JPH0140007B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は生理活性物質を含有する粒子の製造法
に関するものである。更に詳しくは、含有される
生理活性物質が中性条件下では安定に含有されて
いるが、酸性条件下では溶出する性質を有する粒
子の製造法に関するものである。なお本発明にお
いて中性条件下とは概ねPHが５〜８を云い、これ
は反すう動物の第１胃内の条件、単胃動物での口
腔内および食道内の条件である。 本発明によつて得られる、含有されている生理
活性物質が、中性条件下では安定であるが酸性条
件下で溶出する性質を有する粒子は、生体にとつ
て有用性が高い。例えば反すう動物については、
特にその有用性が近年注目を浴びている。反すう
動物には、中性である第１胃が有り、この第１胃
の中に生息している微生物により、単胃動物では
消化できないセルロースなどの成分も消化し利用
している。近年反すう動物の生理学的、栄養学的
研究を通じ、反すう動物の生産性を制約している
要因の１つとしての第１胃の存在が指摘されてい
る。すなわち中性である第１胃では分解されてほ
しくない生理活性物質を、第１胃をそのまゝ通過
させ、第４胃以降で分解、吸収させる事により生
理活性物質をより効率的に利用しようというもの
である。このように生理活性物質が中性条件下
（第１胃）で安定であり酸性条件下（第４胃）で
溶出する粒子を製造する技術は、反すう動物を効
率的に飼育する上で待ち望まれている。また単胃
動物については、胃溶性を期待する生理活性物質
に対して有用な技術である。 （従来の技術） 反すう動物の第１胃を通過させる技術について
は既にいくつかの方法が提出されているが、いず
れもその効果が充分であるとは言えない。例え
ば、特公昭49−45224においては融点40℃以上の
油脂と40℃以下の油脂との混合熔融物にアミノ酸
またはポリペプチドを分散し、これを20℃から40
℃の間に保つた水中に注加することを特徴とする
含アミノ酸油脂カプセルの製法を提出している。 また特公昭56−1057号には生物学的に活性な物
質を、炭素数が少なくとも14である飽和の直鎖も
しくは分枝状の置換もしくは未置換の脂肪族モノ
カルボン酸もしくはその塩または該飽和の酸もし
くはその塩と炭素数が少なくとも14である不飽和
の直鎖もしくは分枝状の置換もしくは未置換の脂
肪族モノカルボン酸もしくはその塩との混合物か
らなるマトリツクスで被覆されているものを示し
ている。 また特開昭56−154956号には生物学上有効な物
質に、炭素原子14〜22個を有する脂肪族モノカル
ボン酸又は前記酸の数種の混合物の塩を含有する
被膜を備えている粒子の形のものを示している。
さらに特開昭58−175449には生物学的活性物質
を、炭素原子14〜22個を有する直鎖又は分枝状の
飽和又は不飽和のモノカルボン酸、硬化した植物
性脂肪及び硬化した動物性脂肪の中から選ばれる
１種又は２種以上の物質とキトサンとを含有する
保護物質の被膜で包囲したものを示している。 （発明が解決しようとする問題点） しかしながら特公昭49−45224号、特公昭56−
1057号においては、被膜物質の崩壊が小腸以降で
行なわれる事を期待しているが、消化、吸収にあ
てられる時間には制約があることから目的物の消
化吸収が充分には行なわれない欠点を有してい
る。また特開昭56−154956号、特開昭58−175449
号においては、上記の欠点を克服すべく、第４胃
内で崩壊し、生体にとつて有効な物質を溶出せし
める被膜物質を使用しているが、被膜物質の第４
胃内での崩壊が充分ではなく、その効果は安定し
ているとは言えない。 このように、含有される生理活性物質が第１胃
（中性下）で安定で第４胃（酸性下）以降で溶出
させる方法は、いまだ満足すべき状態にはないの
が実情である。 （問題点を解決するための手段） 本発明者等は以上の様な先行技術を種々検討し
た上で、特許請求の範囲に示したように、少くと
もそれぞれＡ，Ｂ，Ｃで示される物質を含有する
粒子をＣから選ばれる少なくとも１種の物質の融
点以上の温度で粒子の表面のみを熱処理する方法
が、上記のような欠点のない優れた方法である事
