JPH0149257B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0149257B2
JPH0149257B2 JP57185991A JP18599182A JPH0149257B2 JP H0149257 B2 JPH0149257 B2 JP H0149257B2 JP 57185991 A JP57185991 A JP 57185991A JP 18599182 A JP18599182 A JP 18599182A JP H0149257 B2 JPH0149257 B2 JP H0149257B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
guanidino
compound
formula
group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP57185991A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5976046A (ja
Inventor
Hamao Umezawa
Tomio Takeuchi
Shinichi Kondo
Hironobu Iinuma
Daishiro Ikeda
Teruya Nakamura
Akio Fujii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Priority to JP57185991A priority Critical patent/JPS5976046A/ja
Publication of JPS5976046A publication Critical patent/JPS5976046A/ja
Publication of JPH0149257B2 publication Critical patent/JPH0149257B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は制癌性物質である次の一般式() （式中R1は水素原子または水酸基を有していて
もよい炭素数１ないし４のアルキル基またはベン
ジル基を示し、Ｙは
【式】または− CH＝CH−を示し、ｎは４、５または６の整数
を示す。但し、Ｙが
【式】ｎが４の場 合はR1は水素原子以外の基を示す。）で表わされ
るスパガリン−11−ｏ−アルキル誘導体およびそ
の関連化合物およびそれら塩、並びにそれらの製
造法に関する。 本発明者らは、先にバチルス属に属する菌株バ
チルス・ラテロスポルスBMG162−aF2（微工研
菌寄第5230号）の培養によつて取得したスパガリ
ンが各種の動物移植癌に対して優れた制癌効果を
有することを発見した（ザ・ジヤーナル・オブ・
アンチビオチクス、34巻、1619頁、1981年）。こ
のスパガリンの化学構造式は次式 で表わされる（15S）−１−アミノ−19−グアニ
ジノ−11，15−ジヒドロキシ−４，９，12−トリ
アザノナデカン−10，13−ジオンである（ザ・ジ
ヤーナル・オブ・アンチビオチクス、34巻、1622
頁、1981年）。この化合物は、また(S)−７−グア
ニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドとグリオ
キシルスペルミジンとの縮合によつても合成され
た（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、
34巻、1625頁、1981年）。 本発明者らは、スパガリンの誘導体及びその関
連化合物につき鋭意研究をした結果、前記一般式
（）の化合物が優れた制癌作用を有し、特にR1が
水素原子以外の基を示す場合、化合物の安定性の
点でも優れていることを見い出し、本発明を完成
した。 本発明の一般式() （式中Ｙ、R1およびｎは前記に同じ）で表わさ
れる化合物はいずれも11位に不斉炭素を有し、11
位のエピマーが存在する。すなわち、11位の立体
配位に基く旋光性が左旋性を示すエピマー〔以下
（−）を表わす〕と右旋性をエピマー〔以下(+)で
表わす〕が存在する。本発明化合物において、特
に記載しない場合には、二つのエピマーの約１：
１の混合体〔以下、必要ならば(±)と表わす〕で
ある。 また、本発明化合物のうちＹが
【式】の場合には15位にも不斉炭素を 有し、15位が(S)のエピマーと(R)のエピマーが存
在する。本発明化合物において特に記載しない場
合には(S)体と(R)体の約１：１の混合体である。 本発明の代表的化合物の理化学的性質および生
物学的性質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 本発明により得られる制癌性物質であるスパ
ガリン11−ｏ−アルキル誘導体およびその関連
化合物の代表的化合物の構造と化合物名を第１
表に示す。これらの化合物は遊離塩基の状態で
は不安定なため、通常の方法により酸を加えて
任意の酸付加塩とすることが好ましい。付加す
る酸としては、塩酸、リン酸、ホウ酸などの無
機酸または酢酸、クエン酸、酒石酸、グルタル
酸などの有機酸が用いられる。 これらの化合物の塩酸塩はいずれも白色吸湿
性の粉末で、明確な融点を測定できない。代表
的化合物の塩酸塩の分子式と元素分析値を第２
表に、また赤外線吸収スペクトル（KBr錠と
して測定）およびプロトンNMRスペクトル
（重メタノール中TMSを基準物質として測定）
を第３表に示す。 また、11−ｏ−アルキル誘導体はスパガリン
と比較して、化学的安定性において優れてい
る。スパガリンは中性〜アルカリ性条件下で不
安定であるが、11−ｏ−アルキル誘導体はPH９
〜10でも極めて安定である。 これらの化合物の化学的安定性を60℃、４時
間保温した時の残存率(%)で測定した結果を、
スパガリンの場合と比較して、第４表に示す。
なお残存率の測定は、高速液体クロマトグラフ
イー（HPLC）を用いて行つた。 カラムはヌクレオシル5C18を使用し、溶
媒は、スパガリンの場合はアセトニトリル−
0.01Mペンタンスルホン酸ナトリウム＋
0.01MNaHPO4（PH３）（６：94）を用いたが、
本発明化合物の場合にはアセトニトリル−
0.005Mペンタンスルホン酸ナトリウム＋
0.01MNaHPO4（PH３）の混合溶媒を用い、化
合物の種類により混合比を変えて使用した。例
えば化合物No.13の場合は混合比（７：93）の溶
媒を用いた。 本発明化合物の代表的なもののエピマーの比
旋光度を第５表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 (2) 生物学的性質 本発明の前記一般式()の化合物は、いずれ
も著明な制癌作用を有し、下記のように試験管
内における癌細胞に対して顕著な増殖阻害効果
を示し、また癌の移植をうけたマウスに対して
も顕著な延命効果を示す。またこの化合物の毒
性はいずれも比較的弱く、優れた制癌剤として
使用されうるものである。 (1) 試験管内における癌細胞に対する増殖阻害
効果 マウス白血病L1210細胞10万個を移植した
後４日間飼育したDBA／２マウスから、腹
水を無菌的に採取し、生理的食塩水で３回洗
浄して得られるL1210細胞を10％牛胎児血清
および5μM2−メルカプトエタノールを添加
したRPMI1640培養液に懸濁し、0.9ml当り
L1210細胞５万個となるように希釈した。 マイクロプレートにこの細胞浮遊液0.9ml
と試料を含む培養液0.1mlを入れ、炭酸ガス
インキユベーター中で37℃で培養した。48時
間後にコールターカウンターを用いて細胞数
を測定し、増殖阻害度〔（１−Ｔ／Ｃ）×100
＝（１−試料含有培養の増殖細胞数／対照培
養の増殖細胞数）×100〕を求めた。また、
種々の試料濃度の増殖阻害度から50％増殖阻
害に要する濃度を算出した。 本発明の代表的化合物の塩酸塩のL1210細
胞に対する増殖阻害は第６表の通りであつ
た。
【表】 (2) マウス移植癌に対する治療効果 １群４〜８匹の雄性BDF1系マウス（５週
令）にマウス白血病L1210細胞10万個を腹腔
内に接種し、続いてその当日より１日１回６
日間連続で、生理的食塩水に溶解した試料を
腹空内に投与し、30日間飼育観察して延命率
〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の平均生存日数／無
処理群の平均生存日数）×100〕を求めた。 本発明の代表的化合物の塩酸塩のマウス白
血病L1210に対する治療効果は第７表の通り
であつた。
【表】
【表】 (3) 毒 性 本発明の化合物はいずれも比較的低毒性で
あり、また、いずれの化合物も連続投与によ
る毒性の蓄積性が小さいことが特徴的であ
る。 次に本発明における代表的化合物をマウス
腹腔内に１回投与した場合の50％致死量
（LD50）、およびマウス腹惨内に単位体重当
り一定量を１日１回６日間連続投与した場合
の最大耐量を総投与量で表わしたもの、を第
８表に示した。
【表】
【表】 以上から明らかなように()式で表わされる本
