JPH01299287A - 新規モルホリン類及びモルホリン―ｎ―オキサイド類、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある薬理作用、すなわち代謝への作用、好
ましくは血糖を低下し体脂肪を減少させる作用及びアテ
ローム発生性（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ　）リポタンパ
ク質ＶＩＤＬ及びＬＤＬを低下させる作用を有する、式
（■）： の新規モルホリン類及びモルホリン−Ｎ−オキサイド類
、これらの新規化合物は１以上の光学活性な炭素原子を
有するのでそれらの光学異性体及びジアステレオマー、
及びそれらの、無機もしくは有機酸との酸付加塩、特に
医薬用途のための生理的に許容される酸付加塩に関する
。上記化合物のあるものは加えて同化促進作用も有する
。

上記式において、 Ａはメチルもしくはエチル基でモノもしくはジ置換され
ていてもよい炭素数２もしくは３のｎ−アルキレン基を
表し； Ｘは結合（ａ　ｂｏｎｄ　）または酸素原子を表し；Ｒ
３は１もしくは２個の窒素原子を含有し、ハロゲン原子
またはトリフルオロメチルもしくはアルキル基によって
置換していてもよい複素原子６員環を表し： Ｒ２は水素原子またはヒドロキシル基を表し；Ｒ１はヒ
ドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル
またはジアルキルアミノカルボニル基、末端位において
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノ
カルボニル基によって置換された炭素数１−６のアルコ
キシ基、末端位においてヒドロキシ、アルコキシもしく
はフェニルアルコキシ基によって置換された炭素数２−
７のアルコキシ基、またはアルキル基によって置換され
ていてもよく、末端位においてカルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、ピペ
リジノもしくはヘキサメチレンイミノ基によって置換さ
れたエテニレン基を表し； ｎはＯまたは１を表し： 上記したアルキルまたはアルコキシ基はいずれも炭素数
１−３を有する。

上記した各基の定義の例として、 Ａはエチレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エ
チレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エチレン
、１．２−ジメチル−エチレン、１．１−ジメチル−エ
チレン、１．１−ジエチル−エチレン、１−エチル−１
−メチル−エチレン、２．２−ジメチル−エチレン、２
，２−ジエチル−エチレン、２−エチル−２−メチル−
エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−プロピレ
ン、２−メチル−ｎ−プロピレン、３−メチル−ｎ−プ
ロピレン、１−エチル−ｎ−プロピレン、２−エチル−
ｎ−プロピレン、３−エチル−ｎ−プロピレン、１．１
−ジメチル−ｎ−プロピレン、■。

１−ジエチル−ｎ−プロピレン、２．３−ジメチル−ｎ
−プロピレン、３．３−ジメチル−ｎ−プロピレンまた
は３−エチル−３−メチル−ｎ−プロピレン基を表すこ
とができ； Ｒ１はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリ
ジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−
４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イ
ル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２−
クロロ−ピリジン−６−イル、２−クロロ−ピリジン−
４−イル、゛２−ブロモーピリジンー４〜イル、２−ブ
ロモ−ピリジン−６−イル、３−クロロ−ピリジン−５
−イル、３−ブロモ−ピリジン−５−イル、２−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−４−イル、２−トリフルオロ
メチル−ピリジン−６−イル、２−メチル−ピリジン−
４−イル、２−エチル−ピリジン−４−イル、２−プロ
ピル−ピリジン−４−イル、２−イソプロピル−ピリジ
ン−４−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−
メチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−ピリジン−
３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イルまたは３−
メチル−ピリジン−５−イル基を表すことができ；Ｒ２
は水素原子またはヒドロキシル基を表すことができ、； Ｘは酸素原子または結合を表すことができ；Ｒ１はヒド
ロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ　−プロポキシ、イソ
プロポキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、アミノカル
ボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボ
ニル、イソプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノ
カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−メチルアミノカル
ボニル、Ｎ−エチル−イソプロピルアミノカルボニル、
２−ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ポキシ、４−ヒドロキシ−ｎ−ブトキシ、５−ヒドロキ
シ−ｎ−ペントキシ、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキソキシ
、７−ヒドロキシ〜ｎ−へブトキシ、２−メトキシ−エ
トキシ、２−エトキシ−エトキシ、２−ｎ−プロボキシ
−エトキシ、３−エトキシ−ｎ−プロポキシ、４−メト
キシ−ｎ−ブトキシ、６−エトキシ−ｎ−ヘキソキシ、
２−フエネトキシーエトキシ、カルボキシメトキシ、２
−カルボキシ−エトキシ、３−カルボキシ−〇−プロポ
キシ、４−カルボキシ−ｎ−ブトキシ、メトキシカルボ
ニルメトキシ、２−メトキシカルボニルエトキシ、６−
メドキシカルポニルーヘキソキシ、エトキシカルボニル
メトキシ、２−エトキシカルボニル−エトキシ、３−エ
トキシカルボニル−ｎ−プロポキシ、ｎ−プロポキシカ
ルボニルメトキシ、２−イソプロポキシカルボニルエト
キシ、４−ｎ−プロポキシカルボニル−ｎ−ブトキシ、
アミノカルボニルメトキシ、２−アミノカルボニル−エ
トキシ、４−アミノカルボニル−ｎ−ブトキシ、メチル
アミノカルボニルメトキシ、２−メチルアミノカルボニ
ル−エトキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、２
−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、４−ジメチルア
ミノカルボニル−ｎ−ブトキシ、ジエチルアミノカルボ
ニルメトキシ、２−ジエチルアミノカルボニル−エトキ
シ、２−ジ−ｎ−プロピル−アミノカルボニル−エトキ
シ、２−カルボキシエチニル、２−カルボキシ−１−メ
チル−エチニル、２−カルボキシ−２−メチル−エチニ
ル、２−カルボキシ−１−エチル−エチニル、２−カル
ボキシ−１−ｎ−プロピル−エチニル、２−メトキシカ
ルボニル−エチニル、２−メトキシカルボニル−１−メ
チル−エチニル、２−エトキシカルボニル−エチニル、
２−エトキシカルボニル−１−メチル−エチニル、２−
イソプロポキシカルボニルエトキシ、２−ピロリジノ−
エトキシ、２−ピペリジノエトキシまたは２−ヘキサメ
チレンイミノ−エトキシ基を表すことができる。

上記−数式Ｉに包含される以下の化合物も実施例に述べ
た化合物に加え、例示される：Ｎ−Ｃ２−（４−カルボ
キシメトキシフェニル）−１−メチルエチル）　−２−
（６−）リフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−モ
ルホリン、Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフ
ェニル）−１−メチルエチル）−２−（６１−リフルオ
ロメチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン、Ｎ−（
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１
−メチルエチル）−２−（６−トリフルオロメチルーピ
リジンー２−イル）−モルホリン、 Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（６−クロ
ロ−ピリジン−２−イル）−モルホリン、 Ｎ−Ｃ２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１−
メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−
ピリジン−２−イル）−モルホリン、 Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
）−１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（６−
クロロピリジン−２−イル）−モルホリン、 Ｎ−（２−（４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
チニル）フェニル）−１−メチルエチル）−２−（６−
メチルビリジン−２−イル）−モルホリン、 Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシ−フェノキシ
）エチル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−
モルホリン、 Ｎ−（２−（４−（２−（１−ピペリジノ）エトキシ）
フェニル）−１−メチルエチル〕−２−（６−クロロピ
リジン−２−イル）−モルホリン、Ｎ−（２−（４−ア
ミノカルボニルメトキシ−フェニル）−１−メチルエチ
ル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−モルホ
リン、Ｎ−（２−（４−メチルアミノカルボニルメトキ
シ−フェニル）−１−メチルエチル）　−２−（６−ク
ロロピリジン−２−イル）−モルホリン、Ｎ−（２−（
４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル
エチル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−モ
ルホリン、 Ｎ−（２−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）＝１
−メチルエチル）−２−（６−クロロピリジン−２−イ
ル）−モルホリン、 Ｎ−（２−（４−カルボキシフェニル）−１〜メチルエ
チル）　−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−モ
ルホリン、 Ｎ−（２−（４−（２−（２−フェニルエトキシ）エト
キシ）フェニル）−１−メチルエチル〕−２−（６−ク
ロロピリジン−２−イル）−モルホリン及び Ｎ−（２−（４−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキソキシ）
フェニル）−１−メチルエチル〕−２−（６−クロロピ
リジン−２−イル）−モルホリン、それらの光学異性体
及びジアステレオマー、及びそれらの酸付加塩。

しかしながら好ましい化合物は ｎが前記と同義であり、 Ａがメチル基によって置換されていてもよい、エチレン
もしくはｎ−プロピレン基を表し、Ｘが結合を表し、 Ｒ３が塩素もしくは臭素原子またはピラジニル、ピリミ
ジニルもしくはピリダジニル基によって置換されていて
もよいピリジニル基を表し、Ｒ２が水素原子またはヒド
ロキシ基を表し、Ｒ１がカルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキ
シメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカ
ルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、メチル
アミノカルボニルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、
２−エトキシエトキシ、２−フェネトキシエトキシ、６
−ヒドロキシ−ｎ−ヘキソキシまたは２−カルボメトキ
シ−１−メチルエチニル基を表す式■の化合物、それら
の光学異性体及びジアステレオマー、及びそれらの酸付
加塩である。

