JPH0119811B2

JPH0119811B2 -

Info

Publication number: JPH0119811B2
Application number: JP59274455A
Authority: JP
Inventors: Naoya Ogata; Kohei Sanai; Nobuhiko Yui; Kazunori Kataoka; Mitsuo Okano; Yasuhisa Sakurai
Original assignee: Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Current assignee: Shingijutsu Kaihatsu Jigyodan
Priority date: 1984-12-28
Filing date: 1984-12-28
Publication date: 1989-04-13
Also published as: JPS61155426A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は新規な抗血栓性合成高分子、特に結晶
性高分子連鎖と非晶性高分子連鎖とを有するブロ
ツク高分子からなる抗血栓性を有する医療用材に
関するものである。従来の技術及び解決すべき問題点優れた抗血栓性を有する合成高分子の開発は人
工血管、人工臓器、バイオセパレーターなどをは
じめとする広範な生医学領域において不可欠であ
る。現在、手術における短時の人工血管や人工腎
臓の使用は増加の一途にあり、人工心臓やバイオ
セパレーターに関しても今や一部実用化もはから
れてきた。しかるに、人工血管や人工腎臓の使用
はヘパリンなどのいわゆる抗凝血剤との併用によ
つてなされている。従つて、これらの材料にも長
期に亘つて使用する場合、さらには体内への埋込
みを行なう場合には、血液を含め生体組織との親
和性あるいは生体内安定性に問題が残り、この点
充分な材料は未まだ得られていないのが現状であ
る。特に血液と接触して用いられる人工血管等の
場合、材料の抗血栓性は最重要な問題であり、そ
の解決は急務である。問題点を解決するための手段本発明者らは合成高分子単独からなる優れた抗
血栓性材料を開発することを目的として、材料表
面への血液血小板の粘着現象について種々検討を
重ねた結果、ポリエーテル単位とポリアミド単位
を同時に有する高分子からなる材料が前記の問題
点を解決するものであることを見出し、本発明に
到達したものである。すなわち、本発明は下記の構造式（）及び
（）で示される繰り返し構造単位からなるポリエーテ
ル・エステル・アミドブロツク共重合体であつ
て、５〜10nｍの平均長の結晶相、非晶相からな
るミクロドメイン構造を有し、分子量10000〜
300000、好ましくは20000〜100000であり、ポリ
エーテル部分（）が共重合体の10から50重量％
の範囲内にあるブロツク共重合体からなることを
特徴とする抗血栓性を有する医療用材に関するも
のである。（ただし、Ｒは炭素数２〜４の直鎖ま
たは分枝のアルキレン基、R′は炭素数２〜10の
直鎖アルキレン基またはベンゼン環等の芳香族環
含有基、R″は炭素数２〜７の直鎖または分枝の
アルキレン基を表わし、ｎは13〜180、好ましく
は13〜60、ｍは１〜400、好ましくは１〜120であ
る。）構造式の（）部分はポリ（エーテル）の繰り
返し単位を表わしており、一方、構造式の（）
部分はポリ（アミド）の繰り返し単位を表わす。
構造式の（）部分と構造式の（）部分はエス
テル結合で連結されている。構造式の（）部分におけるＲは、例えばエチ
レン、イソプロピレン、テトラメチレン基などの
炭素数２〜４の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であ
り、ｎは13〜180、好ましい範囲は13〜60程度で
ある。又、いわゆるポリ（アミド）である構造式の
