JPH01149799A - Ｌｙｓ―Ａｒｇ―Ａｓｐ配列を含むテトラおよびペンタペプチド、およびそれらの医薬物、とくに抗トロンビン剤、としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は、抗トロンビン活性を有する新規なテト
ラペプチドおよびペンタペプチドを提供することにある
。

より正確には、本発明は、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ配列
を有するテトラペプチドおよびペンタペプチド、および
それらの治療的適用、とくに抗トロンヒン剤、としての
適用に関する。

上記の記述および以下の記述および特許請求の範囲に記
述において、すべてのペプチドは左側にアミノ末端残基
が表示され、これらすべてはＬ型立体を有することを理
解されたい。

近年の間に収集されてきた多くの事実は、フィブリノー
ゲン受容体が血小板原形質膜上の二つの血小板糖タンパ
ク質ＧＰＩｌｂおよびＧＰＩＩ［ａの複合体上に位置し
ていることを示す傾向にある。血小板受容体へのフィブ
リノーゲン結合には、ＡＤＰやトロンビン等の拮抗物に
よる血小板の活性化が必要であり、その結果、フィブリ
ノーゲン結合部位が露出されるようである（例えは、’
Ｊ、　Ｍ、　ｌｓｅｎｂｅｒｇｅｔ　ａｌ、、　Ｂｌｏ
ｏｄ、　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　１９８６　Ｎｏ、　１１５
０を参照されたい）。

フィブリノーゲンα鎖、ｖｏｎ　Ｗｉ　Ｉ　Ｉｅｂｒａ
ｎｄ因子（ｖＷＦ）およびフィブロネクチンに共通する
Ａ１・８−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含む合成テトラペプチ
ドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒおよびフィブリノー
ゲンγ鎮の配列（４００−４１１）はフィブリノーゲン
結合阻害剤として７１＋られている。Ｊｏｌｌｅｓら　
（Ｊｏｌｌｅｓ、　Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｂｉｏｃｌ＋ｅｍ、　、１５Ｊ３．３７９−３８
２．１９８６）は、フィブリノーゲンγ鎖（４００−４
１１）と牛乳カゼインから得たカゼインＫ　（Ｉ０６−
１１（３）とのペプチド配列の間に血小板集合阻止能お
よびフィブリノーゲン結合能に関して類似性があること
に注目した。しかし、これら阻止的ペプチド配列の、糖
タンパク質複合体ＧＰＩＩｂ−Ｈａに対応するモノクロ
ーナル抗体の結合に及ぼす影響については研究されてい
なかった。

この事実にかんがみて、本発明者らは、この分野で研究
を進めながら、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ配列を含むテト
ラペプチドおよびペンタペプチドの系統、とくにヒトラ
クトトランスフェリンの３９→４２配列に相当するＬｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒテトラペプチドの合成、お
よびそれらの薬理学的活性の研究に思い及んだ。

このラクトトランスフェリンの完全なアミノ酸配列は、
バリ■大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｐａｒｉｓ
〜りの「タンパク質研究所（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ　
ｄｅｓ　Ｐｒｏｔｅｉｎｅｓ）ＪにおいてＰｉｅ＋・ｒ
ｅ　Ｊｏｌｌｅｓ教授の指揮で確立されており、これは
Ｍｉｒｒｉｅ−１１ｅｌｅｎｅ　Ｍｅｔ、ｚ−Ｂｏｕｔ
ｉ３ｕｅ　ｅｔ　ａｔ。

Ｅｕｒ、　ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　Ｌ１２．６５９
−６７６、１９８４に記載されている。

本発明の目的の一つは、次の一般式のペプチドに関する
。

Ｚ　−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ（Ｉ）ここで、 Ｘは、Ｌ型の２０個の通常アミノ酸のいずれか一つの残
基、 Ｙは、水酸基または、Ｌ型の２０個の通常アミノ酸のい
ずれか一つのＣ末端残基、 Ｚはアセチル、水素またはＬ型の２０個の通常アミノ酸
のいずれか一つのＮ末端残基であって、Ｎ−アセチル化
されていてもよく、これによって次のことが了解されよ
う。

