JPH0118744B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は骨および軟組織に移植するための、身
体中に再吸収されることができ、しかも、活性成
分を含有する移植物に関する。更に詳細には、本
発明は活性成分を含有するシート状のコラーゲン
移植物に関する。これは所望によりロツド状に巻
くことができる。また、これは骨または組織に移
植された後、活性成分をゆつくりと放出する。

コラーゲンが骨または軟組織中の欠損部を充て
んするための、身体中に再吸収可能な材料である
ことは公知である。

抗生物質含有再吸収性外科材料（例えば、管）
の製造にポリヒドロキシ酢酸エステルが使用され
ることは西独特許公報第1293396号に開示されて
いる。西独特許公開公報第2051850号にはポリラ
クチドと活性成分またはラクチドとグリコリド単
位のコポリマーの組みあわせが開示されている。

前記の材料は生体中で分解される合成ポリマー
またはコポリマーである。これらのポリマー類お
よびコポリマー類の重要性は益々高まつてきてい
る。なぜなら、これらは完全に合成製品なので極
めて容易に再生させることができ、しかも、高純
度で製造できるからである。

前記のポリマーおよびコポリマー類の材料はま
た再吸収可能な合成縫合材料としても使用されて
いる。

長年にわたつて、コラーゲンは再吸収可能な材
料として認識されてきた。そして、コラーゲンは
止血用に、特に外科手術中または手術後の止血用
に、あるいは体腔の充てん用に、若しくは創傷の
被覆用に使用されている。コラーゲンは天然物か
ら抽出され、また高純度のコラーゲンを製造する
ことは困難であるので、コラーゲンの純度の程度
に関連した特定の問題が常に存在してきた。しか
しながら、高純度のコラーゲンを製造することは
可能である。従つて、これを外科用に使用する場
合の併発症（complication）はさけることがで
きる。

西独特許公開公報第2843963号には、コラーゲ
ンに基づく、身体中に再吸収可能な造形素材が開
示されている。この造形素材は変性コラーゲンの
他に、生体再吸収可能な結合剤および所望により
活性成分を含有する。前記のグリコール酸または
ラクチドとグリコリドとのポリマーあるいはコポ
リマーは生体再吸収可能な結合剤として特に好適
である。

本発明の目的は骨または軟組織に移植するため
の、薬理学的に活性な化合物または組成物（活性
成分）含有生体再吸収可能移植物を提供すること
である。

この目的は活性成分を含有し、チツ素対ヒドロ
キシプロリンの比率が３〜５であるシート状ま
たはロツド状の極めて純粋な可溶化天然コラーゲ
ンによつて達成される。ここでチツ素対ヒドロキ
シプロリンの比率はコラーゲンの純度を示す指標
であり［アーノルドノルドウイツヒ（Arnold
Nordwig）ら、J.Mol.Biol.44、162（1969）］、該
比率が５より大きいコラーゲンは純度が低く本発
明に用いるには適当ではない。

このロツドはコラーゲンシートを巻きしめるこ
とによつて製造される。

“天然コラーゲン”という用語は精製されてい
るが、その製造が変化していないコラーゲンを意
味する。

ロツドの形状をしたコラーゲン製品は鉛筆と大
体同じ厚さを有する。この製品はコラーゲン溶液
に活性成分溶液を添加し、温風または凍結乾燥に
よつて乾燥させた後、コラーゲンを最初シート状
（いわゆる、“フエーシア”状）に成形することに
よつて容易に製造できる。活性成分の安定性に依
存するが、この逆もまた可能である。即ち、最初
にコラーゲンフエーシアを製造し、その後、これ
に活性成分を包含させる。これは、例えば、活性
成分、例えば、塩の形をした抗生物質の水溶液を
コラーゲンシートに噴霧し、そして、これを、そ
こで乾燥させることによつて実施できる。同様
に、抗生物質または別の薬物学的に有効な化合物
は粉末状または同様な形状の活性成分を塗布、ロ
ールコート、浸漬けまたは散布することによつて
適用できる。活性成分の包含されたコラーゲンシ
ートは次いで、大体鉛筆位の厚さを有するロツド
形状の製品に巻きとることができる。この形状だ
と、必要な投与量に応じて、いかなる所望の長さ
にも切断することができ、しかも、残りは使用直
前まで無菌状態で包装しておくこともできる。

コラーゲンと併用される特に好適な活性成分は
ゲンタマイシンのようなアミノグリコシド系抗生
物質である。塩の形の場合、例えば、硫酸塩の場
合、ゲンタマイシンは水溶性である。従つて、約
１〜100mg／cm²（フエーシア）の広範囲にわたつ
てコラーゲンに添加できる。または、噴霧でき
る。ゲンタマイシン含有コラーゲンシート（コラ
ーゲンフエーシア）を次いでまきとり、そして、
乾燥させることができる。その後、これはロツド
の形状を維持する。

