JPH01305080A - フラボノイドを有効成分とする腎臓結石予防剤ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、フラボノイドを有効成分とする腎臓結石予防
剤ならびにその製造法に関する。

〔従来の技術〕および〔発明が解決しようとする課題〕
マメ科のＤｅｓ＋ｍｏｄｉｕｍ　ｓｔ　ｒａｃｉｆｏｌ
ｉｕｍ（Ｏｓｂｅｃｋ）Ｍｅｒｒ、の全草である金銭草
は、中国南部、主に広西省、広東省に分布し、これらの
地方では胆石症、尿石症の特効薬として市販され、また
胆のう結石。

尿路結石、置皿性肝炎などに対しても有効なことが臨床
的にもある程度明らかにされている。

ところで、中国においても、また最近のわが国において
も、泌尿器科患者の最も多くのものは腎臓結石であり、
その増加傾向と手術後の再発の可能性から、新規の予防
剤の開発が望まれている。

本発明の目的は、金銭草の薬効成分を分離し、それを腎
臓結石の予防剤として提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明により、一般式 （ここで、Ｒ１−Ｒ１はそれぞれＨｌＯＨ、グルコース
またはアラビノースである）で表わされるフラボノイド
またはその配糖体を有効成分とする腎臓結石予防剤が提
供される。

上記一般式で表わされるフラボノイド化合物としては、
具体的には次のようなものが挙げられる。

シャフトサイド： Ｒ，＝グルコース、Ｒよ＝アラビノース、Ｒ，＝Ｈイソ
シャフトサイド： Ｒ工；アラビノース、Ｒ８＝グルコース、Ｒ，＝Ｈビテ
キシン： Ｒ１，Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝グルコース イソビテキシン： Ｒ□＝グルコース、Ｒ，、Ｒ，＝Ｈ ビセニンー２： Ｒユ、Ｒ２＝グルコース、Ｒ１＝Ｈ オリエンチン： Ｒ１”Ｈ，Ｒ２”グルコース、Ｒ，＝ＯＨイソオリエン
チン： Ｒ□＝グルコース、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＯＨモルペンチン
： Ｒ工、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝アラビノース イソモルペンチン： Ｒ４＝アラビノース、Ｒ，、Ｒ，＝Ｈ これらのフラボノイド化合物の内、シャフトサイドは金
銭草の全草をメタノール、エタノールなどの低級アルコ
ールまたはそれに約５部以下の水を含水させた低級アル
コールを抽出溶媒として用い、アルコール抽出液から通
常の分離、精製手段によってシャフトサイドを採取する
ことにより行われる。

具体的には、例えばアルコール抽出液から溶媒を留去し
、そこに得られたアルコールエキスを等量のｎ−ブタノ
ールと水とで分配し、ブタノール層エキスをセファデッ
クスＬ）Ｉ−２０カラムクロマトグラフイーにかけて４
つのフラクション（Ｆｒ、１−４）に大きく分画し、Ｆ
ｒ、２からはＣＨＣＱ　３−Ｃ）１．０）１−Ｈ，Ｏ溶
媒系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、次
の一般式で表わされ、Ｒ４＝ＣＨ，ＯＨである３−０−
（α−Ｌ−ラムノピラノシル−（ｌ→２）−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルクロノピラ
ノシル）ソヤサポゲノールＢ［トリテルベノイダルサポ
ニン］を得ることができる。

また、　Ｆｒ、３からは、メタノール水溶媒系を用いる
ボンダパックＣ１゜カラムクロマトグラフィーにより、
シャフトサイドが得られる。

このようにして得られるトリテルペノイダルサボニンお
よびフラボノイドまたはそれらの配糖体は、腎臓結石予
防剤の有効成分として用いられる。

投与のためには、これらに固体もしくは液体の医薬的に
受容できる賦形剤を加えた形で用いられ。

通常散剤、錠剤、乳剤、カプセル剤、基剤、顆粒剤、液
剤（酒糖剤、チンキ剤、流エキス剤、シロップ剤など）
の内服薬、座薬、注射薬などとして用いられる。

ここで使用される固体または液体の賦形剤としては、散
剤その他の内服用粉末については、乳糖、でん粉、デキ
ストリン、リン酸カルシウム、合成または天然けい酸ア
ルミニウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、乾燥酵母などが用いら
れ、液剤における賦形剤としては、水、エタノール、グ
リセリン、単シロップ、エチレングリコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール
、脂肪油などが用いられる。