を見出し本発明を完成させるに至つた。 以下本発明を更に詳細に説明する。 本発明でいう生理活性物質(A)とは、例えば反す
う動物においては栄養物やこれを含む飼料、更に
は薬物類であつてもよく第１胃の微生物で消費さ
れる事なく、第４胃以降で反すう動物自体の体内
に有効に吸収させたいものであり、単胃動物にお
いては胃溶性を求められている栄養物や薬物類で
ある。 次に本発明でＢ群の物としている、中性条件下
では安定であるが、PHが３以下の条件で崩壊又は
溶出する性質を有する物質の例としては、 セルロース誘導体例えばベンジルアミノメチルセ
ルロース、ジメチルアミノメチルセルロース、ピ
ペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セ
ルロースアセテートジエチルアミノアセテート、
セルロースアセテートジブチルアミノヒドロキシ
プロピルエーテルなど、 ポリビニル誘導体例えばビニルジエチルアミンビ
ニルアセテートコポリマー、ビニルベンジルアミ
ンビニルアセテートコポリマー、ポリビニルジエ
チルアミノアセトアセタール、ビニルピペリジル
アセトアセタールビニルアセテートコポリマー、
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、ポリジメチルアミノエチルメタクリレート、
ポリジエチルアミノメチルスチレン、ポリビニル
エチルピリジン、ビニルエチルピリジンスチレン
コポリマー、ビニルエチルピリジンアクリロニト
リルコポリマー、メチルビニルピリジンアクリロ
ニトリルコポリマー、メチルビニルピリジンスチ
レンコポリマーなど、 含窒素多糖類例えばキトサン、キチンなど、多
糖類の金属塩例えばアルギン酸カルシウムなど、
更には塩酸より弱酸性で生体に受容可能な酸の水
不溶性塩例えば炭酸カルシウム、第３リン酸カル
シウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸マグ
ネシウム、リン酸亜鉛、リン酸アルミニウム、ケ
イ酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、炭酸鉛、炭酸コバルトなどが挙げら
れる。 そしてこれらの使用量については通常該粒子全
量に対して、５重量％〜90重量％望ましくは10重
量％〜80重量％である。 本発明においてこれらの物の使用量が上述の下
限値以下の場合には、中性条件下での生理活性物
質の溶出性に問題が生じ好ましくなく、上限値以
上の場合は相対的に生理活性物質の含有量が減少
するため好ましくない。 次に本発明で(C)の群として総括している炭素数
が14以上の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和モ
ノカルボン酸又はその塩又は融点40℃以上の動物
性油脂又は融点40℃以上の植物性油脂又は融点40
℃以上のロウから選ばれる少なくとも１種の物質
(C)の使用量は、出来上り粒子全量について通常10
重量％以上である。10重量％末満では、生理活性
物質の中性での安定性にさえ問題が生じ易く充分
な効果が得られない。また極端に多量に用いた場
合は、有効成分量が少なくなる事、およびPH３以
下の条件でさえも溶出しにくくなる事等の問題が
あり、充分な効果が得られない。 更に本発明には以上のＡ，Ｂ，Ｃの他に適宜
種々の目的で、１種以上の第４成分を添加し使用
することも可能である。例えば粘結剤、比重調整
剤、増量剤、嗜好性増強剤、滑剤等が挙げられ
る。 本発明においては、先ず、少なくともＡ，Ｂ，
Ｃを含有する粒子を製造する事が必要である。
Ａ，Ｂ，Ｃ、又は第４成分を含む粒子の製造方法
又は粒子の形状は、当該分野において公知の任意
の方法又は任意の形状が採用される。 例えば粒子の製造方法については通常の転動造
粒法、押し出し造粒法、圧縮造粒法、流動造粒
法、破砕造粒法、撹拌造粒法等が挙げられる。 また粒子の形状は、ペレツト状、球型状、長球
型状、錠剤状等が挙げられる。 本発明は、少なくともＡ，Ｂ，Ｃ、を含有する
粒子の表面のみをＣ成分の少なくとも１種の物質
の融点以上の温度で熱処理する事により完成され
る。本発明における熱処理とは、所定の温度に該