しかしながら、特に好ましい化合物は式（式中、Ｒ，は
６位において塩素もしくは臭素原子またはメチルもしく
はトリフルオロメチル基によって置換されたピリジン−
２−イル基を表し、Ｒ１はカルボキシメトキシ、カルボ
メトキシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、アミ
ノカルボニルメトキシ、メチルアミノカルボニルメトキ
シ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシま
たは２−カルボメトキシ−１−メチルエチニル基を表す
）の化合物、それらの光学異性体及びジアステレオマー
、及びそれらの酸付加塩である。

本発明によれば新規化合物は以下の方法によって得られ
る： ａ）　　ｎが数Ｏを表す式Ｉの化合物を製造するための
、式 ％式％（） （式中、ＲＩは前記と同義であり、ＺＩは親核性脱離基
を表す）のケトンと式 （式中、Ｒ，、Ａ及びＸは前記と同義である）のエタノ
ールアミンとの反応、及びＲｔが水素原子を表す式■の
化合物を製造するための、かくして得られる式 （式中、ＲＩ、Ｒ１、Ａ及びＸは前記と同義である）の
化合物の還元、及びかくして得られるエステルの任意的
な加水分解 親核脱離基の例はハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはメタン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもし
くはエトキシスルホニルオキシ基を包含する。

反応は適当な溶媒、例えばアセトン、塩化メチレン、テ
トラヒドロフランまたはジオキサンの存在下、及び好ま
しくは酸結合剤、例えば重炭酸カリウム、炭酸カリウム
、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ンもしくはピリジン（酸結合剤は同時に溶媒を兼ねる場
合がある）の存在下、Ｏ及び１００℃の間の温度で、好
ましくは５及び５０℃の間の温度で行うのが適当である
。

Ｒ２が水素原子を表し、ｎが数Ｏを表す式■の化合物を
製造するために必要な式■の化合物の引き続いての還元
は、溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリフ
ルオロ酢酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸中、
適当な水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水
素化金属錯体を用いて、触媒的に活性化された水素、例
えば白金存在下の水素を用いて、またはトリアルキルシ
ラン、例えばトリエチルシランを用いて、任意的に三フ
ッ化ホウ素（例えば三フッ化ホウ素エーテル化物（ｅｔ
ｈｅｒａｔｅ　）等の酸の存在下、０及び６０℃の間の
温度で、しかし好ましくは溶媒としてトリフルオロ酢酸
中周囲温度で行うのが好ましい。

引き続いての任意的なエステル開裂は水性溶媒、例えば
水、イソプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水も
しくはジオキサン／水中、塩酸もしくは硫酸等の酸の存
在下もしくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
等のアルカリ金属塩基の存在下、Ｏ及び１００’ｔｌ’
の間の温度で、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行う
のが好ましい。

ｂ）　　ｎが数Ｏを表し、Ｒｔが水素原子を表す式■の
化合物を製造するための、式（Ｖ）：（式中、Ｒ３、Ａ
及びＸは前記と同義であり、Ｚ２は基Ａの隣接炭素原子
の水素原子と一体゛となって酸素原子を表す）のカルボ
ニル化合物の式（■）： （式中、Ｒ５は前記と同義である）のアミンによる還元
的アミノ化 還元的アミノ化はメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の適当な溶媒
中、適当な水素化金属錯体等の適当な還元剤の存在下、
好ましくは水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、５
−７のｐＨで、０及び５０℃の間の温度で、好ましくは
周囲温度で行う。

（）　　ｎが数０を表し、Ｒ２が水素原子を表す一般式
Ｉの化合物を製造するための、−数式（■）：（式中、
Ａ、Ｘ、Ｒ，及びＲ３は前記と同義である）の化合物の
還元 この還元はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
適当な溶媒中、金属水素化物（例えば水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム）等の還元剤を用
い、氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下、しかし
好ましくはオキシ塩化すン／水素化ボウ素ナトリウム、
ジボランもしくはジボラン／ジメチルスルフィドを用い
、０及び５（ｌの間の温度で好ましくはｌＯ及び２５℃
の間の温度で行う。還元中、基Ｒ８中に存在する官能基
はいずれでも同時にメチレン基に還元することができる
。

ｄ）　　ｎが数０を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ１
が炭素数１−３のアルコキシ基、末端位においてカルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボ
ニル基によって置換された炭素数１−６のアルコキシ基
、または末端位においてヒドロキシ、アルコキシ、アミ
八アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基によって置換
された炭素数２−７のアルコキシ基を表す式Ｉの化合物
を製造するための、式（■）： （式中、Ｒ，、Ａ及びＸは前記と同義である）の化合物
と式（■）： ｚ、−Ｒ，（■） （式中、Ｒ４は炭素数１−３のアルキル基、末端位にお
いてカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルア
ミノカルボニル基によって置換された炭素数１−６のア
ルキル基、または末端位においてヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロ
リジノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基に
よって置換された炭素数２−７のアルキル基を表し； Ｚ、はハロゲン原子もしくはスル°ホニルオキシ基等の
親核性脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子、
もしくはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシもしくはエトキシスルホニルオキシ基を表す
か、またはＺ、は基Ｒ４のβ−水素原子と一体となって
酸素原子を表す）の化合物との反応 この反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、好ましくは酸結合剤、例えば水酸化ナ
トリウム、カリウムｔ−ブトキシドの存在下、しかし好
ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくはピリ
ジンの存在下（ピリジン等の有機塩基は溶媒としても用
いることができる）、または−数式Ｉの２−ヒドロキシ
−エトキシ化合物を製造するために酸化エチレンを用い
て、０及び１００℃の間の温度で好ましくは２０及び８
０℃の間の温度で行うのが適当である。

ｅ）　　ｎが数Ｏを表し、Ｒ８がアルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたは
ジアルキルアミノカルボニル基を表すか含有する式Ｉの
化合物を製造するための、式（Ｘ）： （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ａ及びＸは前記と同義であり、Ｒ
３’はカルボキシ基、または末端位においてカルボキシ
基によって置換された炭素数１−６のアルコキシ基を表
す）の化合物、またはその反応性誘導体、例えばエステ
ルと、式（）： ％式％（） （式中、Ｒ３はアルコキシ、アミノ、アルキルアミノま
たはジアルキルアミノ基を表し、ここにおいてアルキル
もしくはアルコキシ部分は炭素数１−３を含有すること
ができる）の化合物との反応 このエステル化もしくはアミド化は塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド等の溶媒中、しかし特に有利には
例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イ
ソプロパツール、アンモニア、メチルアミン、エチルア
ミン、ジメチルアミンもしくはジエチルアミン中−数式
Ｘの化合物を過剰量用い、任意的に酸活性化剤または脱
水剤、例えばクロロギ酸エチル、塩化チオニル、三塩化
リン、五酸化リン、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
／Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニル
ジイミダゾールもしくはトリフェニルホスフィン／四塩
化炭素、またはアミノ基を活性化する剤、例えば三塩化
リンの存在下、及び任意的に炭酸ナトリウム等の無機塩
基またはトリエチルアミンもしくはピリジン（これらは
同時に溶媒をかねることができる）等の三級有機塩基の
存在下、−２５℃及び２５０℃の間の温度で、好ましく
は一１０℃及び使用溶媒の沸騰温度の間の温度で行うの
が適当である。

ｆ）　　ｎが数１を表す式■の化合物の製造のための、
式（Ｘｌｌ）： （式中、ＲＩ　　Ｒ３、Ａ及びＸは前記と同義である）
の化合物とペルオキシ化合物との反応、及び引き続いて
の任意的な加水分解 この反応は塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、水、メタノール、エタノール
、水／エタノール、氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸等
の溶媒もしくは溶媒混合物中、過酸化水素、過安息香酸
もしくはｍ−クロロ過安息香酸等のペルオキシ化合物を
用い、０℃と使用溶媒の沸騰温度の間の温度で、好まし
くは６０℃と８０℃の間の温度で行うのが適当である０
反応を米酢酸中過酸化水素を用い６０℃及び８０℃の間
の温度で行うのが特に有利である。

引き続いての任意的な加水分解は水性溶媒、例えば水、
イソプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水もしく
はジオキサン／水中、好ましくは塩酸もしくは硫酸等の
酸の存在下０及び１００℃の間の温度で、好ましくは反
応混合物の沸騰温度で行うのが適当である。

反応ａ）　−ｇ）において、反応性基は反応後書法によ
って再び除去される常用の保護基によって反応中保護す
ることができる。

カルボキシ基の適当な保護基は例えばベンジル、ｔ−ブ
チル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ベン
ジルオキシメチル、２−クロロエチル、メトキシメチル
またはフェナシル基（例えばベンゾイルメチル基）を包
含し；アミノもしくはアルキルアミノ基の適当な保護基
はアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはベ
ンジル基を包含し；ヒドロキシ基の適当な保護基は例え
ばトリチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルまたはベンジル基を包含する。

引き続いての任意的な保護基脱離は水性溶媒、例えば水
、イソプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水もし
くはジオキサン／水中、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在
下もしくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等
のアルカリ金属塩基の存在下、０及び１００℃の間の温
度で好ましくは反応混合物の沸騰温度で行うのが好まし
い。しかしながら、ベンジルまたはベンジルオキシカル
ボニル基はメタノール、エタノール、酢酸エチルもしく
は氷酢酸等の溶媒中、例えば触媒（パラジウム／炭等）
の存在下の水素で、任意的に塩酸等の酸を添加して、Ｏ
及び５０℃の間の温度で、好ましくは周囲温度で、１−
７ｂａｒ、好ましくは３５　ｂａｒの水素圧下での水素
化分解によって脱離するのが好ましい。

