JPH01275557A - １―置換―４―ペンタフルオロフエノキシピペリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は単独でまたは１種以上の医薬的に許容しうる担
体との組合わせでうつ病および痛撃の治療並びに血圧の
降下に有用である式ＩトＡ （式中、Ａは酸素または硫黄でありそしてＲは水素、低
級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低
級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノまたはアリールアミノである）を有する１−
カルボニルおよびｌ−チオカルボニル−４−ペンタフル
オロフェノキシピペリジン類に関する。

本明細書中に記載の化学式または化学名はその立体、光
学および幾何異性体並びにその医薬的に許容しうる酸付
加塩および溶媒和物（例えば水和物）を包含する。

本発明のＮ−置換−４−ペンタフルオロフェノキシピペ
リジンの下位群には下記の定義を宵する式Ｉの化合物が
包含される。

（ａ）　Ａが酸素であり； （ｂ）　Ａが硫黄であり； （ｃ）　Ｒが水素であり； （ｄ）　Ｒが低級アルキルであり； （ｅ）　Ｒがアミノであり； （ｆ）　Ｒが低級アルキルアミノであり；（ｇ）　Ｒが
ジ低級アルキルアミノであり；（ｈ）　Ｒがアリールア
ミノであり： （ｉ）　Ｒがアリール低級アルキルであり；そして Ｕ）Ｒがへテロアリール低級アルキルである。

本明細書中で使用される「低級アルキル」の用語は式−
ＣｘＨｚｘ＋＋（ここでＸは１〜７の整数である）を有
しそして不飽和を全く有していない直鎖または分枝鎖状
の非環式炭化水素基例えばメチル、エチル、ｌ−プロピ
ル、２−プロピル、ｌ−ブチル、ｌ−ペンチル、２−ペ
ンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル等を意味する。「
低級アルコキシ」の用語は式−０ＣｘＨｚｘ＋＋（ここ
でＸは１〜７の整数である）の非環式有機基例えばメト
キシ、エトキシ、ｌ−および２−プロポキシ、ｌ、２−
ジメチルエトキシ、ｌ−ブトキシ、■−および２−ペン
トキシ、３−ヘキソキシ、４−へブトキシ等を意味する
。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素からなる群のうちの一つを意味する。「アリール」の
用語はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび
トリフルオロメチルからなる群より選択される一つ以上
の置換基で場合により置換されているフェニル基を意味
する。「アリール低級アルキル」の用語はその上に１個
のアリール置換基を有する低級アルキル基を意味する。

「ヘテロアリール」の用語はハロゲン、低級アルキルお
よび低級アルコキシからなる群より選択される１個以上
の置換基によって場合により置換された芳香族複素環式
の七ノーまたはジ環式基例えばピリジル、ピラジニル、
キノリニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ベンズイソオキサシリル等を意味す
る。「ヘテロアリール低級アルキル」の用語はその上に
１個のへテロアリール置換基を有する低級アルキル基を
意味する。「アミノ」の用語は式−ＮＨ，の基を意味す
る。「低級アルキルアミノ」の用語はその窒素原子が１
個の低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

「アリールアミノ」の用語はその窒素原子が１個のアリ
ール基で置換されたアミノ基を意味する。

本発明の１−置換−４−ペンタフルオロフェノキシピリ
ジンは下記の反応スキームに説明される方法によって合
成される。

説明のように１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン
比をペンタフルオロフェノール垣と反応させてｌ−ベン
ジル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリジン殊を製造し、ついでそれを４−　（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペ
リジン殊に変換しそしてそれより種々の１−カルボニル
誘導体旺を製造することができる。

ｌ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンｌａとペンタ
フルオロフェノール２ａとの反応はトリフェニルホスフ
ィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で
行われる。該トリフェニルホスフィンおよびジエチルア
ゾジカルボキシレートは化学量論的量より若干過剰の量
で使用するのが望ましく、約１０％過剰のトリフェニル
ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの使
用が好ましい。該反応は一般的に非反応性有機溶媒中に
おいて約５°Ｃ〜約５０℃、好ましくは約０６Ｃ〜約３
０°Ｃの温度で行われる。適当な溶媒としては前瓦の芳
香族炭化水素を挙げることができるが、ベンゼンがより
好ましい。