粒子をさらす事をいう。静置して熱処理するだけ
でもある程度の効果は認められるものの更に効果
を高めるためには、粒子を流動又は振動させなが
ら熱処理すると良好である。流動又は振動の方法
は当該分野の任意の方法が採用され、また少なく
ともABCを含有する粒子が壊れない程度の強さ
で行なえばよい。 熱処理時間については、Ｃ成分の融点、熱処理
温度により決まるものであり、一概には規定でき
ないが時間が短かすぎると表面には皮膜が形成さ
れず、永すぎると粒全体が熱処理されてしまう。 （発明の効果） 以上に示した如く、本発明の生理活性物質を含
有する粒子の製造法は従来の方法に比べ、含有さ
れる生理活性物質が中性条件下で安定でありPH３
以下の条件下では、溶出しやすい優れた方法であ
ると共に適宜Ｂ，Ｃ、と選択する事により経済性
を上げる事も可能になる。しかも工程が簡単であ
るため産業上極めて有用である。 以下実施例並びに比較例で本発明の方法を更に
詳細に説明する。 尚実施例中の部は重量部であり、％は重量％で
ある。 実施例１〜５ 比較例１，２ DL―メチオニンと第３リン酸カルシウムとス
テアリン酸およびメチルセルロース（実施例２の
み）を表１に示す比率で、リボンミキサーを使い
あらかじめ均一混合した後、ペレタイザーを用い
て、直径２mm、長さ３mmのペレツトを製造した。
得られたペレツトを、ロータリーエバポレーター
に入れ第１表に示す条件で熱処理を行なつた。以
上の様にして作製したペレツトはその表面だけが
熱処理されており、中性液（0.1Mリン酸ナトリ
ウム緩衝液PH7.0）、酸性液（0.1N塩酸）下での溶
出テストを行なつたところ次のようであつた。溶
出テストは、中性液又は酸性液を100ml入れた三
角フラスコに上記で作製したペレツトを５ｇ浸漬
し、振とう装置で37℃に保ち所定時間振とう後、
それぞれの溶液中にペレツトから溶出したDL―
メチオニンをヨード滴定法によつて測定した。振
とう時間は中性液では10時間、酸性液では３時間
とした。本実施例及び比較例の配合割合熱処理条
件及び溶出テスト結果を第１表に示す。この表に
おいて比較例１は全く熱処理を行わなかつた例で
あり、比較例２は粒子の表面だけでなく内部迄熱
処理がなされた例である。この例ではステアリン
酸が特許請求の範囲に云うＣから選ばれる少くと
も１種の物質でありその融点は70.1℃であるので
熱処理の温度は90℃又は120℃とした。 実施例６〜７ 比較例３，４ 前記実施例、比較例と同様にしてＬ―リジン塩
酸塩、炭酸カルシウム、54℃硬化油を含有するペ
レツトを作製し、熱処理を行なつた。溶出したＬ
―リジン塩酸塩は、ニンヒドリン比色法で測定し
た。本実施例及び比較例の配合割合、熱処理条件
及び溶出テスト結果を第２表に示す。 実施例 ８ 実施例１と同様にしてＬ―リジン塩酸塩、炭酸
カルシウム、キヤンデリラワツクス、を含有する
ペレツトを作製し熱処理を行なつた。溶出したＬ
―リジン塩酸塩は、ニンヒドリン比色法で測定し
た。本実施例の配合割合、熱処理条件及び溶出テ
スト結果を第３表に示す。 実施例 ９ 実施例１〜５と同様にして、ニコチン酸アミ
ド、ジメチルアミノセルロース、54℃硬化油を含
有するペレツトを作製し熱処理を行なつた。溶出
したニコチン酸アミドはＮ含量をキエルダール法
で測定した。本実施例の配合割合、熱処理条件及
び溶出テスト結果を第４表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 少なくともＡ：生理活性物質、Ｂ：中性条件
   下では安定であるがPHが３以下の条件で崩壊又は
   溶出する性質を有する物質、Ｃ：炭素数が14以上
   の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和モノカルボ
   ン酸又はその塩又は融点40℃以上の動物性油脂又
   は融点40℃以上の植物性油脂又は融点40℃以上の
   ロウから選ばれる少なくとも１種の物質、を含有
   する粒子を製造する方法において、Ｃから選ばれ
   る少なくとも１種の物質の融点以上の温度で粒子
   の表面のみを熱処理して保護皮膜を形成する事を
   特徴とする生理活性物質を含有する粒子の製造
   法。