JPH01168272A - 細胞培養用ファーメンター - Google Patents
細胞培養用ファーメンターInfo
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- JPH01168272A JPH01168272A JP63295876A JP29587688A JPH01168272A JP H01168272 A JPH01168272 A JP H01168272A JP 63295876 A JP63295876 A JP 63295876A JP 29587688 A JP29587688 A JP 29587688A JP H01168272 A JPH01168272 A JP H01168272A
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- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
- C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、培養ａｌｌ胞を懸濁状態に維持するための）
！！痒器、およびＩｊ！拌軸から離心的に配置され、微
細に分配された形の酸素を懸濁液中に供給するための曝
気装置を内部に右する容器からなるフアーメンター−１
とくに微粒子担体上での細胞培養のためのフアーメンタ
ー−に関する。
！！痒器、およびＩｊ！拌軸から離心的に配置され、微
細に分配された形の酸素を懸濁液中に供給するための曝
気装置を内部に右する容器からなるフアーメンター−１
とくに微粒子担体上での細胞培養のためのフアーメンタ
ー−に関する。
通常、細胞に際しては、細胞を微粒子担体トに付着させ
、これをフアーメンター−内の液体に懸濁させる。酸素
、通常は空気が、培養細胞の成育を助けるために供給さ
れる。
、これをフアーメンター−内の液体に懸濁させる。酸素
、通常は空気が、培養細胞の成育を助けるために供給さ
れる。
初期には、空気は単にフアーメンター−の底部に甲純に
導入されていた。しかしながら、空気の気泡の生成は発
泡を招き、したがって最上部の微粒子担体に付着した細
胞の破壊を生じる。
導入されていた。しかしながら、空気の気泡の生成は発
泡を招き、したがって最上部の微粒子担体に付着した細
胞の破壊を生じる。
培ｒｉｉｌＩ胞の破壊を未然に防ぐ努力から、受動的酸
素濃縮が試みられた。づなわち、フアーメンター−の容
器を円錐型に作り、室内空気と接触する懸濁液表面を増
大させた。しかしながら、培養過程における酸素の取り
込みは満足できるものではなかった。
素濃縮が試みられた。づなわち、フアーメンター−の容
器を円錐型に作り、室内空気と接触する懸濁液表面を増
大させた。しかしながら、培養過程における酸素の取り
込みは満足できるものではなかった。
酸素濃縮を別の容器で行う、または酸素はスクリーンを
通して懸濁液中に注入する等の初期の努力は、必ずしも
要求された結果を達成し得るしのではなかった。
通して懸濁液中に注入する等の初期の努力は、必ずしも
要求された結果を達成し得るしのではなかった。
後右の改良に出発し、シリンダー状のスクリーンのケー
ジをフアーメンター−容器の中央に装置し、バッファー
プレートを軸方向にＦｉｘ ＩＢＪりるシャフト上に設
け、ケージ内に円錐状の複数個の通路を形成させること
が行われた。円錐状の通路は各プレート毎にたがいに反
対方向に設け、プレー１〜の振動が隣接の円相状通路と
の間にポンプの動きを生じるようにする。シャフトを通
ってケージ内に導入された酸素は生じた剪断流のために
きわめて微細に分配され、はとんどが溶解する。初期に
培養過程で認められた発泡は防止される。しかしながら
、懸濁液への酸素の取り込みは依然として低すぎる。ま
た、フアーメンター−中に配置する撹拌器は、下方から
駆動しなければならない。すなわち、シャフトは容器の
底部を貫通させて設ける必要から、密閉の問題を生じる
。さらに特定すれば撹拌器の羽根の中央と容器の底部の
間の微粒子担体のバックアップが培養細胞の破壊を招く
ことになる。
ジをフアーメンター−容器の中央に装置し、バッファー
プレートを軸方向にＦｉｘ ＩＢＪりるシャフト上に設
け、ケージ内に円錐状の複数個の通路を形成させること
が行われた。円錐状の通路は各プレート毎にたがいに反
対方向に設け、プレー１〜の振動が隣接の円相状通路と
