JP7804652B2 - ６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのスケールアップのための放射標識および製剤化 - Google Patents

Description

関連案件
本出願は、法的に認められる最大限の範囲までその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年９月３日に出願された米国仮出願第６３／０７４，４５１号の優先権を主張する。

技術分野
本開示は、陽電子放出放射性核種を含有するバイオコンジュゲート化合物である^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの放射標識および精製のための組成物および方法に関する。

背景
医学的診断における極めて重要な公知の撮像技法は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、単一光子コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、および超音波（ＵＳ）である。今日の撮像技術は十分に開発されているが、ほとんどが、正常組織と病理組織を区別する非特異的な巨視的、物理的、生理学的、または代謝的変化に依拠している。

分子撮像（ＭＩ）を標的にすることには、医学的診断において新次元に到達する可能性がある。「標的にすること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの、目的の分子（分子標的）に対する天然または合成リガンド（結合剤）の選択的かつ高度に特異的な結合に関する。

ＭＩは、無傷の生きている生物内における細胞および細胞下レベルでの、生物学的プロセスの視覚的表現、特徴付け、および定量と定義され得る、急速に出現する生物医学研究の分野である。これは新規な学際領域であり、生成された画像は、疾患の原因である分子事象を特定するのではなく、生理学的に真正の環境という状況で存在する疾患の、細胞および分子経路ならびにｉｎ ｖｉｖｏメカニズムを反映する。

いくつかの種々のコントラスト増強剤が、今日では公知である。それらは、主にＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ用に開発された機能撮像で使用することができる。診断撮像のための放射標識された生物活性ペプチドの適用は、核医学で重要性を増している。特定の細胞型と選択的に相互作用する、生物学的に活性な分子が、標的組織への放射能の送達に有用である。例えば、放射標識されたペプチドには、診断撮像および放射線治療のための腫瘍、梗塞、および感染組織への放射性核種の送達に関して、有意な可能性がある。

ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン）およびその誘導体は、様々な２価および３価の金属イオンを非常に安定して収容するので、生物医学の適用例に重要な種類のキレーターを構成する。その誘導体の１つが、標的化剤として使用することができる、ＤＯＴＡＴＡＴＥ、［（４，７，１０－トリカルボキシメチル－１，４，７，１０－テトラザシクロドデカ－１－イル）アセチル］－（Ｄ）－フェニルアラニル－（Ｌ）－システイニル－（Ｌ）－チロシル－（Ｄ）－トリプトファニル－（Ｌ）－リシル－（Ｌ）－トレオニニル－（Ｌ）－システイニル－（Ｌ）－トレオニン－環状（２－７）ジスルフィドである。ＤＯＴＡＴＡＴＥの化学構造を以下に示す。

新たに出現した領域は、診断および治療的核腫瘍学の種々の分野で放射性金属で標識するための、キレーターとコンジュゲートした生物活性ペプチドの使用である。放射標識されたソマトスタチン類似体での標的化放射線治療に関して、近年、いくつかの報告がなされている。^６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（Dedden S. A., et al.; J Nucl Med; 2016 vol. 57 no. 6 872-878）、^６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＯＣ（Nicolas, G. P., et al.; J Nucl Med; 2018 vol. 59 no. 6 915-921）、^６８Ｇａ－ＤＯＴＡＮＯＣ（Amdrosini V., et al.; J Nucl Med; 2010 vol. 51 no. 5 669-673）は、ＮＥＴを視覚化するのに使用される公知のＰＥＴトレーサーであり、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、放射性核種治療に使用される（Strosberg, J. et al.; N Engl J Med 2017; 376:125-135）。しかしながら、ＰＥＴなどの診断撮像技法での有用性を有する、さらなるペプチドをベースにした化合物の必要性がある。

銅－６４（^６４Ｃｕ）は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の診断剤としての使用に十分適切な陽電子放出放射性核種である。その１２．７時間の半減期は、生成後の処理、標識、および輸送を可能にするのに十分長く、０．２８ＭｅＶのその平均陽電子エネルギーは、高解像度画像を提供する。重要なのは、^６４Ｎｉ（ｐ，ｎ）^６４Ｃｕ反応の広い断面が、商業的な量の生成を可能にすることである。ＰＥＴ放射性同位体である銅－６４（Ｃｕ－６４）は、ヒトの神経内分泌腫瘍の診断撮像のため、キレート－ペプチドのコンジュゲートであるＤＯＴＡＴＡＴＥに放射標識されている。

Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ錯体については完全な化学構造は、Ｘ線結晶構造解析で決定されていないが、Ｃｕ－ＤＯＴＡ錯体は、Ｘ線結晶解析により構造的に決定されている。結晶形態において、Ｃｕ－ＤＯＴＡ錯体は、以下に述べるように４個のアミノ窒素原子および２個のカルボキシレート酸素原子を利用して、６－配位であることが示されている。

カルボン酸基の２個は遊離のままであり、銅金属イオンに配位していない。したがって、カルボン酸の１つを介してペプチドが結合して連結アミド結合を形成しても、ＤＯＴＡＴＡＴＥペプチドへの銅の配位を変化させるとは予測されない。

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、サブタイプ２受容体（ＳＳＴＲ２）に対する最も高い親和性で、ソマトスタチン受容体に結合する。それはＳＳＴＲ２受容体を過剰発現する、悪性神経内分泌細胞を含むソマトスタチン受容体を発現する細胞に、結合する。^６４Ｃｕは、陽電子放出断層（ＰＥＴ）撮影を可能にする放出収率を有する、陽電子（β^＋）放出放射性核種である。^６４Ｃｕの撮像能力がＤＯＴＡＴＡＴＥの受容体標的化能力と組み合わされた場合、結果は、ソマトスタチン受容体発現神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を撮像することが可能な^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ、放射性医薬剤である。
今日では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、非常に限られた数の患者のために低い総放射能の調製現場での使用のために調製される。したがって、高純度^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを作製するための改善されたプロセスを提供し、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの放射標識生成をスケールアップすると共に薬物製品を病院内の患者へと輸送するのに十分な安定性を維持する必要性が、未だ満たされていないままである。

Dedden S. A., et al.; J Nucl Med; 2016 vol. 57 no. 6 872-878 Nicolas, G. P., et al.; J Nucl Med; 2018 vol. 59 no. 6 915-921 Amdrosini V., et al.; J Nucl Med; 2010 vol. 51 no. 5 669-673 Strosberg, J. et al.; N Engl J Med 2017; 376:125-135

概要
本開示は、上記ニーズを満たし、銅標識薬物製品、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの商業的な量を供給することが可能な有用なプロセスを提供する方法に関する。

本発明の目的は、より低い温度（≦３０℃）で銅を標識することが薬物製品の純度を改善するという利点を有するという発見を示し、確認することであり、それは多くの他の一般的な金属不純物が、ＤＯＴＡＴＡＴＥなどのキレートへ銅よりも著しくゆっくりと実際に標識するからである。銅放射性同位体（即ち、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ）の放射標識に関する以前の研究は、典型的には、４０℃～９５℃などの高温で行われていた。高温は、標識プロセスの速度を上げるため、およびキレートへの銅の最大放射標識を確実にするために使用された。一部の文献レビューは、室温での標識が、十分な標識を実現することができることを示している。本開示は、より純粋な生成物を得るために、他の金属のより遅い標識動態と比較して、銅のより素早い標識動態を使用することができることを教示する。

本明細書では、下記が提供される：^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ調製、最終製剤パラメーターおよびその^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ安定性に対する効果をモニターするための実験計画法（ＤＯＥ）、５００ｍＣｉ～２０００ｍＣｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを調製するためのスケールアップされた実験、その最終製剤における^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの安定性、放射標識に使用される総活性に対して使用されるＤＯＴＡＴＡＴＥの量の最適化、ならびに^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ純度に対する^６４Ｃｕ塩化銅溶液の特異的活性の効果。

例えば、本明細書では、銅－６４を、ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む緩衝化溶液と反応させるステップを含み、反応が、３０℃未満またはそれに等しい温度で、１５分未満で生じ、反応溶液中のＤＯＴＡＴＡＴＥの銅－６４に対するモル比が、約１１０：１～約９０：１である、ＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法が提供される。

本明細書ではさらに、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む薬物製品を調製するための方法であって、薬物製品が、（ｉ）銅－６４を用いて、約０．６μｇ／ｍＬ（銅－６４のｍＣｉ当たりのＤＯＴＡＴＡＴＥのμｇ）の濃度でＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識することによって調製され、薬物製品中の銅－６４の放射性核種純度が約９９％である、方法が提供される。

本明細書では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む、陽電子放出断層撮影における使用のための薬物製品であって、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥが、１４８ＭＢｑの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含有する単回投与バイアルに保存され、薬物製品の放射能濃度が約５～１５ｍＣｉ／ｍＬであり、希釈後の薬物製品の放射化学純度が≧９６％である、薬物製品も提供される。

実施形態の前述の特色は、添付図面を参照しながら解釈される以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解されよう。

図１（Ａ）は、概略的な放射標識および製剤化スキームを提示する。 図１（Ｂ）は、本発明に関する概略的な放射標識および製剤化スキームを提示する。

図２は、ゲンチジン酸の標準溶液およびＤＯＴＡＴＡＴＥの代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを提示する。

図３は、等モル量のＤＯＴＡＴＡＴＥおよびＣｕを室温で５分間混合した後の、粗製Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ反応混合物の代表的なＨＰＬＣクロマトグラムをプリセットする。

図４は、分画負荷溶液（合計１２ｍＬ）および最終的な５０％ＥｔＯＨ溶出液中の、１２ｍＬ／分の流量でのＤＯＴＡＴＡＴＥの回収を提示する。

図５は、分画負荷溶液（合計１８ｍＬ）および最終的な５０％ＥｔＯＨ溶出液中の、１８ｍＬ／分の流量でのＤＯＴＡＴＡＴＥの回収を提示する。

詳細な説明
次に様々な態様および実施形態について、本明細書で十分に記載する。しかしながらこれらの態様および実施形態は、多くの種々の形態で具体化されてもよく、限定するものと解釈すべきではない；むしろこれらの実施形態は、本開示が十分かつ完全であり、当業者に本主題の範囲を十分伝えるように、提供される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、上記であっても下記であっても、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ａ．定義

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語および文言は、反対の内容が明示されるかまたは用語もしくは文言が使用される文脈から明示されない限り、用語および文言が当技術分野で得られた意味を含む。本明細書に記載されるものに類似したまたは同等な任意の方法および材料を、本発明の実施または試験に際して使用することができるが、特定の方法および材料について次に記載する。

他に言及しない限り、個々の数値の使用は、値に先行して「約」または「およそ」という単語があるかのように、近似値として述べられる。同様に、本出願で指定された様々な範囲の数値は、他に明示されない限り、言及される範囲内の最小値および最大値の両方に先行して「約」または「およそ」という単語があるかのように、近似値として述べられる。このように、言及される範囲の上および下のばらつきは、その範囲内の値と実施的に同じ結果を実現するのに使用することができる。本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、数値を指す場合、開示される主題が最も緊密に関係する技術分野または問題となっている範囲もしくは要素に関係する技術分野の当業者にとってそれらの平易なおよび通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの因子に依存する。例えば、考慮され得る因子のいくつかは、要素の重要性および／または所与の量のばらつきが特許請求される主題の性能に与える影響、ならびに当業者に公知の他の考慮事項を含む。本明細書で使用される場合、異なる数値に対する異なる量の有効数字の使用は、「約」または「およそ」という単語の使用が特定の数値または範囲を広げるのにどのように働くのかを限定することを意図したものではない。したがって一般事項として「約」または「およそ」は数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間の全ての値に加えて、「約」または「およそ」という用語の使用によって得られる範囲の広がりを含む連続範囲として意図される。その結果、本明細書での値の範囲の列挙は、範囲内の各個別の値を個々に指す手短な方法として働くことを単に意図しており、ものとし、各個別の値は、本明細書に個々に列挙されるかのように本明細書に組み込まれる。

「薬物製品」または「^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射」という用語は、本明細書では同義で使用され、放射性診断剤として使用されるその最終製剤中の^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを指す。

「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される要素、成分、または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、したがって記載は、要素、成分、または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合を含む。

「対象」または「患者」という用語は、本明細書では同義で使用され、ヒトまたは他の哺乳動物を指す。
Ｂ．序論

本開示は、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ調製のスケールアップのための、改善された放射標識および製剤化に関する；図１（Ａ）。

陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の高解像度画像診断法は、患者の疾患状態について臨床医がより良い理解を得、処置の有効性をモニターして、より有効で個人に向けたケアを提供できるようにするのを助けるために、腫瘍学で使用することができる。１つのそのようなＰＥＴ剤は、ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）を過剰発現する神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を標的とし撮像する、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥであり、これは受容体標的化処置から利益を得られ得る患者を特定するのを助けることができる。撮像能力は、陽電子放出放射性核種である^６４Ｃｕによって与えられ（ｔ_１／２＝１２．７時間、β^＋ _ａｖｇ＝０．２８ＭｅＶ、Ｉ＝１７．６％［分岐比（ＢＲ）として時々報告される、強度（Ｉ）を表す］、これはＰＥＴを使用して撮像することができるが分子の標的化部分はオクトレオテートの修正版（ＤＯＴＡ－_Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－_Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ，ジスルフィド環化Ｃｙｓ２－Ｃｙｓ７）、天然のＳＳＴＲ２－リガンドソマトスタチンを模倣する環状ペプチドである。これら２の機能は、同時に^６４Ｃｕを捕捉しながらもペプチドのＮ末端に結合したままの二官能性キレーターであるＤＯＴＡによって一緒に結合する（ＤＯＴＡＴＡＴＥを形成する）。^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（銅Ｃｕ６４ ＤＯＴＡＴＡＴＥ）の構造を、以下に示す。

