JPH01153663A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ酸誘導体、詳しくはインドール誘導体又
はアミノシクロヘキシル酢酸誘導体を有効成分として含
有する新規血圧降下剤に関する。

従来の技術 我が国に於ける高血圧症患者は約１２００万人といわれ
ており、その頻度は、年齢が進むにしたがって高くなる
。また、高血圧症は、死亡原因の第２位、第３位をしめ
る脳卒中、心臓病の重要な背景ともなっている。従って
、降圧剤は、成人病治療薬のうちでも、最も重要なもの
の一つであると考えることができる。

高血圧症患者の９０％以上は、原因の明確でない本態性
高血圧症であり、その治療はあくまで対症療法の域を出
ない。

明が解決しようとする５題点 安全性と有効な薬効を有する血圧降下剤の開発が望まれ
ている。

問題を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために、鋭意検討を
行なった結果新規アミノ酸誘導体、詳しくは下記−最中
（１）で示されるインドール誘導体、及び−最中（２）
で示されるアミノシクロヘキシル酢酸誘導体が優れた血
圧降下活性を示し、合成工程も簡便であり、工業的に容
易に得られることを見出し、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。

ｚ 式中尺１．Ｒ２はそれぞれ、水素原子又は置換基を有し
又は有しない炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１
２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を
表わす。

一般式（１１の環接合部の３ａ位の水酸基及び７ａ位の
水素は互いに同一配置であれば、α配置でもβ配置でも
よく、−最中（２）のシクロヘキシル基の１−位の水酸
基及び２−位のアミノ基は同一配置であれば、α配置で
もβ配置でもよい。

本発明のアミノ酸誘導体であるインドール誘導体又はア
ミノシクロヘキシル酢酸誘導体は例えば次の如くして製
造することが出来る。

チロシン又はその誘導体の光増感酸素化反応はこれまで
種々検討されて来たにもかかわらず、酸化生成物を明確
に同定した例は殆んど知られていない。本発明者らはこ
の反応を詳細に検討した結果、中性溶液中では反応はほ
とんど進行しないが、光源として例えばハロゲンランプ
のような可視光源を用いて、アルカリ性溶液中でローズ
ベンガルやメチレンブルーのような増感剤を用いること
によりＬ−またはＤ−チロシンの誘導体が光増感酸素化
を受はインドール誘導体（１）を生成することを見出し
た。インドール誘導体はニンヒドリン反応には陽性であ
るが、陽イオン交換樹脂には捕捉されず、又、アセチル
化やＮＢＳ酸化を受けない。

得られたインドール誘導体をアルカリ水溶液と処理する
ことにより非天然系アミノ酸であるアミノシクロヘキシ
ル酢酸誘導体（２）を合成することが出来た。ここに得
られた（１）もしくは（２）はラットを用いる薬理活性
試験の結果、顕著な血圧降下作用を示した。本発明の出
発物質と乙て使用するチロシン誘導体はＬ一体、Ｄ一体
のいずれであってもよい。本発明で得られるアミノシク
ロヘキシル酢酸誘導体の場合、ナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、バリウム等の金属塩、有機塩基
による塩の形態又は塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、コハ
ク酸等の有機酸による塩の形態であってもよい。有機塩
基としては、アンモニー！ｙＺｈ（アンモニウム塩）、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
、プロカイン、ピリミジン等のアミンや塩基性アミノ酸
、例えばリジン、アルギニンを採用することができる。

もちろん、本発明の血圧降下剤に含有せしめるアミノシ
クロヘキシル酢酸誘導体として使用するときは医薬的に
許容し得る塩の形態が要求される。

本発明のアミノ酸＠導体はヒトに包含される高血圧咄乳
動物を治療する血圧降下剤として有用であり、経口投与
として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような調
剤で、または非経口投与として無菌溶剤液または懸濁液
剤で処方することによって血圧を低下せしめるために利
用することができる。本発明のアミノ酸誘導体はかかる
治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して患者
当たり０．２〜５００■の用量範囲で一般に数回に分け
て、従って１日当たり１〜２０００■の全日用量で投与
することができる。用量は病気の重さ、患者の体重およ
び当業者が認める他の因子によって変化させる。