の間にポンプの動きを生じるようにする。シャフトを通
ってケージ内に導入された酸素は生じた剪断流のために
きわめて微細に分配され、はとんどが溶解する。初期に
培養過程で認められた発泡は防止される。しかしながら
、懸濁液への酸素の取り込みは依然として低すぎる。ま
た、フアーメンター−中に配置する撹拌器は、下方から
駆動しなければならない。すなわち、シャフトは容器の
底部を貫通させて設ける必要から、密閉の問題を生じる
。さらに特定すれば撹拌器の羽根の中央と容器の底部の
間の微粒子担体のバックアップが培養細胞の破壊を招く
ことになる。
最後に、ＤＥ３ ５０４ ７４８ ０２号には、上述し
たような種類のフアーメンター、すなわち通気装置がフ
ィルターと、直接懸濁液内に入る多孔性排出口を有する
通気管の形になったフアーメンター−が開示されている
。多孔性の排出口は容器壁と撹拌器の外側の軌道の間、
その軌道に比較的接近して配置される。実際には、この
方法による懸濁液への酸素の直接導入は、細胞がカプセ
ル封入されている場合にのみ可能である。したがって、
半透過性の透析膜を有し、その内部に細胞を配置した球
状のカプセルが既知のフアーメンター−中に使用されて
いる。カプセルに封入された細胞の取扱いに際しては、
撹拌器は、直接懸濁液中に導入された気泡が破壊され、
酸素が懸濁液中に均一に混合するような高速度で運転す
る必要がある。
たような種類のフアーメンター、すなわち通気装置がフ
ィルターと、直接懸濁液内に入る多孔性排出口を有する
通気管の形になったフアーメンター−が開示されている
。多孔性の排出口は容器壁と撹拌器の外側の軌道の間、
その軌道に比較的接近して配置される。実際には、この
方法による懸濁液への酸素の直接導入は、細胞がカプセ
ル封入されている場合にのみ可能である。したがって、
半透過性の透析膜を有し、その内部に細胞を配置した球
状のカプセルが既知のフアーメンター−中に使用されて
いる。カプセルに封入された細胞の取扱いに際しては、
撹拌器は、直接懸濁液中に導入された気泡が破壊され、
酸素が懸濁液中に均一に混合するような高速度で運転す
る必要がある。
ＤＥ３ ５０４ ７４８号に開示されたフアーメンター
−では、通気５Ａ置は撹拌器の外側に離心的に配置され
ているが、その理由は単に、容器の中央に撹拌器が配置
されていてそこには余地がなかったからにすぎない。
−では、通気５Ａ置は撹拌器の外側に離心的に配置され
ているが、その理由は単に、容器の中央に撹拌器が配置
されていてそこには余地がなかったからにすぎない。
本発明の目的は、単純な構成手段を用い、きわめて敏感
な培ａＳ胞でも集約的に生育さぼることができるフアー
メンター−を提供することにある。
な培ａＳ胞でも集約的に生育さぼることができるフアー
メンター−を提供することにある。
本発明によれば、上述したような種類のフアーメンター
−において、曝気装置が容器の縁部に近く配置され、中
央シャフトを通して酸素が供給されるのに適合した中空
体の形状のスクリーンを有するスクリーン曝気装置とな
っている。
−において、曝気装置が容器の縁部に近く配置され、中
央シャフトを通して酸素が供給されるのに適合した中空
体の形状のスクリーンを有するスクリーン曝気装置とな
っている。
本発明のフアーメンター−においては、酸克含右気体は
曝気装置によって、すなわち間接的に懸濁液に供給され
る。スクリーンによって形成された中空体内には培！ｉ
細胞は存在せず、したがって発泡の危険はない。１個ま
たは２個以上の各曝気装置を容器の縁部に近くに離心的
に配置することにより、懸濁液への酸素の吸入は驚くべ
き高さに上背づる。曝気装置が配置された場所では、撹
拌器によって回転された懸濁液が高流速状態にあるので
、酸素に富んだ液体は直ぐに各中空体スクリーンから洗
い出され、懸濁液の残部と混合する。
曝気装置によって、すなわち間接的に懸濁液に供給され
る。スクリーンによって形成された中空体内には培！ｉ
細胞は存在せず、したがって発泡の危険はない。１個ま
たは２個以上の各曝気装置を容器の縁部に近くに離心的
に配置することにより、懸濁液への酸素の吸入は驚くべ
き高さに上背づる。曝気装置が配置された場所では、撹
拌器によって回転された懸濁液が高流速状態にあるので
、酸素に富んだ液体は直ぐに各中空体スクリーンから洗
い出され、懸濁液の残部と混合する。
この特徴が、スクリーン内に生じるきわめて急速な酸素