（）部分はR′（炭素数２〜10、好ましくは４〜
８）、R″（炭素数２〜７）の炭素数により、結晶
構造が変化する。R′とR″との組み合わせは特に
制限はないが、結晶−非晶のミクロドメイン構造
を形成するためには、構造式の（）部分で表わ
されるポリアミド部分（高分子体）は高結晶化度
のものが好ましく、例えばR′がオクタメチレン
基、R″がヘキサメチレン基のような炭素数が偶
数同志の直鎖状炭化水素基のものが好ましいこと
も確認された。高分子体は、５〜10nｍの平均長の結晶相、非
晶相からなるミクロドメイン構造を有しているこ
とが特徴であり、これによつても抗血栓性のすぐ
れたものとなる。これら平均長は構造式の（）
及び（）部分の重合単位の化学構造、あるいは
（）及び（）部分の重合単位の高分子体にお
ける量的関係により種々変化し得る。結晶相の平均長は、広角Ｘ線回折測定装置を用
いて決定した。非晶相の平均長は、小角Ｘ線散乱
測定装置から求めた結晶相と非晶相との平均繰り
返し長から先に求めた結晶相の平均長をさし引い
て決定した。そしてｍは特に限定されないが、１〜400、好
ましい範囲は１〜120である。構造式の（）及び（）部分の重合単位の共
重合体における量的関係は（）部分が10〜50重
量％のものが好ましい。本発明のポリエーテル・エステル・アミドブロ
ツク共重合体は種々の方法で合成できるが、通常
はポリ（エーテル）と酸クロリドとを反応させ、
上記構造式の部分〔ポリ（エーテル）〕の両末
端に酸クロリド基を導入してプレポリマーを合成
し、しかる後、これと構造式の（）部分を形成
すべく、酸クロリド及びジアミンとを反応させて
重縮合反応を行なつて製造することができる。その他あらかじめ酸クロリドとジアミンとの反
応により両末端にアミノ基を有する構造式（）
の部分を合成し、しかる後これと前述方法により
合成した両末端に酸クロリド基を有する構造式
（）の部分とを反応させて製造することができ
る。このようにして製造された本発明の合成高分子
はマルチブロツク共重合体である。上記原料化合物ポリ（エーテル）としては、例
えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレ
ンオキシド）、ポリ（テトラメチレンオキシド）
などが挙げられる。又、酸クロリドとしては、アジピン酸クロリ
ド、スベリン酸クロリド、セバシン酸クロリド、
テレフタル酸クロリドなどが挙げられ、ジアミン
としては、１，２−エチレンジアミン、１，２−
プロピレンジアミン、１，３−プロピレンジアミ
ン、１，４−テトラメチレンジアミン、１，５−
ペンタメチレンジアミン、１，６−ヘキサメチレ
ンジアミン、１，７−ヘプタメチレンジアミンな
どが挙げられる。本発明のポリエーテル・エステル・アミドブロ
ツク共重合体からなる抗血栓性を有する医療用材
は、血液の接触下で使用される人工血管、人工腎
臓、人工心臓などをはじめとする人工臓器、さら
には生体物質の吸着剤、薬物徐放担体、生体接着
材料、注射器、血液バツク、カテーテルなどをは
じめとする医療機器材料として用いることができ
る。本発明の抗血栓性を有する医療用材は、第一に
極めて優れた抗血栓性を示した。すなわち、材料
表面への血液小板の粘着は極めて少なく、粘着血
小板の形態変化も起こらないことが認められた。
また血液中の顆粒球、リンパ球についても同様な
結果が得られた。さらに第二には、本発明のブロツク共重合体は
構造式の（）部分を有するところから、高い機
械的強度と弾性率を示しており、人工臓器製造加
工に必要な物性を期待できるほか、生体内長期埋
込みに対する安定性の高さも評価される。さらに第三には該ブロツク共重合体が構造式の
（）部分を有するところから、上記構造式（）
の特性を生かしつつ、人工臓器としての臨床使用
に必要な材料のやわらかさをも重ねて持ちあわせ
ている。第四に構造式の（）と（）部分との量的関
係の変化により、材料中の結晶構造からなるミク
ロドメイン構造を制御することが出来、このミク
