JPH01268690A - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌活性、抗腫瘍活性を有ずろ新規なマイトマ
イシン誘導体に関する。

従来の技術 マイトマイシン類は抗菌活性、抗ＩＩ！ｆｆ瘍活性を有
する抗生物質として一般に知られている。天然界からは
主としてマイトマイシンＣが得られ、（散宿成分として
マイトマイシンΔ、マイトマイシンＦ３ｉｉよびポルフ
ィＬ７マイシン（以」−は、メルクインデイクス第１Ｏ
版に記載されている）が１５￥られている。さらに微量
の成分としてはマイトマイシンＤおよびＥ（特開昭５４
−１２２７９７号公報）、マイトマイシンＦおよびＪ（
特開昭５５−４５３２２号公報）、マイトマイシンＧＳ
ｔｌおよびＫ（特開昭５５−１１８３！Ｅ号公報）など
も知られている。以上の天然界から得られるマイトマイ
シンの構造を第１表に伯ず。

第１表　天然から得られるマイトマイシン類の描込フィ
トマイシン　　ＸＡ　　　Ｙ、　　　　１．　　　　　
　　　ｆｌＡ　　　　　　　　　　ＩＩ。

Ａ　　　　Ｏ［：ｌＩ、　　Ｃ１ｌ、　　　ＩＩ　　　
　Ｃ１＋２０ＣＯＮ１１２Ｉ＋Ｂ　　　　　０ＩＴＩ１
．　　　　ＩＩ　　　　Ｃ１１３１１Ｃ１１２０Ｆ：０
ＮＩＩ。

Ｃ：　　　　＼ＩＩ、　　　　Ｃ１１３ＩＩ　　　　　
ＣＩｌ、［］ＣＤ〜１１□　　　　　　　　ＩＩＤ　　
　　　Ｎ１１２　　　　　Ｉｔ　　　　［：ｌ（３Ｉｆ
　　　　　　　　　ＣＩ＋２０ＣＯＮＩ＋２ＩＩＮｌｌ
、［１１３ＣＨ３ＩＩＣ１１２ＤＣＯＮＨ２Ｆ　　　　
　０ｆ’：ＩＩ３　　ＣＩｌ、　　　ＣＩｌ、　　　　
Ｃ１＋２０ＣＯＮ１１２　　　　　　　１１Ｇ　　　Ｎ
ｌｌ□　Ｃ１１３Ｃ１１，一体となって　　＝Ｃ１１゜
１−１　　０１ＴＩ１．　　ＩＩ　　Ｃ１１，一体とな
って　　＝（：１１．　　　Ｊ　　　　　　０Ｃ１１３
Ｃｌ１３　　ＣＩｌ、　　　　　　　　ＨＣ１ｌ、ＤＣ
ＯＮ）ｌ。

Ｋ　　　０Ｃ１１３［：１１３（：１１．　一体となっ
て　　＝（：ｌＩ２ボルフィクマ！シン　＼ＩＩ、　　
　　［：Ｉ３　　ＣＨ３Ｃ１＋２０ＣＯＮ１１２　　　
　　　　８１−記のマイトマイシン類の中にはすぐれた
抗腫瘍活性を有するものが含まれているが、同時に白面
ＬＲの減少等の副作用も強い。こうした背景から活性の
増強あるいは毒性の軽減を目的として多くの誘導体が合
成されてきている。それらの中にはマイトマイシンの７
位のアミン基が、硫黄原子を含む置換基で修飾されてい
る誘導体もあり、例えば７位にメルカプトエチルアミノ
基の置換したマイトマイシンｌよびポリフィロマイシン
、７位に３−チアゾリノ、チオモルホリノおよび４−メ
ルカプトアニリノ基の置換したマイトマイシンＣ（ＧＢ
　２］０６０９６　Ａ　；特開昭５７−１８８５９０号
公報）、７位のアミノ基に２−（置換ジチオ）エチル基
が置換したマイトマイシン類（ＥＰ　０１１６２０８八
１；特開昭５９−１０４３８６号公報；同５９−１７５
４９３号公報；ＧＢ２］４０７９９＾；特開昭５９−２
０５３８２号公報’）　　７−Ｎ、　７’−Ｎ’−ジチ
オジエチレンシマイトマイシンＣのような対象ジスルフ
ィド型のマイトマイシン誘導体（ＥＰ　０１１６２０８
＾ｌ；特開昭５９−１０４３８６号公報；同５９−１７
５４９３号公報）、さらには７位のアミノ基にアシルチ
オエチル基等が置換したマイトマイシン類（特開昭６２
−６７０８５号公報；［ｉＰ　１９７０９９八ｌ）など
が知られている。

