JP7789016B2 - 癌治療における標的化不能ｋｒａの標的分解のための新規の小分子 - Google Patents

癌治療における標的化不能ｋｒａの標的分解のための新規の小分子

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Description

本発明は、医薬品分子に関する。より具体的には、本発明は、慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す化合物に関する。
癌は、健康に関する大きな懸念であり、死因の第一位である。癌の予後は病期と密接に関連している。転移が起こる最も進行した段階では、予後は概して悪化し、治療は失敗する可能性が高い。これらの顕著な特徴の獲得の根底にある主な機序として、ゲノムの不安定性および変異が指摘された。癌において最も頻繁に変異した癌遺伝子の一つは、ＫＲＡＳである。ＫＲＡＳ遺伝子は、小さなＧＴＰａｓｅをコード化し、これは、ＥＧＦＲなどの特定の細胞表面受容体の刺激の結果として、ＧＤＰおよびＧＴＰ結合状態の間を周期する。最も一般的なＫＲＡＳ変異としては、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、およびＱ６１Ｈが挙げられる［Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３］。最も一般的な変異部位は、コドン１２（腫瘍の８０％）、コドン１３、およびコドン６１である［Ｆｒｉｄａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５］。ＫＲＡＳ変異の活性化は、膵臓癌（７２％～９０％）、結腸直腸癌（２８％～５７％）、および肺癌（１５％～５０％）で最も一般的である。肺癌では、ＫＲＡＳ変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）の１５％～２０％で検出され、腺癌で最も頻度が高く（３０％～５０％）、小細胞肺癌ではまれであり、喫煙者ではより頻度が高い。
ＫＲＡＳ（ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ カーステン・ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の３０％において変異を有する発癌性ドライバーである。しかしながら、３０年間癌遺伝子として特定されているにもかかわらず、有効な臨床薬は存在しない。ＫＲＡＳは、腫瘍形成の強力な開始因子、強力な悪性腫瘍の誘導体、および治療への応答の予測バイオマーカーであり、癌において最も頻繁に変異した癌遺伝子の一つである。この特徴に加えて、このタンパク質を標的とする試みが失敗したことにより、ＲＡＳは「創薬不可能」と特徴づけられるに至った。ＲＡＳシグナル伝達ネットワークは、細胞の膜に構築され、細胞外的合図を、細胞の成長、増殖、分化、および生存などの細胞的事象に橋渡しをし［Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１５］、健康な細胞の癌への移行において決定的な役割を有する［Ｗｅｌｓｃｈ ＭＥ ｅｔ ａｌ．，２０１７］。これら全ての所見は、腫瘍の成長および生存を損なわせることを望んで、ＲＡＳまたはその下流のエフェクターを治療標的として利用するように科学界を導いた［Ａｆｆｏｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２］。しかし、効果的なＫＲＡＳシグナル伝達阻害は、これまでは成功していない。ＫＲＡＳを構造的に活性化させる変異は、制御不能な細胞成長および癌をもたらすであろう。しかしながら、近年の積極的な努力にもかかわらず、ＫＲＡＳを直接標的とし、その異常機能を阻害する薬は市販されていない［Ｗｅｓｔｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５］。
しかしながら、前臨床試験は、間葉系癌細胞において「Ｋ－Ｒａｓ中毒」が低減されることを示唆しており、直接的なＫＲＡＳの阻害はすべての患者において有効ではない可能性があると示している［Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９］。代替的に、ＢＲＡＦおよびＭＥＫなどのＫＲＡＳ下流のキナーゼを標的とする阻害剤は、転移性黒色腫において有望な活性を示しているが、化学療法との組み合わせにおいて、癌におけるＫＲＡＳ変異では、大部分が無効であった［Ｊａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７］。例えば間葉系癌細胞分化による固有耐性とは別に［Ｐｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１９］、ＭＥＫ阻害剤の有効性は、獲得耐性の発達によって制限される［Ｈａｉｇｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７］。癌細胞の治療困難に寄与する別の要因は、それぞれのアミノ酸置換によって定義される、異なるＫＲＡＳ変異の不均質性である。これらは、ＫＲＡＳのタンパク質構造およびＧＴＰａｓｅ活性を変化させ、腫瘍生物学および化学療法に対する反応に実質的に影響を与える［Ａｍｂｒｏｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１８］。したがって、ＫＲＡＳ変異肺癌の患者に対し、より効果的な標的治療戦略を開発する満たされない需要は残されている。