本発明によってＲ１がアルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキ
ルアミノカルボニル基を表すか含有する式■の化合物が
得られる場合には、このものを加水分解によってＲ１が
カルボキシ基を表すか含有する式■の対応化合物に変換
することができ、 またはＲ１がカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジア
ルキルアミノカルボニル基によって置換されたアルコキ
シ基を表す式■の化合物が得られる場合には、このもの
を適当な金属水素化物を用いる還元によって上記置換ア
ルコキシ基がカルボニル基の代りにメチレン基を含有す
る一数式■の化合物に変換することができ、 またはＲ１が前記アルコキシ基の１つを表す式■の化合
物が得られる場合には、このものをエーテル開裂によっ
て、Ｒ１がヒドロキシ基またはヒドロキシ基によって置
換されたアルコキシ基を表す対応する式１の化合物に変
換することができる。

引き続いての加水分解は塩酸、硫酸、リン酸もしくはト
リクロロ酢酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウム等の塩基の存在下、水、メタノ
ール、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパツ
ールもしくは水／ジオキサン等の適当な溶媒中、−１０
℃及び１２０℃の間の温度で、例えば周囲温度と反応混
合物の沸騰温度の間の温度で行う。

引き続いての還元はジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等の適当な溶媒中、適当な金属水素化物、例えば水
素化リチウムアルミニウム、ジボランまたはジボラン／
ジメチルスルフィドを用いて、しかし好ましくは氷酢酸
もしくはトリフルオロ酢酸中水素化ホウ素ナトリウムを
用いて、０及び５０℃の間の温度で、好ましくは１ｏ及
び２５℃の間の温度で行う。

引き続いてのエーテル開裂は塩酸、臭化水素酸、硫酸も
しくは三臭化ホウ素等の酸の存在下、メタノール、エタ
ノール、水／イソプロパツール、塩化メチレン、クロロ
ホルムもしくは四塩化炭素等の適当な溶媒中、−３０”
Ｃ及び反応混合物の沸騰温度の間の温度で行う。

すでに述べたごとく、新規化合物は、それらの鏡像体、
鏡像体混合物もしくはラセミ化合物の形態で生ずること
ができ、また少なくとも２つの不整炭素を含む場合には
それらのジアステレオマー対もしくはジアステレオマ一
対混合物の形態で生ずることもできる。

唯一の光学活性中心を含有する式Ｉの化合物が得られる
場合、これらを公知の手法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ　Ｎ。

Ｌ、　ａｎｄ　Ｅｌｉｅｌ　Ｉｌ、　Ｌ、　ｉｎ“ｒｏ
ｐｓｃｓ　ｉｎＳｔｅｒｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　’　
　（立体化学におけるトピックス）、Ｖｏｌ、　６、Ｗ
ｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ　１９７１参照
）にょって、例えば光学活性溶媒からの再結晶によって
、またはそのラセミ化合物と塩を形成する光学活性物質
、特に酸との反応及び得られる基部合物の異なる溶解度
に基づくジアステレオマー塩への分離（これらの塩はつ
いで適当な物質と反応させることにより遊離対掌体とす
ることができる）によってそれらの光学対掌体に分割す
ることができる。

特に常用される光学活性酸の例は酒石酸、ジー０−トル
エン酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸もしくはキナ酸のＤ−及
びＬ一体を包含する。

さらに、得られる少なくとも２つの不整炭素原子を有す
る式Ｉの化合物はそれらの物理的／化学的差異に基づい
てそれ自体公知の手法により、例えばクロマトグラフィ
ー及び／または分別品出によりそれらのジアステレオマ
ーに分離することができる。かくして得られる鏡像体対
はついで上記したようにして光学対車体に分割すること
ができる。−数式１の化合物が例えば２つの光学活性炭
素原子を有する場合には、対応する（ＲＲ’、ＳＳ’）
及び（Ｒ３’、ＳＲ’）体が得られ、３つの光学活性中
心を有する場合には、対応する（ＲＲ’Ｒ’、ＳＳ’Ｓ
”）、（Ｒ３’Ｒ′、ＳＲ’　Ｒ”）、（ＳＲ’Ｒ”、
Ｒ３’Ｓ”）及び（ＲＲ’Ｓ’、ＳＳ’Ｒ’）体が得ら
れる。

光学的に純粋な形態でも明らかに用いることができる出
発物質として用いられる化合物は文献公知の手法によっ
て得られるか、またはそれ自身文献公知である。これら
のあるものは反応混合物中でのみ存在でき、単離できな
い。

例えば、出発物質として用いられる式■またはＸの化合
物は対応するモルホリンのアルキル化及び引き続いての
、使用保護基の任意的脱離によって得られる。

出発物質として用いられる式■の化合物はＥＰ−Ａ−０
２３９８１５に記載された式（ＸＩＩＩ）　：（式中、
Ｒ，、Ａ、Ｘ及びＲ２は前記と同義である）の化合物と
ハロアセチルクロライドもしくは対応するハロ酢酸エス
テルとの反応によって得られる。

この反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ベンゼンもしくはトルエン等の溶媒中または使用
するアシル化剤を過剰に用いて、任意的に酸結合剤例え
ば炭酸カリウムもしくはアルカリ金属水素化物（水素化
ナトリウム等）の存在下または三級有機塩基例えばトリ
エチルアミンもしくはピリジン（これら２つは溶媒とし
ても機能する）の存在下、０及び１００℃の間の温度で
、好ましくは周囲温度と反応混合物の沸騰温度の間の温
度で行うのが適当である。

さらに得られる式ｌの化合物を無機もしくは有機酸との
酸付加塩、特に医薬用途のために生理的に許容される塩
に変換することができる。適当な酸の例は塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸もしくはリンゴ酸を包含する。

すでに述べたごとく、式■の新規化合物、それらの鏡像
体、鏡像体混合物もしくはラセミ化合物、またはそれら
が少なくとも２つの不整炭素原子を有する場合にはジア
ステレオマーもしくはジアステレオマー混合物、及びそ
れらの酸付加塩、より特定的に医薬用途については生理
的に許容し得る酸付加塩は、価値ある薬理作用、血小板
凝集抑制作用のみならず、より特定的に代謝に対する作
用、好ましくは血糖を低下し体脂肪を減少させる作用、
及びアテローム発生性β−リポタンパクＶｌ、ＤＬ及び
ＬＤＬを低下させる作用を有する。加えて上述化合物の
あるものは同化促進活性も有する。実施例３−６の化合
物の中で、モルホリン窒素原子に隣接するメチル基のプ
ロトン共鳴シグナルがＣＤＣ１ｓ　／　ＣＤ５ＯＤ　−
ＮＭＲスペクトル中の低度領域（ｔｈｅ　ｌｏｗｅｒ　
ａｒｅａ　）にあるジアステレオマーが特に好ましいこ
とが判明した。

新規化合物の生物活性を次のようにして調べた。

玉−坑捜里春貢性 本発明の化合物の抗糖尿病活性は実験動物における血糖
低下作用として測定することができる。

テスト物質を１．５％メチルセルロースに懸濁し、発明
者によって飼育された雌性ラットに食道経由で投与した
。３０分後、水に溶解した体重１ｋｇあたり１ｇのグル
コースを皮下投与した。さらに３０分後血液を後部眼窩
静脈叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｖｅｎｏｕｓ　ｐｌ
ｅｘｕｓ　）から採取した。分析用光度計（ａｎａｌｙ
ｔｉｃａｌ　ｐｈｏｔｏｏ＋ｅｔｅｒ　）を用いるヘキ
ソキナーゼ法によって血清からグルコースを測定した。

次の表は平行させたコントロール群のパーセントとして
の、このテストで観察された血糖減少を要約する。有意
の限界としてｐ＝０．０５をとり５ｔｕｄｅｎｔ　’　
ｓ　ｔ−テストにより統計的評価を行った。

１−ＪＵｌ加１法 本発明の化合物の抗脂肪活性を２つのテストによって実
証した。

ａ）最初のテストにおいては、血清中のグリセロールの
上昇において脂肪分解の増加を測定した。

テスト操作は血Ｉ！減少テストとして前述した操作と同
じである０分析用光度計を用い、組合せ酵素比色テスト
によりグリセロールを測定した。

結果を平行させたコントロール群のパーセントとして下
表に示す。

３　　　　　　　　　＋２６２ ４　　　　　　　　　＋２２１ ６　　　　　　　　　＋３１４ ｂ）本発明化合物の抗脂肪活性を測定する第２のテスト
においては、卵巣の周囲の脂肪組織を例として用い、こ
の脂肪組織の減少を測定した。

この目的のため１．５％メチルセルロース懸濁液中の化
合物をマウスに食道経由で１日１回投与した。５日目に
卵巣からの脂肪組織を切り離し、重さを測った。以下の
表は平行させたコントロール群のパーセントとしての結
果を示す。

本発明化合物については、治療に必要とされる代謝的に
有効な投与量域において心臓への望ましくない副作用は
排除されていた。このことを実証するため、血糖低下活
性テスト（上記参照）中のマウスの心拍数を測定した。

