JPH01272575A - ナフトチアゼピノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 式中、Ｒは低級アルキルであり、モしてＲ１はピリジル
、基 （ａ）　　　　　　　　　　（ｂ） （ｅ） 及び （ｆ） の１つであるか、或いはフェニルまたはニトロ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルカノイル
オキシからなる群より選ばれる３個までの置換基で置換
されたフェニルである、 の（＋）−シス化合物、（−）−シスエナンチオマー、
（±）−ラセミ体及びそれらの製薬学的に許容し得る酸
付加塩に関する。 式Ｉのある化合物はカルシウム拮抗薬（ａｎｔａｇ。 ｎ１ｓｔｓ）　、即ちカルシウム・チャンネル遮断薬と
して活性であり、従って、血圧を降下させるための薬剤
として、そして虚血を処置するための薬剤として有用で
ある。また、ある化合物゛は脂質過酸化物生成（ｌｉｐ
ｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を抑制
するための薬剤として有用である。 本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は、
炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分校鎖状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロヒル、イソプロピル
、ブチル等を表わす。「低級アルコキシ」なる用語は、
炭素原子１〜４個を含む直鎮状または分枝鎖状の低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ等を表わす。「ハロゲン」な
る用語は、４種のハロゲン、臭素、塩素、フッ素及びヨ
ウ素を表わす。「低級アルカノイルオキシ」なる用語は
、炭素原子２〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルカノ
イルオキシ基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、インプロピオニルオキシ等を表
わす。 本明細書の式において用いる先細のぬりつぶした線（４
）は分子の面の上にある置換基を示し、点線（−Ｉｌｌ
）は分子の面の下にある置換基を示す。 波線（−）は置換基の立体化学が未知であるか、または
分子がこの位置でエピマー性であることを示す。 本明細書において用いる「シス」なる用語は、置換され
たフェニル及び−〇　ＣＯＲＩＲ置換基双方が硫黄及び
窒素を含む環の同一側にある化合物を表わす。本明細書
において用いる「（＋）−シス」ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル１ナフトＮ。 ２−ｂｌ　　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
と同様な給体立体配置を有するエナンチオマーを表わす
。 一般式 式中、Ｒ及びＲ８は上記のとおりである、の化合物は本
発明の（＋）−シス化合物である。 −数式 式中、Ｒ及びＲ１は上記のとおりである、の化合物は本
発明の（＝）−シス化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は（＋）−シス化合物であ
る。 本発明の他の好ましい化合物は、Ｒがメチルであり、そ
してＲ，がニトロ、ヒドロキシ、ノ１０ゲン、低級アル
コキシ及び低級アルカノイルオキシからなる群より選ば
れる３個までの置換基で置換されるフェニルである化合
物である。これらの中で、上に指摘した如＜、（＋）−
シス化合物が特に好ましい。 本発明の最も好ましい化合物は、Ｒがメチルであり、モ
してＲ１がヒドロキシ、メトキシ及びアセチルオキシか
らなる群より選ばれる２個までの置換基で置換されるフ
ェニルである化合物である。 式Ｉの化合物の例は次のものである： （±）−シス−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル
）オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナフ
ト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）
−オン； （±）−シス−３−［［（２−アセチルオキシ）ベンゾ
イル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）
ナフト［１，２−ｂｌ　［１。 ４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン： （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（２−ヒドロ
キシベンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［
１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン； （±）−シス−３−［［３，４−ビス（アセチルオキシ
）ベンゾイル］オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）すｙ　ト［
１，ｚ−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−（（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナ
フト［１，２−ｂｌ　［１。 ４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン： （±）−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−［（３，４，５−）ジメトキシベンゾ
イル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］ナフト［１，２−ｂ］［１゜４］チアゼピン−４（５
Ｈ）−オン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［４−［［［４
−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）ベンゾイル］オキシコビス−３，５−（１，１−ジメ
チルエチル）ベンゾイル］オキシ］−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）
ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５
Ｈ）−オン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）オキシ］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル１ナフ
ト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）
−オン： （＋）−シス−［２Ｒ−［２Ｒ＊（４Ｈ本、８Ｒ本）〕
−〕ブタンジオン酸３．４−ジヒドロ２．５．７．８−
テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデ
シル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−イル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−４−オキソナーｙ　ト［１，２−ｂ］［１，４］
チアゼピン−３−イルエステル； （−）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）オキシ］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナフ
ト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）
−オン； （±）−シス−３−（２ａまたは２β）］−］２．３−
ジヒドロ−３−［［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５，７−ビス（１−メチルエチル）−２
Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル１カルボニル】オキシ
］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４
−メトキシフェニル）す７　）　［１，２−ｂ］［１，
４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン、いわゆる異性体「
Ａ」、そして（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に対して
融点１２８〜１３０℃を有する：（±）−シス−３−（
２σまたは２β）］−］２．３−ジヒドロ−３−［［３
，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５，７
−ビス（１−メチルエチル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−イル〕カルボニル１オキシ］−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）
ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ
）−オン、いわゆる異性体「Ｂ」、そして塩酸塩に対し
て融点１８４〜１８５℃を有する： （±）−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
３−［（３−ピリジニルカルボニル）オキシ１ナフト［
１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン； （＋）−シス−３−（２σまたは２β）］−］２．３−
ジヒドロ−３−［［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５，７−ビス（１−メチルエチル ル］カルボニル］オキシ］−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）す７　）
　［１．２−ｂ］［１．４］チアゼピン−４（５Ｈ）−
オン、いわゆる異性体「Ｂ」、塩基として融点２００〜
２１０℃及び［ａ　１Ｂ　＝−７５．６７”（ｃ　Ｏ．
９１，ＭｅＯＨ）、そして（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト塩として融点１３４〜１３６℃及び［αＩＢー６４．
６７°（Ｃ　１．００、ＭｅＯＨ）；対応する異性体、
いわゆる異性体ｒＡ」、（Ｅ）−２−ブテンジオエート
塩として融点１５０〜１５１℃、［ａ　ＩＢ　ニー５Ｈ