４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリジン４ａを得るための１−ベンジル−４−（
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペ
リジン３ａのベンジル保護基除去は、一般に接触還元に
よって遂行される。脱保護の好都合な手法としては約３
０ｐｓ　ｉ〜約５０ｐｓｉ、好ましくは約４５ｐｓｉ〜
約５５ｐｓ　ｉの圧力および約１０’ｏ〜約５０℃好ま
しくは約り０℃〜約３０℃の温度における適当な触媒（
例えばパラジウム、白金等であるが、炭素上の１０％パ
ラジウムがより好ましい）存在下での水素との反応が示
唆される。

４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリジン４ａの窒素原子における置換は本技術分
野で知られた多数の方法のいずれかによって遂行されう
る。例えばＲが低級アルキルアミノまたはアリールアミ
ノである式Ｉの化合物は、適当な溶媒中で４−　（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジ
ン殊を式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　（ここ
でＲは低級アルキルまたはアリールである）のイソシア
ネートまたはインチオシアネートと約０６Ｃ〜約５０°
Ｃ好ましくは約２０°Ｃ〜約３０°Ｃの温度において反
応させることによって製造されうる。該反応の適当な溶
媒としては芳香族炭化水素例えばベンゼン、キシレン、
トルエン等を挙げることができるが、ベンゼンがより好
ましい。

ピペリジン４ａとニトロ尿素との反応はアミノカルボニ
ル置換を行うのに都合のよい手法である。４−　（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジ
ン殊エとニトロ尿素との反応は、典型的には非反応性有
機溶媒（例えばアルコール類例えばメタノール、エタノ
ール、■−および２−７’ロバノール、２−メトキシエ
タノール等であるが、エタノールが好ましい）中で約５
°Ｃ〜約１００°Ｃ５好ましくは約０６Ｃ〜約８０°Ｃ
の温度において行われる。

■−ホルミルー４−　（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）ピペリジン江を得るには４−（：２
．３，４．５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン４ａを非反応性有機溶媒〔例えばエーテル溶媒例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｌ、２−ジ
メトキシエタン、ビス（２−メトキンエチル）エーテル
等であるが、ジエチルエーテルが好ましい〕中において
約０６Ｃ〜約５０°Ｃ１好ましくは約２０°Ｃ〜約３０
°Ｃの温度でギ酸および無水酢酸と反応させる。

また、４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリジン匂のカルボニル化は式ＲＣ（０）Ｚ
またはＲＣ（Ｓ）Ｚ　（ここでＲは低級アルキル、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アリール低級アルキルまたはヘテロアリール低級ア
ルキルでありモして２はハロゲン好ましくは塩素である
）のハライドとの反応によって遂行されうる。この反応
は一般には適当な塩基（例えばアルカリ金属の炭酸塩も
しくは炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムまたは第三アミン例えばトリ
エチルアミン等）の存在下で約０°Ｃ〜約５０℃、好ま
しくは約１０’ｏ〜約２５°Ｃの温度において行われる
。この反応に適当な溶媒の代表例としてはハロゲン化炭
化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等）がある。クロロホルムおよびジクロロメタンが
より好ましい。

あるいはまた、Ｒがへテロアリール低級アルキルである
式Ｉの化合物はピペリジン４ａを例えばクロロアセチル
クロライドと反応させ、得られた中間体を所望のへテロ
芳香族化合物（例えばイミダゾール、ピラゾール、イン
ドール、イソインドール等）で処理して１−へテロアリ
ール低級アルキルカルボニル−４−（２，３，４，５，
６＝ペンタフルオロフエノキシ）ピペリジン旺を得るこ
とによって製造される。この反応は一般的には前記の双
極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミドが好まし
い）中で約ｏ℃〜約１００’ｏ。