参考文献
１．Ｏｖｅｒｍｅｙｅｒ ＪＨ，Ｍａｌｔｅｓｅ ＷＡ．Ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒａｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ（Ｌａｎｄｍａｒｋ Ｅｄ）．２０１１；１６：１６９３－７１３．
２．Ｗｅｌｓｃｈ ＭＥ，Ｋａｐｌａｎ Ａ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＪＭ，Ｓｔｏｋｅｓ ＭＥ，Ｂｏｓ ＰＨ，Ｚａｓｋ Ａ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ Ｍ，Ｂａｄｇｌｅｙ ＭＡ，Ｈｕａｎｇ ＣＳ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｐａｎ－ＲＡＳ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌ．２０１７；１６８：８７８－８８９ ｅ８２９
３．Ａｆｆｏｌｔｅｒ Ａ，Ｄｒｉｇｏｔａｓ Ｍ，Ｆｒｕｔｈ Ｋ，Ｓｃｈｍｉｄｔｍａｎｎ Ｉ，Ｂｒｏｃｈｈａｕｓｅｎ Ｃ，Ｍａｎｎ ＷＪ，Ｂｒｉｅｇｅｒ Ｊ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｉａ Ｇ１２Ｓ Ｋ－Ｒａｓ ｂｙ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＡＰＫ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ．２０１２．
４．Ｍｅｎｇ Ｄ，Ｙｕａｎ Ｍ，Ｌｉ Ｘ，Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｍａ Ｗ，Ｘｉｎ Ｊ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｋ－ＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；８１：１－１０．
５．Ａ．Ｄ．Ｃｏｘ，Ｃ．Ｊ．Ｄｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＡＳ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ｂａｃｋ ｔｏ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ＲＡＳ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ？ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２１（２０１５），ｐｐ．１８１９－１８２７
６．Ｐ．Ｍ．Ｗｅｓｔｃｏｔｔ，Ｋ．Ｄ．Ｈａｌｌｉｗｉｌｌ，Ｍ．Ｄ．Ｔｏ，Ｍ．Ｒａｓｈｉｄ，Ａ．Ｇ．Ｒｕｓｔ，Ｔ．Ｍ．Ｋｅａｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＫＲＡＳ－ｄｒｉｖｅｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ Ｎａｔｕｒｅ，５１７（２０１５），ｐｐ．４８９－４９２
７．Ｆｒｉｄａｙ ＢＢ，Ａｄｊｅｉ ＡＡ．ＫＲＡＳ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓｉ Ａｃｔａ．２００５；１７５６：１２７－１４４．
８．Ｐ．Ａ．Ｊａｎｎｅ，Ｍ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｅｕｖｅｌ，Ｆ．Ｂａｒｌｅｓｉ，Ｍ．Ｃｏｂｏ，Ｊ．Ｍａｚｉｅｒｅｓ，Ｌ．Ｃｒｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＫＲＡＳ－Ｍｕｔａｎｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ＳＥＬＥＣＴ－１ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ＪＡＭＡ，３１７（１８）（２０１７），ｐｐ．１８４４－１８５３
９．Ｄ．Ｈ．Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｔ．Ｋｕｎｄｕ，Ｊ．Ｊ．Ｆｒａｄｅｔｔｅ，Ｌ．Ｄｉａｏ，Ｐ．Ｔｏｎｇ，Ｌ．Ａ．Ｂｙｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．ＺＥＢ１ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｋｒａｓ ｍｕｔａｎｔ ｃａｎｃｅｒｓ ｔｏ ｍｅｋ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎ ＩＬ１７ＲＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，１１（４８３）（２０１９）