ＹがＬ型の２０個の通常アミノ酸の一つのＣ末端残基の
場合には、Ｚはアセチルまたは水素であり、Ｘは、すべ
ての場合に、ＹともＺとも異なる。

「２０個の通常のアミノ酸」とは以下を指す。

アラニン（Ａｌａ）　：アルギニン（Ａｒｇ）　：アス
パラキン（Ａｓｎ）　：アスパラキン酸（ＡＳｌｌ）　
：　システィン（Ｃｙｓ）　：グルタミン（Ｇｌｎ）　
：グルタミン酸（Ｇｌｕ）ニゲリシン（Ｇｌｙ）　：ヒ
スチジン（ｌｌｉｓ）　：イソロイシン（ｌｉｅ）：ロ
イシン（Ｌｅｕ）　：リジン（Ｌｙｓ）　：メチオニン
（Ｎｅｔ）　：フェニルアラニン（Ｐｈｅ）　ニブロリ
ン（Ｐｒｏ）　：セリン（Ｓｅｒ）　：　スレオニン（
Ｔｈｒ）：）リブトファン（Ｔｒｐ）：チロシン（Ｔｙ
ｒ）　：およびバリン（＼’ａｌ）。

一形式■のペプチドは、従来のペプチド合成法によって
、または、より簡単にはペプチド合成機を用いて得るこ
とができる。

以下の実験部分の記載に含まれる記述から明らかなよう
に、本発明のペプチドは、血小板集合の阻止能および活
性化血小板へのフィブリノーゲン結合能を有するはかり
ではなく、ＧＰ　ＩＩ　１）−ＧＰＩＩＩ　ａ複合体に
対応するモノクローナル抗体の活性化血小板への結合阻
害能を有する。

さらに、本発明のペプチド、とくに次の一般式％式％） て示されろペプチドは、抗ｌ・ロンビン活性を有する他
の既知のペプチド、とくにＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒペプチド、と共力的（Ｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃａｌ　
ｌｙ）に作用する。

さらに、血小板と同様に、巨大核細胞（ＭＫ）もＡＯＰ
によって活性化（刺激）されてこれらペプチドに結合部
位を暴露するが、この作用は形態学的な基準から判断し
て成熟細胞が優勢である巨大核細胞群に限定される。

このような性質をかんがみて、本発明の一般式Ｉのペプ
チドは、治療の目的で、とくに血栓症の予防および治療
において、単独でまたは混合でおよび／または他の既知
の抗トロンビン活性を有するペプチドとともに用いるこ
とができる。

これらの投与は、通常用いられる不活性の希釈剤、補助
剤または賦形剤の少なくとも１種の物質と共に静脈内、
筋肉内、皮下（ｈｙｐｏｄｅｒｍ　ｉ　ｃ、５ｕｂｃｕ
ｔａｎｅｏυＳ）および鼻内に行うことができ、場合に
よっては、口腔、直腸注入あるいは、リボ・シームのか
たちで投与することもできる。

投与量の範囲は一般的には、０．０５ないし５　ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲で１日に３ないし５回である。

以下の説明は、本発明のより明確な説明を意図するもの
である。

１　　　　　　　ム　　　　　・　　　　　　　　　ｙ
りこのペプチドは、　ｒＡｐｐｌ　ｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍ社」によって製造され、４３０Ａとして販売さ
れているペプチド合成機によって合成した。

次いで、これを高速液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬ
Ｃ）で次のような条件で精製した。

カラム：　４．５Ｘ　３００ｍｍ、融合シリカ、逆相、
孔サイズ１００オングストローム、粒子直径５μｍ０商
標名Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　ＲＣ１８でＭａｃｈｅｒｅｙ
　Ｎａｇｅ１社より販売されている。

