JPH01203329A

JPH01203329A - 粒状ないし粉末状のビタミンｂ↓１↓２類含有組成物

Info

Publication number: JPH01203329A
Application number: JP2824588A
Authority: JP
Inventors: Shunichi Ito; 俊一伊藤; Kazuhiko Mizuno; 一彦水野; Shinichiro Hirai; 真一郎平井
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-02-09
Filing date: 1988-02-09
Publication date: 1989-08-16
Anticipated expiration: 2012-12-10
Also published as: JP2689458B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、食品・医薬などの分野における、例えば散剤
、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、火剤あるいは錠剤など
の製造に有利に用いることのできる安定な粒状ないし粉
末状のビタミンＢ１２類含有組成物に関する。

従来の技術一般に、医薬などの固形製剤に配合されるビタミンＢ１
２類は、極めて少量であり、例えばビタミン主薬製剤製
造（輸入）承認基準（案）（昭和６２年３月）によると
、ジアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの１日
投与ないし配合量は、１〜１５００μｇであって、その
配合は、含量の均一性を図る目的で、不活性な賦形剤（
たとえば乳糖、デンプン類など）に吸着させた倍数末（
たとえば１％の吸着末は１００倍散）として用いている
。これまでのところ、そのような不活性な賦形剤を使っ
て実際に商品化されているものには、例えばメルク社の
ｖ＝トール吸着末（ＭＥＲＣＫ、　Ｖｉｔａｍｉｎ　　
Ｂ＋ｔ−Ｍａｎｎｉｔ−Ｖｅｒｒｅｉｂｕｎｇ　　Ｏ，
１％）、メルク社の乳糖吸着末（ＭＥＲＣ）Ｆ、　Ｖｉ
ｔａｍｉｎ　　Ｂ＋＊−Ｌａｃｔｏｓｅ　−Ｖｅｒｒｅ
ｉｂｕｎｇ　　Ｏ，１％）およびレイズマン社の第二リ
ン酸カルシウム吸着末（＋１．　ＲＥＩＳＶＡＮＣＯＲ
ＰＯＲＡＴＩＯＮ、　　ＣＹＡＮＯＣＯＢＡＬＡＭＩＮ
、　　ＵＳＰ　　Ｏ，１％ＴＲＩＴＵＲＡＴＩＯＮ　Ｗ
／ＤＩＢＡＳＩＣＣＡＬＣＩＵＭ　　ＰＩＩＯＳＰＨＡ
ＴＥ）などがある。

さらに、ビタミンＢ１２類は、一般に希釈されるとその
安定性が低下することが知られており、特に他の薬剤あ
るいは添加剤との配合性が悪く、例えばキャンベル等に
よると、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド、チアミン
、タルク、白糖、金属イオンなどの存在によりビタミン
Ｂｌ！が不安定になることが知られている（Ｃａｍｐｂ
ｅ１２、　Ｊ、　Ａ、；　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、；４４，２６３．１９５５）。

これらの理由から、ビタミンＢ１２類を医薬品や食品等
の固形製剤に配合するためには、他の薬剤との分離ある
いは含量の均一性の確保を目的として、先に述べたよう
に安定な吸着末として、これを用いたり、他の薬剤と混
和してひとつの群を調製し、これとビタミンＢｉｔ類の
安定性を損なう他の薬剤の群と分離混合、また錠剤とす
る場合には、いわゆる有核錠や積層錠による分離、ある
いはコーティング錠の場合はコーティング層への添加等
で工夫をなしている。