放射性同位体^６４ＣｕによるＤＯＴＡＴＡＴＥの放射標識は、当初は数十年前に行われた。過去の研究では、少量の^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥが、非常に限られた使用および数の患者のために、低い総放射能で、調製現場でのみ使用するために調製された。最近、放射標識は、商品へのスケールアップのため、より高い放射能により改善された。最終的な精製された生成物は、はるかに高い初期総放射能レベルで作製され、放射線分解は、改善された製剤化および精製方法により防止された。

大量の薬物の放射標識のスケールアップおよび製剤化は、国中に薬物を流通させることができるようにするのに必要であった。スケールアップは、新たな問題および課題を、ならびに新しい発見および解決策をもたらして、薬物の大量バッチを実現した。本開示は、（ｉ）過去の研究および結果に対する改善および変更を説明し、（ｉｉ）実施された研究を教示し、大規模な高活性バッチへのスケールアップを教示する。

使用されてきた概略的な放射標識および製剤化スキームを、図１（Ｂ）に示す。

具体的に、本開示は、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射薬物製品用に放射標識され得、および精製され得る^６４Ｃｕの総放射能の大幅なスケールアップについて教示する。

以前の研究では、^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）は低～中レベルであった。本開示は、放射標識で、総放射能を＞５，４００ｍＣｉにスケールアップした。課題は、放射線分解に起因するおよびＤＯＴＡＴＡＴＥの^６４Ｃｕ以外の他の金属との競合に起因する分解なしに、放射標識を実現することにある。次いで放射標識された生成物は、必要な高い放射化学純度（ＲＣＰ）が維持されるように、素早く精製し、即座に安定化溶液中に希釈して、放射線分解からの分解を防止しなければならない。

その最終製剤（４５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム中、５％エタノール）中に精製された^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの安定性を、標識後、最長４８時間評価し、錯体からの^６４Ｃｕの顕著な分解または損失がないことを示す。

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを調製するために、希ＨＣｌ中の^６４ＣｕＣｌ_２を、ゲンチジン酸を含有する酢酸ナトリウム緩衝液中のＤＯＴＡＴＡＴＥと、２μｇ ＤＯＴＡＴＡＴＥ／ｍＣｉの比で反応させる。反応混合物をインキュベートし、次いでアスコルビン酸ナトリウム（ＮａＯＡｓｃ）緩衝液中に精製する。得られた^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＥ溶液を滅菌濾過し、最終製剤とした。本明細書に開示される開発努力は、生成設計空間を改善することおよび≧２Ｃｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを調製するために放射標識反応をスケールアップすることに焦点を当てる。放射標識は、１５℃で５分間でも証明された。精製された生成物は、最大１０，０００ｍＣｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥで達成された。精製された生成物は、水中５０％エタノールで実現された（以前の文献は、純粋なエタノールのみを示した）。事実、水中５０％エタノールの使用は、１００％エタノールの使用と比較して、精製された生成物の収率を改善した。

精製された薬物製品（２ｍＬ）を、即座に大容量（＞２０ｍＬ；しかし通常は、２０００～１０，０００ｍＣｉの生成物に関して＞１００ｍＬで）に希釈し、分解（放射線分解）を防止し、必要とされるＲＣＰ＞９５％を維持した。先の文献は、精製された生成物を＜２０ｍＬに希釈した。

最終薬物製品を、ＲＣＰ＞９５％で、１～５％のエタノールと共に２８～１２２ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸ナトリウムを使用して、精製後、最長４８時間安定化させた。４８時間の以前のＲＣＰ安定化は、４５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム／５％エタノールでのみ実現した。

初期標識（放射標識ステップ）は、アスコルビン酸ナトリウムの存在下で実現することができる。

意外にも、より低い温度、即ち≦３０℃でＤＯＴＡＴＡＴＥを標識した場合、ＤＯＴＡＴＡＴＥによる銅のキレート化が、他の金属よりも素早く生じることが見出された。この現象は、最終薬物製品中に存在する金属性不純物の量を低減させるのに使用することができる。
Ｃ．^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥバルク溶液の調製
ｉ．リガンド

一実施形態では、リガンドは、ＤＯＴＡＴＡＴＥ；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（tretraacetic acid）（ＤＯＴＡ）；３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリイル三酢酸（ＮＯＴＡ）、またはこれらの誘導体である。

一実施形態では、リガンドは、反応混合物に、約１μｇ～約６０００μｇ、約５０μｇ～約５０００μｇ、約１００μｇ～約４５００μｇ、約２００μｇ～約４０００μｇ、約３００μｇ～約３０００μｇ、約４００μｇ～約２０００μｇ、約５００μｇ～約１０００μｇの量で添加される。別の実施形態では、リガンドは、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約８００μｇ、約９００μｇ、約１０００μｇ、約１１００μｇ、約１２００μｇ、約１３００μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６００μｇ、約１７００μｇ、約１８００μｇ、約１９００μｇ、約２０００μｇ、２１００μｇ、約２２００μｇ、約２３００μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６００μｇ、約２７００μｇ、約２８００μｇ、約２９００μｇ、約３０００μｇ、約３１００μｇ、約３２００μｇ、約３３００μｇ、約４４００μｇ、約４５００μｇ、約５０００μｇ、約５５００μｇ、または約６０００μｇの量で、反応混合物に添加される。さらに別の実施形態では、リガンドは、約１００μｇ未満、約２００μｇ未満、約３００μｇ未満、約４００μｇ未満、約５００μｇ未満、約６００μｇ未満、約７００μｇ未満、約８００μｇ未満、約９００μｇ未満、約１０００μｇ未満、約１１００μｇ未満、約１２００μｇ未満、約１３００μｇ未満、約１４００μｇ未満、約１５００μｇ未満、約１６００μｇ未満、約１７００μｇ未満、約１８００μｇ未満、約１９００μｇ未満、約２０００μｇ未満、２１００μｇ未満、約２２００μｇ未満、約２３００μｇ未満、約２４００μｇ未満、約２５００μｇ未満、約２６００μｇ未満、約２７００μｇ未満、約２８００μｇ未満、約２９００μｇ未満、約３０００μｇ未満、約３１００μｇ未満、約３２００μｇ未満、約３３００μｇ未満、約４４００μｇ未満、約４５００μｇ未満、約５０００μｇ未満、約５５００μｇ未満、または約６０００μｇ未満の量で、反応混合物に添加される。

別の実施形態では、リガンドは、約０．１ｕｇ／ｍＣｉ～約２０ｕｇ／ｍＣｉ、約０．５ｕｇ／ｍＣｉ～約１５ｕｇ／ｍＣｉ、約１ｕｇ／ｍＣｉ～約１１ｕｇ／ｍＣｉ、約１ｕｇ／ｍＣｉ～約８ｕｇ／ｍＣｉ、約１ｕｇ／ｍＣｉ～約５ｕｇ／ｍＣｉ、約１ｕｇ／ｍＣｉ～約３ｕｇ／ｍＣｉ、または約０．１ｕｇ／ｍＣｉ～約１．５ｕｇ／ｍＣｉの量で使用される。さらに別の実施形態では、リガンドは、約０．１ｕｇ／ｍＣｉ、約０．２５ｕｇ／ｍＣｉ、約０．４ｕｇ／ｍＣｉ、約０．５ｕｇ／ｍＣｉ、約０．６ｕｇ／ｍＣｉ、約０．７５ｕｇ／ｍＣｉ、約０．８ｕｇ／ｍＣｉ、約１ｕｇ／ｍＣｉ、約１．２５ｕｇ／ｍＣｉ、約１．５ｕｇ／ｍＣｉ、約１．７５ｕｇ／ｍＣｉ、約２ｕｇ／ｍＣｉ、約２．５ｕｇ／ｍＣｉ、約３ｕｇ／ｍＣｉ、約３．５、または約４ｕｇ／ｍＣｉの量で使用される。

一実施形態では、放射標識ステップにおけるリガンド／ｍＬの濃度は、約２００ｕｇ／ｍＬよりも大きく、約２５０ｕｇ／ｍＬよりも大きく、約３００ｕｇ／ｍＬよりも大きく、約３３３ｕｇ／ｍＬよりも大きく、または約４００ｕｇ／ｍＬよりも大きい。

さらに別の実施形態では、標識された全リガンドは、約２００μｇ～約６０００μｇ、約５００μｇ～約５０００μｇ、約１０００μｇ～約４０００μｇ、約１５００μｇ～約３０００μｇ、約２０００μｇ～約２５０００μｇ、約２０００μｇ～約４０００μｇ、約３０００μｇ～約４０００μｇである。別の実施形態では、標識された全リガンドは、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約８００μｇ、約９００μｇ、約１０００μｇ、約１１００μｇ、約１２００μｇ、約１３００μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６００μｇ、約１７００μｇ、約１８００μｇ、約１９００μｇ、約２０００μｇ、２１００μｇ、約２２００μｇ、約２３００μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６００μｇ、約２７００μｇ、約２８００μｇ、約２９００μｇ、約３０００μｇ、約３１００μｇ、約３２００μｇ、約３３００μｇ、約４０００μｇ、約４５００μｇ、約５０００μｇ、約５５００μｇ、または約６０００μｇである。さらに別の実施形態では、標識された全リガンドは、約５００μｇ未満、約１０００μｇ未満、約１５００μｇ未満、約２０００μｇ未満、約２５００μｇ未満、約３０００μｇ未満、約３５００μｇ未満、約４０００μｇ未満、約４５０００μｇ未満、約５０００μｇ未満、約５５００μｇ未満、約６０００μｇ未満、約６５００μｇ未満、約７０００μｇ未満、約８０００μｇ未満、約９０００μｇ未満、または約１００００μｇ未満である。
ｉｉ．放射性核種

別の実施形態では、放射性核種は、ビスマス－２１３、クロム－５１、コバルト－６０、ジスプロシウム－１６５、エルビウム－１６９、ホルミウム－１６６、イリジウム－１９２、鉄－５９、鉛－２１２、ルテチウム－１７７、モリブデン－９９、パラジウム－１０３、レニウム－１８６、レニウム－１８８、サマリウム－１５３、ストロンチウム－８９、テクネチウム－９９ｍ、キセノン－１３３、イッテルビウム－１６９、イッテルビウム－１７７、イットリウム－９０、炭素－１１、コバルト－５７、銅－６４、銅－６７、フッ素－１８、ガリウム－６７、ガリウム－６８、ゲルマニウム－６８、インジウム－１１１、ルビジウム－８１、ルビジウム－８２、ストロンチウム－８２、タリウム－２０１などである。

別の実施形態では、^６４ＣｕＣｌ_２は、約１００ｍＣｉ～約５０００ｍＣｉ、約２００ｍＣｉ～約４０００ｍＣｉ、約３００ｍＣｉ～約３５００ｍＣｉ、約４００ｍＣｉ～約３０００ｍＣｉ、約５００ｍＣｉ～約２５００ｍＣｉの量で、または最大約１０，０００ｍＣｉの量で、反応混合物に添加される（^６４Ｃｕの供給源として）。一実施形態では、^６４ＣｕＣｌ_２は、約１００ｍＣｉ、約２００ｍＣｉ、約３００ｍＣｉ、約４００ｍＣｉ、約５００ｍＣｉ、約６００ｍＣｉ、約７００ｍＣｉ、約８００ｍＣｉ、約９００ｍＣｉ、約１０００ｍＣｉ、約１５００ｍＣｉ、約２０００ｍＣｉ、約２５００ｍＣｉ、約３０００ｍＣｉ、約３５００ｍＣｉ、約４０００ｍＣｉ、約４５００ｍＣｉ、約５０００ｍＣｉ、約５５００ｍＣｉ、約６０００ｍＣｉ、約６５００ｍＣｉ、約７０００ｍＣｉ、約７５００ｍＣｉ、約８０００ｍＣｉ、約８５００ｍＣｉ、約９０００ｍＣｉ、約９５００ｍＣｉ、または約１０，０００ｍＣｉの量で、反応混合物に添加される（^６４Ｃｕの供給源として）。さらに別の実施形態では、^６４ＣｕＣｌ_２は、約１００ｍＣｉ未満、約２００ｍＣｉ未満、約３００ｍＣｉ未満、約４００ｍＣｉ未満、約５００ｍＣｉ未満、約６００ｍＣｉ未満、約７００ｍＣｉ未満、約８００ｍＣｉ未満、約９００ｍＣｉ未満、約１０００ｍＣｉ未満、約１５００ｍＣｉ未満、約２０００ｍＣｉ未満、約２５００ｍＣｉ未満、約３０００ｍＣｉ未満、約３５００ｍＣｉ未満、約４０００ｍＣｉ未満、約４５００ｍＣｉ未満、約５０００ｍＣｉ未満、約５５００ｍＣｉ未満、約６０００ｍＣｉ未満、約６５００ｍＣｉ未満、約７０００ｍＣｉ未満、約７５００ｍＣｉ未満、約８０００ｍＣｉ未満、約８５００ｍＣｉ未満、約９０００ｍＣｉ未満、約９５００ｍＣｉ未満、または約１０，０００ｍＣｉ未満の量で、反応混合物に添加される（^６４Ｃｕの供給源として）。

一実施形態では、放射性核種は、約０．１μｇ、約０．２μｇ、約０．３μｇ、約０．３９μｇ、約０．４μｇ、約０．４４μｇ、約０．５μｇ、約０．６μｇ、約０．７μｇ、約０．８μｇ、約０．９μｇ、約１μｇ、約１．１２μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、または約１０μｇの量で、反応混合物に添加される。