発明化合物は、制癌剤として有用性を有する化合
物である。 本発明化合物のうち、具体的に示したR1が水
素原子、炭素数１ないし４のアルキル基（ヒドロ
キシル基で置換されていてもよい）およびベンジ
ル基で、ｎが4.5または６の整数を示す場合の化
合物は、いずれもマウス白血病L1210細胞に対
し、優れた増殖抑制効果を示している。 これらの化合物の中で、特にR1が水素原子ま
たは炭素数１ないし２のアルキル基（ヒドロキシ
ル基で置換されていてもよい）、特に炭素数１、
ｎが４または６である化合物は、癌を移植された
マウスに対し優れた治療効果を示している。さら
に、その中で化合物の安定性の点でも優れている
のは、R1がメチル基（炭素数１のアルキル基）
の化合物であり、化合物番号７、13は最も好まし
い化合物である。 次に本発明の製造法について説明する。 (1) まず次の一般式() （式中Ｙ、ｎは前記に同じ）で表わされるω−グ
アニジノ脂肪酸アミドまたはその塩と次式() で表わされるＮ−〔〔４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンア
ミドまたはその塩を、触媒の存在下または不在
下、縮合させて、次の一般式（ａ） （式中Ｙ、ｎは前記に同じ）で表わされる化合物
またはその塩を得る。 この一般式（ａ）の化合物においてＹが
【式】−CH2−で、ｎが５または６の化合物 およびＹが−CH＝CH−で、ｎが4.5または６の
化合物は新規化合物であり、優れた制癌効果を有
し、本発明の化合物に含まれるものである。 また、この一般式（ａ）の化合物の11−位の
ヒドロキシ基をアルキル化することにより本発明
化合物の一般式()におけるR1がアルキル基また
はベンジル基である化合物を得ることができる。 本発明者らは、先にザ・ジヤーナル・オブ・ア
ンチビオチクス、34巻、1625頁、1981年に詳述し
たように、次式 で表わされる(S)−７−グアニジノ−３−ヒドロ
キシヘプタンアミドと()式の化合物を縮合する
に当つて、それらの有するグアニジノ基、アミノ
基、水酸基などの官能基を特定の保護基で保護す
ることなく反応できることを見い出した。従つ
て、本発明における()式と()式の化合物の縮
合は、上記反応を適用して行つた。すなわち、本
反応は脱水縮合反応であるので通常は無水溶媒中
での反応が好ましいが、()式の化合物と()式
の化合物は通常酸付加塩として取り扱われるの
で、その溶解性から微量の水を添加して行つた。
添加する水の量は()式の化合物と()式の化合
物を均一に溶解する最小値でよく、()式の化合
物１モルに対し、４−40モルの範囲で使用され
る。()式および()式の化合物は通常酸付加塩
として取り扱われるので、特に酸を添加する必要
はないが、収率上酸触媒を加える方が好ましい。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸な
どの無機酸や、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルタル酸、アジピン酸などの有機酸が使用
されるが、グルタル酸などのジカルボン酸の使用
が好ましい。使用される酸の量は、()式の化合
物１モルに対し、０〜10モルの割合で、好ましく
は0.5〜４モルの割合である。反応温度は室温〜
80℃で行われ、好ましくは40〜60℃であり、反応
時間は温度に応じて任意に選択できるが好収率を
得るためには１〜２日が好ましい。 前記の一般式() （式中Ｙ、ｎは前記に同じ）で表わされるω−グ
アニジノ脂肪酸アミドは公知の反応を利用し種々
の方法で合成することができる。 ()式の化合物のうち、Ｙが
【式】 の場合すなわち次の一般式（ａ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−グアニ
ジノ−β−ヒドロキシ脂肪酸アミドは、例えば次
の一般式（） H2N（CH2）nCOOH …() （式中ｎは前記に同じ）で表わされるω−アミノ
脂肪酸のアミノ基を保護した後、炭素２個を増炭
し、β−ヒドロキシカルボン酸誘導体とする一連
の公知の反応を行いβ−ヒドロキシ脂肪酸アミド
とし、続いてアミノ保護基を除去後、アミノ基を
グアニジノ基に変換することにより合成すること
が出来る。 その１例について、更に詳しく述べると、()
式の化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニ
ル基などのアミノ保護基で保護した後、そのカル
ボン酸を酸イミダゾライドなどのカルボン酸反応
性誘導体に変換し、次いで次式 で表わされるモノエチルマロン酸のマグネシウム
エノレートと縮合させ、次の一般式() Ｘ−NH（CH2）nCOCH2COOEt …() （式中Ｘはアミノ保護基を示し、ｎは前記に同
じ）で表わされるβ−ケトエステルとし、続いて
通常の方法でケトンのカルボニル基を還元してβ
−ヒドロキシエステルとした後、アンモニアで処
理してアミド化し、次にアミノ保護基を除去し、
生成するアミノ基をグアニジノ基に変換すること
によつて、所望の一般式（ａ）で表わされるω
−グアニジノ−β−ヒドロキシ脂肪酸アミドを合
成することができる。 （ａ）式の中でｎ＝４の化合物はスパガリン
を酸もしくはアルカリで加水分解して得られる
（Ｓ）−７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタン
アミドを利用することもできる。 ()式の化合物のうち、Ｙが−CH＝CH−の場
合、すなわち次の一般式（ｂ） （式中ｎは前記に同じ）で表わされるβ−グアニ
ジノ−α，β−不飽和脂肪酸アミドは、先に合成
法を述べた次の一般式（ａ） （式中ａは前記に同じ）で表わされるβ−グアニ
ジノ−β−ヒドロキシ脂肪酸アミドを脱水反応に
付すことにより合成するのが有利である。脱水反
応としては、β−ヒドロキシ脂肪酸アミドを脱水
する通常の方法を用いることができるが、中性条
件下緩和な条件で進行する脱水方法、例えば、塩
化銅（２価）の存在下、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを作用させる方法が好ましい。溶媒とし
ては（ａ）の化合物は通常酸付加塩として取り
扱われるので、その溶解性により、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを用いるのが好ましい。反応温
度は通常室温〜100℃であり、反応時間は温度に
より異なるが通常数時間〜数日であるがジシクロ
ヘキシルカルボシイミドを過剰に用いることによ
り短縮できる。 また次式() で表わされるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミ
ドは、スパガリンを酸もしくはアルカリで加水分
解して得ることができる（ザ・ジヤーナル・オ
ブ・アンチビオチクス、34巻、1622頁、1981年）。
また合成により得ることもできる（ザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンチビオチクス、34巻、1625頁、
1981年）。 (2) 次に下記一般式（ａ） （式中ｎおよびＹは前記と同じ） で表わされる化合物のアルキル化について説明す
る。 アルキル化は、一般式（ａ）の化合物に、炭
素数１ないし４の１価または２価の脂肪族アルコ
ール、ベンジルアルコールまたは炭素数１ないし
４のジアゾパラフインを反応させることにより行
われ、得られる化合物は下記一般式（ｂ） （式中R2は水酸基を有してもよい炭素数１ない
し４のアルキル基またはベンジン基を示しＹおよ
びｎは前記と同じ）で示される。 一般式（ａ）の化合物と前記アルコールとの
反応は通常酸触媒の存在下に行わる。反応にあた
つて一般式（ａ）の化合物のグアニジノ基およ
びアミノ基は保護する必要はないが、保護して行
つても差し支えない。 用いられるアルコールは下記一般式() R2−OH …() （式中R2は前記と同じ）で表わされ、具体的に
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノールなどの低級アルコール類、エチレングリ
コール、プロピレングリコールなどのグリコール
類、またはベンジルアルコールなどが使用され
る。 反応は不活性溶媒中で行つてもよいが、前記
（）式のアルコール中で行うのが好ましい。酸触
媒としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、パ
ラトルエンスルホン酸などの有機酸または陽イオ
ン交換樹脂などが使用される。 反応温度は０℃〜100℃通常室温〜80℃で好ま
しくは室温であり、反応時間は温度によつて異
り、１時間ないし10日間で、好ましくは１〜２日
である。 （ａ）式の化合物の()式のアルコールに対
する溶解性が悪い場合には、一般式（ａ）の化
合物のアミノ基及びイミノ基を保護基で保護して
から反応させることが収率上好ましい。 保護基については、例えば公知の文献〔ジエ
ー・エフ・ダブリユー・マコミー（J.F.W.