飽和、その結果、スクリーンへの酸素の供給の増加は酸
素の取り込みの増加を生じないという従来のスクリーン
曝気装置にみられる問題は解決する。したがって、本発
明は、スクリーンを経由する間接的な酸素の取り込みを
増加させるために、容器の縁部に向かって撹拌を増大す
る懸濁液の運動速度を利用し、この特徴により、培養ｍ
胞の感受性のため撹拌器はきわめて低速で運転しなけれ
ばならないにもかかわらず、本発明の目的が達成された
。
飽和、その結果、スクリーンへの酸素の供給の増加は酸
素の取り込みの増加を生じないという従来のスクリーン
曝気装置にみられる問題は解決する。したがって、本発
明は、スクリーンを経由する間接的な酸素の取り込みを
増加させるために、容器の縁部に向かって撹拌を増大す
る懸濁液の運動速度を利用し、この特徴により、培養ｍ
胞の感受性のため撹拌器はきわめて低速で運転しなけれ
ばならないにもかかわらず、本発明の目的が達成された
。
多数の円釦形の通路を有するバッフルプレートは、スク
リーン内の振動シャツ１〜に順次上方に配置されるのが
便利である。そしてシャフトは撮動３Ａ置に接続され、
酸素の供給のために中空になっている。この工程により
、発泡することなり、酸素のきわめて集中的な導入が保
証される。
リーン内の振動シャツ１〜に順次上方に配置されるのが
便利である。そしてシャフトは撮動３Ａ置に接続され、
酸素の供給のために中空になっている。この工程により
、発泡することなり、酸素のきわめて集中的な導入が保
証される。
スクリーンの孔径は約１００μｍとする。
大きなフアーメンター−の場合には、２個または３個以
上の曝気５Ａ置が容器内縁部の周囲に配置することがで
きる。
上の曝気５Ａ置が容器内縁部の周囲に配置することがで
きる。
密閉の問題を除去するため、撹拌器の駆動シャフトは容
器内に下向きに配置するのが有利である。
器内に下向きに配置するのが有利である。
酸素分圧の連続的モニタリングを行うために、懸濁液の
酸素分圧を測定するセンサーを容器内に配置する。
酸素分圧を測定するセンサーを容器内に配置する。
けンナーは曝気装置の酸素輸送を制御Ｉする制御設備に
接続されることができるので、これにより酸素の取り込
みの正確な１Ｉ１１１１１が可能になる。
接続されることができるので、これにより酸素の取り込
みの正確な１Ｉ１１１１１が可能になる。
多数の曝気装置を配備した場合には、それを適宜停止さ
せることにより、酸素の取り込みの簡単な形での制御も
可能である。
せることにより、酸素の取り込みの簡単な形での制御も
可能である。
要するに、測定された酸素分圧に応じて曝気装置のスイ
ッチが開ｌＷｉするようにすれば制御が実現できる。
ッチが開ｌＷｉするようにすれば制御が実現できる。
本発明の態様を、以下に、図面を参照しながら説明する
。
。
第１図は、本発明によるフアーメンター−の−態様の縦
断面図を図解的に示した図である。
断面図を図解的に示した図である。
第２図は、第１図のフアーメンターを矢印■の方向から
みた図である。
みた図である。
第３図は、第１図のフアーメンターの■の細部を示した
図である。
図である。
第１図は容器２を有するフアーメンター−で、容器２の
上部は開じられている。培￥ｉ細胞は微粒子担体３土に
あって、容器２内の液体４中に懸濁されている。この態
様における微粒子担体はプラスチックペレットである。
上部は開じられている。培￥ｉ細胞は微粒子担体３土に
あって、容器２内の液体４中に懸濁されている。この態
様における微粒子担体はプラスチックペレットである。
フアーメンター−１には、羽根６、駆動シャフト７およ
びモーター８を有する撹拌器５が装備されている。駆動
シ１７フト７は攪拌軸に一致し、撹拌７！Ａ５によって
生じた旋回流が攪拌軸の周囲を回転する。
びモーター８を有する撹拌器５が装備されている。駆動
シ１７フト７は攪拌軸に一致し、撹拌７！Ａ５によって
生じた旋回流が攪拌軸の周囲を回転する。
第１図に示した本態様のフアーメンター１はまた、４個
の曝気装置９を有している。
の曝気装置９を有している。
第２図と含ねりてみるととくに明瞭なように、曝気装置
９は攪拌軸（駆動シャフト７）から離心的に配置されて
いる。曝気装置９は容器２の縁部に近接して配置される
。
９は攪拌軸（駆動シャフト７）から離心的に配置されて
いる。曝気装置９は容器２の縁部に近接して配置される
。
第１図と第３図を合わせてみるととくに明瞭なように、