好ましくは約５０’Ｏ〜約８０”Ｏの温度において行わ
れる。

本発明化合物の例としては以下の化合物を挙げることが
できる。

■−ベンジルカルボニルー４−　（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン：４−　（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）−１−
チオアセチルピペリジン； ■−アミノチオカルボニルー４−　（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン；１−（Ｎ
、Ｎ−’；メチルアミノ）チオカルボニル−４−Ｃ２，
３，４，５，６−ペンタ７ルオａフェノキジンピペリジ
ン； ４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−（Ｎ−（４−１−リフルオロメチルフェニル）−
アミノコカルボニルピペリジン： １−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−４−（２，３
，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン
； １−　（２−（イミダゾール−１−イル）チオアセチル
）　−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ
ノキシ）ピペリジン； ４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）−１−チオホルミルピペリジン；およびｌ−ベンジ
ルチオアセチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）ピペリジン。

本発明化合物は哺乳動物における抗痛撃活性のために抗
痙単剤として有用である。抗痛撃活性はｒＡｒｃｈ、　
Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ−Ｊ　９２．９７〜
１０７（１９５２）に記載の積置以上の電気ショック（
ＳＥＳ）検定およびｒＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｔｈｅｒ、Ｊ　８１゜４０２（１９４４）に記載
のメトラゾール致死検定（ＩＪ　Ｔ　Ｚ　）を用いて雄
マウスで測定する。

体重が１８〜３０９である雄マウス（チャールズリバー
、ＣＤ−１）からなる各群をＳＥＳ検定に用いる。

試験化合物を蒸留水中に溶解させるか、または不溶性の
場合には表面活性剤例えばトウィーン８０を１滴含有す
る水中に懸濁させる。試験化合物は一般に動物体重１ｋ
ｇにつき溶液または懸濁液ｌＯｍＱの用量で腹腔内投与
される。３００ｍ５ｅｃの間に２０６ポルトｒｍｓを出
すＡ、Ｃ，ショツカーの出力ターミナルを動物の眼に置
き、その際電極ペースト被覆により各ターミナルとそれ
ら動物の眼との接触は確実にされる。試験化合物を投与
しそしてその後被験動物にショックを与える。

マウスが伸筋緊張を示さない場合には、試験化合物は保
護を与えるものとみなされる。保護はビヒクル対照に対
して原準化された抑制％として表される。

時間応答は１群当り６匹の動物を用いて行われる。各動
物を薬物投与の３０分後、６０分後および１２０分後に
試験する。予備試験によって指摘される場合にはさらに
別の期間を試験する。−般には該試験を実施した時に用
いたスクリーニング投与量で約４５〜５５％以上まで痙
牽を抑制する化合物について投与量範囲を測定しておく
。

ピーク活性時が測定された場合に、その時間で１群当り
１０匹の動物を用いて投与量応答を開始させる。

体重が１８〜３０ｇである雄マウス（チャールズリバー
、ＣＤ−１）の各群をメトラゾール致死検定において用
いる。試験化合物は蒸留水中に溶解させるか、または不
溶性の場合には表面活性剤例えばトウイーン−８０を添
加した水中に懸濁させる。試験化合物は、その投与量を
動物体重１　ｋｇにつき溶液または懸濁液１０１中に溶
解または懸濁させて経口的に投与する。対照動物（２匹
／群）は水または水およびトウィーンー８０、すなわち
試験化合物用のビヒクルを摂取する。メトラゾール（ペ
ンチレンチトラゾール）を水中に溶解しく濃度は溶液１
０ｍＱ当りメトラゾール２２５＋＊ｇにする）そしてそ
の溶液を試験化合物の投与後１５分、３０分、６０分、
９０分または１２０分の１つ以上の時間間隔においてそ
れぞれ５匹の動物からなる各群に皮下投与する。メトラ
ゾール処置の１５分後に生存している動物の数を測定し
ついで記録する。下記の式を用いてメトラゾール致死に
対する保護％を計算する。