ロドメイン構造により材料の抗血栓性を向上させ
ることが容易に可能であり、（）の部分が共重
合体の10〜50重量％のものが抗血栓性のすぐれた
ものである。本発明のブロツク共重合体からなる抗血栓性材
料の使用方法を以下に述べる。人工血管、人工腎臓、人工心臓、生体物質の吸
着剤、薬物徐放担体などとして使用する場合に
は、該ブロツク共重合体を所望の形に成形するこ
とができる。例えば膜状のものの場合には、溶剤
に溶解して用いる手法により所望の厚さにキヤス
トすることにより得ることができ、又熱による可
塑化などの手法により、それ以外の形に成形する
ことも可能である。また該ブロツク共重合体をそのまま構造材とし
て用いなくても、従来公知の高分子体などに塗布
する手法によつても本発明の機能は発揮できる。
本発明の特定の合成ブロツク共重合体は天然に存
在するものに比し、製造上の優位性を有するもの
であり、合成により容易に得ることができる。作用本発明の抗血栓性を有する医療用材の構成重合
体であるポリエーテル・エステル・アミドブロツ
ク共重合体が構造式で示す（）ポリ（エーテ
ル）部分と（）ポリ（アミド）部分とを同時に
有するため、ポリエーテルの柔かさ（非晶性）と
ポリアミドの硬さ（結晶性）を有する結晶−非晶
型ミクロドメイン構造を有し、形成性、加工性、
耐久性などにおいて優れた物性を付与し得るだけ
でなく、（）部分が共重合体の10〜50重量％で
あり、抗血栓性を向上させることができるという
作用を有するものである。実施例以下に実施例にてさらに詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものでないことは言う
までもない。実施例１ポリ（プロピレンオキシド）（PPO）（数平均
分子量3000）と多量の塩化セバコイルとを80〜90
℃、窒素下で６時間反応させることにより、両末
端に酸塩化物を有するPPOを合成した。この反
応物を室温に冷却後クロロホルムに溶解し、１，
６−ヘキサメチレンジアミン−水酸化ナトリウム
水溶液と高速で攪拌することにより界面重合さ
せ、ブロツク共重合体を得た（＃01）。このものはのくり返し構造を有し、この場合、ｎは51、ｍは
33であり、全体の分子量はおよそ70000であり、
結晶相の平均長は6.5nｍ、非晶相の平均長は5.1n
ｍであつた。又、この合成高分子のPPO含有量は25％であ
る。実施例２ポリ（プロピレンオキシド）（PPO）（数平均
分子量3000）と多量の塩化セバコイルとを80〜90
℃、窒素下で６時間反応させることにより、両末
端に酸塩化物を有するPPOを合成した。この反
応物を室温に冷却後クロロホルムに溶解し、１，
２−エチレンジアミン−水酸化ナトリウム水溶液
と高速で攪拌することにより界面重合させ、ブロ
ツク共重合体を得た（＃02）。このものはのくり返し単位を有し、この場合、ｎは51、ｍは
90であり、全体の分子量はおよそ25000であり、
結晶相の平均長は6.1nｍ、非晶相の平均長は5.8n
ｍであつた。又、この合成高分子のPPO含有量は13％であ
る。実施例３ポリ（テトラメチレンオキシド）（PTMO）
（数平均分子量980）と多量の塩化セバコイルとを
80〜90℃、窒素下で６時間反応させることによ
り、両末端に酸塩化物を有するPTMOを合成し
た。この反応物を室温に冷却後クロロホルムに溶
解し、１，６−ヘキサメチレンジアミン−水酸化
ナトリアム水溶液と高速で攪拌することにより界
面重合させ、ブロツク共重合体を得た（＃03）。このものはのくり返し単位を有し、この場合、ｎは13、ｍは
９であり、全体の分子量はおよそ65000であり、
結晶相の平均長は6.7nｍ、非晶相の平均長は4.9n
ｍであつた。又、このブロツク共重合体のPPO含有量は27
％である。ブロツク共重合体＃01〜03の構造確認は、次の
ようにして行なつた。すなわち、ポリ（エーテ
ル）と塩化セバコイルとの反応による両末端に酸
クロリドを有するポリ（エーテル）の合成につい