これらのながでさらに本発明と関係の深いものとしては
、７位にスルフィド基を含む誘導体が知られている。特
開昭５７−１８８５９０号公報およびＪｏＭｅｄ。

［：ｈｅｍ、、　２６　、１６（１９８３）には７位の
置換基として低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基が
開示されており、具体的化合物として？−Ｎ−［２−（
エチルチオ）エチルコマイトマイシンＣ（以下、化合物
へという）および同置換基を有するポリフィロマイシン
が例示されている。また特開昭５９−１４８６号公報に
は７−Ｎ−〔２−（ベンジルチオ）エチルコマイトマイ
シンＣが開示されている。

発明が解決しようとする課題 マイトマイシンＣは癌に対するすぐれた化学療法剤とし
て知られている化合物であり、今日、日本を含め数多く
の国々において広（臨床的に使用されている。しかしな
がらマイトマイシンＣは無視できない副作用（例えば骨
髄毒性）も持っている。したがって抗腫瘍活性がより強
い薬剤、あるいは毒性が軽減された薬剤の開発が望まれ
＝Ｃいろ。

本発明者らはそのような薬剤の開発を目的としてマイト
マイシンの化学修飾の研究を重ね、すぐれた性質を有す
る一群のマイトマイシン誘導体を見出し本発明を完成さ
せることができた。本発明化合物は比較的関連性がある
と考えられる前述の誘導体と較べてもきわめて特徴のあ
るものである。

課題を解決するための手段 本発明のすぐれた抗腫瘍活性を有するマイトフィシン誘
導体は次の式＜１）で表される。

〔式中、Ｒは置換もしくは非置換の炭素数１〜８のアル
キル、置換フェニル、糖より１位の水酸基を除いた残基
、チオール基を有するアミノ酸よりチオール基を除いた
残基または式（１）から［−５を除いた基を表わし、Ｘ
は炭素数２〜８のポリメチレンまたはフェニレンを表わ
し、ＹおよびＺは水素またはメチルを表わし−・−はα
またはβ結合を表わす。但し、同時にＲがエチル、Ｘが
エチレン、Ｙがメチル、２が水累またはメチルで一一−
がβ結合である化合物を除く〕 以下、式（１）で表わされる化合物を化合物（１）とい
う。他の式番号の化合物についても同様である。

弐Ｎ）のＲの定義中、炭素数１〜８のアルキルは直鎖状
もしくは分岐状の例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、１−プロピル、ｎ−ブチル。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル等を包含し、置換基としてはヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ等、低級アルカノ
イルオキシ、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ／等
、ベンゾイルオキシ、アミン、低級アルキルアミノ、例
えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ等、低級アルカノイルアミノ、例えばアセ
トアミド、プロパンアミド等、ベンズアミド、カルボキ
シルおよびその塩１例えばす）　ＩＪウム塩、カリウム
塩およびトリエチルアミン等の有機塩基付加塩、低級ア
ルコキシカルボニル１例えばメトキシカルボニル、エト
キシ力ルポニノｖ’、５、カルバモイル、低級アルキル
カルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイル等、低級
アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ等、低級
アルカノイルチオ、例えばエヤチルチオ。プロピオニル
チオ等およびベンゾイルチオ等の置換基が挙げられる。

Ｒの定義中、置換フェニルにおける置換基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、Ｉ−プ［１ピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル等の炭素ｍｌ〜１の低級アルキル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ、ア
ミノ、アセトアミド。

プロパンアミド等の低級アルカノイルアミノ、ニトロお
よびフッ素、塩累、臭素等のハロゲン等を包含し、具体
的化合物としては３−アミノフェニル、４−アミノフェ
ニル５３，４−ジアミノフェニル、２−アセトアミドフ
ェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミド
フェニル、４−アセトアミド−３−アミノフェニル、３
−アセトアミド−４−アミノフェニル、４−ニトロフェ
ニル。

２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル。

４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル。

４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−タロロ
フェニル、４−ｊ’ロロフェニル、２−−／ロモフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、２．
５−ジクロロフェニル、２，６ｙタロロフエニル、３．
４−’；クロロフェニル、　　２．４．５−トリクロロ
フェニル、２．３，５．６−チトラフルオロフエニル、
４−ヒドロキシフェニル、３．４−ジヒドロキシフェニ
ル等が挙げられる。