曝気装Ｎ９はスクリーン曝気装置である。
曝気装Ｎ９はスクリーン曝気装置である。
この目的で、曝気装置９にはシリンダー状の中空体を形
成するスクリーン１０が設けられ、（の内部には順次」
ニガに多数のバッフルプレート１１が配置される。プレ
ート１１は、スクリーン１０の軸に配置された撮動シャ
フト１２によって相Ｕに連結される。シャフト１２の上
端は撮動装置１３に装着され、これによってシャフト１
２には軸方向の高振動数の振動が付与される。シャフト
１２はこれらの撮動をプレート１１に伝達する。
成するスクリーン１０が設けられ、（の内部には順次」
ニガに多数のバッフルプレート１１が配置される。プレ
ート１１は、スクリーン１０の軸に配置された撮動シャ
フト１２によって相Ｕに連結される。シャフト１２の上
端は撮動装置１３に装着され、これによってシャフト１
２には軸方向の高振動数の振動が付与される。シャフト
１２はこれらの撮動をプレート１１に伝達する。
第３図から明らかなように、各プレート１１は多数の円
錐形の通路１４．１５を有し、隣接した通路１４．１５
はたがいに反対方向に、すなわち通路１４は上に狭くな
っていて隣接した通路１５は下に狭くなるように配置さ
れている。
錐形の通路１４．１５を有し、隣接した通路１４．１５
はたがいに反対方向に、すなわち通路１４は上に狭くな
っていて隣接した通路１５は下に狭くなるように配置さ
れている。
シャフト１２の内部は中空で、底部で開口している。曝
気装置９で液体中に混合される酸素は矢印で示されたよ
うにシャフト１２の内部を通って、シャフト１２の底部
端から流出する。生成する気泡はプレート１１によって
微細に分配される。複雑にならないように、空気バルブ
や空気運搬手段は示していない。
気装置９で液体中に混合される酸素は矢印で示されたよ
うにシャフト１２の内部を通って、シャフト１２の底部
端から流出する。生成する気泡はプレート１１によって
微細に分配される。複雑にならないように、空気バルブ
や空気運搬手段は示していない。
本態様のスクリーン１０の孔径は約１００μｍである。
懸濁液の酸素分圧を測定するためのセサンー１６が容器
２内に配置される。振動装置１３、モーター８およびセ
ンサー１６は、制御ライン１７゜１７’、１７”・・・
・・・、１８および１９によって制ｍ設備２０に接続さ
れる。この制ｍ＋設備は、モーター８、装置１３、およ
びシャフト１２を通して空気を導入するための空気バル
ブ（図には示していない）のスイッチの開閉に適用され
る。また、作動中の多数の曝気装置をセンサ−１６で測
定した酸素分圧に依存して制御することもできる。
２内に配置される。振動装置１３、モーター８およびセ
ンサー１６は、制御ライン１７゜１７’、１７”・・・
・・・、１８および１９によって制ｍ設備２０に接続さ
れる。この制ｍ＋設備は、モーター８、装置１３、およ
びシャフト１２を通して空気を導入するための空気バル
ブ（図には示していない）のスイッチの開閉に適用され
る。また、作動中の多数の曝気装置をセンサ−１６で測
定した酸素分圧に依存して制御することもできる。
本発明の方法の一因様について、以下に、以上述べたフ
アーメンター−を参照しながら詳細に説明する。
アーメンター−を参照しながら詳細に説明する。
微粒子担体３上に存在する培養細胞を含む液体４を容器
２に入れる。撹拌器５を始動し、羽根６が時轟１と逆方
向に回転して微粒子担体３を液体４中に懸濁状態に維持
さける（第２図参照）。旋回流が撹拌器５の攪拌軸（駆
動シャフト７）の周囲に生じる。この旋回流の流動像は
第２図に示した。
２に入れる。撹拌器５を始動し、羽根６が時轟１と逆方
向に回転して微粒子担体３を液体４中に懸濁状態に維持
さける（第２図参照）。旋回流が撹拌器５の攪拌軸（駆
動シャフト７）の周囲に生じる。この旋回流の流動像は
第２図に示した。
自明のように、容器の縁部近くの流速は容器の中央部よ
りはるかに大きく、中央部の流″３１ｓま無視できる。
りはるかに大きく、中央部の流″３１ｓま無視できる。
フアーメンター−１内の懸濁液を曝気づるためには、曝
気装置９を用い、上述の旋回流の流速が最高の領域に酸
素を導入する。
気装置９を用い、上述の旋回流の流速が最高の領域に酸
素を導入する。
所望の酸素分圧に応じて、１個または２個以上の曝気装
置９を始動し、懸濁液中に酸素を導入づる。空気バルブ
（図には示していない）を開けて空気、すなわち酸素を