また本発明のアミノ酸誘導体は他の利尿剤または抗高血
圧剤とともに与えることができる。典型的にはこれらは
１日用量当たりの１単位が最小限度にすすめられる臨時
用量の１／３から単独で与えられる疾病（ｅｎｔｉｔｉ
ｅｓ）単位に対して最大限度にすすめられるレベルまで
の範囲である組み合わせである。これらの組み合わせを
具体的に示すと１日当たり１５〜２００■の範囲で臨床
上有効な本発明の降圧剤の一種は、１日当たりの服用範
囲で次に示される降圧剤および利尿剤とともに１日当た
り３〜２００■のレベル範囲で有効に供用することがで
きる：ハイドロクロロチアジド（１５〜２００■）、ク
ロロチアジド（１２５〜２０００■）、エタクリニソク
アシソド（１５〜２００■）、アミロライド（５〜２０
■）、フロセマイド（５〜８０■）、プロプラノロール
（２０〜４８０■）、チモロール（５〜５０■）、およ
びメチルドーパ（６５〜２０００■）。上記の服用範囲
は分割される１日の用量に可能である必要に応じて単位
ベースで調製される。また用量は病気の重さ、患者の体
重および当業者が認める他の因子によって変化させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。本発明の誘導体または生理学的に認め
られる塩の化合物または混和物的０．２〜５００■は生
理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認められた
製薬実施に要求される単位用量形態で混和される。これ
らの組成物または製剤における活性物質の量は指示され
た範囲の適当な用量が得られるようにするものである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである：トラガント、アラビマゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤：微結
晶セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤：ショ
糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単
位形態がカプセルである場合には上記のタイプの材料に
、さらに油脂のような液状担体を含有することができる
。種々の他の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理
的形態を別の方法で変化させるために存在させることが
できる。例えば錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方
で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは
活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル
およびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの合
成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製薬実施
に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化
防止剤などが必要に応じて結合子ることができる。

以下実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１．インドール誘導体の合成 Ｌ−チロシン５　ｇ　（２７，６ｍｍｏｌ）　、炭酸ナ
トリウム２．５ｇおよびローズベンガル０．５ｇを２１
１の水に溶かし３Ｉｌのビーカーに入れ、ビーカーの中
央にハロゲンランプ（ウシオ電器ＫＫ製、ハロゲンラン
プＪＣＶ−１００−２００６３）を装置り、、撹ｆｆ　
下ニ酸！ガスを通気しながら、３０〜３５℃で２２時間
光照射した。反応液を５％塩酸で中和してから濃縮し、
２０ｇのセライトを加えて均等にしみ込ませ蒸発乾固し
た。これをクロマトグラフィー用カラムに詰め２００＋
＋＋ｊ！のメタノールで溶出した。溶出液を濃縮して１
００ｇのアルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン−メタノール（５：　１）の混合溶
媒５００ｍｎで溶出し、インドール誘導体（１：　Ｒ’
　＝Ｈ）　０．６　ｇ（３，５９ｍｍｏｌ）を得た。収
率１３％。酢酸エチルから再結晶すると無色プリズム晶
になった。融点１６８℃。〔α）　ｏ　−１３８°　（
Ｃ：０．２２．メタノール）。

シリカゲル薄層板を用い塩化メチレン−メタノール（３
：１）混液で展開するとＲｆ　Ｏ，６に紫外吸収を有す
るスポットを与えた。

ＵＶ　　λｌＩ、ｌＸ（メタノール）：２１２ｎｍ（ε
９６００）、ＩＲνｍｍｘ　　（ヌジョール）　　：３
３ｏｏ、　１６７０．１５６０ｃｌｎ−１、ＭＳ　ｍ／
ｚ：　　１６７．０５９４．１４９．１２５．９６．８
２’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤ３０Ｄ）　　：　　２．５２（
ＩＨｄｄ）、　　２．６０（ＩＨｄ）。