ては、赤外吸収スペクトル（IR）によつた。す
なわち、反応によりポリ（エーテル）末端の水酸
基に起因する3470cm^-1の吸収が消失し、代つてエ
ステル基に起因する1730cm^-1の吸収が認められ
た。上記生成物とジアミンとの反応による該合成高
分子の合成についてはIRによつた。すなわち、
反応により酸クロリドに起因する1800cm^-1の吸収
が消失し、代わつてアミド基に起因する1540cm
^-1、1640cm^-1、3300cm^-1の吸収が認められた。ま
た構造式の（）および（）部分の連結部にあ
たるエステル基の吸収1730cm^-1はそのまま認めら
れ、ポリ（エーテル）の良溶媒であるメタノール
を用いて該共重合体を精製し得ることから、該共
重合体は所定に示す通りの構造式を有するもので
ある。実施例４ブロツク共重合体の抗血栓性試験水酸化カリウム−水酸化ナトリウム−エタノー
ル水溶液および水で洗浄した48−60メツシユのガ
ラスビーズ20grを＃01〜03のポリマー40mgを溶解
させた20ml ｍ−クレゾール溶液に含浸させた。
これを室温で１時間かきまぜた後、ろ別し、減圧
下、60℃で48時間乾燥した。このようにして調製
したポリマーのコーテイングされたガラスビーズ
を用いて以下の実験を行つた。すなわち、上記ガラスビーズを３mmφ、長さ10
cmの塩化ビニル製チユーブに最密充填し、雑種犬
頚静脈より採取した新鮮血を0.4ml／minの流速
で１分間通過させた。ガラスビーズ表面に＃01および＃03、＃02の構
造式の（）の部分に表わされる材料であるナイ
ロン610、210をコートし、同様に実験を行つたも
のでは、各々全血中の血小板の約40％、30％が粘
着したのに対し、＃01、＃02、＃03のポリマーで
は各々20％、15％、25％と、粘着量は約半分にな
つていた。またナイロン610、210表面に粘着した血小板は
凝血を形成し強度の形態変化が認められたが、
＃01〜03では粘着血小板は本来の形態をよく保持
していた。実施例５次にポリエーテル・エステル・アミドブロツク
共重合体において、ポリエーテル（）部が下記
の含有量を有する共重合体について、実施例４の
操作方法に従つてその抗血栓性を試験した結果は
第１表のとおりである。〔式中、ｎ：51、ｍ：118（試料１）ｎ：51、ｍ：33（試料２）ｎ：34、ｍ：16（試料３）ｎ：51、ｍ：12（試料４）ｎ：34、ｍ：12（試料５）分子量70000〜100000〕

【表】第１表から明らかなとおり、ポリエーテル
（）部が10〜50重量％の共重合体は、ポリエー
テル（）部が０重量％のナイロン610や、ポリ
エーテル（）部が78重量％と多量に含有される
共重合体に比して、血小板の粘着量は小さく、抗
血栓性医療用材としてすぐれている。発明の効果本発明のポリエーテル・エステル・アミドブロ
ツク共重合体からなる抗血栓性医療材料は血小板
の粘着が少なく、又粘着血小板の形態変化がなく
本来の形態を保持しており、抗血栓性材料として
すぐれており、機械的強度も充分であつて、人工
血管、人工腎臓、人工心臓などの人工臓器、生体
物質の吸着剤、薬物徐放担体、カテーテル等の医
療機器材料として有用なものである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の構造式（）及び（）で示される繰り返し構造単位からなるポリエーテ
ル・エステル・アミドブロツク共重合体であつ
て、５〜10nｍの平均長の結晶相、非晶相からな
るミクロドメイン構造を有し、分子量10000〜
300000であり、ポリエーテル部分（）が共重合
体の10から50重量％の範囲内にあるブロツク共重
合体からなることを特徴とする抗血栓性を有する
医療用材。（ただし、Ｒは炭素数２〜４の直鎖または分枝の
アルキレン基、R′は炭素数２〜10の直鎖アルキ
レン基または芳香族環基、R″は炭素数２〜７の
直鎖または分枝のアルキレン基を表わし、ｎは13
〜180、ｍは１〜400である。）