．５２＠（ｃ　Ｏ．９７８、ＭｅＯＨ）及び遊離塩基と
してｔ．］］Ｂ＝ーハ．３１＠ｃ　１．０３、ｌｊｅＯ
Ｈ）を有する：〔（＋）−シス−３−Ｃ２　ａまたは２
β）］−］２．３ージヒドロー３−（［（３．４−ジヒ
ドロ−６−ヒドａキシ−２．５．７．８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）カルボニルＪオ
キシ］−２−（４−メトキシフェニル）−５−　［２−
（ジメチルアミノ）エチル］ナフト［１．２−ｂｌ　［
１．４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン及び （＋）−シス−２．３−ジヒドＩｆｆ−３−［［（テト
ラヒドロ−２。 ２、５．５−テトラメチル−７Ｈ−ジオキソ口［４．５
１）口［３。 ２−ｄｌ　［１．３］ジオキシン−３ａ−イル）カルボ
ニル］オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナフト［１　、２−
ｂｌ　［１．４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン。 式Ｉの化合物にはＲ１が基（ａ）または（ｂ）である化
合物、即ち、それぞれＲ．が基 （ａ′） 及び （ａ″） 並びに （ｂ′） 及び （ｂ“） である化合物の異性体混合物が含まれる。勿論、（−）
−シスエナンチオマー及びその（±）−シスラセミ体が
本発明に含まれる。 本発明に従えば、式Ｉの（＋）−シス化合物、（−）ー
シスエナンチオマー、（±）−シスラセミ体及びその製
薬学的に許容し得る酸付加塩は ａ）−数式 式中、Ｒは上記のとおりである、 の（＋）−シス化合物、その（−）−シスエナンチオマ
ーまたは（±）−シスラセミ体を基 Ｒ　Ｉ−　Ｃ　Ｏ　− 式中、Ｒ，は上記のとおりである、 を付与するアシル化剤と反応させるか、或いはｂ）Ｒ１
が低級アルカノイルオキシ置換されたフェニルである上
記式Ｉの化合物を対応するヒドロキシ置換されたフェニ
ル化合物に加水分解し、そして Ｃ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製薬学的許
容し得る酸付加塩に転化する ことからなる方法によって製造することができる。 弐ｍの化合物、その（−）−シスエナンチオマーまたは
（±）−シスラセミ体七基ＲｔＣＯ−を付与するアシル
化剤との反応を下記の方法によって行うことができる。 特定的には、式■の化合物、その（−）−シスエナンチ
オマーまたは（±）−シスラセミ体を有機溶媒、例えば
コリジンまたはより好ましくは、ピリジン中にて約−１
Ｏ℃乃至５℃の温度で、所望のアシル化剤、例えば３．
４−ジメトキシベンゾイルクロライドと反応させ、式Ｉ
の化合物、その（−）−シスエナンチオマーまたは（±
）−シスラセミ体を生成させることができる。 異なるアシル化剤を用いて、式Ｉの異なる化合物、その
（−）−シスエナンチオマーまたは（±）−シスラセミ
体が得られることを理解されたい。使用し得る他のアシ
ル化剤の例は次のものである＝２−アセトキシベンゾイ
ルクロラド及び３．４．５−１−ジメトキシベンゾイル
クロライド。 別法として、式■の化合物、その（＝）−シスエナンチ
オマーまたは（±）−シスラセミ体を縮合触媒、例工ば
１．１′−カルボニルジイミダゾールまたは１．３−ジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下において、適当
な有機エーテル溶媒、例えばジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテルまたはより好ましくはテトラヒドロフラン中
にて約２０℃乃至３０℃の温度で有機酸、Ｒ，Ｃ０ＯＨ
，但し、Ｒ８は上記のとおりである、と反応させ、対応
する式１の化合物、その（−）−シスエナンチオマーま
た°は（±）−シスラセミ体を生成させることができる
。 或いは、式■の化合物、その（−）−シスエナンチオマ
ーまたは（±）−シスラセミ体を縮合触媒、例えば１．
１’−カルボニルジイミダゾールまたは１．３−ジシク
ロへキシルカルボジイミドの存在下において、アルキル
ハライド溶媒、１えば四塩化炭素、クロロホルムまたは
より好ましくは、塩化メチレン中にて約−５℃乃至１０
℃の温度で有機酸、Ｒ８Ｃｏｏｌ、但し、Ｒ１は上記の
とおりである、と反応させ、式Ｉの化合物、その（−）
−シスエナンチオマーまたは（±）−シスラセミ体を生
成させることができる。 Ｒ８が低級アルカノイルオキシ置換されたフェニルであ
る式Ｉの化合物、その（−）−シスエナンチオマーまた
は（±）−シスラセミ体を、公知の方法でアルカノイル
オキシ基（複数）を加水分解することにより、対応する
ヒドロキシ置換された化合物に転化することができる。 出発物質として用いる式■の化合物、その（−）−シス
エナンチオマー及び（±）−シスラセミ体は米国特許第
４，６５２，５６１号に記載されているか、或いは該米
国特許に記載された方法と同様にして製造することがで
きる。 式Ｉの化合物、その（−）−シスエナンチオマー及び（
±）−シスラセミ体並びにその製薬学的に許容し得る酸
付加塩はカルシウム拮抗薬、更に特定的には、カルシウ
ムチャンネル遮断薬であり、従って、血圧降下及び虚血
を処置する際の薬剤どして有用である。またこれらの化
合物は脂質過酸化物の生成を抑制する薬剤として有用で
ある。下記の特定の試験における本発明のある化合物の
薬理学的に有用な活性は示した標準法を用いて定温動物
において立証される。 モルモット回腸アッセイ 体重３００〜４００ｇの雄モルモットを気絶させ、そし
て放血した。腹部を開き、末端回腸ｌＯ〜１５ｃｍを注
意して取り出し、きれいにし、そして次の組成のタイロ
ード（Ｔ　ｙｒｏｄｅ）浴に入れた二Ｎ　ａＣ１２（８
ｇ／　ｎ）、ＫＯ２（０，２ｇ／ｄ）、ＭｇＣ＜１１（
Ｑ。 Ｉｇ／ｇ）、ＣａＣＮ！（０−２ｇ／　Ｑ）、Ｎ　ａＨ
！　Ｐ　Ｏ４（０。 ０５ｇ／Ｑ）、Ｎ　ａＨＣＯｓ（Ｌ　、　Ｏｇ／　Ｑ）
及びグルコース（Ｉｇ／＜１）。この溶液を３７℃に保
持し、９５％０、及び５％ＣＯ３で通気した。回腸の部
分をガラス棒上に置き、浅い切開を外側の縦筋肉層を丁
度分けている腸間膜の取付の長さに行った。縦の筋肉を
温和な解剖によって下にある環状筋から分離した

【エイ
チ・ビー・ラング（Ｒａｎｇ、　Ｈ、Ｐ　、）、アナル
ス・オブ・ニューヨーク・アカデミイ・オブ・サイエン
ス（Ａｎｎａｌｓ　　ｏｆ　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　　
Ａｃａｄｅｍｙ　　ｏｆ　　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、第１
４４巻、７５６頁、１９６４］。組織を一端で組織ホル
ダーに固定し、他端を糸によって圧カドランスデューサ
ー（ｆｏｒｃｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結し、３７
℃に保持したタイロード溶液を含む筋肉浴中につるし、
９５％Ｏ２及び５％ｃｏ、を通気した。初期張力５００
ｍｇを加え、実験開始前６０分間、組織を平衡化させた
。 この期間中、組織を１６分毎に洗浄した。１６分間隔で
、各標本を、２分間８０Ｉｌ１ＭＫの浴に＋濃度を生ず
るために十分なＫＣＱにチャレンジさせ、次に新しい溶
液で洗浄した。Ｋ＋チャレンジ間の１６分間隔を実験中
保持した。Ｋ＋チャレンジに対する応答が安定した際、
試験化合物（可能なカルシウム・エントリー・拮抗薬）
をにゝにさらす２分前及びさらす２分間中、浴に導入し
、その後、浴をきれいにし、そして新しい溶液で洗浄し
た。 可能な拮抗薬の対数的に増加する投薬量（１０−’Ｍま
で）を投与して、実験を進行させた。 筋肉の緊張性収縮を抑制する化合物の能力の尺度はカル
シウムチャンネル遮断薬としてのその活性の尺度である
。 ＩＣ，。は化合物が筋肉の緊張性収縮を５０％抑制する
濃度である。 この試験における本発明の化合物の活性を次の第１表に
示す。 第　　１　　表 Ａ　　　　　１．３Ｘ　１０−’ Ｂ　　　　　４．５Ｘ　１０−’ Ｃ７，ＯＸ　１０−’ 化合物Ａ：（±）−シス−３−［［（２−アセチルオキ
シ）ベンゾイル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシ
フェニル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピ
ン−４（５１（）−オン： 化合物Ｂ：（±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（
２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ］　−５−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４
（５Ｈ）−オン； 化合物Ｃ：（±）−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−３−［（３，４，５−）リメト
キシペンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩半水和物； 化合物　：（±）−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルアミノ）エ
チル］−３−［（３−ピリジニルカルボニル）オキシ］
ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５
Ｈ）−オンニ塩酸塩（４：５）水和物。 ［（＋）−シス−３−（２σまたは２β）］−］２．３
−ジヒドロ−３［［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５，７−ビス（ｌ−メチルエチル ル］カルボニル］オキシ］−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［
１．２−ｂ］［ｌ、４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート−水和物（異性体「Ａ」
）及び対応する「Ｂ」異性体はこの試験において活性で
あることが見い出されなかったが、しかし、次の抗過酸
化活性試験において活性であることがわかった。上記の
如く、この異性体「Ｂ」の（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト塩の融点は１３４〜１３６℃であり；この異性体ｒＢ
Ｊの遊離塩基の融点は２００〜２０１℃であった。また
対応する（±）−シスラセミ体の異性体「Ａ」及びｒ１
３Ｊは後者の試験において活性であることがわかった。 上記の如＜、（±）−シスラセミ体の異性体「Ａ」の（
Ｅ）−２−ブテンジオエートの融点は１２８〜１３０°
Ｃであり、そして（±）ーシスラセミ体の異性体ｒ］３
Ｊの塩酸塩の融点は１８４〜１８５℃であった。 抗過酸化活性（Ａ　ｎｔｉ−Ｐ　ｅｒｏｘｉｄａｔｉｖ
ｅ　Ａ　ｃｔｉｖｉｔｙ）抗過酸化活性を測定するため
に試験曽内アッセイ系を２工程で行った：Ａ）脂質過酸