Mcomie）編のProtective groups in Ovganic
Chemistry in Plenum Press、N.Y.、1973年〕
を参照することができ、ペプチン合成に常用され
ているアミノ保護基を使用することができる。例
えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ト
リクロロエトキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニルなどの一価の保護基または、フタロ
イル、スクシニルなどの二価の保護基などが用い
られるが保護基の導入方法、除去方法の容易なベ
ンジルオキシカルボニルやｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボ
ニル基が好ましい。これらの保護基の導入は公知
の方法、例えば、活性エステル法を用いることが
有利である。一般にこの方法では一般式（ａ）
の化合物の有するグアニジノ基には反応しない。 一般式（ａ）の化合物にジアゾパラフインを
反応させ、11位のヒドロキシル基をアルキル化す
る方法は次のようにして行うことができる。 通常、まず一般式（ａ）の化合物のアミノ基
およびイミノ基を上記の保護基で保護し、次いで
この化合物を、塩化メチレンテトラヒドロフラン
等の不活性有機溶媒中で、−20℃〜20℃、通常は
−10゜〜10℃好ましくは−３℃〜３℃で１〜15時
間、通常２〜８時間、ジアゾパラフインと反応さ
せることによりアルキル化を行うことができる。 この反応は、触媒を必ずしも必要としないが触
媒として、三フツ化ホウ素、塩化アルミニウム、
ホウフツ化水素酸、二酸化セレンなどのルイス酸
触媒の存在下で反応は促進される。 使用される炭素数１ないし４のジアゾパラフイ
ンとしては、例えばジアゾメタン、ジアゾエタ
ン、ジアゾプロパンまたはジアゾブタンなどをあ
げることができる。 これらのジアゾパラフインは公知の方法〔例え
ば、 Organic Synthesis ．165（1943）（John
Wiley ＆ Sons.Inc.） Organic Synthesis ．119（1955）（John
Wiley ＆ Sons.Inc.） Journal of Organic Chemistry.13．763
（1948） Organic Synthesis ．250（1963）（John
Wiley ＆ Sons.Inc.） Chemishe Berichte 94．2547（1961） Canadian Journal of Research 28B.683
（1950） Organic Synthesis、．244（1955）（John
Wiley ＆ Sons、Inc.） Journal of Chemical Society1935、286〕 によつて、対応するＮ−ニトロソアルキル尿素、
Ｎ−ニトロソアルキルウレタン、Ｎ−ニトロソア
ルキルスルホンアミド、Ｎ−ニトロソアルキル−
N′−ニトログアニジンなどから合成される。 このジアゾパラフインを用いる方法は、一般式
（ａ）の化合物の11位の立体配置を変えること
なく、11位の水酸基にアルキル基を導入できるも
ので、例えば(-)の旋光性を有する一般式（
ａ）の化合物を用いると、対応する(-)体の一般
式（ｂ）の化合物が得られ、(+)体または、
（＋）体と(-)体の11位のエピマー混合体（(±)体）
を用いればそれぞれ(+)体または(±)体が得られ
る。 一般式（ａ）の化合物において、Ｙが
【式】を示す場合、11位と15位に２個 の水酸基を有することになるが、上記いずれの場
合も反応性の相違により選択的に11位の水酸基に
アルキル基を導入することができる。 11位のアルコキシ化された化合物がアミノ基お
よびイミノ基に保護基を有する場合には常法によ
り除去することにより、一般式（ｂ）の化合物
とすることができる。 例えば、保護基がアラルキルオキシカルボニル
基であれば、常法により常圧で接触還元を行うこ
とにより達成される。溶媒としてはメタノール、
エタノール、ジオキサンまたは水などの単独また
は混合溶媒が好ましく、触媒としてパラジウム、
白金などが使用されうる。また塩酸、酢酸などの
酸を加えることにより、反応が促進されうる。 本発明の一般式()の化合物のうち、Ｙが
【式】である次の一般式（ｃ） （式中ｎ、R1は前記に同じ、但し、ｎが４を示
すときR1は水素原子以外の基を示す）で表わさ
れる化合物において、15位が(S)または(R)のいず
れかの一方であり、11位のエピマーの混合物の場
合、クロマト的手段を用い、両エピマー〔(-)体
および(+)体〕に分離することができる。高速液
体クロマトグラフイー（HPLC）を用いるのが好
ましく、実施するに当り、カラム充填剤として
は、例えばヌクレオシル C18（M.ナーゲル社製）
を用い、溶出液としては、例えば、アセトニトリ
ル−ペンタンスルホン酸ナトリウム−リン酸緩衝
液の混合溶液を用いると良好な結果を得ることが
できる。 以上述べてきたように、ジアゾパラフインを用
いた11位の水酸基のアルキル化によりおよび
HPLC分離して得た光学活性な次の一般式（
ｄ） （式中ｎおよびR2は前記と同じ）で表わされる
化合物を、必要に応じてアミノ基およびイミノ基
を前記保護基で保護したのち、15位の水酸基を脱
水することにより、光学活性な次の一般式（
ｅ） （式中ｎ、R2は前記に同じ）で表わされる化合
物に誘導することができる。 脱水反応として、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドを塩化銅（１価もしくは２価）の存在
下、作用させる公知の脱水反応〔Journal of the
American Chemical Society、40、3245（1968）〕
は、中性条件下、緩和な条件で、行えるので好ま
しい方法である。この場合、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを過剰に用いる方が反応時間を短縮
できる。溶媒は、原料化合物の溶解性より、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、
反応温度は通常室温〜100℃であり、反応時間は、
温度により異るが、通常数時間〜数日である。 （ｂ）式の化合物においてR2がベンジル基
を示す化合物は、接触還元に附し脱ベンジル化す
ることはより、11位の立体を保持したまま（
ａ）式の化合物に変換することができる。この場
合、アラルキルオキシカルボニル基を脱保護でき
る常圧接触還元では、反応が遅く例えば、酢酸水
溶液中、数気圧〜数10気圧の加圧下で接触還元を
行うことにより、反応時間が短縮され好結果を得
ることができる。次に参考例および実施例により
本発明を具体的に説明する。 実施例 １ １−アミノ−20−グアニジノ−11，15−ジヒド
ロキシ−４，９，12−トリアザエイコサン−
10，13−ジオン（化合物番号１）の合成 ８−グアニジノ−３−ヒドロキシオクタンアミ
ド塩酸塩150mg（0.59ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒ
ドロキシエタンアミド二塩酸塩208mg（0.71ミリ
モル）、グルタル酸78mg（0.59ミリモル）と水0.1
mlを混合し、60℃で１日間加温した。反応後、水
５mlを加え、CM−セフアデツクスＣ−25、Na
型（150ml）のカラムにかけ、水１と1MNa
Cl1によるグラジエント溶出を行つた（17ｇ分
画）。分画82−94を合せ、濃縮乾固して得た残渣
をメタノール５mlで３回抽出した。抽出液をセフ
アデツクスLH−20（150ml）のカラムにかけ、メ
タノールで溶出し脱塩した（４ｇ分画）。分画17
−24を合し、濃縮乾固して、白色粉末状の１−ア
ミノ−20−グアニジノ−11，15−ジヒドロキシ−
４，９，12−トリアザエイコサン−10，13−ジオ
ン三塩酸塩を120.7mg得た。収率38.6％。 実施例 ２ １−アミノ−21−グアニジノ−11，15−ジヒド
ロキシ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン
−10，13−ジオン（化合物番号２）の合成 ９−グアニジノ−３−ヒドロキシノナンアミド
塩酸塩325.8mg（1.23ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−
アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒ
ドロキシエタンアミド二塩酸塩428.1mg（1.47ミ
リモル）、グルタル酸161.4mg（1.23mg）と水0.3ml
を混合し、60℃で１日間加温した。反応後、実施
例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25、セフ
アデツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末状
の１−アミノ−21−グアニジノ−11，15−ジヒド
ロキシ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−
10，13−ジオン三塩酸塩を220.8mgを得た。収率
33.4％。 実施例 ３ １−アミノ−19−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン−
10，13−ジオン（化合物番号６）の合成 ７−グアニジノ−２−ヘプテンアミド塩酸塩
234.5mg（1.06ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキ
シエタンアミド二塩酸塩372.3mg（1.27ミリモ
ル）、グルタル酸140.4mg（1.06ミリモル）と水0.2
mlを混合し、60℃で１日間加温した。反応後、実
施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25、セ
フアデツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末
状の１−19−グアニジノ−11−ヒドロキシ−４，
９，12−トリアザ−14−ノナデセン−10，13−ジ
オン三塩酸塩を244.6mg得た。収率46.5％。 実施例 ４ １−アミノ−20−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−エイコセン−
10，13−ジオン（化合物番号10）の合成 ８−グアニジノ−２−オクテンアミド塩酸塩
202.4mg（0.86ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキ
シエタンアミド二塩酸塩302.4mg（1.04ミリモ
ル）、グルタル酸113.9mg（0.86ムリモル）と水0.2
mlを混合し、60℃で１日間加温した。反応後、実
施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25、セ
フアデツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末
状の１−アミノ−20−グアニジノ−11−ヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザ−14−エイコセン−
10，13−ジオン三塩酸塩を128.3mg得た。収率
29.2％。 実施例 ５ １−アミノ−21−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−ヘンエイコセン
−10，13−ジオン（化合物番号11）の合成 ９−グアニジノ−２−ノネンアミド塩酸塩
206.2mg（0.84ミリモル）、Ｎ−〔４−（３−アミノ
プロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキ
シエタンアミド二塩酸塩291.0mg（1.00ミリモ
ル）、グルタル酸109.6mg（0.84ミリモル）と水0.2
mlを混合し、60℃で１日間加温した。反応後、実
施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25、セ
フアデツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末
状の１−アミノ−21−グアニジノ−11−ヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザ−14−ヘンエイコセン
−10，13−ジオン三塩酸塩を135.0mg得た。収率
31.1％。 実施例 ６ １−アミノ−21−グアニジノ−15−ヒドロキシ
−11−メトキシ−４，９，12−トリアザヘンエ
イコサン−10，13−ジオン（化合物番号３） １−アミノ−グアニジノ−11，15−ジヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−10，
13−ジオン三塩酸塩52.0mg（0.10ミリモル）を無
水メタノール１mlに溶かし、2N−塩酸−メタノ
ール0.1mlを加え、室温で１晩撹拌した。反応液
に水５mlを加え、PHを６に調整した後濃縮乾固し
て得た残渣を実施例１に準じ、CM−セフアデツ
クスＣ−25、セフアデツクスLH−20を用いて精
製し、白色粉末状の１−アミノ−21−グアニジノ
−15−ヒドロキシ−11−メトキシ−４，９，12−
トリアザヘンエイコサン−10，13−ジオン三塩酸
塩を41.1mg得た。収率74.1％。 実施例 ７ １−アミノ−19−グアニジノ−11−メトキシ−
４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン−10，
13−ジオン（化合物番号７）の合成 １−アミノ−19−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン−10，
13−ジオン三塩酸塩50.3mg（0.10ミリモル）を無
水メタノール１mlに溶かし、2N−塩酸−メタノ
ール0.1mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応液
に水５mlを加え、PHを６に調整した後、濃縮乾固
して得た残渣を実施例１に準じ、CM−セフアデ
ツクスＣ−25、セフアデツクスLH−20を用いて
精製し、白色粉末状の１−アミノ−19−グアニジ
ノ−11−メトキシ−４，９，12−トリアザ−14−
ノナデセン−10，13−ジオン三塩酸塩を37.2mg得
た。収率72.4％。 実施例 ８ １−アミノ−21−グアニジノ−11−（２−ヒド
ロキシ）エトキシ−15−ヒドロキシ−４，９，
12−トリアザヘンエイコサン−10，13−ジオン
（化合物番号４）の合成 １−アミノ−21−グアニジノ−11，15−ジヒド
ロキシ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−
10，13−ジオン三塩酸塩53.0mg（0.10ミリモル）
をエチレングリコール２mlに溶かし、塩化水素ガ
スを飽和したエチレングリコール0.2mlを加え、
室温で１日間撹拌した。水５mlを加え、PHを６に
調整した後、実施例１に準じCM−セフアデツク
スＣ−25、セフアデツクスLH−20を用いて精製
し、白色粉末状の１−アミノ−21−グアニジノ−
11−（２−ヒドロキシ）エトキシ−15−ヒドロキ
シ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−10，
13−ジオン三塩酸塩を42.5mg得た。収率72.6％。 実施例 ９ １−アミノ−21−グアニジノ−11−（２−ヒド
ロキシ）エトキシ−４，９，12−トリアザ−14
−ヘンエイコセン−10，13−ジオン（化合物番
号12）の合成 １−アミノ−21−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−ヘンエイコセン−
10，13−ジオン三塩酸塩52.1mg（0.10ミリモル）
をエチレングリコール２mlに溶かし、塩化水素ガ
スを飽和したエチレングリコール0.2mlを加え、
室温で１日間撹拌した。水５mlを加え、PHを６に
調整した後、実施例１に準じ、CM−セフアデツ
クスＣ−25、セフアデツクスLH−20を用いて精
製し、白色粉末状の１−アミノ−21−グアニジノ
−11−（２−ヒドロキシ）エトキシ−４，９，12
−トリアザ−14−ヘンエイコセン−10，13−ジオ
ン三塩酸塩43.1mg得た。収率73.6％。 実施例 10 １−アミノ−11−ベンジルオキシ−21−グアニ
ジノ−15−ヒドロキシ−４，９，12−トリアザ
ヘンエイコサン−10，13−ジオン（化合物番号
５）の合成 １−アミノ−21−グアニジノ−11，15−ジヒド
ロキシ−４，９，12−トリアザヘンエイコサン−
10，13−ジオン三塩酸塩54.0mg（0.10ミリモル）