さらに、吸着末におけるビタミンＢｉｔ類の安定化を図
るため種々の添加物、例えばモデファイトフードスター
チ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　　ｆｏｏｄ　　５ｔａｒｃｈ）
と無水ケイ酸からなる吸着末にペーハー（ｐＨ）８整剤
としてクエン酸ソーダとクエン酸とを添加し、さらに防
腐剤として安息香酸ナトリウムとソルビン酸を添加した
ロッシュ社のビタミンＢ１ｆｆ１吸着末（Ｈｏ［ｍａｎ
ｎ−ＬａＲｏｃｈｅ　　Ｉｎｃ、：　ＶＩＴＡＭＩＮ　
Ｂ、、　　０．１％ＳＤ）が市場に存在している。これ
らの吸着末は一般に吸着剤とビタミンＢ１２類とを水に
懇請ないし溶解したものをスプレードライして製造され
ているが、さらに安定化を図る目的でセラックとマクロ
ゴール６０００とを使用したエマルジョン法によるマイ
クロカプセル化がグプタ等により提唱されている（Ｒ，
Ｇ、　Ｇｕｐｔａ　　ａｎｄ　　Ｂ、　Ｃ，Ｒａｏ。

Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｖｅｌ、　ａｎｄ　　ｌｎｄ、　Ｐｈ
ａｒｍ、、　１１（１）、４１−５３（１９８５））。

しかしながら、これらは製造技術が煩雑な上に安定性の
点でも改良の余地が残されている。

課題を解決するための手段本発明者らは、デンプン類をアルファー化したもの（以
下、α化デンプン類と称する）にビタミンＥ３ｔｔ類を
分散させることにより、極めて単純な処方で、それ自体
安定なビタミンＢｌｆ類含有組成物が得られ、他剤との
配合性においても、他の倍散末より良好な安定性を確保
できることを見い出し、さらにワックス類で前記組成物
末をコーティングする事により、より一層安定な粒状な
いし粉末状の組成物となり得ることを見い出し、本発明
を完成した。

すなわち、本発明はビタミンＢ１２類がα化デンプン類
中に分散状態にある粒状ないし粉末状の組成物である。

本発明の組成物は組成物全量に対して０．１〜１０重量
％のワックス類を使用してコーティングされていてもよ
い。

本発明で使用することのできるα化デンプン類は、例え
ばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデ
ンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等各種デンプ
ン類をアルファー化したものであり、このようなものと
して、例えば日本薬局方外成分規格集にあるアルファー
化デンプン（英語名：　　Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅ
ｄ　　５ｔａｒｃｈ）または部分アルファー化デンプン
（英語名：　　ＰａｒｔｌｙＰｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚ
ｅｄ　　５ｔａｒｃｈ　；以後ＰＣＳと記載）などを挙
げることができる。これらα化デンプンは、通常平均粒
度がｔｏｏｏミクロン以下、好ましくは５００ミクロン
以下の粉末を用いる。

一方、ビタミン１３＋を類としてはジアノコバラミン、
ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢
酸ヒドロキソコバラミン、補酵素型ビタミンＢｌ！など
がある。

また、ワックス類としては、カルナウバ蝋、モノグリセ
リン酸パルミテート、モノグリセリン酸ステアレート、
ステアリン酸、サラシミツロウ、パラフィン、マクロゴ
ール類などを挙げることができる。

本発明の組成物において、ビタミンＢ１２類の分散量は
α化デンプン類１００重量部に対して、通常０．０５〜
１００重量部の範囲である。分散量が０．０５重量部（
２０００倍散）以下ではα化デンプンに対する濃度が低
すぎて組成物中でのビタミンＢ１２類体の安定性が悪く
なり、また、他の薬物と混合する場合に組成物の配合量
が非常に多くなるという欠点がある。一方、１００重量
部（２倍散）を越えると、ビタミンＢａｔ類の均一な分
散が十分でなく、他の薬剤との配合の際ビタミンＢＩ２
類が分解等の変化を生じる虞れがある。