抗生物質のかわりに、または抗生物質と共に、
その他の活性成分、例えば、スルホンアミド類、
防腐剤またはコルチコステロイドを添加できる。

使用されるコラーゲンはチツ素対ヒドロキシプ
ロリンの比率が３〜５で示される純度を有す
る。このようなコラーゲンは実施例中に示された
方法で製造できる。

活性成分の包含された本発明のロツド形状のコ
ラーゲンを使用すると特別な効果がもたらされ
る。即ち、活性成分がコラーゲンに対して極めて
しつかりと付着し、また、場合によつては、コラ
ーゲンに結合することさえもある。コラーゲンが
分解されている期間中はずつと活性成分が放出さ
れる。その結果、徐放性なので効力が持続する。
本発明の別の効果は、担体マトリツクスコラーゲ
ンが結合織細胞の増殖のための導子として作用
し、その結果、公知の方法により創傷の治ゆが促
進される。

実施例 次のようにして高純度の可溶化天然コラーゲン
を製造した。

すべての色素層および筋肉の残部をのぞいた新
鮮なウシの腱をホモジナイズした。乾燥重量100
ｇに相当する量を0.05Mクエン酸塩緩衝液（PH
3.7）３で24時間にわたつて抽出し、その後、
１％酢酸で12時間かけて透析した。１％酢酸３
中に懸濁された組織をペプシンと共に15℃で一定
に撹拌しながら48時間にわたつてインキユベート
した。コラーゲン対ペプシンの比率は50対１であ
つた。

この調製物を１％酢酸で５にまで希釈し、そ
の後、遠心分離することによつて未溶解腱小片を
とりのぞいた。

粘稠なコラーゲン溶液をアルカリ性常水（PH
8.0）で透析し、その後、激しく遠心分離した。
残留物を１％酢酸５に再度溶解させ、そして、
透析した。チツ素対ヒドロキシプロリンの比が
３になるまでこの方法をくりかえした。最後の透
析を行なつた後、0.05％酢酸にコラーゲンをとか
して1.5％コラーゲン溶液を製造した。

活性成分含有コラーゲン移植物の製造 前記のようにして製造した1.5％コラーゲン溶
液10mlを10×10cmの皿に入れ、ゲンタマイシン
（硫酸塩）100mgをこれに添加した。次いで、この
溶液を皿中で凍結乾燥させ、皿の形をしたスポン
ジ様の塊を得た。このスポンジを圧縮してフエー
シアまたはシート状となし、そして、所望によ
り、まきとつて、エンピツ程度の厚みのロツド形
状の製品にした。

このようにして得られたゲンタマイシン含有移
植物を無菌包装し、そして、公知の方法によつて
エチレンオキシドで滅菌した。

用 途 ゲンタマイシンを100mg含有する前記のコラー
ゲン移植物を脛骨に導入する場合、これは３週間
以内に完全に再吸収される。この期間中、ゲンタ
マイシンが放出される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 骨または軟組織に移植するための薬理学的に
   活性な化合物または組成物を含有するコラーゲン
   移植物であつて、チツ素対ヒドロキシプロリンの
   比率が≦３〜５である高純度可溶化天然コラーゲ
   ンに薬理学的に活性な化合物または組成物を包含
   せしめ、そして、シート状にすることを特徴とす
   る前記コラーゲン移植物。 ２ シートを巻き取ることによりロツド形状の製
   品にすることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載のコラーゲン移植物。 ３ 適当なビヒクル中の薬理学的に活性な化合物
   または組成物をコラーゲン溶液と混合し、そし
   て、乾燥後、シートに成形し、次いで該シートを
   ロツド状に巻き取ることによつて製造することを
   特徴とする特許請求の範囲第２項記載のコラーゲ
   ン移植物。 ４ 前記薬理学的に活性な化合物は抗生物質、好
   ましくは、ゲンタマイシンであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   に記載のコラーゲン移植物。 ５ チツ素対ヒドロキシプロリンの比率が≦３〜
   ５である高純度可溶化天然コラーゲンに薬理学的
   に活性な化合物または組成物を包含せしめ、そし
   てシート状にすることを特徴とする骨または軟組
   織に移植するための薬理学的に活性な化合物また
   は組成物を含有するコラーゲン移植物の製造方
   法。 ６ シートを巻き取ることによりロツド形状の製
   品にすることを特徴とする特許請求の範囲第５項
   記載の方法。