シャフト１２内を通して、スクリーン１０の下部に流す
。プレー１−１１は振ｆ！ｌＪ装置１３によって上Ｆに
往復運動させる。スクリーン１０の内部には液体４は存
在するが微粒子担体３は入ってこない。したがって、ス
クリーン１０内には強力な９ｇ所流を発生させても、微
粒子担体３上の培養細胞が破壊されることはない。この
強力な剪断流はプレート１１のｎ撮紡数での往復運動と
円錐形通路１４．１５によって生じるポンプの働きをす
る流れとで産生される。したがって、曝気装置９に達し
た空気は、満足できる分配状態になる。気泡は著しく細
かく切断され空気は液体４に溶解する。このようにして
溶解した空気は、曝気装置９の外側に、比較的凸流速で
配置されている懸濁液と急速に混合する。
置９を始動し、懸濁液中に酸素を導入づる。空気バルブ
（図には示していない）を開けて空気、すなわち酸素を
シャフト１２内を通して、スクリーン１０の下部に流す
。プレー１−１１は振ｆ！ｌＪ装置１３によって上Ｆに
往復運動させる。スクリーン１０の内部には液体４は存
在するが微粒子担体３は入ってこない。したがって、ス
クリーン１０内には強力な９ｇ所流を発生させても、微
粒子担体３上の培養細胞が破壊されることはない。この
強力な剪断流はプレート１１のｎ撮紡数での往復運動と
円錐形通路１４．１５によって生じるポンプの働きをす
る流れとで産生される。したがって、曝気装置９に達し
た空気は、満足できる分配状態になる。気泡は著しく細
かく切断され空気は液体４に溶解する。このようにして
溶解した空気は、曝気装置９の外側に、比較的凸流速で
配置されている懸濁液と急速に混合する。
したがって、常に最適な酸素滑流が達成される。
第１図は、本発明の一因様のフアーメンター−の縦断面
図であり、第２図は第１図のフアーメンター−の横断図
であり、第３図は第１図のフアーメンターの部分拡大図
である。
図であり、第２図は第１図のフアーメンター−の横断図
であり、第３図は第１図のフアーメンターの部分拡大図
である。
Claims (9)
- （１）培養細胞を懸濁状態に維持するための撹拌器およ
びその攪拌軸から離心的に配置され、微細に分配された
酸素を懸濁液中に供給するための曝気装置を有する容器
からなるフアーメンター、とくに微粒子担体上での細胞
培養のためのフアーメンターにおいて、曝気装置（９）
は容器（２）の縁部に近く配置され、中央シャフト（１
２）を通して酸素が供給されるのに適合した中空体の形
状のスクリーン（１０）を有するスクリーン曝気装置で
あることを特徴とするフアーメンター。 - （２）多数の円錐状通路（１４、１５）を有するバッフ
ルプレート（１１）複数個がスクリーン（１０）内、振
動シャフト（１２）に順次上方に設置され、振動シャフ
ト（１２）は振動装置（１３）に接続され、酸素供給の
ために中空とすることを特徴とする特許請求の範囲第１
項のフアーメンター。 - （３）スクリーン（１０）の孔径は約１００μｍとする
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項の
いずれかのフアーメンター。 - （４）２個または３個以上の曝気装置（９）を容器内縁
部の周囲に配置することを特徴とする特許請求の範囲第
１項から第３項までのいずれかのフアーメンター。 - （５）撹拌器（５）の駆動シャフト（７）は容器（２）
内に下向きに配置することを特徴とする特許請求の範囲
第１項から第４項までのいずれかのフアーメンター。 - （６）懸濁液の酸素分圧を測定するためのセンサー（１
６）を容器（２）内に配置することを特徴とする特許請
求の範囲第１項から第５項までのいずれかのフアーメン
ター。 - （７）センサー（１６）は、曝気装置（９）の酸素輸送
を制御するための制御設備（２０）に接続されているこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項から第６項までの
いずれかのフアーメンター。 - （８）多数の曝気装置（９）を配置し、適宜停止させる
ことができることを特徴とする特許請求の範囲第１項か
ら第７項までのいずれかのフアーメンター。 - （９）曝気装置（９）は酸素分圧の測定値に依存して始
動または停止することができることを特徴とする特許請
求の範囲第１項から第８項までのいずれかのフアーメン