本発明の組成物は、例えば次の方法を用いて調製するこ
とができる。

まず、ビタミンＢａｔ類を水、または水で希釈した水性
有機溶媒に溶解または懸濁させ、これをα化デンプン末
に添加、ビタミン１３＋を類が均質に分散するよう混合
したのち、得られた組成物を乾燥させる。ビタミンＢ１
．類は、スプレーを用いて噴霧しながら添加し、α化デ
ンプンと混合してしよい。混合は粉末状のまま、あるい
は練合などいかなる混合法を採ってもよい。混合の際、
例えば攪拌造粒機や転勤造粒機を用いて造粒乾燥し、こ
れを整粒して粒状の組成物としてもよい。混合あるいは
造粒によって、ビタミンＢｌｔ類はα化デンプン類粉末
に均一に分散すると共にα化デンプンに付着ないし吸着
され、さらに添加液中の水の存在によってα化デンプン
の一部が糊化することにより、ビタミンＢｌｔ類を包み
込み、このことがビタミンＢ１．類の安定化に一層寄与
しているものと推測される。一般にビタミンＢ＋ｚ添加
液は溶液として使用する方が分散状態が良好で含量の均
一な組成物とすることができるが、懸濁液であってもα
化デンプンの糊化作用により、安定な組成物とすること
ができる。ビタミンＢ１．類の濃度、添加量は何ら制限
されるものではないが、作業上の観点からみて、添加液
中のビタミンＢＩ！の濃度は、はぼ０．１〜３０重量％
である。水性有機溶媒の有機溶媒としては、エチルアル
コールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類を
挙げることができる。混合後の粉末あるいは混合造粒後
の粒子は、例えばある条件下に乾燥させ、必要ならば粉
砕・整粒して粒状ないし粉末状のビタミンＢｌｔ類含有
組成物とすることができる。

上記のように、本発明の組成物は、ビタミンＢ１．類が
α化デンプンと共存ないし接触して均一に分散されてい
ればよく、例えばα化デンプン類とビタミンＢ１．類と
を共に乾燥状態で、例えばボールミル式、ハンマーミル
式などの粉体混合機を使って両成分がよく混和するまで
混合してもよい。

さらにこの混合粉体に水または水性有機溶媒を添加した
のち乾燥させてもよい。また、デンプン類をアルファー
化する工程ラインでビタミンＢ　Ｉ２類をそのままで、
あるいは溶液状態で添加し、α化デンプンによく混和さ
せるなどの方法により調製することもできる。

上述の方法によって得られた本発明の粒状ないし粉末状
組成物は、これをさらにワックス類でコーティングする
こともできる。この場合、組成物全量に対して、通常０
．１−１０重量％が用いられる。０．１重量％以下の使
用量では、ワックス類のコーティングによる造膜効果に
乏しく、他の薬剤との接触の防止効果が少ない。また、
１０重量％を越えると、ワックス類により静電気の帯電
などの物理的、あるいは水に対する濡れの低下などの理
化学的にワックス類特有の性質が強くなり好ましくない
。

なお、本発明の組成物を製造する際ビタミンＢ１．類の
安定性を損なわない程度の量で、通常使われている添加
剤、例えば賦形剤（たとえば乳糖、。

デンプン、デキストリン、モデファイトフードスターチ
、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カ
ルシウムなど）、結合剤（たとえばゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、プルランなど）、滑剤（たとえばプロピレンオ
キサイド−エチレンオキサイドコーポリマー、ポリエチ
レングリコールなど）、着色剤（たとえばタール色素、
カラメル、ベンガラなど）、隠ぺい剤（たとえば酸化チ
タンなど）を組成物中に配合してもよい。これら添加剤
の配合率は、その添加剤の種類によっても異なるが、−
船釣にはα□化デンプン類に対して５０重量％以下であ
る。

作用効果本発明の粒状ないし粉末状の組成物は、それ自体安定で
保存中にビタミンＢ１．類量の低下などの品質上の経時
変化が極めて少ない。また、他の薬剤と配合して各種製
剤を製造する際にも、他剤からの影響を受けにくく安定
である。また、ワックス類でコーティングされた組成物
は、他の薬剤との配合変化が少ないなど、より安定であ
る。このように本発明の組成物が安定であるわけは、均
一に分散したビタミンＢ１２類が、糊化したαデンプン
末が粘着して粒子を形成する際、その粒子の中に内包さ
れることによるものと考えられる。