２．６．６（ＩＨｄ）、　　２．８７（ＩＨｄｄ）、　
　４．０４（ＩＨｄｄｄ）、　　６．０３（１１（ｄ）
、　　６．６９（ＩＨｄ）。

尚、元素分析、赤外スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
、マススペクトル等の検討からγ−ラクタム構造を確認
し、ラクタム環はシスと考えられるのでミし一チロシン
から得られたインドール誘導体（１：　Ｒ’　＝Ｈ）の
場合ＣＤスペクトル（〔θ）　２ｚｅ−５８８００）よ
り７ａ−水素及び３ａ−水酸基は共にβ配置であること
を確認した。

実施例２　アミノシクロヘキシル酢酸の合インドール誘
導体（１：　Ｒ’　＝Ｈ）　０．４ｇ（２，３９ｍｍｏ
ｌ）をメタノール３０ｍｊ！に溶かし、５％パラジウム
炭素０．２ｇを加えて室温で３時間水素添加した。触媒
を濾別して、濾液に水素化ホウ素ナトリウム０．３ｇ加
えて室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去して残
渣に水２０Ｉ１１７！と水酸化ナトリウム０．５ｇを加
え、８０°Ｃで５時間加熱した。反応液を５％塩酸で中
和したのち１０ｇの活性炭カラムにかけた。カラムを水
１００ｍＩｌで洗ってからメタノール２００ｍ１！で溶
出した。

溶出液を減圧下に濃縮してアミノシクロへキシル酢酸（
２：　Ｒ”　＝Ｈ）　、０．２　ｇ　（１，０６ｍｍｏ
ｌ）を得た。収率４４％。メタノールから再結晶すると
無色針状晶を与えた。融点２００〜２０３℃。シリカゲ
ル薄層板を用いクロロホルム−メタノール−水（５：　
５　：　１）混液で展開すると、Ｒｆ　Ｏ，４にニンヒ
ドリンで紫色に呈色するスポットを与えた。

’　ＨＮＭＲδ（ＣＤ３０Ｄ）　　＝　２．４　（２８
ｂｒｏａｄ　Ｓ）、　　２．６〜２．９　（ＩＨｍ）、
　　３．６〜４．１　　（ＩＨｍ）。

雄側３　薬理活性試験 ウィスター系１註 型飼料（Ｆ−２）で飼育した体重２８０ｇのものを用い
た。実験直前まで餌および水を自由に摂取させた上記ラ
ットをウレタン１．４ｇ／ｋｇを皮下投与して麻酔し、
約１時間後に大腿動脈および大腿静脈にカニユーレを挿
入した。

検体５０ｍｇを生理食塩水１Ｉ１１１に溶かしたものを
試料溶液とし、これを上記麻酔ラットにそれぞれ０．０
　６　ｍｌｌ　（１　０ｗ／ｋｇ）　、０．１　４　ｍ
ｌｌ　（２　５ｗ／ｋｇ）　、０．２　８　ｍｌｌ　（
５　０ｍｇ／ｋｇ）ずつ大腿静脈にカニユーレを介して
投与し、大腿動脈圧の変化をトランスジューサーを介し
てバイオフイジオグラフ（三栄測器製）を用いてペン書
きオシログラフ上に記録した。検体（１）および（２）
の最大血圧の変動の結果を下表に示した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（１）又は（２）で示されるアミノ酸
   誘導体を含有することを特徴とする血圧降下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、化学
   式、表等があります▼（２） 式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ、水素原子又は置換基を
   有し又は有しない炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６
   〜１２のアラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基
   を表わす。
2. （２）一般式（１）又は（２）で示されるアミノ酸誘導
   体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、化学
   式、表等があります▼（２） 式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ、水素原子又は置換基を
   有し、又は有しない炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
   ６〜１２のアラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール
   基を表わす。