水溶液からなる向骨性組 成物。
11. １１．テクネチウム−９９ｍおよび２，２−ジホスホノエタンスルホン酸の錯体 の水溶液からなる、請求の範囲第１０項に記載の向骨性組成物。