投与量範囲の測定は実質的には時間応答測定と同じ手法
によって行われる。該投与量範囲の測定においては１群
当り１０匹の動物からなる５つの群を用いる。一般には
用いるスクリーニング投与量で７０％以上まで致死から
保護する化合物についてこの投与量範囲の測定をしてお
く。

これらのＳＥＳおよびＭＴＺの検定法による本発明化合
物のいくつかについての抗痙傘活性を下記の表１に示す
。

表　　１ ノキシ）−ピペリジン　　　　　　　　　　　３５．９
　　　　６２．５ノキシ）−ピペリジン　　　　　　　
　　　　４０．４　　　　５０．２フエノバルビタール
　　　　　　　　１６．９　　　　８．４痙牽の治療を
必要とする患者１日当り体重１に９につきｌＯ〜ｌ　０
０ｒｓｙの経口、非経口または静脈内有効投与量で本発
明化合物を投与する場合に抗痙翠活性が得られる。

また、本発明化合物は哺乳動物の血圧を抑制することが
できるために抗高血圧剤としても有用である。抗高血圧
活性はｒＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ
ｏｇｙＪ　、　Ａ、　Ｓｃｈｗａｒｔｚ、　Ｅｄ、、　
Ｖｏｌ、　　Ｉ。

Ａｐｐｌｅｔｏｎ−ＣｅｎＬｕｒｙ　Ｃｒｏｆｔｓ、’
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、。

１９７１、　ｐ、１３５に記載の間接的テイルカフ法（
１ｎ−ｄｉｒｅｃｔ　　Ｌａ１ｌ　ｃｕｆｆ　ｍｅｔｈ
ｏｄ）によって覚醒の高血圧ラットで測定される。この
方法では５匹の動物からなる１群の同数からなる一つの
対照群に対して３日間試験化合物で経口的に処置する。

投与後３日目に血圧の降下を測定する。代表的な化合物
の抗高血圧活性を平均動脈血圧の減少として表１％（ｍ
ｍＨｇで）して、下記の表２に標準化合物の活性ととも
に示す。

表２ 一ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン　　　　　３
９グアネチジン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２０高血圧の治療を必要とする患者に１日当り体重ＩＪ
２９につき１０〜１００ｍｇの経口、非経口または静脈
内有効投与量で本発明化合物を投与する場合に抗高血圧
活性が得られる。

また、本発明化合物は哺乳動物において抗うつ反応を顕
在化させうるために抗うつ剤としても有用である。抗う
つ活性は、そのための標準検定であるマウスでのテトラ
ベナジン生起の眼瞼下垂症検定に８いて証明される（　
ｒｌｎＬｅｒｎａ−ｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　ＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ　Ｌ　７２
（１９６９）参照）。

このテトラベナジン生起の眼瞼下垂症検定において、体
重が２０〜３９ｇである族マウス（チャールズリバー、
ＣＤ−１）を５匹の動物からなる試験群で用いる。試験
化合物を蒸留水中に溶解するか、または蒸留水中に１滴
のトウィーン８０と共に懸濁しそして各動物に体重Ｌｋ
ｇ当りＬＯｃｃの容量で投与する。テトラベナジンメタ
ンスルホン酸塩（遊離塩基として７６．７８％）で蒸留
水に溶解しついでその溶液の濃度を各動物に腹腔内投与
する量が体重１ｋｇにつきテトラベナジン塩基４０＋＋
Ｉｇになるように調整する。

試験化合物を被験動物に腹腔内または経口投与し、次い
でそれぞれ３０分および６０分後にテトラベナジン溶液
を投与する。テトラベナジン溶液並びに試験化合物を溶
解または懸濁させるのに用いる溶媒を、試験化合物の場
合と同じ経路および同じ間隔で対照群に投与する。

被験動物を”テトラベナジン溶液の投与（腹腔内）後３
０分および該溶液の投与（経口）後６０分に個々のプラ
スチック容器（２６，７ｃｍ　Ｘ　２０．３ｃｍ　ｘ１
５．２ｃｍ）中に入れ、１分後に各動物を以下の等級で
眼瞼下垂症について評点をつけた。