人間に対する有効投与量は、患者の年令、体重、疾患の
程度などによっても異なるが、通常成人の１日量として
トリテルペノイダルサポニンで３０Ｂ程度、フラボノイ
ドで９０ｍｇ程度１日３〜４回に分けて経口的に服用す
ることが好ましい。

〔作用〕および〔発明の効果〕 トリテルペノイダルサポニンおよびフラボノイドについ
て、尿量の変化、尿中のカルシウムならびにクエン酸量
の変化、更に尿中のクレアチニンの量などの変化につい
て検討したところ、これらの投与により尿量は増加し、
即ち利尿効果が認められ、尿中のカルシウム量は低下す
る一方、クエン酸量は増加、その他のクレアチニン量な
どは変化しないことが判明した。

このように、金銭草から得られるこれらの成分は、尿路
結石の重要な危険因子である尿中カルシウムの排泄を減
少させ、結石の予防に有用な利尿効果を呈し、またカル
シウム結石の抑制因子といわれている尿中クエン酸を増
加させる作用が認められ、更に血液生化学的所見、肝臓
および腎臓機能に影響を与えないので、尿路結石を含め
た腎臓結石の予防剤としてきわめて有効である。

その上、これらを有効成分とする薬剤の安全性について
も、原料生薬たる金銭草を配合した薬剤（石淋通および
結石通）が中国において広範に市販されており、この点
からもその安全性が十分に保障されている。

〔実施例〕

次に、実施例について本発明を説明する。

実施例１ 金銭草ＩＫｇを、５Ｑのメタノールを用い８０℃で還流
抽出する操作を３回くり返した後溶媒を留去し、５０ｇ
のメタノールエキスを得た。このエキスを、ｎ−ブタノ
ールと水それぞれｌＱで分配し、水層部エキス１４ｇお
よびブタノール層エキス３６ｇを得た。

このブタノール層エキスを、セファデックスＬＨ−２０
カラムクロマトグラフィーで、４つのフラグシ１ン（Ｆ
ｒ、　１−４）に大きく分画した。

２１．６ｇのＦｒ、２からは、ＣＨ（Ｆｌ、−ＣＨ，０
Ｈ−１１，ｏ＝９：２：　　１０．１→８　：　２　：
　０．２→７　：　３　：　０．５の溶媒系を用いるシ
リカゲルりロマトグラフィーにより、トリテルペノイダ
ルサポニンが１．５８ｇ得られた。