さらに別の実施形態では、^６４Ｃｕは、約０．１μｇ、約０．２μｇ、約０．３μｇ、約０．４μｇ、約０．４４μｇ、約０．５μｇ、約０．６μｇ、約０．７μｇ、約０．８μｇ、約０．９μｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、または約１０μｇの量で、反応混合物に添加される。
ｉｉｉ．緩衝溶液

一実施形態では、薬物製品のバルク溶液の調製で使用される緩衝溶液は、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液、アスコルビン酸ナトリウム緩衝液、アスコルビン酸ナトリウム／エタノール緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、酢酸アンモニウム／ゲンチジン酸緩衝液、アスコルビン酸アンモニウム緩衝液、アスコルビン酸アンモニウム／エタノール緩衝液、または任意の他の適切な緩衝液である。

一実施形態では、緩衝液の濃度は、約０．１Ｍ、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、約．４Ｍ、約０．５Ｍ、約０．６Ｍ、約０．７Ｍ、約０．８Ｍ、約０．９Ｍ、または約１．０Ｍである。さらに別の実施形態では、緩衝液の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約１２２ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約７０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、緩衝液の濃度は、約４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５％ｍｇ／ｍＬ、約６６％ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５％、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２２ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３２ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬである。

別の実施形態では、緩衝液は、約４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬのゲンチジン酸、および約０．１Ｍ、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、約０．３３Ｍ、約０．４Ｍ、約０．５Ｍ、約０．６Ｍ、約０．７Ｍ、約０．８Ｍ、約０．９Ｍ、または約１．０Ｍの酢酸ナトリウムを含む。

１つの具体的な実施形態では、緩衝液は、ゲンチジン酸が４ｍｇ／ｍＬおよび酢酸ナトリウムが０．４Ｍの溶液である。

さらに別の実施形態では、緩衝液は、約４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６％ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６４．８ｍｇ／ｍＬ、約６６％ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸ナトリウム、および約１％、約２％、約２．８％、約３％、約３．５％、約４％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、または約３０％のＥｔＯＨを含む。１つの具体的な実施形態では、緩衝液は、アスコルビン酸ナトリウムを４５ｍｇ／ｍＬおよび５％のＥｔＯＨを有する溶液である。

別の実施形態では、緩衝液は、約４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬのゲンチジン酸、および約０．１Ｍ、約０．２Ｍ、約０．３Ｍ、約０．３３Ｍ、約０．４Ｍ、約０．５Ｍ、約０．６Ｍ、約０．７Ｍ、約０．８Ｍ、約０．９Ｍ、または約１．０Ｍのアスコルビン酸ナトリウムを含む。
ｉｖ．安定化剤

一実施形態では、安定化剤はゲンチジン酸である。別の実施形態では、安定化剤はアスコルビン酸ナトリウムである。しかしながら、任意の適切な安定化剤が使用され得る。

別の実施形態では、１つよりも多い安定化剤が使用される。別の実施形態では、ゲンチジン酸などの１つの安定化剤が放射標識プロセス中に使用され、アスコルビン酸ナトリウムなどの別の安定化剤が、最終製剤化製品に使用される。

一実施形態では、安定化剤は、約１．０ｇ～約９．０ｇの量で添加される。一実施形態では、安定化剤は、約２．０ｍｇ～約８．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、安定化剤は、約３．０ｍｇ～約７．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、安定化剤は、約３．０ｍｇ～約５．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、安定化剤は、約４．０ｍｇ～約６．０ｍｇの量で添加される。１つの具体的な実施形態では、安定化剤は、反応混合物に約４．０ｍｇの量で添加される。

さらに別の実施形態では、安定化剤は、約１．０ｇ～約９．０ｇの量で添加される。別の実施形態では、ゲンチジン酸は、約２．０ｍｇ～約８．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、ゲンチジン酸は、約３．０ｍｇ～約７．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、ゲンチジン酸は、約３．０ｍｇ～約５．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、ゲンチジン酸は、約４．０ｍｇ～約６．０ｍｇの量で添加される。１つの具体的な実施形態では、ゲンチジン酸は、約４．０ｍｇの量で反応混合物に添加される。

別の実施形態では、アスコルビン酸ナトリウムは、約２．０ｍｇ～約８．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、アスコルビン酸ナトリウムは、約３．０ｍｇ～約７．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、アスコルビン酸ナトリウムは、約３．０ｍｇ～約５．０ｍｇの量で添加される。別の実施形態では、アスコルビン酸ナトリウムは、約４．０ｍｇ～約６．０ｍｇの量で添加される。１つの具体的な実施形態では、アスコルビン酸ナトリウムは、約４．０ｍｇの量で反応混合物に添加される。
ｖ．放射標識条件

一実施形態では、放射標識は、放射性核種が５００ｍＣｉ～１５，０００ｍＣｉで行われる。放射標識での放射能濃度は、≧２５０ｍＣｉ／ｍＬ、≧３００ｕｇ／ｍＬ、≧３３３ｍＣｉ／ｍＬ、≧３５０ｍＣｉ／ｍＬ、≧４００ｍＣｉ／ｍＬ、≧４２１ｍＣｉ／ｍＬ、または≧４６０ｍＣｉ／ｍＬである。標識された全リガンドは、１０００～４０００ｕｇ、または≧３３３ｕｇ／ｍＬの濃度である。

一実施形態では、放射標識は、放射性核種が５００ｍＣｉ～１０，０００ｍＣｉで行われる。放射標識での放射能濃度は、≧３３３ｍＣｉ／ｍＬである。標識された全リガンドは、１０００～４０００ｕｇ、または≧３３３ｕｇ／ｍＬの濃度である。

別の実施形態では、放射標識は、放射性核種が５００ｍＣｉ～２，５００ｍＣｉで行われる。放射標識での放射能濃度は、≧２５０ｍＣｉ／ｍＬ、≧３００ｕｇ／ｍＬ、≧３３３ｍＣｉ／ｍＬ、≧３５０ｍＣｉ／ｍＬ、≧４００ｍＣｉ／ｍＬ、≧４２１ｍＣｉ／ｍＬ、または≧４６０ｍＣｉ／ｍＬである。標識された全リガンドは、１０００～４０００μｇ、または≧３３３μｍ／ｍＬの濃度である。

一実施形態では、放射標識は、５００ｍＣｉ～１５，０００ｍＣｉの^６４Ｃｕで行われる。放射標識での放射能濃度は、≧２５０ｍＣｉ／ｍＬ、≧３００ｍＬ、≧３３３ｍＣｉ／ｍＬ、≧３５０ｕｇ／ｍＬ、≧４００ｍＣｉ／ｍＬ、≧４２１ｍＣｉ／ｍＬ、または≧４６０ｍＣｉ／ｍＬである。標識された全ＤＯＴＡＴＡＴＥは、１０００～４０００ｕｇ、または≧３３３ｕｇ／ｍＬの濃度である。

一実施形態では、放射標識は、５００ｍＣｉ～１０，０００ｍＣｉの６４Ｃｕで行われる。放射標識での放射能濃度は、≧３３３ｍＣｉ／ｍＬである。標識された全ＤＯＴＡＴＡＴＥは、１０００～４０００ｕｇ、または≧３３３ｕｇ／ｍＬの濃度である。

別の実施形態では、放射標識は、５００ｍＣｉ～２，５００ｍＣｉの^６４Ｃｕで行われる。放射標識での放射能濃度は、≧２５０ｍＣｉ／ｍＬ、≧３００ｕｇ／ｍＬ、≧３３３ｍＣｉ／ｍＬ、≧３５０ｕｇ／ｍＬ、≧４００ｍＣｉ／ｍＬ、≧４２１ｍＣｉ／ｍＬ、または≧４６０ｍＣｉ／ｍＬである。標識された全ＤＯＴＡＴＡＴＥは、１０００～４０００μｇ、または≧３３３μｇ／ｍＬの濃度である。

別の実施形態では、反応混合物のｐＨは、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７．０である。さらに別の実施形態では、反応混合物のｐＨは、約４．５～約７．０、約４．６～約６．９、約４．７～約６．８、約４．８～約６．７、約４．９～約６．６、約５．０～約６．６、約５．１～約６．５、約５．２～約６．３、約５．３～約６．２、約５．４～約６．１、または約５．５～約６．０である。１つの具体的な実施形態では、反応混合物のｐＨは、約５～約６である。

ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥなどのバイオコンジュゲートキレートは、一般に５０～９５℃の温度で錯体化して、高い放射化学標識および放射標識収率を確実にする。しかしながら本開示は、より低い温度、即ち室温またはそれよりも低い温度で標識することによって、銅^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの純度が、他の一般的な金属不純物と比較してＤＯＴＡＴＡＴＥへの銅（２＋）イオンのより素早い標識に起因して改善されることを教示する。

別の実施形態では、反応混合物の温度は、約１０℃～約５０℃、約１５℃～約４５℃、約２０℃～約４０℃、約１０℃～約３０℃、約１０℃～約２０℃、約２０℃～約５０℃、約２０℃～約４０℃、または約２０℃～約３０℃である。一実施形態では、反応混合物の温度は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２２℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、または約５０℃である。別の実施形態では、反応混合物の温度は、周囲温度である。

さらに別の実施形態では、反応混合物の温度は、５０℃未満もしくはそれに等しく、５０℃未満であり、４５℃未満もしくはそれに等しく、４５℃未満であり、４０℃未満もしくはそれに等しく、４０℃未満であり、３５℃未満もしくはそれに等しく、３５℃未満であり、３０℃未満もしくはそれに等しく、３０℃未満であり、２５℃未満もしくはそれに等しく、２５℃未満であり、２０℃未満もしくはそれに等しく、２０℃未満であり、１５℃未満もしくはそれに等しく、１５℃未満であり、１０℃未満もしくはそれに等しく、または１０℃未満である。

一実施形態では、反応混合物中のリガンドの放射性核種に対するモル比は、約１２５：１、１２０：１、１１５：１、１１０：１、１０５：１、１００：１、９５：１、９０：１、８５：１、８０：１、７５：１、７０：１、６５：１、６０：１、５５：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、２．５：１、または１：１である。別の実施形態では、反応混合物中のリガンドの放射性核種に対するモル比は、約１２５：１～約７５：１である。さらに別の実施形態では、反応混合物中のリガンドの放射性核種に対するモル比は、約１０５：１～約９５：１である。さらに別の実施形態では、反応混合物中のリガンドの放射性核種に対するモル比は、約１１０：１～約９０：１である。さらに別の実施形態では、反応混合物中のリガンドの放射性核種に対するモル比は、約１０２：１～約９９：１である。さらに別の実施形態では、反応混合物中のリガンドの放射性核種に対するモル比は、約１２５：１～約１：１、約１０５：１～約１０：１、約１０２：１～約１０：１、約１１０：１～約５０：１、約９０：１～約７０：１、または約６０：１～約１：１、または約１１０：１～約９０：１である。

１つの具体的な実施形態では、ＤＯＴＡＴＡＴＥの^６４Ｃｕに対するモル比は、約１２５：１、１２０：１、１１５：１、１１０：１、１０５：１、１００：１、９５：１、９０：１、８５：１、８０：１、７５：１、７０：１、６５：１、６０：１、５５：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、２．５：１、または１：１である。別の実施形態では、反応混合物中のＤＯＴＡＴＡＴＥの^６４Ｃｕに対するモル比は、約１０５：１～約９５：１である。さらに別の実施形態では、反応混合物中のＤＯＴＡＴＡＴＥの^６４Ｃｕに対するモル比は、約１０２：１～約９９：１である。さらに別の実施形態では、反応混合物中のＤＯＴＡＴＡＴＥの^６４Ｃｕに対するモル比は、約１２５：１～約１：１、約１０５：１～約１０：１、約１０２：１～約１０：１、約１１０：１～約５０：１、約９０：１～約７０：１、または約６０：１～約１：１、または約１１０：１～約９０：１である。

一実施形態では、リガンドの質量（μｇ）：放射性核種の放射能（ｍＣｉ）の比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である。さらに別の実施形態では、放射性核種の放射能（ｍＣｉ）に対するリガンドの質量（μｇ）の濃度は、各反応に関して約１．０μｇ／ｍＣｉ、０．９μｇ／ｍＣｉ、０．８μｇ／ｍＣｉ、０．７μｇ／ｍＣｉ、０．６μｇ／ｍＣｉ、０．５μｇ／ｍＣｉ、０．４μｇ／ｍＣｉ、０．３μｇ／ｍＣｉ、０．２μｇ／ｍＣｉ、または０．１μｇ／ｍＣｉである。さらに別の実施形態では、放射性核種の放射能（ｍＣｉ）に対するリガンドの質量（μｇ）の濃度は、各反応に関して約０．６μｇ／ｍＣｉであった。

一実施形態では、リガンドの質量（μｇ）：^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）の比は、約５；１、４：１、３：１、２：１、または１：１である。さらに別の実施形態では、^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）に対するリガンドの質量（μｇ）の濃度は、各反応に関して約１．０μｇ／ｍＣｉ、０．９μｇ／ｍＣｉ、０．８μｇ／ｍＣｉ、０．７μｇ／ｍＣｉ、０．６μｇ／ｍＣｉ、０．５μｇ／ｍＣｉ、０．４μｇ／ｍＣｉ、０．３μｇ／ｍＣｉ、０．２μｇ／ｍＣｉ、または０．１μｇ／ｍＣｉである。さらに別の実施形態では、^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）に対するリガンドの質量（μｇ）の濃度は、各反応に関して約０．６μｇ／ｍＣｉであった。