にベンジルアルコール３mlと塩化水素ガスを飽和
したベンジルアルコール0.3mlを加え、室温で１
日間撹拌した。反応液を水10mlで２回抽出し、水
層のPHを６に調整した後、減圧濃縮して得た残渣
を実施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25、セフアデツクスLH−20を用いて精製し、白
色粉末状の１−アミノ−11−ベンジルオキシ−21
−グアニジノ−15−ヒドロキシ−４，９，12−ト
リアザヘンエイコサン−10，13−ジオン三塩酸塩
を44.7mg得た。収率70.8％。 実施例 11 １−アミノ−11−ベンジルオキシ−19−グアニ
ジノ−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン
−10，13−ジオン（化合物番号９）の合成 １−アミノ−19−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン−10，
13−ジオン三塩酸塩50.0mg（0.10ミリモル）にベ
ンジルアルコール３mlと塩化水素ガスを飽和した
ベンジルアルコール0.3mlを加え、室温で１日間
撹拌した。反応液を水10mlで２回抽出し、水層の
PHを６に調整した後、減圧濃縮して得た残渣を実
施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−25、セ
フアデツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末
状の１−アミノ−11−ベンジルオキシ−19−グア
ニジノ−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン
−10，13−ジオン三塩酸塩を41.7mg得た。収率
71.3％。 実施例 12 １−アミノ−11−ブトキシ−19−グアニジノ−
４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン−10，
13−ジオン（化合物番号８）の合成 １−アミノ−19−グアニジノ−11−ヒドロキシ
−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン−10，
13−ジオン三塩酸塩49.2mg（0.10ミリモル）にｎ
−ブタノール５mlと塩化水素ガスを飽和したｎ−
ブタノール0.5mlを加え、室温で２日間撹拌した。
ｎ−ブタノール可溶部を濃縮乾固して得た残渣
を、実施例１に準じ、CM−セフアデツクスＣ−
25、セフアデツクスLH−20を用いて精製し、白
色粉末状の１−アミノ−11−ブトキシ−19−グア
ニジノ−４，９，12−トリアザ−14−ノナデセン
−10，13−ジオン三塩酸塩を30.1mg得た。収率
54.7％。 実施例 13 11−ｏ−メチルスパガリン（化合物13）の合成 (-)−スパガリン三塩酸塩1.8ｇ（3.51ミリモ
ル）を無水メタノール35mlに溶かし、2N−塩酸
−メタノール3.5mlを加え、室温で15時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固して得た残渣を水30mlに溶
かし、CM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型、
600ml）のカラムにかけ、水から1MNaCl（各３
）によるグラジエント溶出を行つた（17ｇずつ
分画）。分画208−230を合して濃縮乾固し、10ml
のメタノールで３回抽出した。この抽出液をセフ
アデツクスLH−20（300ml）のカラムにかけ、メ
タノールで溶出し脱塩した（７ｇずつ分画）。分
画19−33を合して濃縮乾固し白色粉末状の11−ｏ
−メチルスパガリン三塩酸塩のエピマーの混合物
を1.528ｇ得た（収率82％）。 実施例 14 11−ｏ−エチルスパガリン（化合物14）の合成 スパガリン三塩酸塩（(-)−スパガリン：(+)
−スパガリン＝１：１）484mg（0.94ミリモル）
に無水エタノール20mlと2N−塩酸−エタノール
２mlを加え、室温で２日間撹拌した。反応液を濃
縮乾固して得た残渣を水10mlに溶かし1N−
NaOHでPH４に調整した後、実施例１に準じ、
CM−セフアデツクスＣ−25（Na型）およびセフ
アデツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末状
の11−ｏ−エチルスパガリン三塩酸塩のエピマー
の混合物を355.6mg得た（収率70％）。 実施例 15 11−ｏ−ｎ−ブチルスパガリン（化合物15）の
合成 (-)−スパガリン三塩酸塩493mg（0.96ミリモ
ル）にｎ−ブタノール30mlと塩化水素ガス飽和の
ｎ−ブタノール３mlを加え、室温で２日間撹拌し
た。ｎ−ブタノール可溶部を濃縮乾固して得た残
渣を水10mlに溶かし、1N−NaOHでPH４に調整
した後、実施例１に準じ、CM−セフアデツクス
Ｃ−25（Na型）およびセフアデツクスLH−20を
用いて精製し、白色粉末状の11−ｏ−ｎ−ブチル
スパガリン三塩酸塩のエピマーの混合物を114.7
mg得た（収率21％）。 実施例 16 11−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルスパガリン
（化合物16）の合成 (-)−スパガリン三塩酸塩2.88ｇ（5.61ミリモ
ル）をエチレングリコール100mlに溶かし、塩化
水素ガス飽和のエチレングリコール10mlを加え、
室温で１日間撹拌した。水200mlを加え、1N−
NaOHでPH４に調整した後、実施例１に準じCM
−セフアデツクスＣ−25（Na型）およびセフアデ
ツクスLH−20を用いて精製し、白色粉末状の11
−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルスパガリンのエ
ピマーの混合物を2.7ｇ得た（収率73％）。 実施例 17 11−ｏ−ベンジルスパガリン（化合物17）の合
成 (-)−スパガリン三塩酸塩2.36ｇ（4.60ミリモ
ル）に、ベンジルアルコール90mlと塩化水素ガス
飽和のベンジルアルコール９mlを加え、室温で一
晩撹拌した。反応液を水350mlで１回抽出し水層
を1N−NaOHでPHを6.0に調整した後、濃縮乾固
して得た残渣を1MNaCl20mlに溶かし、ダイヤイ
オンHP−20（三菱化成製）500mlのカラムにか
け、0.6MNaCl、0.4MNaCl、水を各1.5用い順
次溶出した。水溶出部を濃縮乾固して得た残渣を
実施例１に準じ、セフアデツクスLH−20を用い
て脱塩し、白色粉末状の11−ｏ−ベンジルスパガ
リン三塩酸塩のエピマーの混合物を1.92ｇ得た
（収率69％）。 実施例 18 11−ｏ−メチルスパガリンの分離 実施例13で得られた11−ｏ−メチルスパガリン
三塩酸塩のエピマーの混合物を分離するために
HPLCを用いた。HPLCとしてはC18逆相充填剤
ヌクレオシル30C18（M.ナーゲル社製）を充填し
た２cmφ×25cmのカラムを用いた。分離は以下の
条件で実施した。 流速：10ml／min 圧力：30Kg／cm2 溶媒：アセトニトリル：0.01Nペンタンスルホ
ン酸Na＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝９：
91 負荷：６mg 検出：UV205nm HPLCではUV吸収を示すピークとしてまず
（−）−11−ｏ−メチルスパガリンが、ついで(+)
−11−ｏ−メチルスパガリンが溶出した。12回の
分取により得られた各ピークを集めて実施例13に
準じCM−セフアデツクス Ｃ−25（Na型）およ
びセフアデツクスLH−20で精製し、(-)−11−
ｏ−メチルスパガリン三塩酸塩の白色粉末状を
32.9mg、および(+)−11−ｏ−メチルスパガリン
三塩酸塩の白色粉末を24.5mg得た。 実施例 19 11−ｏ−エチルスパガリンの分離 実施例14で得られた11−ｏ−エチルスパガリン
三塩酸塩のエピマーの混合物を分離するために
HPLCを用いた。方法は実施例18と同様の方法で
行い分離条件の溶媒のみを変えた。 溶媒：アセトニトリル：0.01Mペンタンスルホ
ン酸Na＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝
10.5：89.5 ６回の分取により、(-)−11−ｏ−エチルスパ
ガリン三塩酸塩の白色粉末を11mgおよび(+)−11