化合物の経口投与１時間後に、ＥＣＧ誘因タコグラフ（
ＥＣＣ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ　ｔａｃｈｏｇｒａｐｈ　
）によって心拍数を測定した。以下の表はコントロール
群のパーセントとしての心拍数変化を示す。

４　　　　　　　　　　　　（０）　　　　　　　　　
３．０さらに用いた投与量で上記本発明物質について毒
性副作用は見られなかった。従ってこれらの物質は十分
許容性を有する。

式■の新規化合物及び無機もしくは存機Ｍ、？の生理的
に許容し得る酸付加塩はそれらの薬理作用から糖尿病及
び肥満症の治療、特に肥満糖尿病の治療に適当である。

さらにこれらの新規化合物は特に糖尿病及び肥満症にお
いて生ずる血管のアテローム性動脈硬化変化の予防及び
治療に用いることができる。これらの物質は広い投与量
域に亘って心臓または循環系に作用を及ぼさないので、
個々の患者の生理的代謝要求に十分マツチした投与量を
選択することができる。従って成人に対しての投与量は
１日あたり１−４用量で１及び３０００■、好ましくは
１−１０００■の間である。この目的のために上記化合
物は任意的に他の活性物質と組合せて粉末剤、錠剤（ｐ
ｌａｉｎ　）もしくは被覆錠、カプセル剤、坐剤または
懸濁剤等の通常のガレノス派医術の（ｇａｌｅｎｉｃ　
）製剤とすることができる。

上述の化合物はまた肥満の犬等の動物を治療するために
も用いることができ、またそれらの体脂肪減少（脂肪分
解）作用の結果として、これらの化合物は動物の肥満化
における望ましくない脂肪析出を減するために、すなわ
ち肥満の豚、牛、羊及び家禽等の動物の肉質を改善する
ために用いることもできる。動物においては上記化合物
は、経口的または非経口的に、例えば飼料添加剤として
または注射によってもしくは差込まれた（ｉｍｐｌａｎ
ｔ−ｅｄ）　　ミニポンプを用いて投与することができ
る。

１日あたりの投与量は体重ｋｇあたり０．０１及び１１
００ｎの間、好ましくは０．１及び１０■の間である。

上述の活性物質はまた動物における性能向上剤として成
長、ミルク及び羊毛生産を促進し、飼料の利用、層体量
を改善し、脂肪に対する肉の比を肉に有利なように移動
させるために用いることができる。これらの活性物質は
農場動物、及び飼育、演芸及びペット動物に用いる。

農場動物及び飼育動物は例えば牛、豚、馬、羊、山羊、
うさぎ（ｒａｂｂｉｔｓ　）、野うさぎ（ｈａｒｅｓ　
）、鹿、毛皮動物（ミンク、チンチラ等）等の哺乳動物
；にわとり、がちょう、あひる、七面鳥等の家禽；鯉、
マス、サケ、ウナギ、テンチ、カワカマス等の魚；及び
蛇、ワニ等の爬虫類を包含する。

演芸動物及びペットは犬、猫等の哺乳動物、オウム、カ
ナリヤ等の鳥、装飾用及び水族館の魚（例えば金魚）等
の魚を包含する。

活性物質は、動物の性に関係な（、動物の成長及び成熟
段階（ｐｅｒｆｏｒ＋ｗａｎｃｅ　ｓｔａｇｅｓ　）の
すべてに亘って用いられる。活性物質は著しい成長及び
成熟期中に用いるのが好ましい。動物のタイプによって
著しい成長及び成熟期は１ケ月〜１０年続く。

目的とする効果を達成するために動物に投与される活性
物質の量は活性物質の有利な性質によって実質上具なり
得るが、１日、体重１　ｋｇあたり約０．００１−５０
■、より特定的には０．０１−５■が好ましい。活性物
質の適当な量及び投与の適当な持続期間は特に動物のタ
イプ、年令、性、健康状態、及び動物を管理、飼育する
方法によって異なるが、当業者によって容易に決定され
得る。

活性物質は常法によって動物に投与される。投与形式は
特に動物のタイプ、その習性（ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）及
び健康状態によって異なる。

活性物質は１回投与することができる。しかしながら、
それらは全成長期に亘ってまたはその一部期間中、−時
的または連続的に投与することもできる。それらを連続
して投与する場合には、１日に１以上の回数、規則的な
もしくは不規則な間隔で与えることができる。

これらの物質は適当な製剤としてまたは純粋な形態で経
口的または非経口的に投与される。経口製剤は粉末剤、
錠剤、顆粒剤、飲薬、ポリ（ｂｏｌｉ）及び飼料、飼料
用プレミックス、飲料水投与用製剤である。

経口製剤は活性物質を０．０　ｌｐｐｍ　−１００％、
好ましくは０．０　ｌｐｐｍ　−１０％の濃度で含有す
る。

非経口製剤は溶液、乳濁液、懸濁液の形態での注射剤、
及び埋没剤（ｉｍｐｌａｎｔｓ　）である。

活性物質はそれら自身の、または他の活性物質、ミネラ
ル塩、痕跡元素、ビタミン、タンパク質、着色剤、脂肪
または風味剤と混合した製剤とすることができる。′ 飼料中の活性物質濃度は通常約０．０ｌ−５００ｐｐＨ
ｌ　、好ましくは０．１−５０ｐｐｍである。

活性物質はそのまま、またはプレミックスもしくは飼料
濃縮物の形態で飼料に加えることができる。

活性物質及び任意的な常用のビタミン／ミネラル混合物
に加え、本発明の飼料は例えば大麦、小麦粉、ソラマメ
、豚を肥らせるための細断したナタネ（５ｈｒｅｄｄｅ
ｄ　ｒａｐｅ　）エキス及び食用脂肪、トウモロコシ、
大豆粉、ひき肉、ブロイラー用の食用脂肪及び大豆油、
細断したテンサイ、トウモロコシ、グルテン、麦芽（ｗ
ａｆｔ　ｇｅｒｍｓ　）　、大豆粉、牛用の小麦及び糖
蜜、及び小羊用の大麦、大豆粉、トウモロコシ及び糖蜜
を含有する。上記式■の化合物の１つを活性物質として
、この飼料に０．０１５００ｐｐｍ、好ましくは０．１
−５０ｐｐｍの濃度で、好ましくは活性物質のプレミッ
クスの形で加える。このプレミックスは例えばＬｏｇあ
たりコーンスターチ９．９９　ｇ中に活性物質１０■を
含有する。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

マロン酸ジエチル４４．２　ｇ　（０，２７６ｍｏｌ　
）、無水エタノール１９．９　ｇ　（０，４３２ｍｏｌ
　）及びマグネシウム片７　ｇ　（０，２８８１１Ｉｏ
ｌ　）をエタノール２５４ｍｊｉ！及び四塩化炭素１．
２７ｍｊ２中で攪拌しながら１８時間還流した。この溶
液に無水テトラヒドロフラン１７０ｍ１中の５−ブロモ
ニコチン酸クロライド５５．３　ｇ　（０，２５ｍｏｌ
　）を徐々に滴下し、さらに１時間還流した。反応混合
物を水浴中で冷却し、注意深＜２Ｎ硫酸５０８ｍ＋２と
混合した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発濃縮した。残渣を水８３ａ＋ｊ！、氷酢酸１２７ｍ
１及び濃硫酸１６．６＋＋１１に取り、１８時間還流し
た。反応溶液を蒸発させ、残渣を水２００ｍｊ！で希釈
し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。ついで
これをクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させた。

収　量　１５．２ｇ（理論値の３０．４％）融点７Ｂ−
８０℃ 計算値　Ｃ４２，０３Ｈ３，０１Ｎ　７．００　　Ｂｒ
　３９．９５測定値　　４２．０２　　３．３０　　６
．８２　　４０．０６５−ブロモ−３−アセチル−ピリ
ジン４ｇ（０，０２ｍｏｌ　）をクロロホルム５０＋＋
１に溶解し、氷酢酸／臭化水素酸（３５％）５滴を加え
、混合物を沸点まで加熱した。この沸騰溶液にクロロホ
ルム３０ｍｆ中の臭素３．２　ｇ　（０，０２ｍｏｌ　
）を攪拌下５時間かけて滴下した。周囲温度に冷却後黄
色固体産物を吸引濾過した。

収　量　５ｇ（理論値の７０％） 融　点　２２５℃（分解） 計算値　Ｃ２３，３５Ｈ１，６７Ｎ　３．８８　　Ｂｒ
　６６．６０測定値　　２３．３０　　１．７３　　３
．８１　　６６．４０２−ヒドロキシ−２−（２−クロ
ロピリジン−６−イル）エタンアミン６　ｇ　（０，０
３４７ｍｏｌ　）を無水トルエン１６０ｍ１に溶解し、
油中の５０％水素化ナトリウム２．２　ｇ　（０，０４
７ｍｏｌ　）と混合し、周囲温度で４０分攪拌した。つ
いでクロロ酢酸エチル４．１６　ｇ　（０，０３４ｍｏ
ｌ　）を滴下した。

反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、ついで注意深
くエタノール１０ｍ＃及び水３０＋ｗＡ！と混合し、つ
いで希塩酸で酸性にした。反応溶液をアンモニアでブル
カ、υ性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、残渣を溶出剤として
酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製した。