眼の閉じ　　　　点数 閉じた眼　　　　　　４ ３／４閉じた眼　　　　３ １／２閉じた眼　　　　２ １／４閉じＩ；眼　　　　ｌ 開いた眼　　　　　　０ すなわち、５匹の動物からなる各群についての総点は０
〜２０で変化する。これらの点数が試験化合物の活性の
示度として用いられる。

ビヒクル対照群の点数は各試験の正当性の測定値として
用いられる。対照の点数が１７より小さく測定される場
合にはそれらの結果を捨てて試験を繰返す。

投与量範囲の測定は、一般にスクリーニング投与量で約
４５〜５０％以上＠瞼下垂症を抑制する化合物について
しておく。

試験化合物のＥＤ、。値、すなわちテトラベナジン生起
の眼瞼下垂症を５０％抑制する試験化合物の計算投与量
を算出するために、４ｇＩまたは５個の服用量を投与し
そしてビヒクルだけの対照の１７〜２０点を利用する。

ＥＤ、、値および９５％信頼限界を評価するのに線型回
帰分析を用いる。

代表化合物の抗うつ活性は下記の表３に示すとおりであ
る。

表３ アミトリブチリン　　　　　　　　　　　　　　　１．
５うつ病の治療を必要とする患者に１日当り体重ｌａｇ
につき１〜１００１１１ｇの経口、゛非経口または静派
内有効投与量で本発明化合物を投与する場合に抗うつ活
性が得られる。

いずれもの個々の患者における抗痙♀、抗うつおよび抗
高血圧活性について前述した投与量は各個人の必要性並
びに前記化合物の投与を管理、監督する人の専門的な判
断によって調整されるべきであることは理解されよう。

さらに、本明細書中に記載の投与量は単に例示であって
、決して本発明の範囲または実施を制限するものではな
いことも理解されよう。

本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで、例え
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、そしである場合には
滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる。本
発明化合物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、
便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医薬的に許容し
うる酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。

医薬的に許容しうる酸付加塩の好ましいものとしては鉱
酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、および−塩基性カル
ポン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等の塩を挙
げることができる。

本発明化合物のを動量は、例えば不活性希釈剤または食
用担体とともに経口投与されうる。

それらはゼラチンカプセル中に封入されるかまたは錠剤
に圧縮されうる。経口治療投与の場合には前記化合物を
賦形剤とともに混入して、錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューイ
ンガム剤等の形態で使用することができる。これらの製
剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有すべきであ
るが、しかし個々の形態によって変更されることができ
そして好都合には単位重量の４％〜約７０％であるのが
よい。このような組成物中における活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口投与量単位が１．０〜
３００１１１ｇの活性化合物を含有するように調製され
る。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン
酸、ブロモゲル（ＰｒｏｍｏｇｅｌＴＭ）、：ｌｌ−ン
’：２．９−チ等：潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステロテックス（５ｔｅｒｏｔｅｘ）　；
滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素および甘味料例えば
スクロースもしくはサッカリン、または香味剤例えハヘ
パーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を
加えることができる。投与量単位がカプセルである場合
には前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有す
ることができる。その他の単位剤形は、その投与量単位
の物理的形態を調整するその他種々の物質例えばコーテ
ィング剤を含有しうる。シロップ剤は活性化合物の外に
スクロースおよび／または香料を含有することができる
。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、そ
の使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければ
ならない。

非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
るが、しかしその重量の０．５〜約５０％で変更されて
もよい。このような組成物中における活性化合物の量は
、適当な投与量が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０
．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するように調製さ
れる。

前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、クリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム
；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液
例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入され
ることができる。