１０．Ｃ．Ａｍｂｒｏｇｉｏ，Ｊ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｚ．Ｗ．Ｚｈｏｕ，Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｐａｒａｎａｌ，Ｊ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．ＫＲＡＳ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｓ ｍｅｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｋｒａｓ Ｃｅｌｌ，１７２（４）（２０１８） ８５７－６８ ｅ１５
１１．Ｋ．Ｍ．Ｈａｉｇｉｓ ＫＲＡＳ ａｌｌｅｌｅｓ：ｔｈｅ ｄｅｖｉｌ ｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｔａｉｌ Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ，３（１０）（２０１７），ｐｐ．６８６－６９７
１２．Ｎ．Ｙｉｎ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｋｈｏｏｒ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｅ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｌｅｉｔｇｅｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃｉｏｔａ ａｎｄ ｗｎｔ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｋｒａｓ／ｔｒｐ５３－ｄｒｉｖｅｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３６（２）（２０１９）１５６－６７．ｅ７
Ｏｖｅｒｍｅｙｅｒ ＪＨ，Ｍａｌｔｅｓｅ ＷＡ．Ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒａｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ（Ｌａｎｄｍａｒｋ Ｅｄ）．２０１１；１６：１６９３－７１３． Ｗｅｌｓｃｈ ＭＥ，Ｋａｐｌａｎ Ａ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＪＭ，Ｓｔｏｋｅｓ ＭＥ，Ｂｏｓ ＰＨ，Ｚａｓｋ Ａ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ Ｍ，Ｂａｄｇｌｅｙ ＭＡ，Ｈｕａｎｇ ＣＳ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｐａｎ－ＲＡＳ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌ．２０１７；１６８：８７８－８８９ ｅ８２９ Ａｆｆｏｌｔｅｒ Ａ，Ｄｒｉｇｏｔａｓ Ｍ，Ｆｒｕｔｈ Ｋ，Ｓｃｈｍｉｄｔｍａｎｎ Ｉ，Ｂｒｏｃｈｈａｕｓｅｎ Ｃ，Ｍａｎｎ ＷＪ，Ｂｒｉｅｇｅｒ Ｊ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｉａ Ｇ１２Ｓ Ｋ－Ｒａｓ ｂｙ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＡＰＫ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ．２０１２． Ｍｅｎｇ Ｄ，Ｙｕａｎ Ｍ，Ｌｉ Ｘ，Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｍａ Ｗ，Ｘｉｎ Ｊ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｋ－ＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；８１：１－１０． Ａ．Ｄ．Ｃｏｘ，Ｃ．Ｊ．Ｄｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＡＳ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ｂａｃｋ ｔｏ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ＲＡＳ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ？ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２１（２０１５），ｐｐ．１８１９－１８２７ Ｐ．Ｍ．Ｗｅｓｔｃｏｔｔ，Ｋ．Ｄ．Ｈａｌｌｉｗｉｌｌ，Ｍ．Ｄ．Ｔｏ，Ｍ．Ｒａｓｈｉｄ，Ａ．Ｇ．Ｒｕｓｔ，Ｔ．Ｍ．Ｋｅａｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＫＲＡＳ－ｄｒｉｖｅｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ Ｎａｔｕｒｅ，５１７（２０１５），ｐｐ．４８９－４９２ Ｆｒｉｄａｙ ＢＢ，Ａｄｊｅｉ ＡＡ．ＫＲＡＳ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓｉ Ａｃｔａ．