収　量　１ｇ（理論値の１４％） 計算値　Ｃ５０，８３８４，２６Ｎ　１３．２７測定値
　　５０，５５　　４．１１　　１３．３０２−（６−
クロロピリジン−２−イル）モルホリン−５−オン１　
ｇ　（０，００４７ｍｏｌ　）を無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍＪに溶解し、周囲温度で攪拌下テトラヒドロフ
ラン中ボランの１モル溶液５　ｔａｌｌに加え、反応溶
液を６０分攪拌した。ついで十分なボラン／テトラヒド
ロフラン溶液をすべての出発物質が反応するまで（薄層
クロマトグラフィーチエツク）何度か（ｉｎ　ｈａｔｃ
ｈｅｓ　）加えた。

ついで溶媒を除去し、残渣をメタノール２０ｎ＋１中１
８時間攪拌し、ついで蒸発させた。残渣を２゜Ｎ塩酸２
０＋ｅｆｆｉに取り、５０℃で２時間攪拌した。

この酸溶液を水浴中で冷却し、アンモニア溶液でアルカ
リ性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
で溶出剤としてメタノールを用いて精製した。

収　１０．４ｇ（理論値の４３％） 計算値　Ｃ５４，４２Ｈ５，５７Ｎ　１４．１０　　Ｃ
１１７，８４測定値　　５４．３０　　５．７０　　１
３．９０　　　１８．０１２−ヒドロキシ−２−（６−
クロロピリジン−２−イル）エタンアミン２１．２　ｇ
　（０，１２２ｍｏｌ　）及びｌ−（４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）プロパン−２−オン２１　ｇ
　（０，１０８ｍｏｌ　）を無水メタノール５００ｍＪ
！に溶解し、酢酸７．３ｇ　（０，１２２ｍｏｌ　）及
び水素化ホウ素ナトリウム７．２　ｇ　（０，１１４ｍ
ｏｌ　）と混合し、周囲温度で一夜攪拌した。ついでメ
タノール３００ｍ１を真空上留去し、水４００ｍｊ！で
希釈し、塩酸で酸性化し、ついで塩化メチレン２５０ｍ
ｊ！で３回抽出した。ついで水相をアンモニアでアルカ
リ性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、得られた油は短
時間後はじめて晶出した。

収　量　２３ｇ（理論値の６０．７％）融点１００−１
０２℃ 計算値　Ｃ６１，６２８６，６０Ｎ　７．９８　　ＯＮ
　１０．１０測定値　　６１．４８　　６．６４　　７
．８６　　　１０．２８Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）−１−メチルエチルツー２−
ヒドロキシ−２−（６−クロロピリジン−２−イル）エ
タンアミン１　ｇ　（０，０２８５ｍｏｌ　）を塩化メ
チレン４０１！に溶解し、トリエチルアミン０．２８　
ｇ（０，００２８５ｍｏｌ　）を加え、ついでクロロア
セチルクロライド０．３２２ｇ　（０，００２８５ｍｏ
ｌ　）をこれに水浴中攪拌下滴下した。反応溶液を周囲
温度で４０分攪拌し、蒸発させた。残渣をジメチルホル
ムアミド１０ｍＡに溶解し、油中の５０＝５５％水素化
ナトリウム１１０■（０，００２３４ｍｏｌ　）を加え
、得られた混合物を周囲温度で３０分攪拌した。ついで
これを水３０ａ＋ｊ’で注意深く分解し、２Ｎ塩酸で酸
性化し、ついで２Ｎアンモニアでアルカリ性にした。生
成物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで溶出剤とし
て酢酸エチルを用いて精製した。

収　量　０．７ｇ（理論値の７６．５％）計算値　Ｃ６
１，４５Ｈ５，９３Ｎ　７．１６　　ＣＩ　９．０６測
定値　　６１，３０　　５．８８　　７．３０　　　８
．８８Ｎ〜（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−カル
ボメトキシフェニル）−１−メチル−エチルアミン３．
８　ｇ　（０，０１４２＋ｓｏｌ　）をアセトン３００
ＩＩＩｌ中５−ブロモ−３−ブロモアセチルピリジン臭
化水素酸塩５　ｇ　（０，０１４２ｍｏｌ　）及び重炭
酸カリウム５．′６　ｇ　（０，０５６ｍｏｌ　）と共
に周囲温度で２時間攪拌した。ついでトリエチルアミン
１．４ｇ　（０，０１４ｍｏｌ　）を加え、混合物を３
０−４０℃でさらに６０分攪拌した。混合物を吸引濾過
し、濾液を濃縮した後、油性残渣をシリカゲルカラム上
、溶出剤としてトルエン／酢酸エチル（６０／４０）を
用いて精製した。

収　量　１．４ｇ（理論値の２１％） 計算値　Ｃ５４，２０Ｈ５，４２Ｎ　６．０２測定値　
　５４．０？　　　５，３１　　６．１９’Ｈ−Ｎ）Ｉ
Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ　５ＣＤＣｆ　３／ＣＤ３
０Ｄ）によるとジアステレオマ一対の約１：１混合物で
あった。

δ＝１．０７ｐｐａ＋　（ｄ　、３Ｈ）δ＝０．９８ｐ
ｐｍ　（ｄ　、　：ＨＩ　）ス［ Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニ実施例
１と同様にしてＮ−（２−ヒドロキシエチル”）−２−
（４−カルボエトキシフェニル）−１−メチル−エチル
アミン１．　Ｏｇ　（０，００７ｍｏｌ）と５−ブロモ
−３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩２．５　ｇ
　（０，００７ｍｏｌ　）　、重炭酸カリウム２．８　
ｇ　（０，０２８ｍｏｌ　）及びトリエチルアミン０．
７　ｇ　　（０，００７ｍｏｌ　）とをアセトン１５０
ｍｎ中で反応させることにより製造した。

収　量　油１ｇ（理論値の３０％） 計算値　Ｃ５５，１２Ｈ５，６８Ｎ　５．８５測定値　
　５４．９８　　５．５７　　５．８３’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ　／ＣＤ５Ｏ
Ｄ）によるとジアステレオマ一対の約１：１混合物であ
った。

δ＝１．０７ｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｈ）δ＝０．９８ｐ
ｐｍ　（ｄ　、３Ｈ） ス１ Ｎ−（２−（−力ルボメトキシメトキシフェニ２−（６
−クロロピリジン−２−イル）モルホリン０．３５　ｇ
　（０，００１７６ｍｏｌ　）及び１−（４−カルボメ
トキシメトキシフェニル）プロパン−２−オン０．３９
　ｇ　（０，００１７６ｍｏｌ　）をメタノール２０ａ
＋ｊ！に溶解し、酢酸０．１　ｇ　（０，００１７６ｍ
ｏｌ　）及び水素化シアノホウ素ナトリウム０．１１ｇ
　（０，００１７６ｍｏｌ　）を加え、混合物を周囲温
度で２０分攪拌した。ついでこれを氷水と混合し、塩酸
で酸性にし、アンモニア溶液でアルカリ性にし、生成物
を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空上蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でトルエン
／酢酸エチル（５０：５０）を溶出剤として用いて精製
した。

収　量　油０．６ｇ（理論値の８４％）計算値　Ｃ６２
，２９Ｂ　６．２２　　Ｎ　６．９２測定値　　６２．
３５　　６．１７　　６．７４’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（４００ＭＨｚ、　ｃｏｃ　Ｉ！、／ＣＤ３０Ｄ）によ
るとジアステレオマ一対の約１：１混合物であった。

δ＝０．９８８ｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｈ）δ＝０．９５
８ｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｈ）Ｎ−（２−（４−カルボメ
トキシメトキシフェニル）−１−メチルエチル）−２−
（６−クロロ、　ピリジン−２−イル）モルホリン０．
２ｇ（０，０００４５３ｎ＋ｏｌ　）をメタノール１　
ｒｏｌに溶解し、ジオキサン１　ｍｊ！及びＩＮ水酸化
ナトリウム溶液２２ｍ色混合し、周囲温度で３０分攪拌
した。ついで混合物をＩＮ塩酸１．８ｍｊ！で中和し、
クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、吸引濾過
した。

収　量　０．１２ｇ（理論値の６８％）融　点　６０℃
から（分解） 計算値　Ｃ６１，４５Ｈ５，９３Ｎ　７．１７測定値　
　６１．２８　　５，７９　　７．０８’）Ｉ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｌ　３／ＣＤ、
ＯＤ）によるとジアステレオマ一対の約１：１混合物で
あった。

δ＝１．１　ｌｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｈ）δ＝１．１２
ｐｐＩｌ（ｄ、３１（） Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
）−１−メチルエチル）−２−（６−クロロピリジン−
２−イル）モルホリン−５−オン０．７ｇをテトラヒド
ロフラン２０＋ｓｔｌに溶解し、周囲温度で３時間かけ
て３回、１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液１　ｔａ
ｌを加えた。ついで、アセトン３０ｍＡを加え、混合物
を蒸発させた。残渣をメタノール１００＋１に熔解し、
２０分攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を溶出剤とし
て酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製した。

収　量　油０．６ｇ（理論値８９％） 計算値　Ｃ６３，７３Ｈ６，６９Ｎ　７．４３測定値　
　６３．８４　　６．５８　　７．３２’）ｌ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｚ／　ＣＤＪ
Ｄ）によるとジアステレオマ一対の約１：１混合物であ
った。