一実施形態では、ＤＯＴＡＴＡＴＥの質量（μｇ）：^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）の比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１である。さらに別の実施形態では、^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）に対するＤＯＴＡＴＡＴＥの質量（μｇ）の濃度は、各反応に関して約１．０μｇ／ｍＣｉ、０．９μｇ／ｍＣｉ、０．８μｇ／ｍＣｉ、０．７μｇ／ｍＣｉ、０．６μｇ／ｍＣｉ、０．５μｇ／ｍＣｉ、０．４μｇ／ｍＣｉ、０．３μｇ／ｍＣｉ、０．２μｇ／ｍＣｉ、または０．１μｇ／ｍＣｉである。さらに別の実施形態では、ＤＯＴＡＴＡＴＥの、^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）に対するＤＯＴＡＴＡＴＥの質量（μｇ）の濃度は、各反応に関して約０．６μｇ／ｍＣｉであった。

一実施形態では、原薬のバルク溶液の放射能は、約１ｍＣｉ～約１０，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約９，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約８，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約７，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約６，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約４，０００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，９００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，８００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，７００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，６００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，５００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，４００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，３００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，２００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３，１００ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約３０００ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ～約２９００ｍＣｉ、約２０ｍＣｉ～約２，８００ｍＣｉ、約３０ｍＣｉ～約２，７００ｍＣｉ、約４０ｍＣｉ～約２，６００ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ～約２，５００ｍＣｉ、約６０ｍＣｉ～約２，４００ｍＣｉ、約７０ｍＣｉ～約２，３００ｍＣｉ、約８０ｍＣｉ～約２２００ｍＣｉ、約９０ｍＣｉ～約２，１００ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ～約２，０００ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ～約３０００ｍＣｉ、約２００ｍＣｉ～約２５００ｍＣｉ、約２５０ｍＣｉ～約２，０００ｍＣｉ、約３００ｍＣｉ～約１，５００ｍＣｉ、約４００ｍＣｉ～約１，０００ｍＣｉ、または約５００ｍＣｉ～約７５０ｍＣｉである。

別の実施形態では、原薬のバルク溶液の放射能は、約１ｍＣｉ、約２０ｍＣｉ、約４０ｍＣｉ、約６０ｍＣｉ、約８０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１２０ｍＣｉ、約１４０ｍＣｉ、約１６０ｍＣｉ、約２００ｍＣｉ、約２２０ｍＣｉ、約２４０ｍＣｉ、約２６０ｍＣｉ、約２８０ｍＣｉ、約３００ｍＣｉ、約３２０ｍＣｉ、約３４０ｍＣｉ、約３６０ｍＣｉ、約３８０ｍＣｉ、約４００ｍＣｉ、約４２０ｍＣｉ、約４４０ｍＣｉ、約４６０ｍＣｉ、約４８０ｍＣｉ、約５００ｍＣｉ、約５５０ｍＣｉ、約６００ｍＣｉ、約６５０ｍＣｉ、約７００ｍＣｉ、約７５０ｍＣｉ、約８００ｍＣｉ、約８５０ｍＣｉ、約９００ｍＣｉ、約９５０ｍＣｉ、約１，０００ｍＣｉ、約１，１００ｍＣｉ、約１，２００ｍＣｉ、約１，３００ｍＣｉ、約１，４００ｍＣｉ、約１，５００ｍＣｉ、約１，６００ｍＣｉ、約１，７００ｍＣｉ、約１，８００ｍＣｉ、約１，９００ｍＣｉ、約２，０００ｍＣｉ、約２，１００ｍＣｉ、約２，２００ｍＣｉ、約２，３００ｍＣｉ、約２，４００ｍＣｉ、約２，５００ｍＣｉ、約２，６００ｍＣｉ、約２，７００ｍＣｉ、約２，８００ｍＣｉ、約２，９００ｍＣｉ、約３，０００ｍＣｉ、約３，１００ｍＣｉ、約３，２００ｍＣｉ、約３，３００ｍＣｉ、約３，４００ｍＣｉ、約３，５００ｍＣｉ、約３，６００ｍＣｉ、約３，７００ｍＣｉ、約３，８００ｍＣｉ、約３，９００ｍＣｉ、約４，０００ｍＣｉ、約４，１００ｍＣｉ、約４，２００ｍＣｉ、約４，３００ｍＣｉ、約４，４００ｍＣｉ、約４，５００ｍＣｉ、約４，６００ｍＣｉ、約４，７００ｍＣｉ、約４，８００ｍＣｉ、約４，９００ｍＣｉ、約５，０００ｍＣｉ、約５，１００ｍＣｉ、約５，２００ｍＣｉ、約５，３００ｍＣｉ、約５，４００ｍＣｉ、約５，５００ｍＣｉ、約５，６００ｍＣｉ、約５，７００ｍＣｉ、約５，８００ｍＣｉ、約５，９００ｍＣｉ、約６，０００ｍＣｉ、約６，１００ｍＣｉ、約６，２００ｍＣｉ、約６，３００ｍＣｉ、約６，４００ｍＣｉ、約６，５００ｍＣｉ、約６，６００ｍＣｉ、約６，７００ｍＣｉ、約６，８００ｍＣｉ、約６，９００ｍＣｉ、約７，０００ｍＣｉ、約７，１００ｍＣｉ、約７，２００ｍＣｉ、約７，３００ｍＣｉ、約７，４００ｍＣｉ、約７，５００ｍＣｉ、約７，６００ｍＣｉ、約７，７００ｍＣｉ、約７，８００ｍＣｉ、約７，９００ｍＣｉ、約８，０００ｍＣｉ、約８，１００ｍＣｉ、約８，２００ｍＣｉ、約８，３００ｍＣｉ、約８，４００ｍＣｉ、約８，５００ｍＣｉ、約８，６００ｍＣｉ、約８，７００ｍＣｉ、約８，８００ｍＣｉ、約８，９００ｍＣｉ、約９，０００ｍＣｉ、９，１００ｍＣｉ、約９，２００ｍＣｉ、約９，３００ｍＣｉ、約９，４００ｍＣｉ、約９，５００ｍＣｉ、約９，６００ｍＣｉ、約９，７００ｍＣｉ、約９，８００ｍＣｉ、約９，９００ｍＣｉ、または約１０，０００ｍＣｉである。１つの具体的な実施形態では、原薬のバルク溶液の放射能は、約１００ｍＣｉ、５００ｍＣｉ、１０００ｍＣｉ、２０００ｍＣｉ、３，０００ｍＣｉ、４，０００ｍＣｉ、５，０００ｍＣｉ、６，０００ｍＣｉ、７，０００ｍＣｉ、８，０００ｍＣｉ、９，０００ｍＣｉ、または１０，０００ｍＣｉである。

一実施形態では、放射性核種溶液の体積は、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．２ｍＬ～約９ｍＬ、約０．３ｍＬ～約８ｍＬ、約０．４ｍＬ～約７ｍＬ、約０．５ｍＬ～約６ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約４ｍＬである。別の実施形態では、放射性核種溶液の体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。一実施形態では、^６４Ｃｕ溶液の体積は、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．２ｍＬ～約９ｍＬ、約０．３ｍＬ～約８ｍＬ、約０．４ｍＬ～約７ｍＬ、約０．５ｍＬ～約６ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約４ｍＬである。別の実施形態では、^６４Ｃｕ溶液の体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。

さらに別の実施形態では、放射標識溶液での体積は、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約９ｍＬ、約１ｍＬ～約７ｍＬ、約１．５ｍＬ～約６ｍＬ、約０．５ｍＬ～約６ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約４ｍＬである。別の実施形態では、放射標識溶液での体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。

別の実施形態では、反応時間は、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、または約１０時間である。一実施形態では、反応時間は、約１分～約２４時間、約１分～約１８時間、約１分～約１２時間、または約１分～約６時間である。さらに別の実施形態では、反応時間は、約１分～約６０分、約２分～約４５分、または約５分～約３０分である。

さらに別の実施形態では、最終製剤中の抗放射線分解剤の濃度は、２９～１２２ｍｇ／ｍＬ＋１～５％エタノールである。

さらに別の実施形態では、反応混合物に添加される非放射性銅の量は、０～３０μｇ／ｍＬ（ｐｐｍ）である。さらに別の実施形態では、反応混合物に添加される非放射性銅の量は０．１～３０μｇ／ｍＬ（ｐｐｍ）である。
Ｄ．^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥバルク溶液の精製

さらに別の実施形態では、バルク金属－リガンド溶液は、Ｃ－１８ Ｌｉｇｈｔ Ｓｅｐ Ｐａｋまたは任意の適切な精製システム／カラムを使用して精製される。

一実施形態では、精製での溶出溶媒は、エタノール、５％エタノール（９５％水）、１０％エタノール（９０％水）、１５％エタノール（８５％水）、２０％エタノール（８０％水）、２５％エタノール（７５％水）、３０％エタノール（７０％水）、３５％エタノール（６５％水）、４０％エタノール（６０％水）、４５％エタノール（５５％水）、５０％エタノール（５０％水）、５５％エタノール（４５％水）、６０％エタノール（４０％水）、６５％エタノール（３５％水）、７０％エタノール（３０％水）、７５％エタノール（２５％水）、８０％エタノール（２０％水）、８５％エタノール（１５％水）、９０％エタノール（１０％水）、９５％エタノール（５％水）、または１００％エタノールである。

さらに別の実施形態では、精製ステップからの溶媒の体積は、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約９ｍＬ、約１ｍＬ～約７ｍＬ、約１．５ｍＬ～約６ｍＬ、約０．５ｍＬ～約６ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約４ｍＬである。別の実施形態では、精製ステップからの溶媒の体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。

別の実施形態では、薬物製品中の^６４Ｃｕの放射性核種純度は、≧９９％、≧９９．１％、≧９９．２％、≧９９．３％、≧９９．４％、≧９９．５％、≧９９．６％、≧９９．７％、≧９９．８％、または≧９９．９％である。

さらに別の実施形態では、薬物製品中の放射性核種不純物の量は、≦１％、≦０．９％、≦０．８％、≦０．７％、≦０．６％、≦０．５％、≦０．４％、≦０．３％、≦０．２％、または≦０．１％である。別の実施形態では、薬物製品中の１つの単一放射性核種不純物の量は、≦０．１％、≦０．０９％、≦０．０８％、≦０．０７％、≦０．０６％、≦０．０５％、≦０．０４％、≦０．０３％、≦０．０２％、または≦０．０１％である。

一実施形態では、薬物製品の放射化学純度は、銅Ｃｕ６４ ＤＯＴＡＴＡＴＥとして、≧９０％、≧９１％、≧９２％、≧９３％、≧９４％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％、≧９９．１％、≧９９．２％、≧９９．３％、≧９９．４％、≧９９．５％、≧９９．６％、≧９９．７％、≧９９．８％、または≧９９．９％である。

一実施形態では、純度は、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）または任意の他の許容可能なもしくは適切な技法を使用して、測定される。

別の実施形態では、ゲンチジン酸は、薬物製品中に≦５０ｐｐｍ、≦４０ｐｐｍ、≦３０ｐｐｍ、≦２０ｐｐｍ、≦１０ｐｐｍ、≦５ｐｐｍ、または≦１ｐｐｍの量で存在する。

一実施形態では、単一不純物は、薬物製品中のＤＯＴＡＴＡＴＥおよび関連ある物質の≦１％、≦０．９％、≦０．８％、≦０．７％、≦０．６％、≦０．５％、≦０．４％、≦０．３％、≦０．２％、または≦０．１％の量で存在する。

別の実施形態では、全不純物は、薬物製品中のＤＯＴＡＴＡＴＥおよび関連ある物質の≦１０％、≦９％、≦８％、≦７％、≦６％、≦５％、≦４％、≦３％、≦２％、≦１％、≦０．９％、≦０．８％、≦０．７％、≦０．６％、≦０．５％、≦０．４％、≦０．３％、≦０．２％、または≦０．１％の量で存在する。

別の実施形態では、細菌内毒素は、≦１００ＥＵ／ｍＬ、≦９０ＥＵ／ｍＬ、≦８０ＥＵ／ｍＬ、≦７０ＥＵ／ｍＬ、≦６０ＥＵ／ｍＬ、≦５０ＥＵ／ｍＬ、≦４０ＥＵ／ｍＬ、≦３９ＥＵ／ｍＬ、≦３０ＥＵ／ｍＬ、≦２０ＥＵ／ｍＬ、≦１０ＥＵ／ｍＬ、≦９ＥＵ／ｍＬ、≦８ＥＵ／ｍＬ、≦７ＥＵ／ｍＬ、≦６ＥＵ／ｍＬ、≦５ＥＵ／ｍＬ、≦４ＥＵ／ｍＬ、≦３ＥＵ／ｍＬ、≦２ＥＵ／ｍＬ、または≦１ＥＵ／ｍＬの量で、薬物製品中に存在する。
Ｆ．薬物製品（^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射）

本明細書に開示される薬物製品は、成人患者におけるソマトスタチン受容体陽性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の限局化のための、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）での使用が示される。
ｉ．化学的特徴

本明細書に記載される薬物製品は、ＰＥＴ撮像での使用のための放射性診断薬である、銅^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含有する。化学的に、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、銅（Ｃｕ６４）－Ｎ－［（４，７，１０－トリカルボキシメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イル）アセチル］－ジフェニルアラニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－チロシル－Ｄ－トリプロファニル－Ｌ－リシル－Ｌ－トレオニニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－トレオニン－環状（２－７）ジスルフィドとして記載される。分子量は１４９７．２ダルトンであり、下記は１つの異性形態の構造式である：