−ｏ−エチルスパガリン三塩酸塩の白色粉末を
14.5mg得た。 実施例 20 11−ｏ−ｎ−ブチルスパガリンの分離 実施例15で得られた11−ｏ−ブチルスパガリン
の三塩酸塩のエピマーの混合物を分離するために
HPLCを用いた。方法は実施例18と同様の方法で
行い分離条件の溶媒のみを変えた。 溶媒：アセトニトリル：0.01Mペンタンスルホ
ン酸Na＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝
14.5：85.5 ６回の分取により、(-)−11−ｏ−ｎ−ブチル
スパガリン三塩酸塩の白色粉末を15mgおよび(+)
−11−ｏ−ｎ−ブチルスパガリン三塩酸塩の白色
粉末を16mg得た。 実施例 21 11−ｏ−ベンジルスパガリンの分離 実施例17で得られた11−ｏ−ベンジルスパガリ
ン三塩酸塩のエピマーの混合物を分離するために
HPLCを用いた。方法は実施例18と同様の方法で
行い、分離条件の溶媒のみを変えた。 溶媒：アセトニトリル：0.01Mペンタンスルホ
ン酸Na＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝16：
84 ９回の分取により、(-)−11−ｏ−ベンジルス
パガリン三塩酸塩の白色粉末を21.2mg、および
（＋）−11−ｏ−ベンジルスパガリン三塩酸塩の白
色粉末を18.8mg得た。 実施例 22 11−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルスパガリン
の分離 実施例16で得られた11−ｏ−（２−ヒドロキシ）
エチルスパガリン三塩酸塩のエピマーの混合物を
分離するためにHPLCを用いた。方法は実施例18
と同様の方法で行い、分離条件の溶媒及び負荷量
のみを変えた。 溶媒：アセトニトリル：0.01Mペンタンセルホ
ン酸Na＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝７：
93 負荷：20mg ６回の分取により(-)−11−ｏ−（２−ヒドロ
キシ）エチルスパガリン三塩酸塩の白色粉末を
2.3mg、および(+)−11−ｏ−（２−ヒドロキシ）
エチルスパガリン三塩酸塩の白色粉末を2.5mg得
た。 実施例 23 (-)−11−ｏ−メチルスパガリンの合成 (イ) (-)−１−Ｎ，４−ビス（ベンジルオキシカ
ルボニル）スパガリン (-)−スパガリン三塩酸塩2.3ｇ（4.48ミリモ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド11mlと水
11mlの混合液に溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン1.25ml（8.96ミリモル）を加え、さらにＮ−
ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミ
ド2.24ｇ（8.97ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド11mlに溶かした溶液を加え、５℃
で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た
残渣を0.5MNaCl10mlにとかし、0.5MNaClで
平衡化したダイヤイオンHP−20（400ml）のカ
ラムにかけ、0.5MNaCl1、水１で洗浄後、
メタノールで溶出した（15ｇずつ分画）。分画
21−30を合して濃縮乾固し、白色粉末状の(-)
−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボ
ニル）スパガリン塩酸塩2.87ｇを得た（収率82
％）。 〔α〕21 D−11゜（C1、水）。プロトンNMR（重メタ
ノール中測定）δ：1.3〜2.0（CH2×６）、2.38
（CH2）、2.9〜3.4（NCH2×５）、4.0（CH）5.04
（CH2）、5.07（CH2）、5.56（CH）、7.30（C6H5×
２）。 (ロ) (-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−ｏ−メチルスパガリン： 前項(イ)で得られた(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩378mg（0.484ミリモル）を塩化メチレン12ml
に溶かし、氷冷下、３フツ化ホウ素−エーテル
錯塩0.1mlを塩化メチレン４mlに溶かした溶液
2.44ml（0.484ミリモル）を加えた。ついでジ
アゾメタンの塩化メチレン溶液を30分から１時
間間隔に１mlずつ合計９ml加えた。（ジアゾメ
タンの塩化メチレン溶液は次のようにして調製
した。40％KOH溶液30mlと塩化メチレン100ml
を混ぜ、水で40℃に冷却しながら徐々にＮ−ニ
トロソメチル尿素10ｇを添加した。有機層を分
取し、水層をもう一度塩化メチレン10mlで抽出
し、粒状のKOHを加えて５℃で３時間脱水し
た。）反応開始後、３時間半で撹拌を止め、希
酢酸数滴を加え、減圧濃縮し、残渣を50％メタ
ノール水３mlにとかし、ダイヤイオンHP−20
（100ml）にかけ、10％メタノール水300mlで溶
出後、メタノールで溶出した。（1.5mlずつ分
画）分画25−28を減圧濃縮して白色粉末の(-)
−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−11−ｏ−メチルスパガリン塩酸塩と未
反応の(-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオ
キシカルボニル）スパガリン塩酸塩の混合物を
262.4mg得た（重量回収率69.2％）。 この混合物の組成比をHPLC（カラム：ヌク
レオシル5C18、4.0×150mm、溶出液：アセトニ
トリル：0.01M（NH4）2HPO4＝１：１、流速：
0.8ml／min）で分析した結果、(-)−１−Ｎ，
４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−11−
ｏ−メチルスパガリン塩酸塩（保持時間
10.47min）：(-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジ
ルオキシカルボニル）スパガリン塩酸塩（保持
時間7.74min）は47：50であつた。 この混合物78.5mgをシリカゲル60カラム（メ
ルク社製）30mlにかけ、10％メタノールクロロ
ホルムで溶出し、HPLC（条件は前記の通り）
で、保持時間10.47minにUV吸収を示す分画を
集め、減圧濃縮して、白色粉末の(-)−１−
Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−
11−ｏ−メチルスパガリン塩酸塩28.6mgを得
た。 〔α〕25 D−14.4゜（C1、メタノール）。プロトン
NMR（重メタノール中測定）δ：1.3〜2.0
（CH2×６）、2.42（CH2）、2.9〜3.4（NCH2×
５）、3.37（OCH3）、4.0（CH）、5.03（CH2）、
5.08（CH2）、5.34（CH）、7.29（C6H5×２）。 (ハ) (-)−11−ｏ−メチルスパガリン 前項(ロ)で得られた(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）−11−ｏ−メチル
スパガリン塩酸塩と(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩の47：50の混合物130mgをエタノール５ml、
水５ml、1N−HCl0.36mlの混液に溶かし、10
％パラジウム炭素50mgを加え、水素気流中で室
温４時間撹拌した。触媒を去し、液を濃縮
乾固した。これを水３mlに溶かし、CM−セフ
アデツクスＣ−25〔Na型〕150mlのカラムにか
け、水と1MNaCl（各900ml）によるグラジエン
ト溶出を行つた。（17ｇずつ分画）分画76−81
を合し濃縮乾固し、実施例１に準じ、セフアデ
ツクスLH−20を用いて脱塩し、白色粉末の
（−）−11−ｏ−メチルスパガリン三塩酸塩を
25.4mg得た（収率51％）。 〔α〕25 D−27.1゜（C1、H2O） CM−セフアデツクスの溶出分画83−86よ
り、同様に脱塩処理して白色粉末の(-)−スパ
ガリン三塩酸塩を24.5mg回収した（回収率52
％）。 実施例 24 (-)−11−ｏ−エチルスパガリンの合成 実施例23の(イ)項で得られた(-)−１−Ｎ，４−