このトリテルペノイダルサポニン（ｏｓ−ｔ）は、白色
で無味もしくはわずかに苦味を有する無臭の結晶性粉末
で、次のような性質を示している。

溶解性：メタノール、エタノール、希メタノール、水に
可溶 クロロホルム、エーテル、ヘキサン、 酢酸エチル、アセトン、四塩化炭素に 難溶 融点：３００℃以上 比旋光度ニー５．１°（ピリジン中） 質量分析スペクトロメトリー（ＦＡＢ−ＭＳ）　：ｍ／
ｚ　９４３（Ｍ＋＋１） ＩＮＨＣＱ−ＭｅＯＨ加溶媒分解： オレアネン誘導体のソヤサポゲノールＢに一致するサボ
ゲノール、ガラクトースおよびラムノースを与える ３Ｃ−ＮＭＲスペクトル： Ｃ−１３８，６ｇｌｕ−ＵＡ　　ｌ　　　　１０４．７
２　　２６．５　　　　　　　　２　　７５，６３　　
９０．８　　　　　　　　３　　７６．１４　　４３．
９　　　　　　　　４　　７８．０５　　５６．０　　
　　　　　　５　　７６．６６　　１８．８　　　　　
　　　６　　１７２．０７　　３３．３　　　　　　　
ｇａｌｌ　　　１０１．７８　　４０．０　　　　　　
　　２　　７６．６９　　４７．８　　　　　　　　３
　　７４，４１０　　３６．４　　　　　　　　４　　
７１．１１１　　２４．１　　　　　　　　　５　　７
６．６１２　　１２３．０　　　　　　　　６　　６１
．７１３　　１４４．９　　　　　　　ｒｈａ　　１　
　１０１．７１４　　４２．４　　　　　　　　２　　
７２．３１５　　２８．７　　　　　　　　３　　７２
．３１６　　２８．７　　　　　　　　４　　７４．４
１７　　３８．０　　　　　　　　５　　６９．１１８
　　４５．４　　　　　　　　６　　　１８．８１９　
　　　４６．８ ２０　　３０．９　　　　ｇｌｕ−ＵＡ　ニゲルクロン
酸２１　　４２．３　　　　ｇａｌニガラクトピラノシ
ル２３　　２２．９　　　　ｒｈａ：ラムノピラノシル
２２　　７５．６ ２４　　６３．５ ２５　　１５．８ ２６　　１７．０ ２７　　４０．０ ２８　　２８．７ ２９　　２１．１ ３０　　３３．３ 以上の結果から、トリテルペノイダルサポニンの構造は
、３−０−　（α−Ｌ−ラムノピラノシル−（ｌ→２）
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−〇−グ
ルクロノピラノシル）ソヤサポゲノールＢであると同定
される。

また、　９．７３ｇのＦｒ、３からは、３０％メタノー
ル水→４０％メタノール水の溶媒系を用いるボンダパッ
クＣ１゜カラムクロマトグラフィーにより、フラボノイ
ドが１．５８ｇ得られた。

このフラボノイド（Ｏ３−ａ）は、微黄色で僅かに苦味
を有する無臭の粉末で、次のような性質を示している。

溶解性：メタノール、エタノール、希メタノールに可溶 クロロホルム、エーテル、ヘキサン、 四塩化炭素に難溶 融点：１９３〜１９５℃ 比旋光度：　＋２７．６°（メタノール）紫外線吸収ス
ペクトル：　３３３，４ｎｍ（ε＝　１５５００）２７
２．２ｎｍ（ｔ　＝　１５６００）１３Ｃ−ＮＭＲスペ
クトル： Ｃ−２１６４，２ ３１０２，５ ４１８２，３ ５１５９，６ ６１０８，３ ７Ｌ６Ｌ、８ ８　　　　　　１０４．２ ９　　　　　　　　　１５４．５ １０　　　　　　　　　１０３．７ １’　　　　　　　　　　　１２１．５２’、　　６’
　　　　　　１２８．９３’、５’　　　　　　１１６
．１ ４’　　　　　　　　　　１６１．５ ｇ１ｃ−１７４，６ ２７１，０ ３７８，７ ４７０，３ ５８１，１ ６６１，１ ａｒａ−１７５，６ ２６８，９ ３７６，６ ４６９，３ ５７０，７ 以上の結果から、このフラボノイドは公知化合物である
シャフトサイドであることが同定された。

実施例２ ラット（体重約２００ｇ雄）を、０５−を群１０匹、０
５−ａ群１０匹および対照群７匹の３群に分け、２日間
のコントロール期間の後、蒸留水に溶解させたＤＳ−ｔ
または０５−ａを０．６＋ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙの投与量
（対照群では蒸留水のみ）を毎日２回に分けて胃ゾンデ
を用いて強制経口投与し、これを１０日間持続投与した
後、１．３．５．７または１００日間２４時間尿を蓄尿
し、その後屠殺して血清を分離した。

この血清について、尿素、尿中カルシウム、クエン酸、
クレアチニン、血液生化学（Ｎａ、　Ｃａ、Ｐ。

Ｍｇ、Ｃｒ、Ｕｒｉｃ　ａｃｉｄ、　ＧＯＴ、　ＧＰＴ
）の各項目の試験を行った。なお、尿中カルシウムおよ
びクエン酸については、クレアチニン比を求めた。結果
は、ｍｅａｎ±Ｓ、Ｅ、で表わし、Ｔ検定による有意差
を検討した。