薬物製品は、静脈内使用用の、滅菌、透明、無色から黄色の溶液である。各１０ｍＬ単回投与バイアルは、１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）の^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを較正日時に４ｍＬの溶液体積中に含有する。さらに、溶液の各ｍＬは、４０ｍｇのアスコルビン酸、０．０５ｍｌの脱水アルコール、ＵＳＰ（エタノール）を注射用滅菌水、ＵＳＰ中に含有する。ｐＨは、水酸化ナトリウム、塩酸で調節し、約５．５～７．５の間である。
ｉｉ．物理的特徴

表１および表２は、^６４Ｃｕの主要な放射線放出データおよび物理的減衰を提供する。^６４Ｃｕは、半減期ｔ_１／２＝１２．７時間で：（ａ）１７．６％の^６４Ｎｉへの陽電子放出であって、２つの５１１ｋｅＶ消滅光子（３５．７％）の放出をもたらすもの、（ｂ）^６４Ｚｎへのベータ減衰による３８．５％、および（ｃ）^６４Ｎｉへの電子捕捉による４３．８％、の組合せを介して減衰する。Ｃｕ－６４の減衰は、約０．４８％の強度で特徴的な１３４６ｋｅＶガンマ線の放出ももたらす。

薬物製品のガンマ放出スペクトルは、約５１１ｋｅＶおよび約１３４６ｋｅＶでピークを示す。
ｉｉｉ．外部放射線

ガンマ定数：１メートルでＭＢｑ当たり３．６×１０^－５ｍＳｖ／時（１メートルでｍＣｉ当たり０．１３３ｍｒｅｍ／時）。表３は、^６４Ｃｕの鉛遮蔽による放射線減衰を示す。

一実施形態では、薬物製品は、約１５℃～約３０℃、約１５℃～約２５℃、約１５℃～約２０℃、または約２０℃～約３０℃の温度で保存される。別の実施形態では、薬物製品は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２２℃、約２５℃、または約３０℃の温度で保存される。さらに別の実施形態では、薬物製品は、約２０℃～約２５℃の制御された室温で保存される。

別の実施形態では、薬物製品は、約３０℃～約６０℃、約３５℃～約５５℃、約４０℃～約５０℃、または約５０℃～約６０℃の温度で保存される。別の実施形態では、薬物製品は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃の温度で保存される。さらに別の実施形態では、薬物製品は、約５０℃～約５５℃の温度で保存される。

放射化学的同一性は、ＨＰＬＣを使用して確認することができる。^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのＨＰＬＣ相対保持時間（ＲＲＴ）は、ＤＯＴＡＴＡＴＥ標準のものと相関する。一実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのＨＰＬＣ ＲＲＴは、約１～約２、または約１．１５～約１．２５である。

放射性核種的同一性は、ガンマ放出分光法を使用して確認することができる。薬物製品のガンマ放出スペクトルは、約５１１ｋｅＶおよび約１３４６ｋｅＶでピークを示す。

一実施形態では、薬物製品の溶液体積は、約１ｍＬ～約１０ｍＬ、約２ｍＬ～約９ｍＬ、約３ｍＬ～約７ｍＬ、約４ｍＬ～約６ｍＬ、または約３ｍＬ～約６ｍＬである。さらに別の実施形態では、薬物製品の溶液体積は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。

さらに別の実施形態では、薬物製品は、較正日時で１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）（１ｍＬ当たり３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ））の^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含有する単回投与バイアル中の滅菌、透明、無色から黄色の溶液である。密封したバイアルを、放射線防護のため遮蔽（鉛）容器に入れる。薬物製品をＡ型パッケージで輸送する。

一実施形態では、総バイアル放射能（アッセイ）は、約１．０ｍＣｉ／バイアル～約１０ｍＣｉ／バイアル、約１．５ｍＣｉ／バイアル～約９ｍＣｉ／バイアル、約２．０ｍＣｉ／バイアル～約８ｍＣｉ／バイアル、約２．５ｍＣｉ／バイアル～約７ｍＣｉ／バイアル、約３．０ｍＣｉ／バイアル～約６ｍＣｉ／バイアル、または約３．６ｍＣｉ／バイアル～約４．４ｍＣｉ／バイアルである。別の実施形態では、総バイアル放射能（アッセイ）は、約１．０ｍＣｉ／バイアル、約１．５ｍＣｉ／バイアル、約２．０ｍＣｉ／バイアル、約２．５ｍＣｉ／バイアル、約３．０ｍＣｉ／バイアル、約３．５ｍＣｉ／バイアル、約３．６ｍＣｉ／バイアル、約４．０ｍＣｉ／バイアル、約４．４ｍＣｉ／バイアル、約４．５ｍＣｉ／バイアル、約５．０ｍＣｉ／バイアル、約５．５ｍＣｉ／バイアル、約６ｍＣｉ／バイアル、約７ｍＣｉ／バイアル、約８ｍＣｉ／バイアル、約９ｍＣｉ／バイアル、または約１０ｍＣｉ／バイアルである。

さらに別の実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約０．５ｍＣｉ／ｍＬ～約１５ｍＣｉ／ｍＬ、約０．５ｍＣｉ／ｍＬ～約１２．５ｍＣｉ／ｍＬ、約０．５ｍＣｉ／ｍＬ～約１０ｍＣｉ／ｍＬ、約０．５ｍＣｉ／ｍＬ～約７．５ｍＣｉ／ｍＬ、約０．５ｍＣｉ／ｍＬ～約５ｍＣｉ／ｍＬ、約０．５ｍＣｉ／ｍＬ～約３ｍＣｉ／ｍＬ、約０．６ｍＣｉ／ｍＬ～約２．５ｍＣｉ／ｍＬ、約０．７ｍＣｉ／ｍＬ～約２．０ｍＣｉ／ｍＬ、約０．８ｍＣｉ／ｍＬ～約１．５ｍＣｉ／ｍＬ、または約０．９ｍＣｉ／ｍＬ～約１．１ｍＣｉ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約１５ｍＣｉ／ｍＬ、約１４ｍＣｉ／ｍＬ、約１３ｍＣｉ／ｍＬ、約１２ｍＣｉ／ｍＬ、約１１ｍＣｉ／ｍＬ、約１０ｍＣｉ／ｍＬ、約９ｍＣｉ／ｍＬ、約８ｍＣｉ／ｍＬ、約７ｍＣｉ／ｍＬ、約６ｍＣｉ／ｍＬ、または約５ｍＣｉ／ｍＬである。別の実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約５～１５ｍＣｉ／ｍＬである。さらなる実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約９～１４ｍＣｉ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約１０～１１ｍＣｉ／ｍＬである。さらに別の実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約１１～１２ｍＣｉ／ｍＬである。追加の実施形態では、薬物製品の放射能濃度は、約１２～１３ｍＣｉ／ｍＬである。

別の実施形態では、ＤＯＴＡＴＡＴＥおよび関連ある物質は、薬物製品中に≦５０ｐｐｍ、≦４０ｐｐｍ、≦３０ｐｐｍ、≦２７ｐｐｍ、≦２２．７ｐｐｍ、≦２０ｐｐｍ、または≦１０ｐｐｍの量で存在する。

一実施形態では、薬物製品の見掛けの比放射能は、較正時に、≧１０ｍＣｉ／ｍｇ、≧２０ｍＣｉ／ｍｇ、≧３０ｍＣｉ／ｍｇ、≧４０ｍＣｉ／ｍｇ、≧５０ｍＣｉ／ｍｇ、≧６０ｍＣｉ／ｍｇ、≧７０ｍＣｉ／ｍｇ、≧８０ｍＣｉ／ｍｇ、または≧９０ｍＣｉ／ｍｇのＤＯＴＡＴＡＴＥおよび関連ある物質である。

別の実施形態では、薬物製品の平均比放射能は、約２．９６ＭＢｑ／μｇである。別の実施形態では、薬物製品の平均比放射能は、約１．０～約５．０ＭＢｑ／μｇである。別の実施形態では、薬物製品の平均比放射能は、約２．０～約４．０ＭＢｑ／μｇである。別の実施形態では、薬物製品の平均比放射能は、約２．５～約３．５ＭＢｑ／μｇである。さらに別の実施形態では、薬物製品の平均比放射能は、較正時に、約０．５ＭＢｑ／μｇ、約１．０ＭＢｑ／μｇ、約１．５ＭＢｑ／μｇ、約２．０ＭＢｑ／μｇ、約２．５ＭＢｑ／μｇ、約３．０ＭＢｑ／μｇ、約３．５ＭＢｑ／μｇ、約４．０ＭＢｑ／μｇ、約４．５ＭＢｑ／μｇ、約５．０ＭＢｑ／μｇ、約６．０ＭＢｑ／μｇ、約７．０ＭＢｑ／μｇ、約８．０ＭＢｑ／μｇ、約９．０ＭＢｑ／μｇ、または約１０．０ＭＢｑ／μｇである。

さらに別の実施形態では、バイアル内の薬物製品の充填体積は、約１ｍＬ～約１０ｍＬ、約２ｍＬ～約８ｍＬ、約３ｍＬ～約６ｍＬ、または約３．６ｍＬ～約４．４ｍＬである。さらに別の実施形態では、バイアル内の薬物製品の充填体積は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約３．６ｍＬ、約４ｍＬ、約４．４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬである。

別の実施形態では、薬物製品のｐＨは、約４．５～約８．０、約４．６～約７．９、約４．７～約７．８、約４．８～約７．７、約４．９～約７．６、約５．０～約７．５、または約５．５～約７．５である。別の実施形態では、薬物製品のｐＨは、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、または７．５である。

一実施形態では、薬物製品の含量均一性は、≦１０％、≦９％、≦８％、≦７％、≦６％、≦５％、≦４％、≦３％、≦２％、≦１％、≦０．９％、≦０．８％、≦０．７％、≦０．６％、≦０．５％、≦０．４％、≦０．３％、≦０．２％、または≦０．１％である。

別の実施形態では、エタノールは、約１％～約１０％、約２％～約９％、約３％～約８％、約４％～約７％、または約４％～約６％の量で、薬物製品中に存在する。さらに別の実施形態では、エタノールは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％の量で、薬物製品中に存在する。

一実施形態では、薬物製品中のアスコルビン酸含量は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、または約３６ｍｇ／ｍＬ～約４４ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、薬物製品中のアスコルビン酸含量は、約１ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬである。

一実施形態では、薬物製品のＲＣＰは、≧９０％、≧９１％、≧９２％、≧９３％、≧９４％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％、または≧９９％である。

別の実施形態では、薬物製品は、約５０％、約５５％、約５６％、約６０％、約６５％、約６８％、約７０％、約７５％、約８０％、約８３％、約８５％、約９０％、または約９５％（減衰補正）の分離放射化学収率（ＲＣＹ）を有する。

一実施形態では、フィルター完全性試験を薬物製品に対して実行する。別の実施形態では、薬物製品の滅菌性を試験する。

ｉｖ．薬物製品の投薬量

本明細書で用いられる薬物製品線量に関し、本開示は、それを必要とする対象での陽電子放出断層（ＰＥＴ）撮影を可能にするのに十分な、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの有効量を提供する。

一実施形態では、それを必要とする対象に投与される薬物製品の線量は、較正日時で約２０ＭＢｑ～約３５０ＭＢｑ、約３０ＭＢｑ～約３４０ＭＢｑ、約４０ＭＢｑ～約３３０ＭＢｑ、約５０ＭＢｑ～約３２０ＭＢｑ、約６０ＭＢｑ～約３１０ＭＢｑ、約７０ＭＢｑ～約３００ＭＢｑ、約８０ＭＢｑ～約２９０ＭＢｑ、約９０ＭＢｑ～約２８０ＭＢｑ、約１００ＭＢｑ～約２７０ＭＢｑ、約１１０ＭＢｑ～約２６０ＭＢｑ、約１３２ＭＢｑ～約１６３ＭＢｑ、または約１１１ＭＢｑ～約１８５ＭＢｑ、または約１２０ＭＢｑ～約２５０ＭＢｑである。

別の実施形態では、それを必要とする対象に投与される薬物製品の線量は、較正日時で約２０ＭＢｑ、約３０ＭＢｑ、約３７ＭＢｑ、約４０ＭＢｑ、約５０ＭＢｑ、約６０ＭＢｑ、約７０ＭＢｑ、約８０ＭＢｑ、約９０ＭＢｑ、約１００ＭＢｑ、約１１０ＭＢｑ、約１１１ＭＢｑ、約１２０ＭＢｑ、約１３０ＭＢｑ、約１４０ＭＢｑ、約１４８ＭＢｑ、約１５０ＭＢｑ、約１６０ＭＢｑ、約１７０ＭＢｑ、約１８０ＭＢｑ、約１８５ＭＢｑ、約１９０ＭＢｑ、約２００ＭＢｑ、約２１０ＭＢｑ、約２２０ＭＢｑ、約２３０ＭＢｑ、約２４０ＭＢｑ、約２５０ＭＢｑ、約２６０ＭＢｑ、約２７０ＭＢｑ、約２８０ＭＢｑ、約２９０ＭＢｑ、約３００ＭＢｑ、約３１０ＭＢｑ、約３２０ＭＢｑ、約３３０ＭＢｑ、約３４０ＭＢｑ、または約３５０ＭＢｑである。