δ＝０．９６２ｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｈ）δ＝０．９３
０ｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｂ　）Ｎ−（２−（４−カルボ
メトキシメトキシフェニル）−１−メチルエチル）−２
−（６−クロロピリジン−２−イル）モルホリン０．１
　ｇ　（０，０００２４６ｍｏｌ　）を無水テトラヒド
ロフラン１０ｍ１に溶解し、水素化ホウ素リチウム５．
５　ｇ　（０，０００５ｍｏｌ　）を２回１時間かけて
加えた。反応溶液を周囲温度で２０時間攪拌し、蒸発さ
せ、残渣をメタノール１５ｍ１及び濃縮塩酸０．５ｍＪ
と注意深く混合した。ついで混合物をアンモニア溶液で
アルカリ性にし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を溶出剤としてトル
エン／酢酸エチル５０：５０を用いるシリカゲルカラム
で精製した。

収　量　油０．０７５ｇ（理論値の８１％）計算値　Ｃ
６３，７３Ｈ６，６９Ｎ　７．４３実測値　　６３．６
９　　６．５５　　７．４０’Ｈ−ＮＭＲスヘクト）Ｌ
’　（４００ＭＨｚ　５ＣＤＣｌ　３／　ＣＤ３ＱＤ）
によるとジアステレオマ一対の約１．３：１混合物であ
った。

δ＝０．９９０ｐｐｍ　（ｄ、３Ｈ） δ＝０．９６５ｐｐａ＋　　（ｄ、　　３Ｈ）Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル’）−２−（４−カルボメトキシメ
トキシフェニル）−１−メチルーエチルアミン１．８０
　ｇ　（６，７３ｍ　ｍｏｌ　）をアセトン５０ｍ６中
３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩１．７４　ｇ
　（６，２ｍ　ｍｏｌ　）及び重炭酸カリウム２．４４
　ｇ　（２４，５ｍ　ｍｏｌ　）と共に周囲温度で２４
時間攪拌した。無機塩を濾去し、濾液をロータリーエバ
ポレーターを用いて蒸発させた。得られた残渣をトリフ
ルオロ酢酸２０ｍｊ！に溶解し、氷冷しながらトリエチ
ルシラン１．３９　ｍｌ　（８，６８Ｘ　１０−’ｍｏ
ｌ　）で還元した。水冷１時間及び室温で１２時間後、
得られた溶液を蒸発させた。残渣を氷と混合し、濃アン
モニアでアルカリ性にした。

水溶液を塩化メチレンで３回抽出し、有機相を合し、乾
燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮
した。得られた油を溶出剤として酢酸エチルを用いるシ
リカゲルカラムで精製した。

塩酸塩をイソプロパツール及びエーテルからエーテル性
塩酸で沈殿させた。

収　量　０．５ｇ（理論値の１８％） 融　点　１９０−１９２℃（分解） 計算値　Ｃ５６，８９Ｈ６，３７Ｎ　６．３２実測値　
　５６．７９　　６．２２　　６．２３’ＩＩ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ　−ＣＤＣｌ　３／　Ｃｔｈ
ＯＤ）によるとジアステレオマ一対の約ｔｒｉ混合物で
あった。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−カルボメト
キシメトキシフェニル）−１−メチル−エチルアミンと
２−ブロモアセチルピラジン臭化水素酸塩とを重炭酸カ
リウムの存在下実施例１と同様にして製造した。生成物
を溶出剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（９：　１
）を用いるシリカゲルで精製した。

収　率　理論値の４６％、油 計算値　Ｃ６２，００Ｈ６，５０Ｎ　１０．８５実測値
　　６１．９０　　６．６１　　１０．７６’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（４００ＭＫ　−ＣＤＣｌ　３／　ＣＤａ
ＯＤ）によるとジアステレオマ一対の約ｌ：１混合物で
あった。

δ＝１．０１ｐｐｎ＋　　（ｄ、　　３８　）δ＝１．
０３ｐｐｍ　　（ｄ、　　３Ｈ）Ｎ−（２−ヒドロキシ
メチル）−２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル
）−１−メチル−エチルアミンと２−ブロモアセチルピ
リジン臭化水素酸塩とを重炭酸カリウムの存在下実施例
１と同様にして製造した。生成物を溶出剤としてトルエ
ン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルで精製し
た。

収　率　理論値の１１％、油 計算値　Ｃ６５゜２７　　Ｈ６，７８Ｎ　７．２５実測
値　　６５，３４　　６．８９　　７．１３’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　ｓ／　Ｃ
Ｄ３０Ｄ）によるとジアステレオマ一対の約ｌ：１混合
物であった。

δ＝１．００ｐｐｍ　　（ｄ、　　３８　）δ＝１．０
２ｐｐｍ　　（ｄ、　　３Ｈ）Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）
−１−メチル−エチルアミンと４−ブロモアセチルピリ
ジン臭化水素酸塩とを重炭酸カリウムの存在下反応させ
ることによって実施例１と同様にして製造した。生成物
を溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製し
た。

収　率　理論値の４３％、油 計算値　Ｃ６５，２７Ｈ６，７８Ｎ　７．２５実測値　
　６５．３０　　６，７３　　７．２２’）ｌ−ＮＭＲ
スペクトル（４００ＭＨｚ、、ＣＤＣｌ　ｘ／ＣＤ５Ｏ
Ｄ）によるとジアステレオマ一対の約１＝１混合物であ
った。

δ＝０．９７９ｐｐ＋ｗ　　（ｄ、　　３８　）δ＝１
．０００ｐｐｍ　　（ｄ、　　３Ｈ）−土工− Ｎ−（２−（４−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１
−メチルエチル）　−２−（６−クロロピリジン−２−
イル）モルホリンのｌ：ｌ混合物０、１３　ｇ　（０，
３４ｍ　ｍｏｌ　）を酢酸２　ｔａｎに溶解し、水素超
酸化物（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　）
　４０　ｅｒｇと共に８５℃に１．５時間加熱し、つい
で蒸発乾固した。残渣を氷と混合し、アンモニアでアル
カリ性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し
、２０℃で蒸発乾固した。残渣を溶出剤として塩化メチ
レン／メタノール（８：　２）を用いるシリカゲルカラ
ムで精製した。

収　量　６０曙（理論値の４５％） 融　点　９４℃（分解） 計算値　Ｃ６１，１４Ｈ６，４１Ｎ　７．１３実測値　
　６１．２２　　６．５０　　７．０８’Ｉ−ＮＭＲス
ペクトル（４００Ｍｎ２　、ＤＭＳＯ／　ＣＤ３０Ｄ）
によると化合物は純粋なジアステレオマーＡであった。

δ＝１．１８ｐｐｍ　　（ｄ、　　３Ｂ　）Ｎ−（２−
（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−メ
チルエチル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）
モルホリンのジアステレオマ一対の１：１混合物３ｇを
エーテルに溶解し、ジイソプロピルエーテル／塩酸で塩
酸塩を沈殿させた。この塩をアセトン５０ｍ１ｔに溶解
し、蒸発乾固させた。残渣をアセトン３０ｎＪ！で煮出
し、周囲温度に冷却し、トリチュレートして晶出せた。

収　量　１．３ｇ（理論値の４３％） 塩酸塩の融点　１９６−１９８℃ 計算値　Ｃ５Ｂ、１１　　Ｈ６，３４Ｎ　６．７８　　
Ｃ１１７，１６実測値　　５７．９３　　６．４７　　
６．７８　　　１７．０３塩基の’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（４００ＭＨｚ　１ＣＤＣｊ！　３）δ＝４．６１０
ｐｐｍ　　（ｄｄ、　　＼／ＣＨ−ＯＨ） ジアステレオマーＢ。

母液を蒸発乾固し、得られた残渣を真空乾燥した。

収　量　１．７ｇ（理論値の５６％） 塩酸塩の融点　７０℃から（分解） 計算値　Ｃ５８，１１Ｈ６，３４Ｎ　６．７８　　Ｃ１
１７，１６実測値　　５Ｂ、００　　６．２１　　６．
７０　　　１７．２０塩基の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
４００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ！３）＼ δ＝　４．６４０ｐｐａ＋　　（ｄｄ、　　、、Ｃ旦−
ＯＲ＞皿底（１被覆錠中） （１）　　活性物！　　　　　　　　　　　１０．０可
（２）　　ラクトース　　　　　　　　　６９．０■（
３）　　コーンスターチ　　　　　　　３５．０■（４
）　　ポリビニルピロリドン　　　　　５．　ＯＬｌｌ
ｒ（５）　　ステアリン酸マグネシウム　　　１．０■
１２０、０弯 方−失 （１１＋　（２）　＋　（３）を混合し、水溶液中の（
４）で湿らせる。

湿潤塊をメツシュサイズ１．６ｆｌのスクリーンに通し
、循環空気乾燥機中４５℃で乾燥する。乾燥顆粒をメツ
シュサイズ１ｆｉのスクリーンに通し、（５）と混合す
る。仕上げた混合物を圧縮して錠剤芯を形成させる。

芯重量　　　　　　１２０．０ｇ 直径　　　　７．０鶴 曲率半径　　　　　　　６．　Ｏｔｍ かくして生産された錠剤を蔗糖及びタルクより本質的に
なる被膜で公知の手法で被覆する。この被膜はまた着色
エキ’Ｘ　（ｃｏｌｏｕｒｉｎｇ　ｅｘｔｒａｃｔｓ　
）を含有してもよい。仕上げられた被覆錠はミツロウで
磨く。