化を、スーパーオキサイド−依存、鉄−促進されたハー
バ−・ウニイス（　Ｈ　ａｂｅｒ　−　Ｗ　ｅ　ｉｓｓ
）反応をくり返し行うフリーラジカル発生系によって起
させ、モしてＢ）過Ｍ化をマロンジアルデヒド−様生成
物（ＭＤＡ）の産生として分光光度計によって測定した
。自然発生（　ｎａｔ　ｉｖｅ）ラット心臓脂質から調
製したりボソームをガラス管中にてヒポキサンチン、キ
サンチンオキシダーゼ及びＦｅ、ＡＤＰキレート並びに
試験物質または緩衝剤と共に３７℃で６０分間培養した
。過酸化の量を、管にチオバルビッール酸−反応混合物
を加え、８０℃に３０分間加熱し、ピンク色の付加物を
５３０ｎｍで読み取ることによって測定した。 鎗　　　　　　　　　　　　　　　（−ｖ　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｖ　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｖへ〇へ −）　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ノ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−ノ本明細書に述べた
如く、式Ｉの化合物、（−）−シスエナンチオマー、（
±）−シスラセミ体及ヒその製薬学的に許容し得る酸付
加塩を標準の製薬学的投与形態に配合することができる
。これらの化合物は、普通の製薬学的担体物質、例えば
有機または無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチン
、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク植物油、ゴム、ポリアルキレングリコール、等によっ
て経口または非経口的用途に対して有用である。製薬学
的調製物を固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤とし
て、或いは液体形態、例えば溶液、懸濁液まｔ；は乳液
として用いることができる。製薬学的補助物質を加える
ことができ、該物質には保存剤、安定剤、湿潤剤または
乳化剤、浸透圧を変えるかまたは緩衝剤として作用する
塩が含まれる。また製薬学的調製物には他の治療的活性
物質を含ませることができる。 また、本発明は、式Ｉの化合物、その（−）−シスエナ
ンチオマー、（±）−シスラセミ体及びその製薬学的に
許容し得る酸付加塩の有効量を処置を必要とする定温動
物に投与することからなる血圧を降下させる方法または
虚血中の心筋層の保存をもたらすことによる虚血の処置
方法に関する。 １日当りの経口投薬量は当該分野に精通せる者によって
決定することができ、そしてダイルティアゼム（ｄｉｌ
ｔｉａｚｅｍ）の投薬量に匹敵する。しかしながら、投
薬量を個々に変えることができ、従って、上記の説明は
決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解
されたい。 以下の実施例は本発明を更に説明するものである。特記
せぬ限り、全ての温度は℃である。 実施例１ ±ヱ ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥したもの）２５ｍ１２中の（
±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル”）−５−［２−（２−ジメチ
ルアミノ）エチル］ナフト　［１，２−ｂ］［１，４］
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０ｇ　（０，００４
７モル）の溶液に水浴温度で１０分間にわたり、３，４
−ジメトキシベンゾイルクロライド１．６ｇ（０，００
８モル）を一部づつ加え、この混合物をこの温度に一夜
保存した。このものを濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル
及び希釈水酸化アンモニウム間に分配した。合液した酢
酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｍｇ
Ｓ０４）。溶媒を除去し、残渣２．９ｇが得られ、この
ものをシリカゲル４５ｇ上でクロマトグラフィーにかけ
、カラムをアセトン３０ｍＱフラクションで溶離した。 フラクション８〜１８を合液し、溶媒を減圧下で除去し
、粗製の生成物１．６ｇが得られ、このものをエーテル
から結晶させ、融点１８２〜１８３℃の（±）−シス−
３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）オキシ］−２
，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］　−２−（４−メトキシフェニル）す７）［１，２−
ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．９ｇ
（３２％）を得た。 元素分析：　Ｃｓ１ＨｘａＮ＊０ａＳ（５Ｈ６，６８）
に対する 計算値：Ｃ，６７，５６；Ｈ，５，８４；Ｎ、４．７８ 実測値：０％　６７．５９　；Ｈ，５，８６；Ｎ、４．
８４ 上記の塩基０．９０ｇ　（０，０００１４モル）をアセ
トンに溶解し、塩化水素（無水）で酸性にし、半水和物
として融点２２６〜２２７℃の（±）−シス−３−［（
３，４−ジメトキシベンゾイル）オキシ］−２，３−ジ
ヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−
（４−メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂ］［ｌ　
、４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩０．９ｇ（
９３％）を得た。 元素分析：　Ｃ５ｓＨｓ４Ｎ　ｔｏ　ｓＳ　、ＨＣ１，
０，５Ｈ３Ｏ（６３２，１８）に対する 計算値：Ｃ，６２，６９；Ｈ，５，７４；Ｎ、４．４３ 実測値：Ｃ，６２，５５；Ｈ，５，５２；Ｎ、　４．３
８ Ｈ）−オン ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥したもの）２５１中の（±）
−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２゜０ｇ（０，００４モル）の溶液
に氷浴温度で２−アセトキシベンゾイルクロライド１．
５ｇ（０，００７５モル）を滴下し、混合物をこの温度
に一夜保持した。このものを減圧下で濃縮し、残渣を酢
酸エチル及び希釈水酸化アンモニウム間に分配した。合
液した酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、そして乾燥し
た（ＭｇＳＯ，）。溶媒を除去し、残渣３．Ｏｇが得ら
れ、これを酢酸エチルから結晶させ、融点ｌ・１１〜１
４２℃の（±）−ンス３−Ｅ［（２−アセチルオキシ）
ベンゾイル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェ
ニル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−
４（５Ｈ）−オン１．７ｇ（６３％）を得た。 元素分析’　Ｃｓ５ＨｓｚＮｚＯ＊Ｓ　（５Ｈ４，６０
）に対する 計算値：　Ｃ，６７，８０；Ｈ，５，５２；Ｎ、４．７
９実測値：　Ｃ，６７，７９；Ｈ，５，５９；Ｎ、４．
８５アセトン中の上記の塩基１．７　ｇ　（０，００２
９モル）を塩化水素（無水）で酸性にした。結晶を捕集
し、融点１４］−１４２°Ｃの（±）−シス−３−［［
（２−アセチルオキシ）ベンゾイル］オキシ］−２，３
−ジヒドロ−５−［２−（・ジメチルアミノ）エチル］
−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂｌ
　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１．
６ｇ（８９％）を得た。 元素分析：　Ｃ３ｓＨ３２ＮｚＯｓＳ−ＨＣＩ　　（６
２１。 １０）に対する 計算値：　Ｃ，６３，８１；Ｈ，５，３６；Ｎ、４．５
１実測値：　Ｃ，６３，５０：Ｈ２Ｓ、４］：Ｎ、４．
４２実施例３ （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（２−ヒドロ
キシベアセトン１２Ｉ＋ＩＱ及び３Ｎ　　ＨＣＱ１２ｍ
Ｑの混合物中の（±）−シス−３−［［（２−アセチル
オキシ）ベンゾイル１オキシ］−２，３−ジヒドロ−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メト
キシフェニル）す７　ト［１゜２−ｂｌ　［１，４］チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン０．６ｇ　（０，００１モ
ル）の溶液を還流で１７時間加熱した。混合物を氷及び
希釈水酸化アンモニウムの混合物上に注ぎ、水性懸濁液
を塩化メチレンで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、次に乾燥しく　Ｍ’　ｇ　Ｓ　Ｏ
４）、溶媒を除去し、粗製の生成物０．４０ｇが得られ
、このものをエチルエーテルから結晶させ、融点１５０
〜ｌ　５１　’Ｃの（±）−シス−２，３−ジヒドロ−
３−［（２−ヒドロキシベン′ゾイル）オキシ］−５−
ｒ２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキ
シフェニル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン０．３５ｇ（６４％）を得た。 元素分析：Ｃ３１Ｈ３゜Ｎ、Ｏ，Ｓ　（５４２，６３）
に対する 計算値：　Ｃ，６８，６２；Ｈ，５，５７；Ｎ、５．１
６実測値：　Ｃ，６８，５２；Ｈ，６，ＯＯ；Ｎ、４．
９２アセトン中の上記の塩基０．３５　ｇ　（０，００
０６モル）を塩化水素（無水）で酸性にし、融点１８６
〜１８８℃の（土）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ｔ
（２−ヒドロキシベ〉ジイル）オキシ］−５−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４
（５Ｈ）−オン塩酸塩０．３５ｇ（９５％）を得た。 元素分析：Ｃ３，Ｈ，。Ｎ、０．５−ＨＣＩ　（５７９
゜１３）に対する 計算値：　Ｃ，６４，２９；Ｈ，５，４０；Ｎ、４．８
３実測値：　Ｃ，６４，２６；Ｈ，５，３９；Ｎ、４．
８７実施例４ ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥したもの）２５ｍ１２中の（
±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−５−［２−（２−ジメチル
アミノ）エチル］す７　ｔ−［１，２−ｂ］［１，４］
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０　ｇ　（０，００