２００５；１７５６：１２７－１４４． Ｐ．Ａ．Ｊａｎｎｅ，Ｍ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｅｕｖｅｌ，Ｆ．Ｂａｒｌｅｓｉ，Ｍ．Ｃｏｂｏ，Ｊ．Ｍａｚｉｅｒｅｓ，Ｌ．Ｃｒｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＫＲＡＳ－Ｍｕｔａｎｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ＳＥＬＥＣＴ－１ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ＪＡＭＡ，３１７（１８）（２０１７），ｐｐ．１８４４－１８５３ Ｄ．Ｈ．Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｔ．Ｋｕｎｄｕ，Ｊ．Ｊ．Ｆｒａｄｅｔｔｅ，Ｌ．Ｄｉａｏ，Ｐ．Ｔｏｎｇ，Ｌ．Ａ．Ｂｙｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．ＺＥＢ１ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｋｒａｓ ｍｕｔａｎｔ ｃａｎｃｅｒｓ ｔｏ ｍｅｋ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎ ＩＬ１７ＲＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，１１（４８３）（２０１９） Ｃ．Ａｍｂｒｏｇｉｏ，Ｊ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｚ．Ｗ．Ｚｈｏｕ，Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｐａｒａｎａｌ，Ｊ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．ＫＲＡＳ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｓ ｍｅｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｋｒａｓ Ｃｅｌｌ，１７２（４）（２０１８） ８５７－６８ ｅ１５ Ｋ．Ｍ．Ｈａｉｇｉｓ ＫＲＡＳ ａｌｌｅｌｅｓ：ｔｈｅ ｄｅｖｉｌ ｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｔａｉｌ Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ，３（１０）（２０１７），ｐｐ．６８６－６９７ Ｎ．Ｙｉｎ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｋｈｏｏｒ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｅ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｌｅｉｔｇｅｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃｉｏｔａ ａｎｄ ｗｎｔ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｋｒａｓ／ｔｒｐ５３－ｄｒｉｖｅｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３６（２）（２０１９）１５６－６７．ｅ７
本発明の目的：
本発明の主な目的は、慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す化合物を開発することである。
本発明の主な目的は、慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す化合物を合成することである。
本発明のさらに別の目的は、癌幹細胞を選択的に標的とし、ＫＲＡＳタンパク質分解において効率的な抗癌活性を示す化合物を合成することである。
本発明のさらなる目的は、慢性障害を有する対象を治療するための、合成された新規の抗癌活性を示す化合物を利用することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載の一つ以上の化合物の有効量を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本明細書に記載の一つ以上の化合物または医薬組成物の有効量を細胞に投与することによって、細胞中のＫＲＡＳを調節、阻害、または分解する方法またはその任意の組み合わせを提供することである。
本明細書に提供されるさらに別の目的は、ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態を、それを必要とする対象において治療する方法であり、本明細書に記載の一つ以上の化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。
本明細書に提供されるさらに別の目的において、製品（例えば、キット）は、（ｉ）本明細書に記載の一つ以上の化合物または医薬組成物の有効量、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書を含む。