溶出液：水／アセトニトリル／トリフルオル酢酸（容量
比９７０：３０：ｌ） 流速：１ｍ１／分 検出：　２１５ｎｍ ペプチドは、４．７６分の後に溶出された。次いてこれ
を凍結乾燥に供した。

銀斯 ６Ｎ塩酸＋２−メルカプトエタノールで完全に加水分解
して、＋１０°Ｃで１８時間真空中で１／２．、二・０
０に濃縮した段に、次のようなアミノ酸キ■成（残基数
１モル）が得られた。分析にはＳｅｍ５ａ　８ｉｏｔｒ
ｏ旧に社により販売されているＢ！Ｏｔｌ’０ｎｌｋ　
Ｒｇ回しｃａｏｏｏｇを用いた。

Ａｓｐ　：　ｌ　、０４ Ｓｅｒ　：　０．９１ Ｌｙｓ　：　１．０２ Ａｒｇ　：　０．９２ ペプチド配列をｒＡｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ
ｓＪ社製、参照４７ＯＡ、　　のシーケンサ−によって
決定した。

アミノ酸のフェニルチオヒダントイン（ＰＴｌｌ）をｒ
Ａｐｐｌｉｅｄ　ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＪ社製、参照１
２０Ａ、のクロマトグラフを用いたＩＩＰＬｃによって
同定した。

検出された配列は次のよってあった。

Ｌｙｓ　　　Ａｒｇ　　　Ａｓｐ　　　Ｓｅｒ　　＊７
フフフ ｔフ：自動的エドマン分解によって決定されたアミノ酸 不純物は全く検出されなかった。このペブチトの純度は
、したかって少なくとも９９％である。

扛１直ユ１： このペプチドは親水性であって、水溶解性に優れている
。

一形式Ｉの他のペプチドは、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒペプチドについて既述した方法と同様にして、合
成、精製および分析ができる。

以下にペプチドの分析結果を例示する。

Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（Ｘ＝：Ｔｙｒ、Ｙ
＝ＯＨ，Ｚ＝Ｈ）　　（ペプチド２）Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−
Ａｒ３−Ａｓｐ−Ｓｅｒ　（Ｘ＝Ｓｅｒ、ｙ＝ＯＨ，Ｚ
＝Ｔｙｒ）　　（ペプチド３） Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ　　（
Ｘ＝Ｓｅｒ、Ｙ＝Ｌｙｓ、Ｚ＝Ａｃ）（ペプチド４） Ｌｙｓ−Ａｒｃ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　（Ｘ＝Ｓｅ
ｒ、Ｙ＝Ｔｙｒ、、Ｚ＝ｌＩ）　　（ペプチド５）およ
び Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒ３　（Ｘ＝Ａｒｇ、Ｙ＝
０１１、Ｚ＝ｌＩ）　　（ペプチド６）アミノ酸絹成を
次表に示す。

ペプチド番号　　　　アミノ酸残基 ＡＳＩ）　　Ｓｅｒ　　Ｔｙｒ　　Ｌｙｓ　　Ａｒｇ２
　　　０．９９　−　　０．９９　０．９９　１．０２
３　　　１．００　１．００　０．９９　１．００　１
．０５４　　　０．８９　０．８６　−　　２．０９　
１．０２５　　　０．９６　０，８１　１．０２　１．
０９　１．１２６　　　１．００　−　　−　　１．０
５　１．９９自動工ドモン分解法によって得られた配列
を次に示す。

ペプチド４　　「直接的には」検出物無しトリプシン加
水分解の後に、ペプチド４ては次の配列が得られた。

Ａｒｇ 比較研究は、一方では、テトラペプチドｌ、Ｌｙｓ−Ａ
ｒ３−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、およびフィブリノーゲン結合に
対して阻害作用を有することが知られている二つのペプ
チド、すなわち上記のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｔ
ペプチドおよびフィブリノーゲンγ鎖のＣ末端部分の１
０個の末端アミノ酸を表すＶＬＩＯペプチドに関して１
テい、他方はいくつかの薬理学的活性について行った。