４７モル）の溶液に水浴温度で１０分間にわたり、３．
４−ジアセトキシベンゾイルクロライド１．９ｇ　（０
，００７５モル）を−部づつ加え、混合物をこの温度に
一夜保持した。 このものを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水量
に分配した。合液し、た酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し
、そして乾燥した（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。溶媒を除去
し、粗製の生成物３．３ｇが得られ、このものをエーテ
ル１５０ｍＱと共に沸廁させた。 不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をエーテルか
ら結晶させ、融点１４３〜１４４°Ｃの（±）−シス−
２−［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］
オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
−（４−メトキシフェニル）ナフトｔ１．２−ｂｌ　ｔ
ｌ、４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．５ｇ（１７
％）を得た。 元素分析　Ｃ３５Ｈ３４Ｎ　ｚ○、Ｓ　（６４２，７０
）に対する 計算値：　Ｃ，６５，４０；）１．５．３３；Ｎ、４．
３６実測値：　Ｃ，６５，２２；Ｈ，５，３６；Ｎ、４
．２９上記の塩基０．５　ｇ　（０，０００８モル）に
７マル酸０．９３ｇ　（０，０００８モル）を加えた。 この混合物をアセトンに溶解した。生じた結晶を捕集し
、融点１８３〜１８４°Ｃの（±）−シス−２−［［３
，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキシ］　
、、、５−　（９−（ジメチルアミノ）エチル］−２−
（４−メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１
，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート０．５ｇ（８５％）を得た。 元素分析：　Ｃｘ５Ｈｉ４ＮｚＯａＳ−Ｃ４Ｈ４０４（
７５Ｈ。 ７７）に対する 計算値：　Ｃ，６１，７３；Ｈ，５，０５：Ｎ、３．６
９実測値：　Ｃ，６１，４２；Ｈ，５，０４；Ｎ、３．
８２実施例５ ４］チアゼピン−４（５Ｈ）−すヱ ピリジンＣＫＯＨ上で乾燥したもの）２５ｍ＋２中の（
±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−５−［２−（２−ジメチル
アミノ）エチル１ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０　ｇ　（０，００４
７モル）の溶液に、水浴温度で１０分間にわたって、３
．４−ジアセトキシベンゾイルクロライド１．９　ｇ　
（０，００７５モル）を一部づつ加え、混合物をこの温
度に一夜保持した。このものを減圧下で濃縮し、残渣を
酢酸エチル及び希釈水酸化アンモニウム間に分配した。 酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ，）。溶媒を除去し、粗製の生成物３゜０ｇが得
られ、このものをメタノール′力）ら結晶させ、融点１
４６〜１４８°Ｃの（±）−シス−２，３−ジヒドロ−
３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル］オキン］−
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メ
トキシフェニル）す７　ト［１，２−ｂ］［１，４］チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン２．２ｇ（８３％）を得た
。 元素分析：Ｃ３１Ｈ３゜Ｎ２０．Ｓ　（５５Ｈ，５７）
に対する 計算値：　Ｃ，６６，４５；Ｈ，５，４］；Ｎ、５．０
２実測値：　Ｃ，６６，４］；Ｈ，５，５３；Ｎ、５．
０８メタノール中の上記の塩基２．２　ｇ　（０，００
３９モル）を塩化水素（無水）で酸性にした。結晶を濾
過によって捕集し、融点１９８〜１９９℃の（±）−シ
ス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチＪし］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［１
，２−ｂｌ　［１，４コチアゼビン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩半水和物２．１ｇ（８９％）を得た。 元素分析：　Ｃｓ＋ＨｓｏＮ２０＠Ｓ　ｊ　ＨＣｌ　・
０．５ＨｚＯ（６０３，０７）に対する 計算値：　Ｃ，６１，７４；Ｈ，５，３５；Ｎ、４．６
４実測値：　Ｃ，６１，８７；Ｈ，５，３９；Ｎ、５．
０７乾燥ピリジン２ＯｒａＱ中の（±）−シス−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル１ナフト
［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．５０ｇ（０，００３５モル）の溶液に水浴温度で
３．４．５−１−リメトキシベンゾイルクロライド１．
４ｇ　（０，００５９モル）を滴下しｔ；。混合物をこ
の温度で１７時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。残渣
を塩化メチレン及び希釈水酸化アンモニウム間に分配し
た。塩化メチレン抽出液を塩水で洗浄し、そして乾燥し
た。溶媒を除去し、残渣が得られ、このものをアセトン
−塩化メチレンの混合物（７０：３０）に溶解し、シリ
カゲル４０ｇ上でクロマトグラフィーにかけた。カラム
をアセトン−塩化メチレン’（７０：３０）５０ｍＱで
溶離した。７ラクシヨン４〜１５を合液し、溶媒を減圧
下で除去し、粗製の生成物１．３ｇが得られ、このもの
をエタノールから結晶させた後、融点１８９〜１９０°
Ｃの（±）−シス−２゜３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−３−［（３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル１ナフト［ｌ、２−ｂｌ　［１，４］チγ→ビン−
４（５Ｈ）−オン１．２ｇ（５５％）を得た。 元素分析：　Ｃｓ−Ｈ５ｓＮｚＯｙＳ　（６１６−４４
）に対する 計算値：　Ｃ，６６，２２；Ｈ，５，８８；Ｎ、４．５
４実測値：　Ｃ，６６，２２；Ｈ，５，７７；Ｎ、４．
６９上記の塩基１．２　ｇ　（０，００１９モル）をア
セトンに溶解し、塩化水素（無水）で酸性にし、融点２
５５〜２５６℃の半水和物として（±）−シス−２゜３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−１（
３，４，５−トリメトキシベンゾイル）オキシ］　−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル１ナフト［１，２−
ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
１．０ｇ（７８％）を得た。 元素分析：　ＣｓｓＨｓａＮ　ｓｏ　ｔｓ　−ＨＣｌ・
０−５ＨｉＯ（６６２，１４）に対する 計算値：　Ｃ，６１，５６；Ｈ，５，７８；Ｎ、４．２
０実測値：　Ｃ，６１，２２；Ｈ，５，７０；Ｎ、４．
１７実施例７ キソ〕ヒ゛スニ３．５−（１，、ｊ−ジメチノ舅−ゴ−
＄−ビｋｙ外−ンゾイル］オキシ］−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２−（４−メ４（５Ｈ）−オン 乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥したもの）２０Ｉ１１２
中の（±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５　ｇ　（０，００
３５モル）の溶液に水浴温度で３．５−ジーｔｅｒｔ　
、−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルクロライド１．
６　ｇ　（０，００５９モル）を滴下した。混合物をこ
の温度で１７時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。残渣
を酢酸エチル及び希釈水酸化アンモニウム間に分配した
。合液した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、そして乾燥
した（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）。溶媒を除去して残渣が得ら
れ、これをクロロホルムに溶解し、シリカゲル４０ｇ上
でクロマトグラフィーにか（すに。カラムをクロロホル
ム−アセトン（９０：１０）５０肩Ｑで溶離した。フラ
クション１４及び１５を合液し、溶媒を除去し、非晶質
の固体として（±）−シス−２，３−シヒドロー３−［
４−［［［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）ベンゾイル】オキシ１−ビス−３，５−
（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル１オキシ］−５
−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（４−メト
キシフェニル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン０゜９ｇ（２９％）を得た。 元素分析：　Ｃ１ａＨｓｓＮ＊ＯｙＳ　（８８７，１８
）に対する 計算値：　Ｃ，７３，ｌＯ；Ｈ，７，５１；Ｎ、３．１
６実測値：　Ｃ，７３，５６；Ｈ，７，８８；Ｎ、２．
９５アセトニトリル中の上記の塩基０．９ｇ（０，００
１モル）をフマル酸０．１１ｇ　（０，００１モル）で
処理した。生じた結晶を捕集し、融点１７０〜１７２℃
の（±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［４−［［［
４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）ベンゾイル］オキシ］−ビス−３，５−（１，１−
ジメチルエチル）ベンゾイル１オキシ］−５−［２−（
ジメチルアミノ）エチルｌ−２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４
（５１（）−オン（Ｅ）−２−ブテンジオニー　ト　０
．４ｇ（４２％　）　　を　得　ｔこ　。 元素分析：　（Ｃｓ＊Ｈ６５ＮｚＯｙＳ）！”　Ｃ４Ｈ
４０４（９４５，２２）に対する 計算値：　Ｃ，６８，６４；Ｈ，６，９９；Ｎ、２．９