ター。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3739650A DE3739650C1 (de) | 1987-11-23 | 1987-11-23 | Fermenter zum Zuechten von Zellkulturen |
| DE3739650.1 | 1987-11-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01168272A true JPH01168272A (ja) | 1989-07-03 |
| JPH0761254B2 JPH0761254B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=6341060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63295876A Expired - Lifetime JPH0761254B2 (ja) | 1987-11-23 | 1988-11-22 | 細胞培養用ファーメンター |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923817A (ja) |
| EP (1) | EP0317811B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0761254B2 (ja) |
| AT (1) | ATE86296T1 (ja) |
| CA (1) | CA1301691C (ja) |
| DE (2) | DE3739650C1 (ja) |
| DK (1) | DK174748B1 (ja) |
| ES (1) | ES2039559T3 (ja) |
| FI (1) | FI92220C (ja) |
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| US8097585B2 (en) | 2002-04-15 | 2012-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
| WO2003096977A2 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Yale University | Methods of treating hepatitis |
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- 1987-11-23 DE DE3739650A patent/DE3739650C1/de not_active Expired
-
1988
- 1988-11-03 DK DK198806151A patent/DK174748B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 CA CA000582140A patent/CA1301691C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 DE DE8888118432T patent/DE3878848D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 EP EP88118432A patent/EP0317811B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 ES ES198888118432T patent/ES2039559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 AT AT88118432T patent/ATE86296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-21 US US07/273,931 patent/US4923817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 JP JP63295876A patent/JPH0761254B2/ja not_active Expired - Lifetime
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