より正確には、血小板集合、ＡＤＰ誘導フィフリノーゲ
ン結合および塘タンパク質ＧＰＩＩｂ−ＩＴＩａに対応
するモノクローナル抗体のヒト血小板への結合に関して
調べた。糖タンパク賞複合体ＧＰＩＩｂ−ｍａに対応す
るモノクローナル抗体のヒト巨大核細胞（ＭＫ）への結
合も、血小板阻害性ペプチドによる処理の後に調べた。

モノクローナル抗体の血小板および巨大核細胞への結合
を、イムノペルオキシダーゼを用いた間接法によって可
視化して定性的に評価した （Ｂｅｃｋｓｔｅａｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｌｏｏｄ、
　（ｄ、　２８５．１９８Ｇ）。

１ｍＭ濃度のペプチド１は、血小板集合およびＡＤＰ誘
導フィブリノーゲン結合をともに完全に阻害する。調べ
た３個のペプチドのうち、本発明のペプチド１　（４５
０μＮまたは好ましくは９００μＭ濃度で）のみがＧＰ
ＩＩｂ−ｍａ複合体に対するモノクローナル抗体の結合
を阻害する。すなわち、本研究に開運して、モノクロー
ナル抗体ＡＰ２およびＰ２は、ともに血小板膜のエピト
ープに対応するものて、糖クンバク質ＩＩ　１１および
ｍ−からなる。

ここで、抗体ＡＰ２はヒトＩｌｂ−ｍａ血小板糖タンパ
ク質複合体に対応するマウスモノクローナル抗体である
こと（Ｐｉｄａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｔ
、　Ｃｈｅｍ、。

邸、　１２５８２．１９８３）、および抗体Ｐ２は、１
ｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社（マルセイユ、フランス）で製造
販売しているヒ）Ｉｌｂ−Ｉ１１ａ糖タンパク質複合体
に対するマウスモノクローナル抗体であることを指摘せ
ねはならない。

本発明のペプチドｌのこの性質は、ＡＤＰによって活性
化（刺激）された血小板についてのみ認められて、活性
化されないの血小板では認められない。

Ａｒ１およびＰ２の結合はともにペプチド１によって阻
害されるが、Ｐ２の結合の方がＡｒ１の結合よりもかな
り影響されやすい。

中華人民共和国のＳｕｃｈｏｗて産生されたモノクロー
ナル抗体、すなわちヒトＩ　ｌ）血小板膜タンパク質に
対応するマウスＳＺ２モノクローナル抗体（Ｒｕａｎｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｂｌｏｏｄ、　（Ｉ９，５７０，１９８
７）、ヒトＨａ血小板糖タンパク質に対するモノクロー
ナル抗体ＳＺ２　＋およびヒト１１　ｂ血小板膜タンパ
ク質に対するマウス５ｚ２２モノクローナル抗体（Ｒｕ
ａｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｔｂｒｏｍｂ。

１１ａｅｍｏｓｔ、、　５ｆＪ、　２４３Ａ、　１９Ｂ
？）の結合は、ペプチドｌて阻害されない。

放射性ヨード化ＡＰ２のＡＤＰ活性化血小板への結合は
、ペプチドｌとの前処理によって、ＡＤＰの刺激の存在
なしでペプチド１とインキユヘートした血小板に比較し
て、３０％減少する。