Ｒの定数中、糖より１位の水酸基を除いた残基としては
５単糖および６単糖の基、例えばα−Ｄ−グルコシル、
β−Ｄ−グルコンル、α−Ｄ　−１ｆラクトシル、β−
Ｄ−ガラクトシル、α−Ｄ−マンノシル、β−Ｄ−マン
ノシル、α−Ｌ−フコシル、β−Ｌ−フコシル、α−Ｄ
−キシτ〕シル、β−Ｄ−キンロシル等が包含される。

Ｒの定義中、チオールを有するアミノ酸としては、Ｌ、
Ｄ、ＤＬのいずれであってもよく、またこれらアミノ酸
のカルボキシル基はメチル、エチル等の低級アルキルエ
ステルとして保護されていてもよく、またアミノ基はホ
ルミル、アセチル等の低級アルカノイル基で保護されて
いてもよい。

また、該カルボキシル基は塩を形成していてもよく、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩および例
えばトリエチルアミン１　ピリジン等の有機アミン塩を
包含する。

チオールを含むアミノＦｌｌ−しては、システィン。

ホモシスデインおよびペニシラミン等が包含され、具体
的Ｓ−イル基の例としてはＬ−システィン−８−イル、
Ｄ−システィン−８−イル、Ｌ−ホモシスティン−８−
イル、Ｄ−ホモシスデイン−５−イル、Ｌ−ペニシラミ
ン−８−イル、Ｄ−ペニシラミン−８−イル、Ｎ−アセ
チル−Ｌ−システィン−Ｓ−イル、Ｎ−アセチル−Ｄ−
システィン−８−イル、Ｎ−アセチル−Ｌ−ペニシラミ
ン−Ｓ−イル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ペニシラミン−８−
イル等が挙げられる。

またＸの定義において、フェニレンは０−フェニレン、
ｍ−フｔニレンおよびｐ−フェニレンを包含する。

次に化合物（１）の製造法について説明する。

化合物Ｎ）は７位にアルコキシ、アシルオキシまたはジ
低級アルキルアミノメチレンイミノ基を持つマイトマイ
シン誘導体と式（ＩＩ）Ｒ−３−Ｘ　　ＮＨ２（［［） （式中、ＲおよびＸは前記と同視である）で表わされる
化合物（ＩＩ）とを反応させて合成することができる。

原料として用いられるマイトマイシン誘導体がアシルオ
キシ基をもつマイトマイシン類の場合は特開昭５６−７
３０８５号公報に、ジ低級アルキルアミノメチレンイミ
ノ基をもつマイトマイシン類の場合は特開昭５９−１４
８６号公報にそれぞれアミン頚との反応が記載されてい
る。

しかしながら、アルコキシ基を持つマイトマイシン、特
に７−ノドキシマイトマイシン類が原料としては好適に
用いられる。７−ノドキシマイトマイシン類とアルキル
アミン類との反応はＪ。

＾ｎｔｉｂｉｏｔ、　、　１８９（１９６８）等に記載
されている。

７−ノドキシマイトマイシン類のイ列としてはマイトマ
イシンΔおよびマイトマイシンＢ等が挙げられる。

化合物（ＩＩ　’）は遊離あるいは塩として用いろこと
ができる。塩としては通常塩酸塩が使用されるが、臭化
水素酸塩や硫酸塩でもよく、また酢酸塩、１）　−）ル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩であってもよい。これら
の塩類を原料とする場合には、当量もしくは過剰の塩基
を共存させることが望ましく、その適当な例としてはト
リエチルアミン、ピリジン等の第三級アミン頚、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の重炭酸塩あるいは炭酸
塩等が挙げられる。また化合物（［）を遊離の形で用５
する場合にも、上記したと同様の塩基の併用が好ましい
場合がある。

本反応に用いられる溶媒としてはメタノール。

エタノール、イソプロパツール、クロロホルム。

塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
メチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、水等があり、これらは
１れ独もしくは混合して用いられる。反応の温度および
時間は通常０℃から３０℃の範囲で数時間から１日以内
で十分である。

化合物（Ｉ）において、Ｒが低級カッイルチオまたはベ
ンゾイルチオで置換したアルキル基である化合物の場合
は、Ｒとしてヒドロキシが置換したアルキル基を有する
化合物（＋）とＲ’　−ＣＯ５Ｉ＋（式中、Ｒ′は低級
アルキルまたはフェニルを表わす）で表わされるチオカ
ルボン酸とを、不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン
およびアゾジカルボン酸ジアルキルの共存下で反応させ
る、いわゆる光延反応［５ｙｎＬｈｅｓｉｓ、　　１（
１９８］）等〕で合成することもできる。