尿量：第１図のグラフに示される如く、Ｏ５−を群（０
）およびＤＳ−ａ群（・）は翌日より増加傾向を示し、
両群共１日間にピークとなり、１００日間はやや減少傾
向にあるものの、対照群（Δ）と比べ高い値を示してい
る。

尿中カルシウム／クレアチニン排泄：第２図のグラフに
示される如く、ＤＳ−を群（○）、０３−ａ群（・）共
投与開始後翌日より対照群（Δ）より有意に低下しくＰ
＜０．０１）、１００日目はやや上昇傾向がみられるも
のの、対照群に比べると低い値を示している。

尿中クエン酸／クレアチニン排泄：第３図のグラフに示
される如く、対照群（Δ）に比較し、ＯＳ−を群（０）
、０３−ａ群（・）共増加し、特にＯＳ−を群において
は５日目に高度の増加を示している。

血液生化学的所見：次の表に示される如く、３群間に有
意差がなく、腎機能障害、肝機能障害などの副作用は認
められない。

表 一項」１−　−μｓユ群−上（コ１ Ｃａ　　　　　　　１０．４７±０．９２　　１０．５
６±０．６０　　１０．２１±０．８４Ｐ　　　　　　
　　１０．９３±１．３６　　１０．３５±０．７６　
　１０．５５±０１４６Ｍｇ　　　　　　　　２．３９
±０．４８　　　２．３７±０．４１　　　２．２２±
０．３４Ｕｒｉｃ　Ａｃ１ｄ　　　　２．９７±１．１
７　　　３．０４±１．１５　　　３．１７±０．４８
Ｎａ　　　　　　　１３６．７５±１．２６　　１３５
．７６±１．８５　　１３６．０±４．４３Ｃｒ　　　
　　　　　０．４４±０．０８　　　０．４５±０．０
５　　　０．４６±０．０５ＧＯ７１３４，３±１７．
８６　　１５０．４±２８．４６　　１２７．５±４０
．９５ＧＰＴ　　　　　　　３２．４±６．９４　　　
３０．３±４．５９　　　４２．３±２４．３実施例３ ＯＳ−ｔまたはＤＳ−ａの１０ｇを細末とし、これにそ
れぞれ乳糖１３９ｇおよびステアリン酸マグネシウムｔ
ｇを混合し、この混合物を直径２０ｏ＋ｍのスラック錠
に打錠した。このスラック錠を粉砕、整粒、篩別して、
２０〜５０メツシユの顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて、１回５０〜４５０ｍｇ
（ＤＳ−ｔまたはＤＳ−ａとして１０〜３０ｍｇに相当
）の服用量で、１日３〜４回服用することができる。

上記顆粒剤またはそれを細末としたものは、そのＩ２５
ｏ＋ｇをＮα３のゼラチンカプセルに充填して、カプセ
ル剤とすることができる。このカプセル剤は。

症状に合わせて、１回１〜２カプセル、１日３回迄服用
できる。

実施例４ ＤＳ−ｔまたはＤＳ−ａの１０ｇを細末とし、これにそ
れぞれ乳糖８８ｇ、微結晶セルロース２０ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム７ｇを混合し、この混合物を単発
弐打鍵機で打錠して、直径７ＩＩＩ１１１重量１２５ｍ
ｇの錠剤を製造した。

この錠剤は、１錠中に０Ｓ−ｔまたはＤＳ−ａ　２０〜
６０ｍｇを含有し、これを１回２〜３錠として１日３〜
４回服用することができる。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、それぞれ尿量、尿中カルシウム／クレア
チニン排泄および尿中クエン酸／クレアチニン排泄の経
時的変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１〜Ｒ＿３はそれぞれＨ、ＯＨ、グルコ
   ースまたはアラビノースである）で表わされるフラボノ
   イドまたはその配糖体を有効成分とする腎臓結石予防剤
   。 ２、金銭草を低級アルコールで抽出し、その抽出液から
   請求項１記載のフラボノイドを採取することを特徴とす
   るフラボノイドの製造法。