一実施形態では、それを必要とする対象に投与される薬物製品の線量は、較正日時で約０．５ｍＣｉ～約９．５ｍＣｉ、約０．５４ｍＣｉ～約９．０ｍＣｉ、約０．６ｍＣｉ～約８．５ｍＣｉ、約０．７ｍＣｉ～約８ｍＣｉ、約０．８ｍＣｉ～約７．５ｍＣｉ、約０．９ｍＣｉ～約７ｍＣｉ、約１．０ｍＣｉ～約６．５ｍＣｉ、約１．１ｍＣｉ～約６ｍＣｉ、約１．２ｍＣｉ～約５．５ｍＣｉ、約１．３ｍＣｉ～約５．０ｍＣｉ、約１．４ｍＣｉ～約４．５ｍＣｉ、約１．５ｍＣｉ～約４．０ｍＣｉ、約２ｍＣｉ～約３ｍＣｉ、約０．１ｍＣｉ～約１０ｍＣｉ、約０．５ｍＣｉ～約５ｍＣｉ、約１ｍＣｉ～約５ｍＣｉ、または約１ｍＣｉ～約４ｍＣｉである。

さらに別の実施形態では、それを必要とする対象に投与される薬物製品の線量は、較正日時で約０．１ｍＣｉ、約０．５ｍＣｉ、約０．５４ｍＣｉ、約０．６ｍＣｉ、約０．７ｍＣｉ、約０．８ｍＣｉ、約０．９ｍＣｉ、約１．０ｍＣｉ、約１．１ｍＣｉ、約１．２ｍＣｉ、約１．３ｍＣｉ、約１．４ｍＣｉ、約１．５ｍＣｉ、約２．０ｍＣｉ、約２．５ｍＣｉ、約３．０ｍＣｉ、約３．１ｍＣｉ、約３．２ｍＣｉ、約３．３ｍＣｉ、約３．４ｍＣｉ、約３．５ｍＣｉ、約３．６ｍＣｉ、約３．７ｍＣｉ、約３．８ｍＣｉ、約３．９ｍＣｉ、約４．０ｍＣｉ、約４．１ｍＣｉ、約４．２ｍＣｉ、約４．３ｍＣｉ、約４．４ｍＣｉ、約４．５ｍＣｉ、約４．６ｍＣｉ、約４．７ｍＣｉ、約４．８ｍＣｉ、約４．９ｍＣｉ、約５．０ｍＣｉ、約５．５ｍＣｉ、約６．０ｍＣｉ、約６．５ｍＣｉ、約７．０ｍＣｉ、約７．５ｍＣｉ、約８．０ｍＣｉ、約８．５ｍＣｉ、約９．０ｍＣｉ、約９．５ｍＣｉ、または約１０．０ｍＣｉである。

一実施形態では、薬物製品の線量は、静脈内投与される。別の実施形態では、薬物製品は、それを必要とする対象に、単回投与、２回投与、３回投与、または多回投与で静脈内導入される。

１つの特定の実施形態では、薬物製品は、対象に、静脈内ボーラス注射として約１４８ＭＢｑ（または約４ｍＣｉ）の線量で投与され、画像は、薬物投与から約４５～約９０分後に獲得される。

高齢患者に関する線量選択は、注意深くあるべきであり、通常は投薬範囲の下端から開始し、低下した肝臓、腎臓、または心臓機能ならびに合併症または他の薬物治療のより大きな頻度を反映する。

一実施形態では、薬物製品は、約１５分、約１０分、約５分、約４分、約３分、約２分、または約１分の期間にわたって対象に投与される。

１つの特定の実施形態では、成人におけるＰＥＴ撮像のために投与されることになる放射能の量は、およそ１分の期間にわたる静脈内注射として投与される１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）である。

１つの具体的な実施形態では、薬物製品は、較正時に単回投与バイアルにおいて^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの１ｍＬ当たり３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）の濃度で、１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）を含む。
ｖ．撮像

ソマトスタチン類似体は、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと同じソマトスタチン受容体に競合的に結合し、撮像に影響を及ぼし得る。患者は、ソマトスタチン類似体が投薬される直前に撮像する。長時間作用型のソマトスタチン類似体を投薬された患者では、撮像前に２８日の休薬期間が推奨される。短時間作用型のソマトスタチン類似体を投薬された患者では、撮像前に２日の休薬期間が推奨される。

薬物製品ＰＥＴ撮影では、頭頂から大腿中央までの全身獲得が推奨される。画像獲得は、薬物製品の静脈内投与後、約４５～約９０分の間で開始する。薬物製品の取込み時間およびスキャン持続時間は、最適な画像品質を得るために、使用される設備ならびに患者および腫瘍の特徴に従い適合される。
Ｇ．薬物製品の投与方法

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、ソマトスタチン受容体に結合する。シグナルの強度に基づき、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射を使用して得られたＰＥＴ画像は、組織におけるソマトスタチン受容体の存在および密度を示す。取込みはまた、ソマトスタチン受容体を含有する様々な非ＮＥＴ腫瘍で、または通常の生理学的変異として見ることができる。ソマトスタチン受容体を持たないＮＥＴ腫瘍は、可視化されない。

患者への薬物製品の投与方法は：
（ａ）^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射を較正するステップ、
（ｂ）較正時間後、約２時間以内に^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射を使用するステップ、
（ｃ）^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射を中止し投与する際には、無菌技法および放射線遮蔽を使用するステップ、
（ｄ）投与前の粒子状物質および変色について視覚的に、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射を検査し、溶液が粒子状物質を含有せず変色もしない場合にのみそれを使用するステップ、
（ｅ）測定された放射能、体積、較正時間、および日付に基づいて、投与するのに必要な体積を計算するステップ、
（ｆ）線量較正器を使用して、薬物製品の投与直前に患者の線量を測定するステップ、
（ｇ）^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の注射後、０．９％塩化ナトリウム注射の静脈内フラッシュ、ＵＳＰを患者に投与するステップ、ならびに
（ｈ）任意の未使用の薬物を、適用可能な規則に準拠して安全な手法で廃棄するステップ
を含む。

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の静脈内投与の後、成人患者の臓器および組織に関して注射された放射能当たりで推定される放射線吸収線量を、表４に示す。

成人への１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）の投与から得られる有効放射線線量は、約４．７ｍＳｖである。１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）の投与放射能では、肝臓、腎臓／副腎、および脾臓である決定臓器への典型的な放射線線量が、それぞれ約２４ｍＧｙ、２１ｍＧｙ、および１７ｍＧｙである。脾臓は最も高い生理学的取込みの１つを有するので、他の臓器または病理組織へのより高い取込みおよび放射線線量は、脾臓摘出術を受けた患者で生じ得る。

非放射性ソマトスタチン類似体および^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、競合的にソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ２）に結合する。患者は、ソマトスタチン類似体の投薬の直前に撮像される。長時間作用型ソマトスタチン類似体を投薬された患者では、撮像前に２８日の休薬期間が推奨される。短時間作用型ソマトスタチン類似体を投薬された患者では、撮像前に２日の休薬期間が推奨される。

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの取込みは、ＮＥＴにおけるソマトスタチン受容体密度のレベルを反映するが、取込みは、やはりソマトスタチン受容体を発現する様々な他の腫瘍で見ることもできる。増大する取込みは、甲状腺疾患を含む、ソマトスタチン受容体を発現する他の非がん性病理状態で、もしくは亜急性炎症でも見られ得るか、または通常の生理学的変異として生じ得る（例えば、膵臓の鉤状突起）。

ＮＥＴ疾患の履歴を有さない患者での薬物製品の投与後のネガスキャンは、疾患を除外しない。

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回投与の１～３時間後、最大放射能が、副腎、腎臓、下垂体、脾臓、および肝臓で観察される。

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内線量（４．１５±０．１３ｍＣｉ）の後（ｎ＝６）、注射線量の１６％～４０％の間の放射能が、６時間の収集時間にわたって尿中で回収された。

一実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内投与の後、注射線量の約５％、約１０％、約１５％、約１６％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の放射能が、６時間の収集時間にわたって尿中で回収される。

別の実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内投与の後、注射線量の約５％、約１０％、約１５％、約１６％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の放射能が、５時間の収集時間にわたって尿中で回収される。

さらに別の実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内線量の後、注射線量の約５％、約１０％、約１５％、約１６％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の放射能が、４時間の収集時間にわたって尿中で回収される。

一実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内投与の後、注射線量の約５％、約１０％、約１５％、約１６％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の放射能が、３時間の収集時間にわたって尿中で回収される。

別の実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内投与の後、注射線量の約５％、約１０％、約１５％、約１６％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の放射能が、２時間の収集時間にわたって尿中で回収される。

さらに別の実施形態では、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射の単回静脈内投与の後、注射線量の約５％、約１０％、約１５％、約１６％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の放射能が、１時間の収集時間にわたって尿中で回収される。

以下の実施例は、高純度^６４Ｃｕ標識ＤＯＴＡＴＡＴＥを作製するために改善されたプロセスを提供する。低温（即ち、≦３０℃）で銅によりＤＯＴＡＴＡＴＥを標識することによって、ＤＯＴＡＴＡＴＥによる他の金属のキレート化を低減させることができ、それによって、より高い純度の薬物製品が提供される。さらに、これらの実施例は、薬物製品を患者に分配するのに十分な化学安定性を維持しながら、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの生成をスケールアップするための有用なプロセスを提供する。以下に記載される実施例１～５で使用される場合、以下の緩衝溶液を調製した。

酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液：ゲンチジン酸（ＧＡ）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）を、高抵抗水（ＨＲＷ）に溶解し、得られた溶液のｐＨを、氷酢酸または１Ｍ水酸化ナトリウムを使用して調節した。溶液を、ＨＲＷでさらに希釈して、所望の濃度のＮａＯＡｃおよびＧＡを実現した。

アスコルビン酸ナトリウム緩衝液：アスコルビン酸ナトリウムをＨＲＷに溶解した。溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨを使用して６．５～７．５に調節した。溶液をさらにＨＲＷで希釈して、アスコルビン酸ナトリウムの所望の濃度を実現した。

アスコルビン酸ナトリウム／エタノール緩衝液：アスコルビン酸ナトリウムをＨＲＷおよび無水エタノールに溶解した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨのいずれかで６．５～７．５に調節し、次いでＨＲＷでさらに希釈して、アスコルビン酸ナトリウムおよびエタノールの両方の所望の最終濃度を実現した。

ＨＰＬＣを、可変波長ＵＶ－Ｖｉｓ検出器とそれにインラインで続くヨウ化ナトリウム検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００系列システムを使用して行った（Ｂｉｏｓｃａｎ Ｂ－ＦＣ－２００Ｐ）。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用した。移動相を溶媒Ａおよび溶媒Ｂで作製した。溶媒Ａは、ＨＲＷ中０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂはアセトニトリル（ＡＣＮ）中０．１％のＴＦＡ酸であった。勾配は、（ｉ）１５～４０％のＡ中溶媒Ｂが１０分間、４０％のＡ中溶媒Ｂが１０～１５分間、１５％のＡ中溶媒Ｂが１５～１６分間、および１５％の溶媒Ａ中溶媒Ｂが１６～１９分間であった。流量は１．２ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を２２０ｎｍでモニターした。

（実施例１）
非放射性Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの調製

初期非放射性反応を行って、ＣｕＣｌ_２の０．０５Ｍ ＨＣｌ中溶液を、ＤＯＴＡＴＡＴＥペプチドのゲンチジン酸／酢酸ナトリウム緩衝溶液中溶液と混合することによりＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを調製した。緩衝溶液のｐＨは、他に言及しない限り６であった。Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの形成を、ＨＰＬＣを介して確認した。ＤＯＴＡＴＡＴＥ出発材料の相対保持時間、Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ生成物ピーク、および他の反応構成成分を確立した。代表的なクロマトグラムを、ゲンチジン酸／およびＤＯＴＡＴＡＴＥを含有する標準溶液に関して、図２に示す。

初期実験では、ほぼ等モル量のＮａＯＡｃ／ＧＡ緩衝液中ＤＯＴＡＴＡＴＥ（０．０３５μｍｏｌ）および０．０５Ｍ ＨＣｌ中銅金属陽イオン（０．０３９μｍｏｌ）を、バイアル内で室温で混合した。反応混合物をＨＰＬＣにより、多数の時間間隔で分析した。図３に提示される、５分で収集した試料に関するＨＰＬＣクロマトグラムは、およそ７．２分で、Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥとして特定される新しい生成物ピークを示し、これはＤＯＴＡＴＥ前駆体ピークの低減に相当した（保持時間およそ６分）。データは、Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの形成が、周囲温度で、等モル量の出発材料を含有する反応混合物中では素早く、定量的であることを示唆する。

（実施例２）
金属ＤＯＴＡＴＡＴＥ錯体の形成は他の一般的な金属よりも銅を好む

Ｃｕ－６４の高い比放射能に起因して、典型的な［^６４Ｃｕ］Ｃｕ^２＋溶液中では、ナノからマイクログラムの量のＣｕ^２＋が存在することになる。［^６４Ｃｕ］Ｃｕ^２＋溶液中に存在し得る他の微量金属は、典型的には、製造プロセスによって導入された環境不純物である。存在し得る一般的な遷移金属には、鉄、鉛、亜鉛、およびニッケルが含まれる。金属性不純物が、銅Ｃｕ６４ Ｄｏｔａｔａｔｅの調製に対して有する効果は、化学的に同一であるという理由でこれらの実験では^６４Ｃｕの代わりに^ｎａｔＣｕの非放射性溶液を使用して評価した。