本反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンセン、塩
化メチレン、ヘキサメチルホスフォテストリアミド等の
無水溶媒で、これらは）ｎ独でも混合しても用いられる
。

反応温度、反応時間は通常は一２０〜３０℃の範囲で数
分から１時間位でよいっ トリフェニルホスフィン、アゾシカポン酸ジアルキルお
よびチオカルボン酸はそれぞれ１〜３当量が用いられる
。アゾジカルボン酸ジアルキルの種類は光延反応に使用
できるものであればさしつかえないが、通常はジエチル
エステルもしくはジイソプロピルエステルが使われる。

また化合物（１）において、Ｒが式（【）からＲ−５を
除いた基で表わされる対称スルフィド型マイトマインン
ニ量体頚〔化合物（１−１）Ｅは、前記したマイトマイ
シン誘導体とアミンとしてＴ１１ｉ記した化合物（ＴＩ
）に代えて式（ｒｌＩ）Ｓ−（Ｘ−ＮＨ２）２　　　　
（［１）（式中、Ｘは前記と同人である） で表わされる対称アミノスルフィドを用い、前記したと
同様の方法で合成することもできる。

なお、化合物（ｆｉｌ　）は原料のマイトマイシン誘導
体に対して通包１／２当量以下使用することが好ましい
。

」二記各製造法における目的化合物は有機合成化学で常
用される’Ｉ’　ｔｖｔ　ｆ＋１　！’！法、例えば、
濾過、有機溶奴１例えば酢酸エチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム等による抽出、屹繰、濃縮、百お一品′Ｊ）
よび各種クロマトグラフィー等によって行うことができ
る。

以上の方法によって得られる化合物（［）の具体例を第
２表および第３表に示す。

第　　　　３　　　　表 次に本発明に含まれる化合物のうちいくつかの化合物を
例にとり、試験例により抗菌活性および抗腫瘍性につい
て説明する。

試験例１　　抗菌活性： 試験化合物の各種細菌類に対する抗菌活性について、寒
天希釈法によりｐＨ７，０で測定した結果を、最小生育
阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ；　ｕｇ／ｍｌ＞として第４表に
示した。表中、細菌名を次の記号で表わす。

ＳＦ：ストレプトコッカス・フェカリス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）ＡＴＣＣ１０５４
１：ＳＡ：スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）　　八ＴＣＣ
６５３８Ｐ　　。

ＰＶニブロチウス・ブルガリス　（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕ
ｌｇａｒｉｓ　）ＡＴＣＣ６８９７；ＫＰ：タレブシエ
ラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ　）ＡＴＣＣ１００３１第　　　　４　　　
　表 （単位：μｇ／ｍｌ） 試験例２　　抗腫瘍活性： 試験化合物のサルローフ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍
活性（ＥＤ５ｏ）と急性毒性（Ｌ、Ｄ、。）および末梢
白血球数に対する影’ｆ９　（ＩＩＩＢｃ、。。。／Ｅ
ｌ］５．）を第５表に示した。

第５表 試験は以下の方法により行った。

（１）　　サルコーマ１８０固型腫瘍に対する効果５Ｘ
Ｉ０６個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの腹腔
内に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌生理
食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５ｘｌＯ’個／
ｍｌの細胞浮遊液を作製した。この０．１ｍｌを体重２
０±２ｇのｄｄ３／雄性マウスの右眼窩部皮下に移植し
た。

試験化合物は、生理食塩水またはツイーン８０含有生理
食塩水に溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマ
ウス腹腔内にＯ，１〜０．２ｍｌを投与した。試験化合
物の抗腫瘍活性の測定は、移植後７日目に腫瘍の長径（
ａ）と短径（ｂ）を測定し、腫瘍体積に相当するａｘｂ
２／２の値を求めた。

対照群（Ｃ）に対する試験化合物投与群（Ｔ）の体積比
（Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあられした。

（２）　　ＥＤ５ｏの求め方 サルコーマ１８０固型腫瘍体積を非投与対照群の腫瘍体
積の５０％に低下させる投与量をＥＤ５ｏとした。縦軸
に通常目盛でＴ／Ｃ，横軸に対数目盛で投与量を表しん
グラフに、各投与量におけるＴ／Ｃをプロットし、投与
量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法により直線としてもとめ
た。