６実測値：　Ｃ，６８，６７；Ｈ，７，Ｃ１０；Ｎ、２
．７６実施例８ 乾燥ピリジン（ＫＯＨ上で乾燥したもの）２０肩Ｑ中の
（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］ナフトＥｌ　、２−ｂｌ　（１，４］チ
アゼピン’−４（５Ｈ”）−オン１．５　ｇ　（０，０
０３５モル）の溶液に水浴温度で３．４−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド１．２ｇ（０，００５９モル）を滴
下した。混合物をこの温度に１７時間保持し、そして濃
縮乾固させた。 残渣を酢酸エチル及び冷希釈水酸化アンモニウム間に分
配した。合液した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥
しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を除去し７′：。 残渣をアセトニトリルに溶解し、シリカゲル４０ｇを用
いてクロマトグラフィーにかけた。カラムをアセトニト
リル−アセトンの混合物（７０：３０）５０＋ｍＱで溶
離した。フラクション９〜１６を合液し、溶媒を除去し
、非晶質の半水和物として（＋）−シス−２，３−ジヒ
ドロ−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）オキシ
］−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４
コチアゼビン−４（５Ｈ）−オン１．９ｇ（９０％）を
得た、［αコＢ　　−４７，６２°　　（ｃｏ、９４９
　、　ＭｅＯＨ）　　。 元素分析：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ２０．Ｓ・０．５Ｈ２ｏ（５
９５，７１）に対する 計算値：　Ｃ，６Ｂ、５３：Ｈ，５，９２：Ｎ、４．７
０実測値：　Ｃ，６７，０１；Ｈ，５，９４；Ｎ、４．
８３上記の塩基１．９ｇ（０，００３２モル）をエタノ
ールに溶解し、フマル酸０．４　ｇ　（０，００３２モ
ル）を加えた。生じた結晶を捕集し、（＋）−シス−２
，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル〕ナフトＥｌ　、２−ｂ
ｌ　［１，４］チアゼビン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）−
２−ブテンジオエート水和物１゜６ｇ（３９％）を得た
、融点１３４〜１３５°Ｃ１元素分析＋　（Ｃｓ　ｓ　
Ｈ３ａ　Ｎ　２０　ａ　Ｓ　）　２　・Ｃ４Ｈ４０４’
Ｈ２０（１３０７，４３）に対する 計算値二Ｃ，６４，３０；Ｈ，５，７１；Ｎ、４．２８
実測値：　Ｃ，６４，５７；Ｈ，５，５２；Ｎ、４．２
６実施例９４ イルエステル ピリジンＣＫＯＨ上で乾燥したもの）２５ｍ１２中の（
＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル１ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン２゜０ｇ（０，００４７モル）
の溶液に、水浴温度で５分間にわたり、塩化メチレン５
ｍ！２中のｄ−α−トコフェロールサクシニルクロライ
ｌ’５．０ｇ（０，００９モル）の溶液を滴下し、混合
物をこの温度に１７時間保持した。混合物を濃縮し、残
渣を酢酸エチル及び希釈水酸化アンモニウム間に分配し
た。合液した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥しく
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、そして濃縮した。残渣をアセト
ンに溶解し、シリカゲル７５ｇ上でクロマトグラフィー
にかけた。カラムをアセトンで溶離した。フラクション
５〜７を合液し、溶媒を減圧下で除去し、非晶質の固体
として、（＋）−シス−［２Ｒ−［２Ｒ＊（４Ｒ＊、８
Ｒ＊）］−ブタンジオン酸３．４−ジヒドロ２．５，７
．８−テトラメチル−２−（４，８，１２〜トリメチル
トリデシル）−２８−１−ベンゾピラン−６−イル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル１−４−オキソナフト［１，２−ｂｌ　［１，
４］チアゼピン−３−イルエステル３．５ｇ（７９％）
を得た、［ａ］菅−１４，２８″（ｃｏ、４９、ＭｅＯ
Ｈ）。 元素分析：　Ｃ５ｒＨｙａＮｚＯｙＳ　（９３５，１８
）に対する 計算値：　Ｃ，７３，００；Ｈ，８，３３；Ｎ、３．０
４実測値：　Ｃ，７２，９６；Ｈ，８，３２；Ｎ、２．
９９エーテル中の上記の塩基１．７　ｇ　（０，００１
８モル）を７マル酸０．２１ｇ　（０，００１８モル）
で処理した。生じた結晶を分離し、（＋）−シス−［２
Ｒ−［２Ｒ本（４Ｒ＊、８Ｒ本）１−ブタンジオン酸３
．４−ジヒドロ−２゜５．７．８−テトラメチル−２−
（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２８−１−
ベンゾピラン−６−イル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキンナ
フト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−３−イル
エステル（Ｅ）−２−ブテンジオエート０．２５モル水
和物１．５ｇ（７９％）を得た、融点９８シ９９°Ｃ１
［、ＩＢ−１５，２３°　（ｃｏ、４５９、ＭｅＯＨ）
。 元素分析：　ＣｓｙＨ７ａＮ　ｘｏ　７Ｓ−ＣａＨ４０
４・０．２５Ｈ２Ｏ（１０５５，７５）に対する 計算値：　Ｃ，６９，３９；Ｈ，７，８４；Ｎ、２．６
５；Ｈ，０，０，４２実測値：　Ｃ，６９，６３；Ｈ，
７，９７；Ｎ、２．６６；Ｈ，Ｏ，０，６１実施例１０ ベンゾイル）オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）
−５−乾燥ビリジン２ＳｍＲ中の（−）−シス−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル１す７　
ト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）
−オン２．０　ｇ　（０−００４７モル）の溶液に水浴
温度で３．４−ジメトキシベンゾイルクロライド１．６
ｇ　（０，００８２モル）を滴下した。 添加後、反応混合物を水浴温度に１７時間保持し、次に
減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び冷１０％炭酸
カリウム間に分配した。合液した酢酸エチル溶液を塩水
で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）、溶媒を蒸
発させ、粗製の生成物が得られ、このものを塩化メチレ
ンに溶解し、シリカゲル４５ｇを用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。カラムを塩化メチレン−アセトン（８０
：　２０）５０＋ａ（２で溶離した。フラクション２１
〜５０を捕集し、溶媒を除去し、非晶質の固体として、
（−）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）オキシ］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナフ
ト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）
−オン２．５　ｇ（９２％）を得Ｉこ、〔α１分＋４７
゜３９’　　（ｃｏ、９２８、ＭｅＯＨ）。 元素分析’　Ｃｓ５Ｈｓ＊Ｎｚｏｍｓ　（５Ｈ６，６８
）　ｌ：対する 計算値：　Ｃ，６７，５６；Ｈ，５，８４；Ｎ、４．７
８実測値：　Ｃ，６７，１９；Ｈ，５，８８；Ｎ、４．
７６アセトン中の上記塩基２．５　ｇ　（０，００４３
モル）にフマル酸０．５　ｇ　（０，００４３モル）を
加えた。結晶を分離し、水和物として（−）−シス−２
，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル１ナフト［１，２−ｂｌ
　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）−２
−ブテンジオエート１．９ｇ（３４％）を得た、融点１
３５−１３６°Ｃ，［ａ］９＋３９．８°　（Ｃ１，Ｏ
ＯｌＭｅＯＨ）。 元素分析’　（Ｃ３ｓ　Ｈ３４Ｎ　ｚ　Ｏ＊　Ｓ　）　
！　・Ｃ４Ｈ４０４・Ｈ２Ｏ（１３０７，４３）に対す
る 計算値：　Ｃ，６４，３０；Ｈ，５，７１；Ｎ、４．２
８実測値：　Ｃ，６４，４８，Ｈ，５，７７、Ｎ、４．
３４実施例１１ と 乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１２中の３，５−ジーｔ
ｅｒｔ、−ブチルー４−ヒドロキシ安息香酸１゜３５ｇ
　（０，０００５４モル）及び１．１′−カルボニルジ
イミダゾール０．９　ｇ　（０，００５４モル）の混合
物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に（±）−シ
ス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル１ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１．３ｇ（０，０００３１モル）を加え
、室温で１７時間、次に還流下で７時間撹拌した。冷却
後、固体を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を酢酸
エチル及び希釈水酸化アンモニウム間に分配した。 酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥しくｖｇｓｏ、）
、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに
溶解し、シリカゲル４５ｇ上でクロマトグラフィーにか
けた。カラムをアセトニトリル５０ＩＩＩａで溶離した
。７ラクンヨン１０〜２ｏを合液し、溶媒を途去し、粗
製の生成物が得られ、このものをエーテルから結晶させ
、融点１８１−１８２°Ｃの（±）−シス−２，３−ジ
ヒドロ−３−［［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）ベンゾイル１オキシ］−２−（４
−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル１ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン
−４（５Ｈ）−オン０．８ｇ（４０％）を得た。 元素分析：　Ｃｘ５Ｈ＊ａＮｚＯｓＳ　（６５４−７７
）に対する 計算値：　Ｃ，７１，５４；Ｈ，７，０８；Ｎ、４．２
８実測値：　Ｃ，７１，２３；Ｈ，７，１６；Ｎ、４．
２２上記の塩基の試料をアセトン中の塩化水素（無水）