また、本発明の組成物は流動性もよく、他剤との配合性
に優れている。

本発明の組成物は、そのまま倍散末などとして、食品や
医薬品に配合することができるほか、たとえば上述の如
き諸成分や、他の薬効を示す薬剤を均一に混合したのち
、その混合物を慣用の手段を使って、例えば錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤など
の経口投与に適した網形に製剤化することができる。

Ｋ鼻蝕扛側虐及狡匠次に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。なお、これらにおいて用いられる原料物質
は、いずれも粉末状である。また、メツシュは日本工業
規格（Ｊ　Ｉ　Ｓ）による。

実施例１ α化デンプン類としてはＰＣＳ（脂化成製；グレードＰ
Ｃ−１０）を３００ｇ使用した。ビタミンＢ１２類とし
てはジアノコバラミンを使用し、１．５ｇを蒸留水１５
０ｄに溶解した溶液を調製した。ＰＣＳを乳鉢にいれ、
ジアノコバラミン溶液を添加し充分に練合後、４０°で
真空乾燥した。

乾燥物を乳鉢粉砕および３２メツシユで篩過を行い組成
物（０，５重量％、２００００倍散得た。得られた組成
物の外観は、赤い細粒状の粉末であった。

得られた組成物の粒度を表−１に示す。

実施例２実施例１で得られた組成物粉末を熱ヘキサン法でワック
スコーティングした。ワックス類はモノグリセリン酸パ
ルミテートとカルナウバ蝋を使用した。モノグリセリン
酸パルミテートは０．５およびＩｇを、約６５℃に加温
したヘキサン１０〇−を入れた密閉できるガラス容器中
で溶解し、スターラーで攪拌しながら組成物粉末を１０
ｇ添加後密閉状態で室温まで冷却した。その後、ろ紙ろ
過し、ろ紙上の残渣を４０℃で真空乾燥してワックスコ
ーティング組成物粉末をえた（５％、１０％ワックスコ
ーテイング量）。また、カルナウバ蝋０．５ｇを使用し
、モノグリセリン酸パルミテートの場合と同様な方法で
ワックスコーティングをしくただし、ワックスの溶解温
度は約７５°）５％ワックスコーティング組成物粉末を
得た。

実施例３ α化デンプン類としてアルファー化デンプン（日本コー
ンスターチ（株）：アミロツクスＮｏ、　Ｉ　Ａ）を４
５ｇと、ビタミンＢ１２類として活性型である酢酸ヒド
ロキソコバラミン５ｇを乳鉢に入れ、蒸留水を徐々に添
加しながら、充分練合した。練合物は、以下実施例１の
方法で組成物末（１０重量％。

１０倍散）とした。得られた粉末３０ｇを、ワックス類
としてステアリン酸０．３ｇをエーテル５０滅に溶解し
た液に入れ、ドラフト内で脱溶媒した後、室温で真空乾
燥し、３２メツシユで整粒して組成物粉末を得た（１％
ワックスコーティング）。

実施例４実施例！および２で得た粉末およびカルナウバ蝋のワッ
クスコーティング粉末１部量と、乳糖、デンプンを主成
分とし塩酸フルスルチアミンおよびニコチン酸アミドを
各々ｌＯ％配合した顆粒剤９部量と、滑沢剤としてステ
アリン酸マグネシウム０．５％とを用い、タンブル型混
合機（ＴＭ−１５型混合機、昭和化学機械製作新製）で
１分間混合した。この混合物を錠剤機（ピュアプレス、
コレクト１９に、菊水製作所）により圧縮圧１トンで打
錠してｌ綻重量り００ｎ＋ｇ（外径９　＋ｎｎ＋）の裸
錠を製造した。裸錠９００ｇ（３０００錠）を１２イン
チのコーティングパンに仕込、プルランを結合剤とした
タルク含有のショ糖糖衣液を用いて裸錠の糖衣を行った
。この後シロップ液（６７％ショ糖水溶液）を用いて仕
上げを行い、さらにワックス掛をして艶出を行い１錠４
８０ｍｇの糖衣錠を得た。