得られた直線の回帰式より、Ｔ／Ｃが０．５を示す投与
量を計算した。

（３）急性毒性 ＬＤ、。は１群５匹のｄｄｙマウスに試験化合物を１回
腹腔内に投与し、投与後１４日間の生死を観察し、各投
与群の死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いＬＤ
Ｓ。を算出した。

（４）末梢白血球数に対する影響 ５Ｘ１０’個のサルコーマ１８０細胞を１群５匹の体重
２０±２ｇのｄｄｙ雄性マウスの右眼窩部皮下に移植し
、２４時間後に試験化合物を腹腔内に投与した。試験化
合物投与後４日目に担癌マウスの眼窩静脈叢より血液を
０．０２＋ｎｌ採取し、９．９８ｍ１のセルキットセブ
ン液に分散させた。サポニン液を１滴加え赤血球を溶解
させた後、ミクロセルカウンターで白血球数を測定した
縦軸に通常目盛で末梢白血球数を、横軸に対数目盛で投
与量を示したグラフに各投与量における白血球数をプロ
ットし、投与量と末梢白血球数の関係を求め、末梢白血
球数４０００／ｍｍ３（正常マウスにおける末梢白血球
数のほぼ１／２の数を与える投与量をＷ　Ｂ　Ｃ、、、
、とじた。

試験例１および２に見られるように、化合物（１）は優
れた抗菌活性および抗腫瘍活性を有している。

第５表に記載した化学療法係数（ＣＩ値）は、その値が
高いほど毒性の発現を抑制して抗腫瘍効果を上げるだめ
の薬物の投与量域が拡がることを意味する。このことは
臨床的に使用する場合、投与量の安全域が広く、抗腫瘍
剤としてより浸れているといえる。このような観点から
第５表に見られるように、化合物ｌおよび２は化合物Δ
に比べてＣＩ値が高く、優れた性質の化合物であるとい
うことができる。

化合物（＋）はそのままあるいは各種の投与形態で用い
ることができる。例えば化合物日）を注射剤として用い
る場合には、希釈剤としてこの分野で常用されているも
の、例えば生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、
マンニット注射液等に溶解するか、日本薬局方に基づい
て凍結乾燥した注射剤や塩化す）　ＩＪウムと混合した
粉末注射剤としてもよい。また、ポリエチレン、グリコ
ール、ＨＣＯ−６０（界面活性剤；日光ケミカル社製）
等の補助剤、エタノールおよび／またはリポソーム、サ
イクロデキストリン等の担体を含んでいてもよい。これ
らの注射剤は例えば静脈内投与に供せられるが、筋肉的
投与、動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能で
ある。

また化合物（１）と適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤等を常法により混合成型して錠剤、粒剤、粉剤、シ
ロップ剤等とすることにより経口剤として用いることも
できる。さらには化合物＜１）と常用される担体とを常
法により混合成型して層剤として直腸投与も可能である
。

投与量は投与方法、化合物（Ｉ）の種類、年齢、症状等
により異なるが、−数的には人を含む哺乳動物に対し、
１日あたり化合物（Ｎ　として０．０６〜５ｍｇ／ｋｇ
が適当である。また、投与スケジュールも症状や投与量
によって変えることができるが、たとえば週１回あるい
は３ｉ！！！１間に１回などの間歇投与も可能である。

以下に、実施例および参考例を示す。

各化合物の物理化学的データは次の機器類によって測定
した。

’＋＋−ＮｕＲ：日本電子ＰＳ−１００（１００ＭＩｌ
ｚ）、日本電子Ｆｘ−１００（１００Ｍｔｌｚ＞　、ブ
ルーカーＡ！、！　−４００（４００！、（＋ｌ　Ｚ　
＞ＭＳ：　　日立Ｍ−８０Ｂ（ＩＥＩあるいはＳ　１−
Ｍ５法）実施例１ ７−Ｎ−（３−メチルチオプロピル）マイトマイシンＣ
（化合物１） マイトマイシンＡ２００ｍｇを２ｍｌのメタノールに溶
解し、３−メチルチオプロピルアミン２００屑を加え、
室温で１日攪拌した。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム：メタノール＝９５：５）に付し青色バンド画分を集
めた。溶媒を減圧上留去し、得られた残渣を少量のアセ
トンに溶解し、ｎ〜へキサンを加えて粉末化し、溶媒を
減圧上留去した。この粉末を更に減圧下乾燥することに
より濃紫色粉末として２４３ｍｇ（定量的）の化合物Ｉ
を得た。