で旭理した際、融点２２９〜２３０　’Ｃの水和物とし
て（±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［［４−ヒド
ロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）ペン
ゾイルコオキン］−２−（４−メトキノフェニル）−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナフト［１，２−
ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
を得た。 元素分析：　Ｃ３ｓＨ４ｓＮｚＯｓＳ　４　ＨＣｌ　＋
　Ｈ２Ｏ（７０９，３４） 計算値：　Ｃ，６６，０４；Ｈ，６，９６：Ｎ、３．９
５実測値：　Ｃ，６６，３０；Ｈ，７，０２；Ｎ、３．
９１実施例１２ 乾燥テトラヒビ０フ９フ２５ ジイソプロピル−６−ヒドロキソ−２−メチルクロマン
−２−カルボン酸１．４　ｇ　（０．０　０　４　８モ
ル）及び１、１’−カルボニルジイミダゾール０．９ｇ
（０。 ００５５モル）の溶液を室温で１時間撹拌した後、（±
）−シス−２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（
４−ノトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル１ナフト［１，２−ｂ］　［１，４］　−ｙ−
７ゼピ７−４（５Ｈ）−、ｔ　ン２　、　Ｏｇ（０，０
０４７モル）及び４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇ
を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下
で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び冷希釈水酸化アンモニ
ウム間に分配した。 合液した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ＊）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニト
リルに溶解し、シリカゲル８０ｇ上でクロマトグラフィ
ーにかけた。カラムをアセトニトリル７５ｍ（２で溶離
した。フラクション６〜９を合液し、溶媒を除去し、非
晶質の固体として異性体「Ａ」０．８ｇ（２４％）を得
た。 元素分析：　Ｃ，ｌＨ，ａＮ２０１ｓＳ　（６９６，８
１）に対する 計算値：　Ｃ，７０，６７；Ｈ，６，９４；Ｎ、４．０
２実測値：　Ｃ，７０，４７；Ｈ，７，０６；Ｎ、３．
９２上記の塩基０．８　ｇ　（０，００１１モル）　’
に７七トン中（７）　７　？　ル酸０．１３　ｇ　（０
，００１１％ル）と合わせた。生した結晶を捕集し、融
点１２８〜１３０℃の異性体「Ａ」の（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート０．５ｇ（５４％）を得た。 元素分析：　Ｃ４］Ｈ４ａＮｚＯ＠Ｓ　ＨＣ４Ｈ４０４
（８１２，９４）に対する 計算値：　Ｃ，６６，４８；Ｈ，６，４６；Ｎ、３．４
４実測値：　Ｃ，６６，０２；Ｈ，６，３９；Ｎ、３．
４７上記の反応混合物のクロマトグラフィー分離を行い
、フラクション１３〜１６を合液した。溶媒を除去した
後、溶離した第二の異性体をエチルエーテルから結晶さ
せ、融点２１９〜２２０℃の異性体ｒＢＪ　１．１　ｇ
　（３３％）を得た。 元素分析：　Ｃ＊＋ＨｍａＮ２０ｉＳ　（６９６，８１
）に対する 計算値：　Ｃ，７０，６７；Ｈ，６，９４；Ｎ、４．０
２実測値：　Ｃ，７０，５５；Ｈ，７，０３；Ｎ、４．
０３上記の塩基１．１　ｇ　（０，００１６モル）をア
セトンに溶解し、塩化水素（無水）で酸性にした。 生じた結晶を分離し、融点１８４〜１８５°Ｃの異性体
ｒＢＪの塩酸塩０．８ｇ（６９％）を得た。 元素分析、　Ｃ４，Ｈ４，Ｎ、Ｏ，Ｓ　−ＨＣｌ　（７
３３。 ２６）に対する 計算値：　Ｃ，６７，１５；Ｈ，６，７３；Ｎ、３．８
２実測値：　Ｃ，６６，７２；Ｈ，６，８２；Ｎ、３．
７６実施例１３ 乾燥テトラヒビ０フ９フ２０ 酸０．５　ｇ　（０．０　０　４モル）及び１．１′−
カルボニルジイミダゾール０．７　ｇ　（０．０　０　
４モル）の混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液に
（±）−シス−２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
−’（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル１ナフト［１　、２−ｂ］　’１．４］
チアゼピンー４（５Ｈ）−オン１．３ｇ（０．００３モ
ル）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。濃
縮乾固させた後、残渣を酢酸エチル及び希釈水酸化アン
モニウム間に分配した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し
、そして乾燥した（ＭｇＳＯ＋）。溶媒を減圧下で除去
し、粗製の塩基２．２ｇを得られ、このものをアセトン
に溶解し、塩化水素（無水）で酸にした。生じた結晶を
分離し、融点１７８〜１７９℃の（±）−シス−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−　［
２−（ジメチルアミノ）エチル］　−３−　［（３−ピ
リジニルカルボニル）オキシ］ナンド［１．２−ｂ］　
［１．４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンニ塩酸塩（４
：５）水和物１．９ｇ（９９％）を得　ｔこ　。 元素分析：Ｃ１。Ｈ　！　Ｉ　Ｎ　ｓ　Ｏ　４　Ｓ・２
ＨＣ１・４：５Ｈ，Ｏ　（６　２　２．５　２）に対す
る計算値：　Ｃ．５７．８７；Ｈ，５．３４；Ｎ，６．
７４；Ｈｌｏ．３．６１実測値：　Ｃ，５７．５２；Ｈ
．５．２８；Ｎ．６．４９；Ｈ２Ｏ．３．６１上記の二
塩酸塩１．９　ｇ　（０．０　０　３モル）を水に溶解
し、希釈水酸化アンモニウムで塩基性にし、酢酸エチル
で抽出した。合液した有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し
くＭｇ５Ｏ．）、溶媒を除去し、粗製の生成物１．６ｇ
を得た。この化合物をエーテルから結晶させ、融点１４
４〜１４５°Ｃの（±）ーシスー２．３ージヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−３−［（３−ピリジニルカルボニル）
オキシ１す−ｙ　ト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン１．４ｇ（８７％）を得ｔ；。 元素分析：Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、ｏ、ｓ　（５２７，６２）
に対する 計算値：　Ｃ，６８，３０；Ｈ，５，５４：Ｎ、７．９
７実測値：　Ｃ，６８，２６；Ｈ，５，６５；Ｎ、７．
９６実施例１４ 乾燥テトラヒドロフラン２５ＩＩＩＱ中の（±）−５，
７−ジイソプロピル−６−ヒドロキシ−２−メチルクロ
マン−２−カルボン酸１．４　ｇ　（０，００４８モル
）の溶液に１．ｌ’−カルポニルジイミダゾーに０．９
ｇ（０，００５５モル）を加えｔ；。室温で３０分間撹
拌した後、（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］ナフト［１，２−ｂｌ　［１
，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０　ｇ　（０
，００４７モル）及び４−ジメチルアミノピリジン２０
ｍｇを加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濃
縮乾固させ、残渣を酢酸エチル及び希釈水酸化アンモニ
ウム間に分配した。合液した酢酸エチル溶液を塩水で洗
浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、溶媒を減圧下で除去した
。 残渣をアセトニトリルに溶解し、シリカゲル７０ｇ上で
クロマトグラフィーにかけた。カラムをアセトニトリル
７５ｍ（２で溶離した。フラクション５〜８を合液し、
溶媒を除去し、非晶質の固体として異性体ｒＡＪ１．３
　ｇ　（４０％）を得た、［αｌ５−７４．３１’　　
（ｃｌ、０３、Ｍ　ｅ　ＯＨ）。 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　（６９６，８１
）に対する 計算値：　Ｃ，７０−６７；Ｈ，６，９４；Ｎ、４．０
２実測値：　Ｃ，７０，３２；Ｈ，６，９５；Ｎ、３．
９８アセトン中の上記の塩基１．３　ｇ　（０，００１
９モル）を７マル酸０．２１５ｇ　（０，００１９モル
）で処理した。結晶を分離し、異性体ｒＡ」の（Ｅ）−
２−ブテンジオエート−水和物１．０ｇ（６５％）を得
た、融点１５０〜１５１’ｃ、［σ］會−５Ｈ，５２”
　　（ｃＯ，９７２、ＭｅＯＨ）。 元素分析：　Ｃ−ｒＨ＊ｓＮ　ｓｏ　５Ｓ−Ｃ４Ｈａｏ
　４・Ｈ，０（８３０，９４）に対する 計算値：　Ｃ，６５，０４；Ｈ，６，５６；Ｎ、３．３
６実測値：　Ｃ，６４，９６；Ｈ，６，２１；Ｎ、３．
２５上記反応混合物のクロマトグラフ分離を行い、フラ
クション１２〜２２を合液し、溶媒を減圧下で除去した
。第二の異性体をエーテルから結晶させ、異性体ｒＢＪ
　　１．ｏｇ　（３１％）を得た、融点２００〜２０１
℃、［ｆｆｌ’１５−７５．６７°（ＣＯ，９１ＳＭｅ
ＯＨ）。 元素分析：　Ｃ４］８４＠Ｎ２０．３　（６９６，８１
）に対する 計算値：　Ｃ，７０，６７；Ｈ，６，９４；Ｎ、４．０
２実測値：　Ｃ，７０，５０；Ｈ，６，６３；Ｎ、３．
９２アセトン中の上記の塩基１．０ｇ　（０，００１４
モル）を７マル酸０．１７ｇ　（０，００１４モル）で
処理した。結晶を分離し、異性体ｒＢＪの（Ｅ）−２−
ブテンジオニー）１．０ｇ（８６％）を得た、融点１３
４−１３６℃、［ａ］Ｂ−６４，６７’　　（Ｃ１，０
０、Ｍ　ｅ　ＯＨ）。 元素分析：　Ｃ＊＋Ｈ４ａＮｚＯｓＳ−Ｃ４Ｈ４０４（
８１２，９５）に対する 計算値：　Ｃ，６６，４８；Ｈ，６，４６；Ｎ、３．４
４実測値：　Ｃ，６６，２０；ロ、６．４６；Ｎ、３．
４５実施例１５ −４（５Ｈ）−オン 乾燥テトラヒドロ７ラン２５ＩＩＩＱ中の（±）−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−カルボン酸１．２　ｇ　（０，００４８モル）の溶
液にｌ。 １′−カルボニルジイミダゾール０．９ｇ（０，００５
５モル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、（＋）
−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］ナフト［１，２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２゜０ｇ（０，００４７モル）及び