また、ペプチドｌは、ＡＤＰによる活性化の後、巨大核
細胞の一部へのＰ２の結合をも阻害する。Ｐ２のＭＫへ
の結合阻害には、血小板の場合（５７１Ｍ）に較べてよ
り高濃度のＡＤＰ（Ｉ５または２０μＭ）が要求される
。これは、ＭＩＣのＡＤＰへの反応性が低いからである
。全体のＭＩＣ数のわずか（２１％）しかＰ２の結合阻
害を示さない。阻害作用を示すＭＫの割合は、また、成
熟門に中は、成熟途中のＭＫ中で認められるよりも有意
に高い（Ｉ）　＜　０．００１）。

これらのデータは、本発明のペプチド１が血小板集合お
よび活性化血小板へのフィフリノーケン結合のみならず
、ＧＰ　Ｈｌ）−ｍ　ａ？１合体に対応するモノクロー
ナル抗体の活性化巨大核細胞への結合をも阻害すること
ができることを示す。

さらに、血小板とまったく同様に、ＭＫ（、ｔＡＤＰに
よって活性化されて結合部位をペプチドｌに暴露するこ
とができ、この性質は、形態学的基準からみて成熟細胞
が優勢であるようなト１：に群の一部に限定される。

この研究もまた、ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒペプ
チド（ペプチド１）について行った。

作用の機序を理解するために、研究はそれが膜信号の伝
達機序を阻害するかどうかを調べるためになされた。実
際、トロンビンのような拮抗物質が血小板膜に結合すれ
はいつも、これはホスフォリパーゼ、すなわち膜の構成
成分であるホスファチジルイノシトール４，５ビス−ホ
スフェート（ＰＩＰ２　）を加水分解するホスフォリパ
ーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化することが確立されている。

これによって二つのきわめて重要な伝達物質、ジアシル
グリセロール（ＤＡＧ）およびイノシ！・−ル三燐酸（
＋ｐ３）が生じる。

さらに、ＤＡＣはホスファチジン酸（ＰＡ）を産生ずる
が、主として、分子ｆｆ１４３，０００のタンパク質（
ｐ４３）を燐酸化するプロティンキナーゼＣを活性化す
る。

燐酸化されたタンパク質Ｐ４３は、放出反応において作
用する。

ペプチドｌは、トロンビンへの集合を阻害する。

トロンビンへの集合の阻害は、１０００μト１濃度のペ
プチドｌで、同程度、５０〜６０％、のセロトニンの放
出の阻害を伴う。

しかし、ペプチド゛１は、一方では、ＰＩＰ２は加水分
解されてＰＡが合成されるためにＰＬＣの活性には影゛
響を及ぼさないし、他方、トロンビンの存在下で起きる
ＰＡ３の燐酸化を修飾しない。

このペプチドおよび本発明一般によるペプチドの特殊性
は、したがって、ＰＬＣ活性およびＰ４３燐酸化を保ち
ながら血小板放出反応を阻害することにある。

この活性は、各１０００１０００ＩＩ度の関連ペプチド
を用いて「インビトロ」で測定した。

得られた結果を以下の表に示す。

ペプチド（番号）　　　血小板集合阻害（％〉Ｌｙｓ−
Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（Ｉ）　　　　　　　９０Ｌｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（２）　　　　　　　３０
Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（３）　　　
　　５５Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙ
ｓ（４）　　　６７しｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ（５）　　　　　　　　　６０異なる二種の動物
（ラットおよびモルモット）で行った血栓症に関する実
験研究は、本発明のペプチド、とくに−管式Ｌｙｓ−Ａ
ｒ３−Ａｓｐ−Ｘ　（ＩＩ　）すなわち、とくにペプチ
ドＬｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ　（ペプチドｌ）お
よびペプチドＬｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ　（ペプ
チド６）は、動脈壁の特異的損傷によって誘起された血
管内血栓に対して抗トロンビン活性を発揮することを示
す。このようにして誘起された血栓タイプは、そのペプ
チドの活性のみならず損傷した血管壁の反応性に関与さ
れる。