０．４４μｇ（０．００６９２μｍｏｌ）のＣｕを含有する０．０５Ｍ ＨＣｌ溶液を、１００μｇ（０．０６９３μｍｏｌ）のＤＯＴＡＴＡＴＥと、酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液中で室温（約２２℃）で混合して、ＤＯＴＡＴＡＴＥのＣｕに対するモル比、１０：１を得た。反応を、ＨＰＬＣによりモニターした。表５に示されるように、ＤＯＴＡＴＡＴＥおよびＣｕ－ＤＯＴＡＴＥ化合物のＨＰＬＣピーク面積は、５分および７時間の時点で得られたピーク面積において本質的に変化がないことを示し、これはＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの形成が室温で迅速でありかつ５分後に終了したことを示す。

同位体富化された^６４Ｎｉは、典型的には^６４Ｃｕの生成で使用されるので、Ｎｉは、別の可能性ある金属性不純物である。しかしながら、Ｎｉ－ＤＯＴＡＴＡＴＥとＣｕ－ＤＯＡＴＡＴＥとの間でＨＰＬＣベースライン分離を実現することは難しいので、類似の競合実験を、Ｃｕの代わりにＮｉを使用して行って、Ｎｉの反応動態を評価した。非放射標識反応は、Ｎｉ（０．００６３μｍｏｌ）、Ｆｅ（０．００６９μｍｏｌ）、Ｚｎ（０．００６７μｍｏｌ）、およびＣｏ（０．００６８μｍｏｌ）の０．０５Ｍ ＨＣｌ中溶液を、ＤＯＴＡＴＡＴＥ（０．０６９３μｍｏｌ）のゲンチジン酸／酢酸ナトリウム緩衝液中溶液と室温（約２２℃）で混合することによって行った。Ｆｅ、Ｚｎ、およびＣｏの存在下でのＮｉのキレート化挙動をより良好に評価するため、溶液に銅は添加しなかった。

反応混合物を、５分および６時間の両方の時点でＨＰＬＣにより分析した。ピーク面積の結果を、表６にまとめ、Ｎｉ^２＋のＤＯＴＡＴＡＴＥとの反応動態がＣｕ^２＋の場合よりもはるかに遅いことを実証する。したがって、他の遷移金属（例えば、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｚｎ）と同様に、ＤＯＴＡＴＡＴＥによるＣｕキレート化も、周囲温度でＮｉよりも速く生じるように思われる。

（実施例３）
より低い温度でのＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの形成

実施例２に記載されたものに類似の実験を行って、Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ形成が、低減された温度（即ち、１５℃～１８℃）で同様に生じるか否かを決定した。反応混合物を、実施例２に記載されたように調製したが、表７に概説した条件を満たすように必要に応じて調節した。

各反応混合物を、およそ５分後にＨＰＬＣ分析用に試料採取した。Ｃｕのみ含有する反応混合物も、ほぼ２時間後に試料採取した。結果を表８にまとめる。これらのデータは、低減された温度でＦｅの存在下であっても、ＤＯＴＡＴＡＴＥの標識が５分後に大部分終了することを確認する。

（実施例４）
単一反応における最大２，０００ｍＣｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの調製

本明細書に記載される一般的手順に従い放射標識反応を行った。^６４Ｃｕの０．０５Ｍ ＨＣｌ中溶液を、ＤＯＴＡＴＡＴＥの酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液中溶液と混合した。反応混合物を、３０℃に５分間加熱し、次いでＣ－１８固相抽出カートリッジを介して精製した。精製した^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを、５０％ＥｔＯＨの２ｍＬ中に収集し、その後、アスコルビン酸溶液で希釈した。最終生成物を、放射能に関してアッセイし、放射化学純度（ＲＣＰ）をラジオ－ＨＰＬＣ分析を介して評価した。特徴付けは、非放射性ＤＯＴＡＴＡＴＥ（ｔ_Ｒ＝６．３分）およびＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（ｔ_Ｒ＝７．３分）標準に対して行った。

一般に、Ｃｕ－６４の１００ｍＣｉ～およそ７，０００ｍＣｉへのスケールアップ反応を、単一反応に関して実現した。１００ｍＣｉ～７０００ｍＣｉのバッチサイズに関する代表的な反応および結果を、表９に概説する。ＨＰＬＣ分析は、主要な生成物ピークがおよそ７．４分の保持時間（ｔ_Ｒ）を有することを示し、これは非放射性Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（ｔ_Ｒ＝７．３分）と同時溶出されたものである。溶出放射能（ｔ_Ｒ＝６．２～７．２分）の残りは、放射線分解に起因する分解生成物が原因である。精製された反応溶液の化学的安定性は、ＨＰＬＣによりモニターし、表９に示されるように、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥが少なくとも４７時間の期間にわたり安定であることが実証された。

（実施例５）
７，５００ｍＣｉよりも大きい^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの調製

より高いバッチサイズの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥは、２つのサブバッチを組み合わせることによって調製することができる。例えば、５，２５０ｍＣｉ ^６４Ｃｕ（Ｒ１）および４，８００ｍＣｉ ^６４Ｃｕ（Ｒ２）から構成される２つの放射標識反応を行って、合計およそ９Ｃｉの銅Ｃｕ６４ ｄｏｔａｔａｔｅを調製した（減衰は、合成の時に合わせて補正されない）。２つの別々の５Ｃｉ ^６４Ｃｕ放射標識反応は、０．０５Ｍ ＨＣｌ中^６４Ｃｕを、ＤＯＴＡＴＡＴＥのゲンチジン酸／アスコルビン酸ナトリウム緩衝液中溶液と、^６４ＣｕのｍＣｉ当たり０．６μｇのＤＯＴＡＴＡＴＥの比で、合成の時に混合することによって行った。各放射標識反応から精製された薬物製品溶液を合わせ、希釈して、合計およそ９Ｃｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを精製時に得た。プロセス収率は≧９５％であった。放出時の最終薬物製品溶液のＲＣＰは、≧９６％であった。

（実施例６）
低減したＤＯＴＡＴＡＴＥ濃度で調製された最大^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥバッチ

^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの調製前に、ＤＯＴＡＴＡＴＥリガンドを反応混合物に、^６４Ｃｕ １ｍＣｉ当たり１μｇ ＤＯＴＡＴＡＴＥの比で添加した（即ち、合成時におよそ１７０：１のモル比）。最終^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのモル活性を改善するために、プロセス改善を開始して、放射標識反応におけるＤＯＴＡＴＡＴＥの量を低減させた。２つの放射標識反応、反応１（Ｒ１）および反応２（Ｒ２）を、それぞれ最大５，２５０ｍＣｉ ^６４Ｃｕおよび最大４，８００ｍＣｉ ^６４Ｃｕで行った。Ｒ１の場合、標識された全ＤＯＴＡＴＡＴＥは、３，１２５μｇ程度または≧２７６μｇ／ｍＬの濃度であった。Ｒ２の場合、標識された全ＤＯＴＡＴＡＴＥは、３，０１８μｇ程度または≧２６５μｇ／ｍＬの濃度であった。反応混合物中の、リガンド（即ち、ＤＯＴＡＴＡＴＥのモル）の、放射性核種（即ち、^６４Ｃｕのモル）に対するモル比は、約１０２：１（Ｒ１）および約９９：１（Ｒ２）であった。^６４Ｃｕの放射能（ｍＣｉ）に対するリガンドの質量（μｇ）の濃度は、各反応に対して約０．６μｇ／ｍＣｉであった。０．０５Ｍ ＨＣｌ中の各^６４Ｃｕ溶液を、ＤＯＴＡＴＡＴＥの酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液中溶液と合わせた。Ｒ１およびＲ２の放射性合成での放射能濃度（ＲＡＣ）は、それぞれ≧４６０ｍＣｉ／ｍＬおよび≧４２１ｍＣｉ／ｍＬであった。反応を３０℃で５分間保持し、周囲温度で５分間保持した後、精製した。

Ｒ１およびＲ２に関する粗製反応混合物を、Ｃ－１８固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを使用してそれぞれ精製し、精製された生成物を含有する溶出液を合わせて、約８．７Ｃｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含有するバルク溶液を調製した（減衰は、合成時に補正されなかった）。プロセス収率は≧９５％であり、希釈後の最終薬物製品溶液の放射化学純度（ＲＣＰ）は≧９６％であった。

別の実験では、およそ７Ｃｉの^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを、Ｃｕ－６４のｍＣｉ当たり０．６μｇのＤＯＴＡＴＡＴＥ比を使用して、単一反応で調製した（表９参照）。

（実施例７）
^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ生成物安定性に対するゲンチジン酸およびエタノールの効果

^６４Ｃｕ－ｄｏｔａｔａｔｅの化学安定性に対する、最終線量マトリックスにおけるエタノール（ＥｔＯＨ）およびゲンチジン酸（ＧＡ）含量の効果を、評価した。これらの実験では、実施例２で概説した一般的手順を使用して５００ｍＣｉ反応を行い、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ生成物を、２ｍＬの５０％ＥｔＯＨ（ａｑ）でＳｅｐ－Ｐａｋから、５ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ ＮａＯＡｓｃ緩衝液中に溶出して、精製された^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥストック溶液とした。^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥストックから、１ｍＬのアリコートを、下記の溶液が入っているバイアルに移した：

バイアルのそれぞれを、安定性に関してＨＰＬＣにより分析し、結果を表１０にまとめる。意外にも、最も高い分解量（２４％～３８％）は、高量のＧＡを含有したものであり、これは一般に、放射線防護剤であるとみなされる。それらの試料において、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの減少は、ｔ_Ｒ＝６．６分および７．１分での遊離^６４Ｃｕおよび２種の未知の放射性不純物の増加に相関した。類似の放射能濃度を有するバイアルは分解をほとんどまたは全く示さなかったので、分解が放射線分解からもたらされた可能性は少なく、したがって化学的不安定性をもたらすメカニズムは未知のままである。４８時間にわたり^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの２％を超える損失をもたらした唯一の他の条件は、バイアル３であり、これはおよそ１０％のＥｔＯＨを含有するという点が対照（バイアル１）とは異なった。

結果は、４５～１２２ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のアスコルビン酸ナトリウム、１．６％～５．２％のエタノール濃度、および３．６～１６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度（調製時）を含有する溶液中、９５％より高い純度で、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥが２日間化学的に安定なままであることを示した。^６４Ｃｕ－ｄｏｔａｔａｔｅ生成物は、最大９８ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸ナトリウムおよび最大９．７％のエタノール含量を含有し、放射能濃度がおよそ１８ｍＣｉ／ｍＬ（調製時）である溶液に関し、９０％よりも高い純度で安定なままであった。

（実施例８）
増加するゲンチジン酸またはアスコルビン酸ナトリウムの存在下でのＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの調製

以前の実験で使用された一般的反応スキームを、反応混合物中のゲンチジン酸の濃度を４倍増加させたこと以外、繰り返した。反応後、混合物から試料採取し、Ｃ－１８固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを介して精製し、精製された生成物を、ＨＰＬＣを介して分析して、反応収率を決定した。ＨＰＬＣ分析に関する結果を表１１にまとめる。ＤＯＴＡＴＡＴＥおよびＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのほぼ定量的な回収が実現され、標識効率も精製も、反応混合物中の過度に過剰なゲンチジン酸によって影響を受けなかった。

反応混合物中のゲンチジン酸は、放射線防護剤として働き、放射線分解による分解の低減を助ける。別の放射線防護剤を使用することの可能性を評価するため、アスコルビン酸ナトリウムを反応混合物（ｐＨ＝６．８）に添加する反応を行った。酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液中ＤＯＴＡＴＡＴＥ（０．０６９３μｍｏｌ）を、Ｃｕ^２＋の０．０５Ｍ ＨＣｌ（０．００６９μｍｏｌ）中溶液と混合し、アスコルビン酸ナトリウムで希釈して、ＤＯＴＡＴＡＴＥのＣｕ^２＋に対する比が１０：１になるようにした。反応混合物を室温で混合し、試料を５分および５１分で採取して、ＨＰＬＣ分析を介してＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの形成をモニターした。Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥに関するＨＰＬＣピーク面積は、５分で２．３３ｍＶ／分および５１分で２．３６ｍＶ／分であり、反応が５分で終了したことを示している。

（実施例９）
^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの放射化学的純度に対する非放射性銅の効果

それぞれおよそ５Ｃｉを使用する３つの反応を、行った。Ｒ１は、非放射性銅を添加しない対照反応であった。Ｒ１で、銅は検出されなかった。非放射性銅を、Ｒ２およびＲ３に添加して、ＲＣＰに対するその影響を調査した。Ｒ２は、１２．６ｍＬ中約１３９μｇ（１１．０μｇ／ｍＬ）の全銅含量を有していた。Ｒ３は、１５．３ｍＬ中約４７６μｇ（３１．１μｇ／ｍＬ）の全銅含量を有していた。各反応で標識された全ＤＯＴＡＴＡＴＥは、それぞれ約３０００μｇ（Ｒ１）、約３０００μｇ（Ｒ２）、および約３６００μｇ（Ｒ３）、または≧２５０μｇ／ｍＬ、≧２３８μｇ／ｍＬ、および≧２３５μｇ／ｍＬの濃度であった。各反応の反応時間は、約５分であった。加熱後、各反応を室温で約５分間冷却し、混合物を引き続き精製し、希釈して、その最終バルク溶液にした。

Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の最終薬物製品溶液は、それぞれ、約１１．７ｍＣｉ／ｍＬ（Ｒ１）、約１０．３ｍＣｉ／ｍＬ（Ｒ２）、および約１２．４ｍＣｉ／ｍＬ（Ｒ３）のＲＡＣを有していた。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の減衰補正プロセス収率は、それぞれ約９５．４％、約９８．７％、および約９５．６％であった。希釈後の各最終薬物製品溶液のＲＣＰは、≧９５．５％（Ｒ１）、≧９７．３％（Ｒ２）、および≧９７．９％（Ｒ３）であった。