４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加え、反応混合
物を室温で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、水中の
残渣を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。水性
懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ６０ｍ１２）で抽出した。合
液した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、そして乾燥した
（ＭｇＳＯａ）。溶媒を除去し、粗製の生成物が得られ
、このものをシリカゲル４０ｇ上でクロマトグラフィー
にかけ、カラムを酢酸エチル２０ｒｒｒＱで溶離した。 フラクション２シ２５を合液し、溶媒を除去し、非晶質
の（＋）−シス−３−（２ｇ及び２ｇ月−２．３−ジヒ
ドロ−３−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
，５，７，８−テトラメチル−２８−１−ベンゾビラン
−２−イル）カルボニル シフェニル）−５−　［２−（ジメチルアミノ）エチル
］ナフト［１　、２−ｂｌ　［１．４コチアゼピンー４
（５Ｈ）−オン半水和物（ＮＭＲによりｌ：ｌジアステ
レオマー）ｌ，５ｇ（４８％）を得た、［σＩＢー４９
．４６°　（ＣＯ．９７２、Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　）　　。 元素分析：　Ｃ　ｓａＨ　４］Ｎ　ｔｏ　＠Ｓ・ｏ．５
Ｈ，ｏ　（６　６３、７３） 計算値：　Ｃ，６８．７５；Ｈ．６．５４：Ｎ．４．２
２実測値：　Ｃ，６８．６４；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．
２０上記の塩基１．５ｇ　（０．００２３モル）を酢酸
エチル中の塩化水素（無水）で処理した際、（＋）−シ
ス−３−（２α及び２β）］−］２．３ージヒドロー３
−［（３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２．５．７
．８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）カルボニル１オキシ１−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナフト
［１．２−ｂｌ　［１．４］チアゼピン−４（５Ｈ）−
オン塩酸塩水和物１．２ｇ（７５％）を得た、融点２４
０　〜２４］℃、［−ＩＢ−７２．０５°　（ＣＯ．４
　１　１，ＭｅＯＨ）。 元素分析：　Ｃ３ｓＨｉｚＮｘＯｓＳ　”　ＨＣ　１　
’　Ｈ２Ｏ　（７０９、２３）に対する 計算値：　Ｃ．６４．６５；Ｈ．６．４０．Ｎ，３．９
５実測値：　Ｃ．６４．９４；Ｈ．６．２８；Ｎ，４．
０９実施例１６ （５Ｈ）−オン テトラヒドロフラン２ＯｒａＱ中の（−）−ジアセトン
−２−ケトーＬーグロン酸１．３　ｇ　（０．０　０　
４　８モル）の溶液に１．１’−カルボニルジイミダゾ
ール０。 ９ｇ（０．００５５モル）を加えた。室温で３０分間撹
拌した後、（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−’［２−
（ジメチルアミノ）エチル］ナフト［１．２−ｂｌ　［
１．４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０　ｇ　（
０．０　０　４　７モル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン４　０ｍｇを加え、室温で１７時間撹拌した。混合
物を濃縮し、水中の残渣を濃水酸化アンモニウム溶液で
塩基性にした。 水性懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ６Ｃｌ＋Ｑ）で抽出した
。合液した酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、そして乾燥
した（ＭｇＳＯａ）。溶媒を除去し、粗製の生成物が得
られ、このものを酢酸エチルから結晶させた後、（＋）
−シス−２．３−ジヒドロ−３−［［（テトラヒドロ−
２．２．５．５−テトラメチル−７Ｈ−ジオキソ口〔４
。 ５１７０［３．２−ｄｌ　（１．３１ジオキシン−３ａ
−イル）カルボニル１オキシ］−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナ
フト［１．２−ｂｌ　［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．４ｇ（４４％）を得た、融点２　２　０〜
２　２　１’ｏ，　［ａｌＨ　−　１　７．２　８°　
（ｃｏ。 ５２、Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　）。 元素分析：　ＣｓｓＨ４ｘＯｓＳ　（６　７　ｇ。７７
）に対する 計算値：　Ｃ，６３．７０．Ｈ，６．２５．Ｎ，４．１
３実測値：　Ｃ．６３．３８．Ｈ．６．１７．Ｎ，４．
２９上記の塩基１．２ｇ　（０．００　１８モル）をア
セトン１５１ＩＩＱに溶解し、フマル酸０．２０８ｇ（
０。 ００■８モル）で処理した。結晶を分離し、（＋）−シ
ス−２，３−ジヒドロ−３−［［（テトラヒドロ−２．
２．５．５−テトラメチル−７Ｈ−ジオキソ口［４．５
］７０［３．２〜ｄ］［ｌ。 ３］ジオキシン−３ａ−イル）カルボニル１オキシ］−
２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル１ナフト［１，２−ｂコ［１，４］チア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト半水和物１．９ｇ（７７％）を得た、融点１９０〜ｌ
　９１’ｃ、　　［α］　Ｂ−２７，８９°（ｃｏ、４
９、ＭｅＯＨ）。 元素分析’　Ｃ３ａＨ＊ｚＮｚＯｓＳ−ＣａＨ４０４・
０．５Ｈ２０（８０３，８４）に対する 計算値：　Ｃ，５９，７６：Ｈ，５，７７；Ｎ、３．４
８実測値：　Ｃ，５９，８３；Ｈ，５，６９；Ｎ、３．
６１実施例１７ ２、　ラクトース　　　　　　　　　　　　　１００　
　２００３、　　ポリビニルヒロリド：／（ＰＶＰ）　
　　　　　　１０　　２０４、　変性殿粉　　　　　　
　　　　　　　　　１０２０５、　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　３６（１）　　項１．２及び４
を混合し、水またはアルコール中のＰＶＰで造粒した。 （２）　顆粒を４５°Ｃで乾燥した。 （３）　乾燥した顆粒を適当な粉砕機を通して粉砕した
。 （４）　項５を加え、３分間混合し、適当なプレスで圧
縮した。 実施例１８ カプセル剤 酸塩 ２、トウモロコシ殿粉（予備ゼラチン化）　　　５０　
　８０３、　変性殿粉　　　　　　　　　　　　　　１
０２０４、　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０２０５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　１１１８１ｍｇ　　３２２ｍｇ （１）　項ｌ〜３を混合し、水で湿式造粒した。 ４５℃で一夜乾燥した。 （２）　適当な粉砕装置を用いて、適当なふるいを通し
て粉砕した。 （３）　項４及び５を加え、５分間混合した。 （４）　適当なカプセルに充填した。 実施例１９ 非経腸用溶液

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ＿１はピリジ
   ル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼、（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） の１つであるか、或いはフェニルまたはニトロ、ヒドロ
   キシ、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルカノイル
   オキシからなる群より選ばれる３個までの置換基で置換
   されたフェニルである、 の（＋）−シス化合物、（−）−シスエナンチオマー、
   （±）−シスラセミ体及びそれらの製薬学的に許容し得
   る酸付加塩。 ２、（＋）−シス−立体配置を有する特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がフェニル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン
   、低級アルコキシ及び低級アルカノイルオキシからなる
   群より選ばれる３個までの置換基、好ましくはメトキシ
   で置換されたフェニル、或いは基（ａ）または（ｂ）で
   ある特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合
   物。 ５、（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４
   −ジメトキシベンゾイル）オキシ］−２−（４−メトキ
   シフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
   ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ
   ）−オン。 ６、（±）−シス−３−［（３，４−ジメトキシベンゾ
   イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメ
   チルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）
   ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ
   ）−オン； （±）−シス−３−［［（２−アセチルオキシ）ベンゾ
   イル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメ
   チルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）
   ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ
   ）−オン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（２−ヒドロ
   キシベンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミ
   ノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［
   １，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