以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。

実施例　１ １−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニル］　−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ビよリ
ジン 工程　ｌ ヘンセン２００ｍＱ中におけるｌ−ベンジル−４−ヒド
ロキシピペリジン１０．３３９、ペンタフルオロフェノ
ール９．９３ｇおよびトリフェニルホスフィン１５．５
８９の撹拌混合物を１０℃に冷却した。この温度におい
て、ベン４フ５０ｍＱ中に溶解したジエチルアゾジカル
ボキシレートＩＯ，３５ｇの溶液を１時間かけて潤油し
た。周囲温度で２０時間撹拌後この反応混合物を濾過し
ついで濃縮して油状物を得た。この油状物を高圧液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ジクロロ
メタンｌ：１で溶離）により精製した。適当するフラク
ションを蒸発させて１−ベンジル−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン１４．
５９を油状物として得た。この遊離塩基を対応する塩酸
塩に変換してｌ−ベンジル−４−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩８．２
９（４２％）を得た。融点２４４〜２４６℃。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ＪｓＮＯ・ＨＣＱとして）０％
　　　Ｈ％　、Ｎ％ 計算値：　　５４．８９　　４．３２　　３．５６実測
値：　　５５．３３　　４．５７　　３．５４工程　２ メタノール２５０ｍ１２中におけるｌ−ベンジル−４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン塩酸塩６．０ｇを炭素上の１０％パラジウム２
．０ｇに加えた。この反応混合物をパール装置上におい
て水素で５０ｐｓ　＋に加圧しついで室温において５時
間振盪した。次にこの混合物を濾過しそして濃縮した。

この濃縮物を熱イソプロノ（ノールから再結晶させて４
−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ
）ピペリジン塩酸塩１．９９（４２％）を得た。融点１
８７〜１９０℃。

元素分析値（Ｃ＋　＋Ｈ＋。Ｆ、Ｎｏ−ＨＣｌ２として
）０％　　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　４３．４９　　３．６２　　４．６１実測
値：　　４３．１１　　３．７０　　４．５４工程　３ ベンゼン１００＋ａ１２中における４　−（２，３，４
，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸
塩５．３ｇの撹拌溶液にトリエチルアミン２−３７ｍ１
ついでメチルイソシアネート１−００ｍＱを加えた。こ
の反応混合物を周囲温度で３時間撹拌しついで蒸発させ
て半固形物を得た。これを高圧液体クロマトグラフィー
（シリカゲル；５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶
離）により精製してｌ−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボ
ニル］　−４−（２，３゜４．５．６−ペンタフルオロ
フェノキシ）ピペリジン５．１４ｇ（９３，３％）を得
た。融点１０７〜１１０°００元素分析値（Ｃ＋３Ｈ＋
ＪｓＮｚＯ□として）０％　　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値：　　４８．１５　　４．０１　　８．６４実測
値：　　４７．１５　　３．９７　　８．５５実施例　
２ １−［（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］−４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン 水５０　ｍ　Ｑ中に溶解した炭酸カリウム１０ｇの撹拌
溶液にクロロホルム５０ｍＱ中における４　−（２，３
，４゜５．６−ベンタフフルオロフエノキシ）ピペリジ
ン塩酸塩４　、４２ｇを加え、ついでクロロホルム２Ｏ
ｍＱ中におけるジメチルカルバモイルクロライド３．２
３９の溶液を２０分かけて潤油した。室温で２０時間撹
拌後、各層を分離し、その有機層を水ついで飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過しついでその炉液を蒸発させて油状物を得
た。この油状物を高圧液体クロマトグラフィー（シリカ
ゲル；５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し
て１−　［（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル１−
４−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
シ）ピペリジン１５０ｇ（６９，０％）を油状物として
得ｔこ　。