ビス−（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン
塩酸塩352mg（0.451ミリモル）を用い、実施例23
の(ロ)項と同様の方法で、ジアゾエタンの塩化メチ
レン溶液を作用し、(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）−11−ｏ−エチルス
パガリン塩酸塩と未反応の(-)−１−Ｎ，４−ビ
ス−（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩
酸塩の混合物を217.0mg得た。これを実施例23の
(ハ)項と同様の方法で反応し、白色粉末の(-)−11
−ｏ−エチルスパガリン三塩酸塩を41.7mg得た
（全収率17.1％）。 〔α〕25 D−24.8（C1、H2O） 参考例 １ ８−グアニジノ−３−ヒドロキシオクタンアミ
ドの合成 (a) ８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ケトオクタン酸エチルエステルの合成 ６−アミノヘキサン酸6.56ｇ（50ミリモル）
を2N−NaOH25mlに溶かし、エチルエーテル
５mlを加え、氷冷下、撹拌しながらベンジルオ
キシカルボニルクロリド10mlと2N−
NaOH37.5mlを30分かけて滴下した。滴下後、
室温にもどし、２時間撹拌を続けた後、反応液
をエチルエーテル20mlで２回洗浄した。水層を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル50mlで３回抽出
した。抽出液を合せ、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、
６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン
酸を12.16ｇ得た。収率92％。融点127〜８℃。 ６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサ
ン酸2.65ｇ（10ミリモル）と市販の１，1′−カ
ルボニルジイミダゾール1.62ｇ（10ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン25mlに溶かし、室温
で15分間撹拌した。反応液にモノエチルマロン
酸のマグネシウムエノレートの白色粉末6.18ｇ
（40ミリモル）（モノエチルマロン酸5.28ｇとマ
グネシウム972mgより調製）を無水テトラヒド
ロフラン50mlに懸濁させた液を加え、室温で２
時間撹拌した。反応液に1N−HCl50mlを加え、
10分間撹拌した後、クロロホルム50mlで３回抽
出した。クロロホルム層を1N−HCl、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲル60（メルク
社製）100ｇのカラムにかけ、クロロホルムで
溶出した（20ｇ分画）。分画43−105を合して濃
縮乾固し、８−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ケトオクタン酸エチルエステルを2.35
ｇ得た。収率70％。プロトンNMRスペクトル
（重クロロホルム中測定）δ：1.27（CH3）、1.1
〜1.9（CH2×３）、2.52（CH2）、3.17（NCH2）、
3.40（CH2）、4.18（CH2）、5.05（NH）、5.09
（CH2）、7.32（C6H5）。赤外線吸収スペクトル
（KBr錠として測定）3360、2920、1730、
1710、1520、1240cm-1。 (b) ８−グアニジノ−３−ヒドロキシオクタンア
ミドの合成 前項(a)で得られた８−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−ケトオクタン酸エチル2.01ｇ
（６ミリモル）をエタノール20mlに溶かし室温
で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム227
mg（６ミリモル）を少しずつ加えた。30分間撹
拌した後、酢酸を数滴加え、反応液を水100ml
中にあけ、クロロホルム50mlで３回抽出した。
クロロホルム層を合せ、1N−HCl、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、８−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシオクタン酸エチルエステル
を2.00ｇ得た。収率99％。融点47〜50℃。 ８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシオクタン酸エチルエステル1.69ｇ
（５ミリモル）をアンモニアガスを飽和したメ
タノール40mlに溶かし、室温で３日間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固して得た残渣をエタノー
ルから結晶化し、８−ベンジルオキシウカルボ
ニルアミノ−３−ヒドロキシオクタンアミドを
1.18ｇ得た。収率72.5％。融点100〜１℃。 ８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシオクタンアミド1.04ｇ（3.2ミリモ
ル）をメタノール20mlに溶かし、1N−HCl3.2
mlと10％パラジウム−炭素200mgを加え、水素
気流中、室温で３時間撹拌した。触媒を去
し、液を濃縮乾固して、８−アミノ−３−ヒ
ドロキシオクタンアミド塩酸塩を670mg得た。 ８−アミノ−３−ヒドロキシオクタンアミド
塩酸塩670mgを1N−NaOH8mlに溶かし、ｓ−
メチルイソチオウレア硫酸塩668mg（2.4ミリモ
ル）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を
1N−HClでPHを６に調整し、濃縮乾固して得
た残渣を1M−NaCl5mlに溶かし、ダイヤイオ
ンHP−20（三菱化成製）160mlのカラムにか
け、1M−NaCl400ml、0.8M−NaCl400ml、
0.6M−NaCl800mlと順次溶出した（15ｇ分
画）。分画41−87を合して濃縮乾固して得た残
渣をメタノール10mlで３回抽出した。メタノー
ル抽出液をセフアデツクスLH−20（スウエー
デン・フアルマシア製）300mlのカラムにかけ、
メタノールで溶出し、脱塩した（７ml分画）。
分画25−35を合して濃縮乾固し、８−グアニジ
ノ−３−ヒドロキシオクタンアミド塩酸塩を
687mg得た。収率85％。プロトンNMRスペク
トル（重メタノール中測定）δ：1.4〜1.8（CH2
×４）、2.36（CH2）、3.20（NCH2）、3.95（CH）。
赤外線吸収スペクトル（KBr錠として測定）
3350、3170、2930、1655、1400、1175cm-1。 参考例 ２ ９−グアニジノ−３−ヒドロキシノナンアミド
の合成 ７−アミノヘプタン酸2.56ｇを原料として用
い、参考例１の８−グアニジノ−３−ヒドロキシ
オクタンアミドの合成と同様に行い、９−グアニ
ジノ−３−ヒドロキシノナンアミド塩酸塩892mg
を得た。プロトンNMRスペクトル（重メタノー
ル中測定）δ：1.2〜1.9（CH2×５）、2.35（CH2）、
3.19（NCH2）、3.92（CH）。赤外線吸収スペクトル
（KBr錠として測定）3350、3180、2940、1660、
1400、1175cm-1。 参考例 ３ ７−グアニジノ−２−ヘプテンアミドの合成 ７−グアニジノ−３−ヒドロキシヘプタンアミ
ド塩酸塩955mg（４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド20mlに溶かし、ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.48ｇ（12ミリモル）と塩化銅
（２価）40mgを加え、室温で２日間撹拌した。析
出しているDC−尿素を去し、液を減圧濃縮
して得た残渣を水10mlに溶かし、酢酸エチル10ml
で２回洗浄した。水層を濃縮乾固して得た残渣を
水５mlに溶かし、CM−セフアデツクスＣ−25、
Na型（スウエーデン・フアルマシア製）50mlの
カラムにかけ、水150ml続いて0.5MNaCl200mlで
溶出した（10ｇ分画）。分画17−30を合して、濃