被覆錠重ｉ１　　　　１８０．０■ Ｕ（被覆錠１錠中） （１）　　活性物質　　　　　　　　　　５０．０■（
２）　　ラクトース　　　　　　　　１１０．８■（３
）　　コーンスターチ　　　　　　　５０．０■（４）
　　ポリビニルピロリドン　　　　　８．０■（５）　
　ステアリン酸マグネシウム　　　１．２１１ｗ２２０
、　Ｏ■ 方−汰 方法は実施例Ｉにおけると同様である。

芯型量　　　　　　２２０．０■ 直径　　　　９．Ｏｔｍ 曲率半径　　　　　　　８．０鶴 被覆錠重量　　　　３００．０■ 直１ｍ！Ｌ ■底（１錠中） （１）　　活性物質　　　　　　　　　１５０．０■（
２）　　ラクトース　　　　　　　　　８６．０■（３
）　　コーンスターチ　　　　　　　５０．８■（４）
微結晶セルロース　　　　　　２５．０■（５）　　ポ
リビニルピロリドン　　　　　７．０■（６）　　ステ
アリン酸マグネシウム　　　１．２■３２０、０■ 方−抜 （１１＋　（２）　＋　（３）　＋　（４）　＋　（５
）を混合し、水で湿らせる。

湿潤塊をメツシュサイズ１．６ｆｉのスクリーンに通し
、４５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を再び同じスクリー
ンに通し、（６）と混合する。仕上げた混合物を圧縮し
て錠剤とする。

錠剤芯重量　　　　３２０．０■ 直　　　　径　　　　　　　１０．０鶴錠剤を半分に割
るのを容易にする分割刻みを有する錠剤が提供される。

！！Ｌｌｌ　（１カプセル中） カプセルケーシング　硬ゼラチンカプセルサイズカプセ
ル内容物 （１１活性物質　　　　　　　　　１００．０■（２）
　　ラクトースＸＩ）＋１０　　　　　　３８．０■（
３）　　コーンスターチ（乾燥）　　　　　６０．０■
（４）　　ステアリン酸マグネシウム　　　２．０■力
プセル充填重量　　　　　２００゜０■（５）蒸留水　
　　　　　　　　　十分量（ｑ、ｓ、）１−汰 少量のラクトースを蒸留水（顆粒化水）に溶解して約１
０％溶液を形成させる。活性物質、残りのラクトース及
びコーンスターチを混合し、顆粒化水で湿らせる。塊り
をスクリーンに通し、乾燥し、もう−度スクリーンに通
した後、ステアリン酸マグネシウムと均質に混合する。

細粒剤を適当な機械でカプセルに充填する。

カプセル内容物 （１）　　活性物質　　　　　　　　　２００．０■（
２）　　ラクトースＸ１１１ｔＯ４７，０曜（３）　　
コーンスターチ、乾燥　　　　７０．、０　＊（４）　
　ステアリン酸マグネシウム　　　３．０■力プセル充
填重量　　　　　３２０．０■（５）蒸留水　　　　　
　　　　　　　十分置方−抜 少量のラクトースを蒸留水（顆粒化液）に溶解して約１
０％溶液を形成する。活性物質、残りのラクトース及び
コーンスターチを混合し、顆粒化液で湿らせる。塊りを
スクリーンに通し、乾燥し、もう−度スクリーンに通し
、ステアリン酸マグネシウムと均質に混合する。細顆粒
を適当な機械を用いてカプセルに充填する。

大麦　　　　　　３７０ｇ／ｋｇ 小麦粉　　　　　　　　　　　　２００ｇ／・−カサバ
粉（ｍａｎｉｏｃ　ｆｌｏｕｒ　）　　　　１３５　ｇ
／ｋｇソラマメ　　　　　　　　　　　　１００　ｇ／
ｋｇ細断したナタネエキス　　　　　１００ｇ／ｋｇ食
用脂肪　　　　　　　　　　　　６５ｇ／ｋｇ豚用のリ
ジンに富んだ飼料　　　　２０ｇ／ｋｇ活性物質プレミ
ックス　　　　　　１０ｇ／ｋｇ特定された量のこれら
の成分を注意深（混合すると飼料１　ｋｇが得られる。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０■と
コーンスターチ９．９９ｇを含有する。

トウモロコシ　　　　　　　　　６２５ｇ／ｋｇ大豆粉
　　　　　　　　　　　　２６０ｇ／ｋｇひき肉　　　
　　　　　　　　　　４０ｇ／ｋ。

食用脂肪　　　　　　　　　　　　２５ｇ／ｋ。

大豆油　　　　　　　　　　　　　１７ｇ／ｋｇリン酸
二カルシウム　　　　　　　１２ｇ／ｋｇ炭酸カルシウ
ム　　　　　　　　　　６ｇ／ｋｇビタミン／ミネラル
ミックス　　　　５ｇ／ｋｇ活性物質プレミックス　　
　　　　１０ｇ／ｋｇ特定された量のこれらの成分を注
意深く混合すると飼料１瞳が得られる。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０胃と
コーンスターチ９．９９　ｇを含有する。

裏施奥−！ 土尻１ｍ旦且 細断テンサイ　　　　　　　　　６００．０ｇ／ｋｇト
ウモロコシグルテン　　　　１００．０　ｇ／ｋｇ麦芽
　　　　　　５０．０ｇ／ｋｇ 大豆粉　　　　　　　　　　　　３５．０ｇ／ｋｇ小麦
　　　　　１１０．０ｇ／ｋｇ 糖蜜　　　　　　６０．Ｏｇ／ｋｇ 食用リン酸塩　　　　　　　　　　１２．０　ｇ／　１
ｇ炭酸カルシウム　　　　　　　　　２．５ｇ／眩食塩
（５ａｌｔ　）　　　　　　　　　　　５．０　ｇ／ｋ
ｇミネラル　　　　　　　　　　　　ｌＯ，ｏｇ／ｋｇ
ビタミンプレミックス　　　　　　５．５ｇ／ｉｇ活性
物質プレミックス　　　　　１０．０ｇ／ｋｇ特定され
た量のこれらの成分を注意深く混合して飼料１　ｋｇを
得る。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０■と
コーンスターチ９．９９　ｇを含有する。