この「インビボ」の抗トロンビン活性は、次のようにし
て示された。

関連ペプチドの直接の静注を行う。

濃度は実験動物体重１　ｋｇ当り０．５ｍｇと低濃度を
用いる。

この抗トロンビン効果は注射の後８０分間以上持続した
。それは過度に高濃度で（動物体重１ｋｇ当り５ｍｇ以
上）で消える。

先に同じ実験的血栓症システムにおいて、本発明のペプ
チドを用いた場合、とくに式Ｌｙｓ−Ａｔ・ｇ−ＡＳＩ
）−Ｘ　（ＩＩ　）のペプチドおよびとくにペブチ！・
Ａｒ８−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒなどの抗トロンビン活
性を有する既知のペプチドをきわめて低濃度で用いた場
合に、血栓形成に対する著しく強く、持続性のある阻害
作用が認められた。一方、各関連ペプチド投与量を二倍
にして別に用いた場合には、全く影響しないか、すると
してもきわめて短い持続時間でごくわずかである。

したがって、２５０　μｇ／　ｋｇのペプチドＡ　ｒ　
３−　Ｇ　Ｉ　ｙ　−Ａｓｐ−Ｓｅｒおよび１２５７１
ｇ／ｋｇのペプチドＬｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを
ラットに同時注射すると、血栓形成が７０分間までは７
０％阻害される。

代わりに、同し動物に本発明のペプチド（Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ）の２５０１１ｇ／　Ｊを注射して
もいかなる阻害作用も認められなかった。一方、５００
μｇ／　ｋｇのペプチドＡｒｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅ
ｒは、こくわずかな阻害作用を示すのみて、これは２．
３分間持続するのみである。

結論として、　「インビトロ」および「インビボ」の両
実験で得られた結果はいずれも、本発明のベブチ１ζ、
とくに−管式Ｌｙｓ−Ａｒ３−Ａｓｐ−Ｘ　（ＩＩＩ　
）のペプチドは、おそらく血小板に作用して、これら斤
ＩＢ胞の正常な反応を阻害し、それによって抗トロンビ
ン分子を購ｈ（ずろ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）のペプチド。 Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ（ I ）式中、Ｘ
   はＬ型の２０個の通常アミノ酸のいずれか一つの残基、 Ｙは、水酸基または、Ｌ型の２０個の通常アミノ酸のい
   ずれか一つのＣ末端残基、 Ｚはアセチル、水素またはＬ型の２０個の通常アミノ酸
   のいずれか一つのＮ末端残基であって、Ｎ−アセチル化
   されていてもよく、 これによって次のことが了解されよう。 ＹがＬ型の２０個の通常アミノ酸の一つのＣ末端残基の
   場合には、Ｚはアセチルまたは水素であり、Ｘは、すべ
   ての場合に、ＹともＺとも異なる。 ２、一般式（II）からなることを特徴とする、請求項１
   に記載のペプチド。 Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｘ（II） 式中、Ｘは請求項１に記載の通りである。 ３、ペプチドＬｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ。 ４、以下から成る部類から選択したペプチド。 Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＬｙｓＬｙｓ
   −Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ ５、請求項１または２に記載のペプチドの少なくとも一
   つを活性物質として含む、医薬物。 ６、請求項３または４に記載のペプチドの少なくとも一
   つを活性物質として含む、医薬物。 ７、請求項１に記載のペプチドの少なくとも一つを活性
   物質として含み、かつ抗トロンビン活性を有する他の化
   合物の少なくとも一つを含む、医薬物。 ８、請求項２に記載のペプチドの少なくとも一つを活性
   物質として含み、かつ抗トロンビン活性を有する他の化
   合物の少なくとも一つを含む、医薬物。 ９、請求項１に記載のペプチドの少なくとも一つを活性
   物質として含み、かつペプチド Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを含む、医薬物。 １０、請求項２に記載のペプチドの少なくとも一つを活
   性物質として含み、かつペプチド Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを含む、医薬物。