（実施例１０）
より高い流量でのＳＰＥカートリッジからのＤＯＴＡＴＡＴＥの回収

典型的には、ＳＰＥカートリッジを通る流量は、カートリッジに対する所望の生成物の適切な負荷および精製された生成物溶出液の高い回収率を確実にするために、低流量（即ち、１～５ｍＬ／分）で行われる。^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの場合、ＳＰＥカートリッジ上で生成物を濃縮することは、特に高放射能バッチの場合に、より高い放射線分解による損傷をもたらす可能性がある。したがって、精製時間を短縮するために、ＤＯＴＡＴＡＴＥの回収を、より高い流量に関して評価した。Ｃ－１８ ＳＰＥ化学は、カートリッジとのＤＯＴＡＴＡＴＥ相互作用によって主に推進されるので、実験は、Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥまたは他の金属－ＤＯＴＡＴＡＴＥ種の挙動が非常に類似していることからＤＯＴＡＴＡＴＥの非放射性溶液を使用して行った。

ＤＯＴＡＴＡＴＥの酢酸ナトリウム／ゲンチジン酸緩衝液中溶液を調製し、Ｃ－１８ ＳＰＥカートリッジに１２ｍＬ／分または１８ｍＬ／分のいずれかの流量でロードした。カートリッジを水ですすぎ、ＤＯＴＡＴＡＴＥを５０％ＥｔＯＨに溶出した。負荷溶液および精製された生成物溶出液中のＤＯＴＡＴＡＴＥの量を、ＨＰＬＣを介して評価した。１２ｍＬ／分の流量で、ＤＯＴＡＴＡＴＥの５．３％が、ロード中にＳＰＥカートリッジ内を通り抜け、一方、９７．１％が溶出液中に回収された（全回収率１０２％）。精製が１８ｍＬ／分で行われた場合、ＤＯＴＡＴＡＴＥの２８．４％が、ロード中に通り抜け、６８．７％が溶出液中に回収された（全回収率９７％）。結果は、ほぼ定量的回収収率を維持しつつ、少なくとも最大１２ｍＬ／分の流量を^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの精製に利用することができることを示す。負荷溶液を分画で収集し、個々の画分に関するＤＯＴＡＴＡＴＥ回収結果を、図４および図５に提示する。
（実施例１１）
５０％エタノール溶離液を使用したＣｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの改善された精製収率

典型的には、放射標識された銅Ｃｕ－６４ Ｄｏｔａｔａｔｅは、Ｃ－１８ ＳＰＥによって精製される。この手順では、粗製放射標識溶液をＣ－１８ ＳＰＥカートリッジにロードし、カートリッジを水ですすいで親水性不純物を除去し、次いで精製された銅^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ化合物を、典型的には１００％エタノールを使用してカートリッジから溶出する。本発明者らは、Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの精製収率を、５０％ＥｔＯＨを使用することによって改善することができることを見出した。いくつかの実験を実行してこの観察を裏付けた。

銅（２＋）イオン、遷移金属イオン不純物、およびバイオコンジュゲートキレーター（ＤＯＴＡＴＡＴＥ）を含有する反応混合物を、各条件で三連で調製した。反応混合物を室温（およそ２０℃）で５分間保持し、次いでＣ－１８ ＳＰＥカートリッジを使用して精製し、１００％ＥｔＯＨ（ｎ＝３）または５０％ＥｔＯＨ（ｎ＝３）のいずれかで溶出した。反応混合物中のＤＯＴＡＴＡＴＥの金属に対する比を、表１２に提示する。

混合からおよそ１０分後、粗製反応混合物の試料をＨＰＬＣにより分析して、ｉｎ ｓｉｔｕ反応収率を得た。その後、各反応混合物を、Ｃ－１８ ＳＰＥカートリッジを介して精製し、生成物を、１００％ＥｔＯＨまたは５０％ＥｔＯＨのいずれかで溶出した。精製された生成物溶液の分離収率は、ＨＰＬＣ分析により決定した。結果を表１３に提示する。反応収率は、ＤＯＴＡＴＡＴＥ標準との比較により決定した。

（実施例１２）
薬物製品の有効性

薬物製品の有効性を、２つの単一施設オープンラベル研究で確立した。研究１は、組織学、従来の撮像、または臨床評価に基づきわかっているまたは疑われるＮＥＴを有する４２名の患者、および２１名の健康なボランティアを含む、合計で６３名の対象を、前向きに評価した。４２名の患者のうち、３７名（８８％）は、薬物製品撮像時にＮＥＴの履歴を有していた。６３名の対象の全研究集団の中で、２８名（４４％）が男性であり、３５名（５６％）が女性であり、そのほとんどの対象は白人であった（８６％）。対象の平均年齢は５４歳であった（２５～８２歳の範囲）。

各対象からの薬物製品画像は、臨床情報および他の撮像結果を知らない３名の独立した読み手によって、ＮＥＴに関して陽性または陰性のいずれかとして解釈された。ＰＥＴ撮像結果を、利用可能な組織病理学結果に基づく対象診断の単一腫瘍学者の盲検化評価、薬物製品撮像前の８週間以内に行われた従来の撮像の報告（ＭＲＩ、造影ＣＴ、骨シンチグラフィー、［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースＰＥＴ／ＣＴ、［^１８Ｆ］フッ化ナトリウムＰＥＴ／ＣＴ、［^１１１Ｉｎ］インジウムペンテトレオチドＳＰＥＣＴ／ＣＴ、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ｄｏａｔａｔｅ ＰＥＴ／ＣＴ）、ならびにクロモグラニンＡおよびセロトニンレベルを含む臨床および実験室データからなる、複合参照標準と比較した。薬物製品撮像によって陽性であると特定された複合参照ごとの疾患に関して陽性の対象の割合を使用して、陽性一致率を定量した。薬物製品撮像により陰性であると特定された、複合参照ごとの疾患のない対象の割合を使用して、陰性一致率を定量した。表１４は、研究１に関するＮＥＴの検出における薬物製品の性能を示す。

研究２は、ＮＥＴのわかっている履歴を有する１１２名の患者（６３名が男性、４９名が女性；平均年齢６２歳、３０～８４歳の範囲）で収集された公開データの遡及的分析を通して類似の性能を示した。

（実施例１３）
薬物製品の安全性および有効性

安全性および有効性試験では、７１名の対象が、単回投与の薬物製品を受けた。これら７１名の対象のうち、２１名は健康なボランティアであり、残りはＮＥＴがわかっているまたは疑われる患者であった。以下の有害反応が＜２％の率で生じた：（ａ）胃腸障害：吐き気、嘔吐；および（ｂ）血管障害：紅潮。

ＮＥＴの既往歴が知られている１２６名の患者に、^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ注射を単回投与した。４名の患者は、注射直後の吐き気を経験したことが報告された。

本明細書に記載される実施形態は、単なる例示であることが意図される。当業者なら、以下の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、変形および変更を行ってもよいことが理解されよう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
ＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法であって、
銅－６４を、ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む緩衝化溶液と反応させるステップ
を含み；
前記反応が、３０℃未満またはそれに等しい温度で１５分未満で生じ；
反応溶液中のＤＯＴＡＴＡＴＥの銅－６４に対するモル比が、約１１０：１～約９０：１である、方法。
（項目２）
前記反応が、１０分未満で生じる、項目１に記載のＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法。
（項目３）
前記反応が、約５分で生じる、項目１に記載のＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法。
（項目４）
前記反応溶液中のＤＯＴＡＴＡＴＥの銅－６４に対するモル比が、約１００：１である、項目１に記載のＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法。
（項目５）
前記反応が、２５℃未満の温度で生じる、項目１に記載のＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法。
（項目６）
前記反応が、２０℃未満の温度で生じる、項目１に記載のＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法。
（項目７）
前記反応が、１５℃未満の温度で生じる、項目１に記載のＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法。
（項目８）
項目１に記載の方法によって調製された ^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む薬物製品。
（項目９）
^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む薬物製品を調製するための方法であって、
前記薬物製品が、（ｉ）銅－６４を用いて、約０．６μｇ／ｍＬ（銅－６４のｍＣｉ当たりのＤＯＴＡＴＡＴＥのμｇ）の濃度でＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識することによって調製され、前記薬物製品中の銅－６４の放射性核種純度が約９９％である、方法。
（項目１０）
項目９に記載の方法によって調製された ^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む薬物製品。
（項目１１）
前記ＤＯＴＡＴＡＴＥの ^６４ Ｃｕに対するモル比が、約１２５：１、１２０：１、１１５：１、１１０：１、１０５：１、１００：１、９５：１、９０：１、８５：１、８０：１、７５：１、７０：１、６５：１、６０：１、５５：１、５０：１、４５：１、４０：１、３５：１、３０：１、２５：１、２０：１、１５：１、１０：１、５：１、４：１、３：１、２：１、２．５：１、または１：１である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記薬物製品が、約５０％、約５５％、約５６％、約６０％、約６５％、約６８％、約７０％、約７５％、約８０％、約８３％、約８５％、約９０％、または約９５％（減衰補正）の分離放射化学収率（ＲＣＹ）を有する、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記放射標識が、約１分、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１５時間、約２０時間、または約２２時間で実現される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記放射標識が、１５分未満で実現される、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記放射標識が、約１０℃～約５０℃、約１５℃～約４５℃、約２０℃～約４０℃、約１０℃～約３０℃、約１０℃～約２０℃、約２０℃～約５０℃、約２０℃～約４０℃、または約２０℃～約３０℃の反応温度で実施される、項目９に記載の方法。
（項目１６）
前記放射標識が、約４．５～約７．０、約４．６～約６．９、約４．７～約６．８、約４．８～約６．７、約４．９～約６．６、約５．０～約６．６、約５．１～約６．５、約５．２～約６．３、約５．３～約６．２、約５．４～約６．１、または約５．５～約６．０のｐＨで実施される、項目９に記載の方法。
（項目１７）
ＤＯＴＡＴＡＴＥを放射標識するための方法であって、
銅－６４を、ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む緩衝化溶液と反応させるステップ
を含み；
前記反応が、３０℃未満またはそれに等しい温度で、１５分未満で生じ；および
ＤＯＴＡＴＡＴＥが、約０．６μｇ／ｍＬの濃度（ ^６４ ＣｕのｍＣｉ当たりのＤＯＴＡＴＡＴＥのμｇ）で銅－６４を用いて放射標識され得る、方法。
（項目１８）
項目１７に記載の方法によって調製される ^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む薬物製品。
（項目１９）
非放射性銅が反応混合物に添加される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
０．１～３０μｇ／ｍＬ（ｐｐｍ）の非放射性銅が前記反応混合物に添加される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含む、陽電子放出断層撮影における使用のための薬物製品であって、前記 ^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥが、１４８ＭＢｑの ^６４ Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含有する単回投与バイアルに保存され、前記薬物製品の放射能濃度が約５～１５ｍＣｉ／ｍＬであり、希釈後の前記薬物製品の放射化学純度が≧９６％である、薬物製品。
（項目２２）
希釈後の前記薬物製品の前記放射化学純度が、≧９７％である、項目２１に記載の薬物製品。
（項目２３）
希釈後の前記薬物製品の前記放射化学純度が、≧９８％である、項目２１に記載の薬物製品。
（項目２４）
希釈後の前記薬物製品の前記放射化学純度が、≧９９％である、項目２１に記載の薬物製品。
（項目２５）
前記薬物製品が、製剤化後４８時間安定である、項目２１に記載の薬物製品。
（項目２６）
前記薬物製品が、製剤化後２４時間安定である、項目２１に記載の薬物製品。
（項目２７）
前記薬物製品の放射能濃度が、約９～１４ｍＣｉ／ｍＬである、項目２１に記載の薬
物製品。
（項目２８）
前記薬物製品の放射能濃度が、約１０～１１ｍＣｉ／ｍＬである、項目２１に記載の薬物製品。

Claims (7)

1. ^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（ ^６４ Ｃｕ－Ｎ－［（４，７，１０－トリカルボキシメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イル）アセチル］－（Ｄ）－フェニルアラニル－（Ｌ）－システイニル－（Ｌ）－チロシル－（Ｄ）－トリプトファニル－（Ｌ）－リシル－（Ｌ）－トレオニニル－（Ｌ）－システイニル－（Ｌ）－トレオニン－環状ジスルフィド（Ｃｙｓ ^２ －Ｃｙｓ ^７ ））を含む、陽電子放出断層撮影における使用のための薬物製品であって、前記薬物製品が、１２５：１～１：１のモル比の全ＤＯＴＡＴＡＴＥ：全 ^６４ Ｃｕを含み、較正日時に４ｍＬの溶液体積中１４８ＭＢｑ（４ｍＣｉ）の^６４Ｃｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを含有する単回投与バイアルであり、前記薬物製品の放射化学純度が≧９６％である、薬物製品。
2. 前記薬物製品の前記放射化学純度が、≧９７％である、請求項１に記載の薬物製品。
3. 前記薬物製品の前記放射化学純度が、≧９８％である、請求項１に記載の薬物製品。
4. 前記薬物製品の前記放射化学純度が、≧９９％である、請求項１に記載の薬物製品。
5. 前記薬物製品が、製剤化後４８時間安定である、請求項１に記載の薬物製品。
6. 前記薬物製品が、製剤化後２４時間安定である、請求項１に記載の薬物製品。
7. 全ＤＯＴＡＴＡＴＥ：全 ^６４ Ｃｕの前記モル比が、１２５：１～７５：１である、請求項１に記載の薬物製品。