大麦　　　　　　６９０　ｇ／ｋｇ 大豆粉　　　　　　　　　　　　１００　ｇ／ｋｇトウ
モロコシ　　　　　　　　　１５０　ｇ／ｋｇ糖蜜　　
　　　　３０ｇ／ｋｇ ビタミン／ミネラルミックス　　　２０ｇ／ｋｇ活性物
質プレミックス　　　　　　１０ｇ／ｋｇ特定された量
のこれらの成分を注意深く混合して飼料１　ｋｇを得る
。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０曙と
コーンスターチ９．９９　ｇを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはメチルもしくはエチル基によってモノ若し
   くはジ置換されていてもよい、炭素数２もしくは３のｎ
   −アルキレン基を表し； Ｘは結合または酸素原子を表し； Ｒ＿１は１もしくは２個の窒素原子を含有する複素原子
   ６員環であり、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル
   もしくはアルキル基によって置換していてもよく； Ｒ＿２は水素原子またはヒドロキシル基を表し；Ｒ＿３
   はヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシ
   カルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ
   ニルまたはジアルキルアミノカルボニル基、末端位にお
   いてカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルア
   ミノカルボニル基によって置換された炭素数１−６のア
   ルコキシ基、末端位においてヒドロキシ、アルコキシも
   しくはフェニルアルコキシ基によって置換された炭素数
   ２−７のアルコキシ基、またはアルキル基によって置換
   されていてもよく、末端位においてカルボキシ、アルコ
   キシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカ
   ルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジノ、
   ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基によって置
   換されたエテニレン基を表し； ｎは０または１を表し； 上記したアルキルまたはアルコキシ基はいずれも炭素数
   １−３を有する）のモルホリン類及びモルホリン−Ｎ−
   オキサイド類、それらの光学異性体及びジアステレオマ
   ー、及びそれらの酸付加塩。 ２、ｎが請求項１におけると同義であり、 Ａがメチル基によって置換されていてもよい、エチレン
   もしくはｎ−プロピレン基を表し、Ｘが結合を表し、 Ｒ＿１が塩素もしくは臭素原子またはピラジニル、ピリ
   ミジニルもしくはピリダジニル基によって置換されてい
   てもよいピリジニル基を表し、Ｒ＿２が水素原子または
   ヒドロキシ基を表し、Ｒ＿３がカルボキシ、メトキシカ
   ルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、カ
   ルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エト
   キシカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、
   メチルアミノカルボニルメトキシ、２−ヒドロキシエト
   キシ、２−エトキシエトキシ、２−フェネトキシエトキ
   シ、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキソキシまたは２−カルボ
   メトキシ−１−メチルエテニル基を表す、請求項１記載
   の式 I のモルホリン類及びモルホリン−Ｎ−オキサイ
   ド類、それらの光学異性体及びジアステレオマー、及び
   それらの酸付加塩。 ３、式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１は６位において塩素もしくは臭素原子ま
   たはメチルもしくはトリフルオロメチル基によって置換
   されたピリジン−２−イル基を表し、 Ｒ＿３はカルボキシメトキシ、カルボメトキシメトキシ
   、エトキシカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメト
   キシ、メチルアミノカルボニルメトキシ、２−ヒドロキ
   シエトキシ、２−エトキシエトキシまたは２−カルボメ
   トキシ−１−メチルエテニル基を表す）のモルホリン類
   及びモルホリン−Ｎ−オキサイド類、それらの光学異性
   体及びジアステレオマー、及びそれらの酸付加塩。 ４、請求項１記載の新規化合物としての、 Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
   １−メチルエチル〕−２−（６−クロロピリジン−２−
   イル）モルホリン、 Ｎ−〔２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−１−
   メチルエチル〕−２−（６−クロロピリジン−２−イル
   ）モルホリン、 Ｎ−〔２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
   ）−１−メチルエチル〕−２−（６−クロロピリジン−
   ２−イル）モルホリン及びＮ−〔２−（４−（２−ヒド
   ロキシエトキシ）フェニル）−１−メチルエチル〕−２
   −（６−クロロピリジン−２−イル）モルホリン、それ
   らの光学異性体及びジアステレオマー、及びそれらの酸
   付加塩。 ５、Ｎ−〔２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
   ニル）−１−メチルエチル〕−２−（６−クロロピリジ
   ン−２−イル）モルホリン、それらの光学異性体及びジ
   アステレオマー、及びそれらの酸付加塩。 ６、請求項１−５の少なくとも１つに記載の化合物と無
   機もしくは有機酸との生理的に許容される塩。 ７、請求項１−５の少なくとも１つに記載の化合物また
   は請求項６に記載の生理的に許容される酸付加塩と任意
   的成分としての１以上の不活性な担体及び／または希釈
   剤とを含有する医薬組成物。 ８、糖尿病及び肥満症の治療及びアテローム性動脈硬化
   変化の治療及び予防に適した医薬組成物を製造するため
   の、請求項１−６の少なくとも１つに記載の化合物の使
   用。 ９、請求項１−６の少なくとも１つに記載の化合物を非
   化学的方法によって１以上の不活性な担体及び／または
   希釈剤に加えることを特徴とする請求項７記載の医薬組
   成物を製造する方法。 １０、請求項１−６の少なくとも１つに記載の化合物の
   動物における性能向上剤としての使用。 １１、請求項１−６の少なくとも１つに記載の少なくと
   も１つの化合物を含有する、動物飼料及び動物飼料製造
   用プレミックス。 １２、請求項１−６の少なくとも１つに記載の少なくと
   も１つの化合物を含有する、動物用性能向上剤。 １３、請求項１−６の少なくとも１つに記載の化合物を
   増量剤、希釈剤及び栄養物及び任意的に他の賦形剤と混
   合することを特徴とする、動物用性能向上剤の製造方法
   。 １４、請求項１−６の少なくとも１つに記載の新規化合
   物を製造する方法であって、 ａ）ｎが数０を表す式 I の化合物を製造するために、
   式（II）： Ｒ＿１−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｚ＿１（II） （式中、Ｒ＿１は請求項１−５の少なくとも１つにおけ
   ると同義であり、Ｚ＿１は親核性脱離基を表す）のケト
   ンを式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ａ及びＸは請求項１−５の少なくとも
   １つにおけると同義である）のエタノールアミンと反応
   させ、ついでＲ＿２が水素原子を表す式 I の化合物を
   製造するために、かくして得られる式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ａ及びＸは請求項１−５の少
   なくとも１つにおけると同義である）の化合物を還元し
   、ついで必要に応じ得られるエステルを加水分解するか
   ； ｂ）ｎが数０を表し、Ｒ＿２が水素原子を表す式 I の
   化合物を製造するために、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿３、Ａ及びＸは請求項１−５の少なくとも
   １つにおけると同義であり、Ｚ＿２は基Ａの隣接炭素原
   子の水素原子と一体となって酸素原子を表す）のカルボ
   ニル化合物を式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１は請求項１−５の少なくとも１つにおけ
   ると同義である）のアミンで還元的にアミノ化するか； ｃ）ｎが数０を表し、Ｒ＿２が水素原子を表す一般式
   I の化合物を製造するために、一般式 （VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ＿１及びＲ＿３は請求項１−５の少
   なくとも１つにおけると同義である）の化合物を還元す
   るか； ｄ）ｎが数０を表し、Ｒ＿２が水素原子を表し、Ｒ＿３
   が炭素数１−３のアルコキシ基、末端位においてカルボ
   キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
   キルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボ
   ニル基によって置換された炭素数１−６のアルコキシ基
   、または末端位においてヒドロキシ、アルコキシ、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、
   ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基によって置
   換された炭素数２−７のアルコキシ基を表す式 I の化
   合物を製造するために、式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ａ及びＸは請求項１−５の少なくとも
   １つにおけると同義である）の化合物を式（IX）： Ｚ＿３−Ｒ＿４（IX） （式中、Ｒ、は炭素数１−３のアルキル基、末端位にお
   いてカルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルア
   ミノカルボニル基によって置換された炭素数１−６のア
   ルキル基、または末端位においてヒドロキシ、アルコキ
   シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロ
   リジノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基に
   よって置換された炭素数２−７のアルキル基を表し； Ｚ＿３はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の親核性
   脱離基を表すか、または基Ｒ＿４のβ−水素原子と一体
   となって酸素原子を表す）の化合物と反応させるか； ｅ）ｎが数０を表し、Ｒ＿３がアルコキシカルボニル、
   アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジ
   アルキルアミノカルボニル基を表すかもしくは含有する
   式 I の化合物を製造するために、式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ及びＸは請求項１−５の少
   なくとも１つにおけると同義であり、Ｒ＿３′はカルボ
   キシ基、または末端位においてカルボキシ基によって置
   換された炭素数１−６のアルコキシ基を表す）の化合物
   を式 （Ｘ I ）： Ｈ−Ｒ＿５（Ｘ I ） （式中、Ｒ＿５はアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
   またはジアルキルアミノ基を表し、そこにおいてアルキ
   ルもしくはアルコキシ部分は炭素数１−３を有すること
   ができる）の化合物と反応させるか； ｆ）ｎが１を表す式 I の化合物を製造するために、式
   （ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ＿１−Ｒ＿３、Ａ及びＸは請求項１−５の少
   なくとも１つにおけると同義である）の化合物をペルオ
   キシ化合物で酸化し、得られる化合物を任意的に加水分
   解し； 一方、反応ａ）−ｆ）におけるいずれの反 応性基も反応後常法により再び除去される常用の保護基
   によって反応中保護することができ； ついで必要に応じ、かくして得られるＲ＿３がアルコキ
   シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
   ボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基を表すか
   含有する式 I の化合物を加水分解によってＲ＿３がカ
   ルボキシ基を表すか含有する式 I の対応化合物に変換
   し； 及び／またはかくして得られるＲ＿３がカルボキシ、ア
   ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
   ノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基に
   よって置換されたアルコキシ基を表す式 I の化合物を
   、適当な金属水素化物を用いて還元して上述の置換アル
   コキシ基がカルボニル基の代りにメチレン基を含有する
   式 I の化合物に変換することができ； 及び／またはかくして得られるＲ＿３が請求項１−５で
   述べたアルコキシ基の１つを表す式 I の化合物を、エ
   ーテル脱離によってＲ＿３がヒドロキシ基またはヒドロ
   キシ基によって置換されたアルコキシ基を表す式 I の
   対応化合物に変換することができ； 及び／またはかくして得られる式２の化合 物が１以上の光学的に活性な炭素原子を有する場合には
   これを光学異性体及びジアステレオマーに分割し； 及び／またはかくして得られる式 I の化合 物を酸付加塩、より詳しくは生理的に許容される酸付加
   塩に変換することを特徴とする請求項１−６の少なくと
   も１つに記載の新規化合物を製造する方法。 １５、反応を溶媒中で行う請求項１４記載の方法。 １６、反応を酸結合剤の存在下に行う請求項１４ａ及び
   １５記載の方法。 １７、反応を０及び１００℃の間の温度、好ましくは５
   及び５０℃の間の温度で行う請求項１４ａ、１５及び１
   ６記載の方法。 １８、反応を水素化金属錯体、好ましくはナトリウムシ
   アノボロハイドライドの存在下、５−７のｐＨで行う請
   求項１４ｂ及び１５記載の方法。 １９、還元を０及び５０℃の間の温度で、好ましくは周
   囲温度で行う請求項１４ｂ、１５及び１８記載の方法。 ２０、還元を金属水素化物の存在下に行う請求項１４ｃ
   及び１５記載の方法。 ２１、還元を０及び５０℃の間の温度で、好ましくは１
   ０及び２５℃の間の温度で行う請求項１４ｃ、１５及び
   ２０記載の方法。 ２２、反応を酸結合剤の存在下に行う請求項１４ｄ及び
   １５記載の方法。 ２３、反応を０及び１００℃の間の温度で、好ましくは
   ２０及び８０℃の間の温度で行う請求項１４ｄ、１５及
   び２２記載の方法。 ２４、反応を酸活性化剤、脱水剤またはアミノ基を活性
   化する剤の存在下に行う請求項１４ｅ及び１５記載の方
   法。 ２５、反応を−２５℃及び２５０℃の間の温度で、好ま
   しくは−１０℃及び使用溶媒の沸騰温度の間の温度で行
   う請求項１４ｅ、１５及び２４記載の方法。 ２６、反応を０℃及び使用溶媒の沸騰温度の間の温度で
   、好ましくは６０及び８０℃の間の温度で行う請求項１
   ４ｆ及び１５記載の方法。 ２７、用いた保護基を反応後水素化分解によりまたは水
   素化により脱離する請求項１４記載の方法。