元素分析値（ＣＩ４ＨＩＳＦ５Ｎ２□として）０％　　
　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　　４９．７０　　４．４４　　８．２８実測
値：　　４９．２５　　４．６３　　８．１４実施例　
３ １−　［（Ｎ−メチルアミン）チオカルボニル４　−　
（２，３．４，５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン ベンゼン５ＱｍＱ中における４　−　（２．３．４，５
．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン４．０ｇ
の撹拌溶液をベンゼン２ＯｍＱ中におけるメチルインチ
オシアネート１．１３＋ｎ＋２の溶液で滴下処理し、つ
いで室温において３時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発
させて油状物を得、それを高圧液体クロマトグラフィー
（シリカゲル；５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離
）により精製した。得られた固形物をイソプロピルエー
テルかう再結晶させてｌ　−　［（Ｎ−メチルアミノ）
チオカルボニル］　−　４　−　（２，３．４．５．６
−ペンタ７ルオロフエノキシ）ピペリジン３−３ｇ（６
４％）を得た。融点９７〜１００°Ｃ０ 元素分析値（　Ｃｌ　３Ｈｌ　ｓＦｓＮｚＯｓとして）
０％　　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　４５．８８　　　３．８２　　　８．２４
実測値：　　４５．８１　　　３．７８　　　８．３０
実施例　４ １−［（２−イミダゾール−１−イル）アセチル１−　
４　−　（２，３．４，５．６−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリジン 工程　１ ジクロロメタン１０ｆ）＋Ｑ中に溶解した４　−　（２
，３。

４、５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン１
０、０９およびトリエチルアミン５．７２ｍＱの冷却（
水浴温度）溶液をジクロロメタン４０ｍＱ中に溶解しり
タロロアセチルクロライド３−２６ｍＱの溶液で滴下処
理し、ついで室温で４時間撹拌した。次にこの反応混合
物を水ついで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮して１−（２−
クロロアセチル）−　４　−　（２．３，４．５．６−
ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン１３．３５９を
油状物として得た。

工程　２ ジメチルホルムアミド１００ｍｆｆ中に溶解したイミダ
ゾール７、１１９の撹拌溶液をジメチルホルムアミド５
０ｍ１２中におけるｌ−（２−クロロアセチル）　−　
４　−　（２，３．４．５．６−ペンタフルオロフェノ
キシ）ピペリジン７、２２ｇの溶液で処理しついで７５
°Ｃで５時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水中
に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。

その有機層を水火に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濃縮して
油状物を得た。この油状物を高圧液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル；７、５％メタノール／ジクロロメタン
）により精製した。得られた固形物を酢酸エチル／ヘキ
サン（ｌｏｌｌ）から再結晶してｌ　−［（２−イミダ
ゾール−１−イル）アセチル］　−４−（２，３，４，
５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン３．７
０ｇ（４７，０％）を得た。融点９５〜９６°Ｃ０元素
分析値（Ｃ１＠Ｈ１４Ｆ５Ｎ３０１として）６％　　　
８％　　　Ｎ％ 計算値：　　５１．２０　　３．７３　　１１．２０実
測値：　　５０．９１　　３．７８　　１１．１４実施
例　５ １−ホルミル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリジン ギ酸１．５ｍＱおよび無水酢酸３．５ｍ１２の混合物を
５５℃で１時間撹拌し、冷却しついでジエチルエーテル
５０＋＋ｌａ中に溶解した４　−（２，３，４，５，６
−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジン４．０ｇの溶
液で処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌
した。その後この混合物を水１００＋＋Ｉ２中に注ぎ、
炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨ１ｏに調整しそし
て酢酸エチルで抽出した。その有機層を水ついで飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過しついで溶媒を蒸発させて油状物を得、そ
の油状物を高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル；
酢酸エチルで溶離）により精製してｌ−ホルミル−４−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
ペリジン４．０９（９１％）を得た。融点３２〜３４°
００元素分析値（Ｃｉ、Ｈ＋。ＦｓＮＯ２として）６％
　　　８％　　Ｎ％ 計算値二　４８．８２　　３．４１　　４．７５実測値
：　　４８．６０　　３．４７　　４．６３実施例　６ １−アセチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフル
オロフェノキシ）ピペリジン ジクロロメタンＩ００＋＋１２中に溶解した４−（２，
３゜４．５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジ
ン塩酸塩４　、７６ｇの撹拌溶液をトリエチルアミン４
．４６ｍＱ、次にジクロロメタン６０ｍＱ中におけるア
セチルクロライド１．４１３ｇで（滴下）処理した。

周囲温度で１８時間撹拌後、この反応混合物を水ついで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過しついで溶媒を蒸発させて油状物を
得、それを高圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル；
１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離）により精製
した。