得られた糖衣錠は、平滑で均質に糖衣層が形成されてい
た。

実験例１実験例におけるビタミンＢ１！類の定量操作は、直射日
光を避け、遮光した容器を用いて行い、蒸留水またはｐ
Ｈ９，３ホウ酸バツフアー（３部）とメタノール（１部
）の混合溶液で抽出した。ビタミンＢ１ｆｆ１類の含量
測定は高速液体クロマトグラフ法により行い、検出器は
可視分光光度計（測定波長；たとえばジアノコバラミン
は５５０　ｎｍ、酢酸ヒドロキソコバラミンは５２５　
ｎｍ）、カラムはμＢｏｎｄａｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ社
製）を用いた。なお、この定量操作は、以下の実験例に
おいても同様である。

実施例１および２で得られた組成物およびカルナウバ蝋
のワックスコーティング粉末（以後ワックス末）と、実
施例！および２に用いたＰＣＳをトウモロコシデンプン
に変えて得た組成物およびワックス末の各々５０ｍｇ（
ジアノコバラミンの２００００倍散、２５℃の３３．５
７．７５％ＲＨ条件下で調湿後、アスコルビン酸５００
ｍｇ（ジアノコバラミンに対して２０００倍量）を混合
し、６０℃、２週間密閉保存（遮光）後のジアノコバラ
ミン含量を定量し、その結果を表−２に示した。

従来からの知見どうり、アスコルビン酸の配合によりジ
アノコバラミンの安定性は劣化したが、本発明の固形状
組成物であるα化デンプン類であるＰＣＳを使用した組
成物は、アルファー化されていないトウモロコシデンプ
ン組成物より格段に安定であった。さらにこの組成物を
ワックスコーティングすることにより、その安定性は増
大した。なお、トウモロコシデンプン組成物にワックス
コーティングしても安定化の効果はあるが、本発明であ
るＰＣ８組成物より劣っている。

表−２アスコルビン酸との配合によるジアノコバラミン
の安定性（値はイニシャルに対する実験例２実施例３で得られたワックスコーティング粉末１０１０
０ｆｆ１酢酸ヒドロキソコバラミンの１０倍散）を、ニ
コチン酸アミド１０ｍｇ（酢酸ヒドロキソコバラミンと
同量）と混合し、５０℃で２．４週間密閉保存（遮光）
後の酢酸ヒドロキソコバラミン含量を定量し、その結果
を表−３に示した。α化デンプンと酢酸ヒドロキソコバ
ラミンとからの組成物をステアリン酸でワックスコーテ
ィングしたものは、乳糖を用い同じくコーティングした
ものより安定性が良く本発明の効果が認められた。

表−３ニコチン酸アミドとの配合による酢酸ヒドロキソ
コバラミンの安定性（イニシャルに対する残存率％）実験例３実施例４で得た糖衣錠を、ビンで密栓包装し、４０℃、
４週間保存後のジアノコバラミン含量を調査した（表−
４）。なお比較のため、実施例！および２に用いたＰＣ
Ｓをトウモロコシデンプンに変えて得た組成物およびワ
ックス末を用いて実施例４に示した方法で製造した糖衣
錠についても検討した。結果は実験例１と同様、本発明
の組成物からの糖衣錠の方が、アルファー化されていな
いデンプン類であるトウモロコシデンプン含有組成物か
らの糖衣錠よりも安定であった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ビタミンＢ＿１＿２類がα化デンプン類中に分散
状態にある粒状ないし粉末状の組成物。
（２）ビタミンＢ＿１＿２類の分散割合がα化デンプン
類１００重量部に対して０．０５〜１００重量部である
請求項（１）に記載の組成物。
（３）組成物全量に対して０．１〜１０重量％のワック
ス類を使用してコーティングした請求項（１）または（
２）に記載の組成物。