化合物ｌの物理化学的性質を第８表に示す。

実施例２〜１８ 実施例１と同様の方法で得られる実施例２〜１８の化合
物を第６表に、またその物理化学的性質を第８表に示す
。

第　　　６　　　表 実施例１９ ？−Ｎ−（１−Ｃ（２−アセチルチオエチル）チオ〕エ
チル）マイトマイシンＣ（化合物１６）トリフェニルホ
スフィン７９２ｍｇとアゾジカルボン酸ジイソプロピル
５９５μＱを７．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶
解し、窒素雰囲気下氷水で冷却しながら３０分間攪拌し
た。この溶液に実施例３で得られる化合物３５２９ｍｇ
とチオ酢酸２１６μＱとを含む１０ｍ１のテトラヒドロ
フラン溶液を加え、更に２分間水冷攪拌を続けた。反応
液に酢酸エチルを加え飽和重曹水で洗浄した後、芒硝で
乾煙した。溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝７０：２５＋５）に付し、青色バンド
画分を集めた。溶媒を減圧下留去し、４６２ｍｇ（７７
％）の化合物１６を得た。化合物１６の物理化学的性質
は第８表に示す。

実施例２０ ？−Ｎ−７’−Ｎ’−チオジエチレンシマイトマイシン
Ｃ（化合物６） マイトマイシンＡ２９６ｍｇを５ｍｌのメタノールに溶
解し、２．２’−チオビスエチルアミンニ塩酸塩８３ｍ
ｇおよび０．５ｍｌのトリエチルアミンを加え、室温で
１１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム
：メタノール＝８５：１５）に付し青色バンド画分を集
めた。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を少量のアセト
ンに溶解し、ｎ−へ牛サンを加えて粉末化し、溶媒を減
圧下留去した。この粉末を更に減圧下乾煙する事により
濃紫色粉末として２４９ｍｇ（７８％）の化合物６を得
た。

化合物６の物理化学的性質を第８表に示す。

実施例２１〜３０ 実施例２０と同様の方法で（）られる実施例２１〜３０
の化合物を第７表に、またその物理化学的性質を第８表
に示す。

発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）は１受れた抗菌、抗腫瘍
活性を有しており、抗ＩＴｉ瘍剤として利用され１）る
。

１１　　続　補　正　古（自発） 昭和６３年６月π日 ！、小事件表示 昭和６３年特許願第９７８３３号 ２、発明の名称 マイトマイシン誘導体 ：）、補１［：をする者 ・１１件との関係　　特許出願人 郵便番号　＋００ 住　所　　東京都千代田区大：Ｊ二町−丁目６番１号名
称　（１０２）協和醗酵工業株式会社セチルチオ」に訂
正する。

（２）同ｉ与第１３百４行目「低級カッイルチオＪを［
低級γルカノイルチオＪに訂ＩＦする。

（３）同書第２４頁７行目［レン、グリ二Ｊ−ル」を「
レンゲリコール」に訂正する。

（４）同書第２７頁第６表中実施例８の化合物乞「Ｌ−
システィン塩酸塩」を「Ｌ−システィン塩酸塩」に訂正
する。

（５）同書第３２．３３および３４頁第８表中最り部’
ＩＩ−ＮＭＲＪを「ｌＨ−ＮＭ　［ン」に訂Ｉ［：、す
る。

（６）同書第３２頁の化合物ｌおよび第３３ｒ（の化合
物１９の欄の’　（２１１，ｇｕ＋ｎｔ　）　Ｊをｌ−
（２１１，ｑｕｉｎＬ　）　Ｊに訂正する。

（７）同古第３２頁の化合物４および第３３頁の化合物
２１および２４の欄ｒ　Ｉ：Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄｓ　
Ｅ　Ｊをｒ　［：Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ、　］　”　Ｊ
に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは置換もしくは非置換の炭素数１〜８のアル
   キル、置換フェニル、糖より１位の水酸基を除いた残基
   、チオール基を有するアミノ酸よりチオール基を除いた
   残基または式（ I ）からＲ−Ｓを除いた基を表わし、
   Ｘは炭素数２〜８のポリメチレンまたはフェニレンを表
   わし、ＹおよびＺは水素またはメチルを表わし■はαま
   たはβ結合を表わす。但し、同時にＲがエチル、Ｘがエ
   チレン、Ｙがメチル、Ｚが水素またはメチルで■がβ結
   合である化合物を除く〕で表わされるマイトマイシン誘
   導体。