得られた油状物を放置して固化し、この物質を昇華させ
てｌ−アセチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフ
ルオロフェノキシ）ピペリジン３．２ｇ（６４，７％）
を得た。融点６０〜６５℃。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ＪｓＮＯ□として）６％　　　
８％　　Ｎ％ 計算値：　　５０．４９　　３．８８　　４．５３実測
値：　　５０．４４　　３．９３　　４．５８実施例　
７ １−アミノカルボニル−４−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェノキシ）ピペリジン ９５％エタノール１００ｍ１２中に溶解した４　−（２
，３゜４．５．６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン４．０ｇの溶液をニトロ尿素１．７３９で処理し、
ついで６５°Ｃで５時間撹拌した。室温に冷却後、この
反応混合物を水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。

有機層を水ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過しついで溶媒を蒸
発させて残留物を得、それを高圧液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル；５％メタノール／ジクロロメタンで溶
離）により精製した。得られた固形物を熱イソプロパツ
ールから再結晶させてｌ−アミノカルボニル−４−（２
，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリ
ジン３．４１ｇ（７３，３％）を得た。

融点１７０〜１７２°Ｃ０ 元素分析値（Ｃｉ　２ＨＩ　ＪｓＮｘＯｘとして）０％
　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　４６．４５　　３，５５　　９．０３実測
値：　　４６．３４　　３．５６　　８．９７特許出願
人　　へキストールセル・ファーマシュウテイカルズ・
インコーホレイテッド 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａは酸素または硫黄でありそしてＲは水素、低
   級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低
   級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
   キルアミノまたはアリールアミノである）で表される化
   合物またはその医薬的に許容しうる酸付加 塩。 ２）式中、Ａが酸素である請求項１記載の化合物。 ３）１−［（Ｎ−メチルアミノ）−カルボニル］−４−
   （２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピ
   ペリジンである請求項２記載の化合物。 ４）１−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニル］
   −４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキ
   シ）ピペリジンである請求項２記載の化合 物。 ５）１−（アミノカルボニル）−４−（２，３，４，５
   ，６−ペンタフルオロフェノキシ）ピペリジンである請
   求項２記載の化合物。 ６）１−ホルミル−４−（２，３，４，５，６−ペンタ
   フルオロフェノキシ）ピペリジンである請求項２記載の
   化合物。 ７）１−アセチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタ
   フルオロフェノキシ）ピペリジンである請求項２記載の
   化合物。 ８）１−［（２−イミダゾール−１−イル）−アセチル
   ］−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノ
   キシ）ピペリジンである請求項１記載の化合物。 ９）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
   ための適当な担体を含有する医薬組成物。 １０）抗痙攣、抗うつおよび／または抗高血圧作用を有
   する医薬を調製するための請求項１記載の化合物の使用
   。 １１）式４ａ ▲数式、化学式、表等があります▼４ａ の化合物を ａ）式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ここでＲは低級アルキルまたはアリールである）のイ
   ソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させてＲ
   が低級アルキルアミノまたはアリールアミノである式
   I の化合物を得るか、または ｂ）式▲数式、化学式、表等があります▼のニトロ尿素
   と反応させ てＡが酸素でありそしてＲがＮＨ＿２である式 I の化
   合物を得るか、または ｃ）ギ酸および無水酢酸の混合物と反応させてＡが酸素
   でありそしてＲが水素である式 I の化合物を得るか、または ｄ）式▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
   、化学式、表等があります▼（ここでＲは低級アルキル
   、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリー
   ルアミノ、アリール低級アルキルまたはヘテロアリール
   低級アルキルでありそしてＺはハロゲンである）のハラ
   イドと反応させてＲが上述の定義を有する式 I の化合
   物を得るか、または ｅ）クロロアセチルクロライドと反応させ次いで得られ
   た中間体をヘテロ芳香族化合物で処理してＡが酸素であ
   りそしてＲがヘテロアルキルである式 I の化合物を得
   、そして 場合により慣用の方法でその医薬的に許容し得る酸付加
   塩を製造することからなる請求項１記載の化合物の製造
   方法。