   ； （±）−シス−３−［［３，４−ビス（アセチルオキシ
   ）ベンゾイル］オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ
   ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［１
   ，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジ
   ヒドロキシベンゾイル）オキシ］−５−［２−（ジメチ
   ルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナ
   フト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）
   −オン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
   フェニル）−３−［（３，４，５−トリメトキシベンゾ
   イル）オキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５
   Ｈ）−オン； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［４−［［［４
   −ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
   ）ベンゾイル］オキシ］ビス−３，５−（１，１−ジメ
   チルエチル）ベンゾイル］オキシ］−５−［２−（ジメ
   チルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）
   ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ
   ）−オン； （＋）−シス−［２Ｒ−［２Ｒ＊（４Ｒ＊，８Ｒ＊）］
   −ブタンジオン酸３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
   テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデ
   シル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
   トキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
   ル］−４−オキソナフト［１，２−ｂ］［１，４］チア
   ゼピン−３−イルエステル； （−）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［（３，４−ジ
   メトキシベンゾイル）オキシ］−２−（４−メトキシフ
   ェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ナフ
   ト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−
   オン； （±）−シス−３−（２αまたは２β）］−２，３−ジ
   ヒドロ−３−［［［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
   −２−メチル−５，７−ビス（１−メチルエチル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］カルボニル］オキシ
   ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４
   −メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂ］［１，４］
   チアゼピン−４（５Ｈ）−オン （いわゆる異性体「Ａ」、そして（Ｅ）−２−ブテンジ
   オエート塩に対して融点１２８〜１３０℃を有する）； （±）−シス−３−（２αまたは２β）］−２，３−ジ
   ヒドロ−３−［［［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
   −２−メチル−５，７−ビス（１−メチルエチル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］カルボニル］オキシ
   ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４
   −メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂ］［１，４］
   チアゼピン−４（５Ｈ）−オン （いわゆる異性体「Ｂ」、そして塩酸塩に対して融点１
   ８４〜１８５℃を有する）； （±）−シス−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
   フェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
   ３−［（３−ピリジニルカルボニル）オキシ］ナフト［
   １，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン
   ； （＋）−シス−３−（２αまたは２β）］−２，３−ジ
   ヒドロ−３−［［［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
   −２−メチル−５，７−ビス（１−メチルエチル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］カルボニル］オキシ
   ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４
   −メトキシフェニル）ナフト［１，２−ｂ］［１，４］
   チアゼピン−４（５Ｈ）−オン （いわゆる異性体「Ｂ」、塩基として融点２００〜２１
   ０℃及び▲数式、化学式、表等があります▼＝−７５．
   ６７（ｃ０．９１、ＭｅＯＨ）、そして（Ｅ）−２−ブ
   テンジオエート塩として融点１３４〜１３６℃及び▲数
   式、化学式、表等があります▼＝−６４．６７（ｃ１．
   ００、ＭｅＯＨ）； 対応する異性体（いわゆる異性体「Ａ」、（Ｅ）−２−
   ブテンジオエート塩として融点１５０〜１５１℃、▲数
   式、化学式、表等があります▼＝−５８．５２（ｃ０．
   ９７８、ＭｅＯＨ）及び遊離塩基として▲数式、化学式
   、表等があります▼＝−７４．３１（ｃ１．０３、Ｍｅ
   ＯＨ）を有する）； ［（＋）−シス−３−（２αまたは２β）］−２，３−
   ジヒドロ−３−［［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
   ピラン−２−イル）カルボニル］オキシ］−２−（４−
   メトキシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
   チル］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４
   （５Ｈ）−オン及び （＋）−シス−２，３−ジヒドロ−３−［［（テトラヒ
   ドロ−２，２，５，５−テトラメチル−７Ｈ−ジオキソ
   ロ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン
   −３ａ−イル）カルボニル］オキシ］−２−（４−メト
   キシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５
   Ｈ）−オン。 ７、製薬学的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物またはそ
   の製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ８、虚血及び高血圧の抑制または予防に使用するための
   特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物ま
   たはその製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ９、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは上記のとおりである、 の（＋）−シス化合物、その（−）−シスエナンチオマ
   ーまたは（±）−シスラセミ体を基 Ｒ＿１−ＣＯ− 式中、Ｒ＿１は上記のとおりである、 を付与するアシル化剤と反応させるか、或いは ｂ）Ｒ＿１が低級アルカノイルオキシ置換されたフェニ
   ルである上記式 I の化合物を対応するヒドロキシ置換
   されたフェニル化合物に加水分解し、そして ｃ）必要に応じて、得られる式 I の化合物を製薬学的
   に許容し得る酸付加塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜６項のいずれか
   に記載の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加
   塩の製造方法。 １０、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化
   合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び治療
   的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 １１、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化
   合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び治療
   的に不活性な賦形剤を含有する虚血及び高血圧の抑制ま
   たは予防のための薬剤。 １２、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的
   に許容し得る酸付加塩の使用。 １３、虚血及び／または高血圧の抑制または予防におけ
   る特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物
   またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩の使用。 １４、虚血及び／または高血圧に対する薬剤の製造にお
   ける特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合
   物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩の使用。 １５、特許請求の範囲第９項記載の方法または明らかに
   その化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に
   許容し得る酸付加塩。