縮乾固し、残渣乾固し、残渣をメタノール５mlで
３回抽出した。メタノール抽出液をセフアデツク
スLH−20（150ml）のカラムにかけ、メタノール
で溶出し脱塩した（５ｇ分画）。分画９−16を合
し、濃縮乾固して、７−グアニジノ−２−ヘプテ
ンアミド塩酸塩を790mg得た。収率89.5％。融点
162−８℃。プロトンNMRスペクトル（重メタ
ノール中測定）δ：1.4〜1.8（CH2×２）、2.27
（CH2）、3.20（NCH2）、5.98（CH）、6.80（CH）。
赤外線吸収スペクトル（KBr錠として測定）
3370、3150、2920、1660、1620、1590、1415、
1395、1370cm-1。 参考例 ４ ８−グアニジノ−２−オクテンアミドの合成 ８−グアニジノ−３−ヒドロキシオクタンアミ
ド塩酸塩270mgを用いて、参考例３の７−グアニ
ジノ−２−ヘプテンアミドの合成と同様にして８
−グアニジノ−２−オクテンアミド塩酸塩を218
mg得た。収率86％。融点163−５℃。プロトン
NMRスペクトル（重メタノール中測定）δ：1.4
〜1.9（CH2×３）、2.25（CH2）、3.19（NCH2）、
5.94（CH）、6.79（CH）。赤外線吸収スペクトル
（KBr錠として測定）3400、3120、2920、1660、
1630、1400cm-1。 参考例 ５ ９−グアニジノ−２−ノネンアミドの合成 ９−グアニジノ−３−ヒドロキシノナンアミド
塩酸塩361mgを用いて、参考例３の７−グアニジ
ノ−２−ヘプテンアミドの合成と同様にして、９
−グアニジノ−２−ノネンアミド塩酸塩を253mg
得た。収率75％。融点132−５℃。プロトン
NMRスペクトル（重メタノール中測定）δ：1.2
〜1.9（CH2×４）、2.23（CH2）、3.20（NCH2）、
5.97（CH）、6.80（CH）。赤外線吸収スペクトル
（KBr錠として測定）3350、3175、2940、1660、
1620、1420cm-1。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式() （式中R1は水素原子または水酸基を有していて
    もよい炭素数１ないし４のアルキル基、またはベ
    ンジル基を示し、Ｙは【式】または− CH＝CH−を示し、ｎは４、５または６の整数
    を示す。但し、Ｙが【式】ｎが４の場 合R1は水素原子以外の基を示す。）で表わされる
    スパガリン−11−ｏ−アルキル誘導体およびその
    関連化合物並びにその塩。 ２ 一般式（ａ） （式中Ｙは【式】または−CH＝CH− を示し、ｎは４、５または６の整数を示す）で表
    わされる化合物またはその塩のアミノ基およびイ
    ミノ基を必要に応じて保護し、次いで炭素数１な
    いし４の１価または２価の脂肪族アルコールまた
    はベンジルアルコールもしくは炭素数１ないし４
    のジアゾパラフインを反応させ、保護基がある場
    合には保護基を除去することを特徴とする一般式
    （ｂ） （式中R2は水酸基を有していてもよい炭素数１
    ないし４のアルキル基またはベンジル基を示し、
    Ｙは【式】または−CH＝CH−を示 し、ｎは４、５または６の整数を示す）で表わさ
    れる化合物またはその塩の製造法。
JP57185991A 1982-10-25 1982-10-25 スパガリン−１１−ｏ−アルキル誘導体およびその関連化合物並びにそれらの製造法 Granted JPS5976046A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57185991A JPS5976046A (ja) 1982-10-25 1982-10-25 スパガリン−１１−ｏ−アルキル誘導体およびその関連化合物並びにそれらの製造法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57185991A JPS5976046A (ja) 1982-10-25 1982-10-25 スパガリン−１１−ｏ−アルキル誘導体およびその関連化合物並びにそれらの製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5976046A JPS5976046A (ja) 1984-04-28
JPH0149257B2 true JPH0149257B2 (ja) 1989-10-24

Family

ID=16180448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57185991A Granted JPS5976046A (ja) 1982-10-25 1982-10-25 スパガリン−１１−ｏ−アルキル誘導体およびその関連化合物並びにそれらの製造法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS5976046A (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61129119A (ja) * 1984-11-13 1986-06-17 Microbial Chem Res Found 新規免疫抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5976046A (ja) 1984-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000656B1 (ko) N-[4-(3-아미노프로필)-아미노부틸]-2-(ω-구아니디노-지방산-아미도)-2-치환된-에탄아미드 및 이들 염의 제조방법
RU2163241C2 (ru) Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе
US4525299A (en) (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same
US5843910A (en) Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof
CS257292B2 (en) Production method of amikacine
US4393052A (en) Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
CA1236484A (en) (-)-15-deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same
JPH0149257B2 (ja)
US5696244A (en) Method for preparing 1-N-ethylsisomicin
JPH08503693A (ja) 新規なフラレン誘導体、それらの合成方法及びそれらの利用
KR840001622B1 (ko) 3-0-데메틸 이스타마이신 b의 제조방법
JP2000503666A (ja) Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用
JPS6260393B2 (ja)
EP0378706B1 (en) 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation
US5763600A (en) Oligosaccharide antibiotics and process for preparation thereof
JP2002518293A (ja) ５−イミノ−１３−デオキシアントラサイクリン誘導体、その使用、及び、その調製方法
JPH0742268B2 (ja) フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法
JP3207285B2 (ja) 新規メトトレキセート誘導体
US5420117A (en) 5-substituted uridine derivatives
KR900000871B1 (ko) 페닐렌기를 가지는 스페르구알린계 화합물의 제조방법
JPH0149258B2 (ja)
KR930003491B1 (ko) 아미노 글리코시드의 제조방법
JPH0437826B2 (ja)
JPH0343261B2 (ja)
GB2287463A (en) Bis-anthracycline derivatives