本開示の前述および以下の情報ならびに他の特徴は、添付図面と併せて、以下の説明および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかとなるであろう。これらの図面は、本開示に従っていくつかの実施形態のみを描写しており、したがって、その範囲を制限しているとはみなされないことを理解しながら、本開示を、添付の図面の使用を通して、追加の特異性および詳細とともに記載する。
図１は、化合物Ｉのスペクトルを示す： ａ．マススペクトル ｂ．ＩＲスペクトル ｃ．１Ｈ ＮＭＲスペクトル ｄ．１３Ｃ ＮＭＲスペクトル 図２は、化合物ＩＩのスペクトルを示す： ａ．マススペクトル ｂ．ＩＲスペクトル ｃ．１Ｈ ＮＭＲスペクトル ｄ．１３Ｃ ＮＭＲスペクトル 図３は、化合物ＩＩＩのスペクトルを示す： ａ．マススペクトル ｂ．ＩＲスペクトル ｃ．１Ｈ ＮＭＲスペクトル ｄ．１３Ｃ ＮＭＲスペクトル 図４は、化合物ＩＶのスペクトルを示す： ａ．マススペクトル ｂ．ＩＲスペクトル ｃ．１Ｈ ＮＭＲスペクトル ｄ．１３Ｃ ＮＭＲスペクトル 図５は、化合物Ｖのスペクトルを示す： ａ．マススペクトル ｂ．ＩＲスペクトル ｃ．１Ｈ ＮＭＲスペクトル ｄ．１３Ｃ ＮＭＲスペクトル 図６は、ＫＲＡＳ依存癌細胞株において、アポトーシスを誘発する化合物Ｉを示す図６（Ａ）－化合物Ｉ（０、５０、１００、および２５０ｎｍ）への２４時間曝露後の形態学的変化を、倍率１００倍のエピフルロセント（Ｅｐｉｆｌｕｒｏｓｃｅｎｔ）顕微鏡、スケールバー：２０μｍ、により捕捉した。図６（Ｂ）－細胞を、２５０ｎｍの化合物Ｉで２４時間処理し、アポトーシスレベルを、細胞をアネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色した後、フローサイトメトリーで定量的に測定し、三つのデータを棒グラフ図としてプロットした。図６（Ｃ）－異なるアポトーシス関連タンパク質（ＰＡＲＰ、Ｂｃｌ－２、およびＢａｘ）の代表的なウェスタンブロットデータにより、２４時間の処理（０、５０、１００および２５０ｎｍ）後の細胞アポトーシスの誘導を確認した。Ｂａｘ／Ｂｃｌ２と切断されたＰＡＲＰとの比の濃度測定を棒グラフとして示した。すべてのデータは、少なくとも三つの独立した実験の代表であり、対照と比較して、平均±ＳＤ、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１として提示された。 図７は、癌細胞を発現するＫＲＡＳ変異体を阻害する化合物Ｉを示す図７Ａ－細胞生存率アッセイによって監視された、化合物化合物Ｉの濃度を上昇させることによる処理時のＫＲＡＳ発現癌細胞の増殖プロファイル。図７Ｂ－化合物化合物ＩのＩＣ５０濃度での処理後のＫＲＡＳ変異体および野生型癌細胞の相対的成長。データは、平均±ＳＤとして示され、有意性は、ＳＫＬＵ－１：＊＝Ｐ＜０．０２、＊＊＝Ｐ＜０．００５、＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１に対するサタ（ｓａｔａ）に関して、一元配置分散分析によって推定された。 図８は、化合物Ｉの構造的モデリングを示す。 図９は、ＫＲＡＳ変異細胞における化合物化合物Ｉ遮断ＧＴＰ－ＫＲＡＳ形成を示す。 図１０は、異種移植片モデルにおける腫瘍の成長を抑制する化合物Ｉ、またインビボ動物モデルにおけるＫＲＡＳ変異タンパク質のウェスタンブロッティング解析を示す。 図１１は、ｐ５３を標的化した化合物Ｉを示す（化合物Ｉ処理の後、６時間後の細胞中のｐ５３、Ｐｕｍａ、およびＮｏｘａのｍＲＮＡレベル。ｍＲＮＡレベルをｑＲＴ－ＰＣＲにより定量化した。データをＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、対照としてＤＭＳＯで処理された細胞に対してプロットした） 図１２は、化合物１が、用量依存的な様式で、すべての試験された変異細胞において、癌細胞生存率を有意に阻害すると見出されたことを示す。 同上。 図１３は、化合物１が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２ＤおよびＧ１３Ｄ変異細胞においてＧＴＰ－ＫＲＡＳの形成（ＫＲＡＳの総量に対して）を選択的に阻害すると見出されたことを示す。 同上。 図１４は、化合物１が、ＫＲＡＳ変異細胞においてシグナル伝達をする、ＲＡＳの下流エフェクターを遮断したことを示す。 図１５は、化合物１が、ＲＡＳを分解し、ステムネス（Ｓｔｅｍｎｅｓｓ）マーカーの発現を阻害すると見出されたことを示す。 図１６は、化合物１および二つの既知のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた処理後のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株におけるＲＡＳ再活性化の比較を示す。 図１７は、化合物１および二つの既知のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を用いた処理後のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株における細胞生存率の比較を示す。 同上。 図１８は、ＰＤＴＸ動物モデルにおける全ての変異型ＫＲＡＳ駆動癌の回帰を示す。化合物１を用いた治療は、２８日以内に腫瘍成長の９５％の減少を示し、６～８カ月間再発の証拠はなかった。 図１９は、ＰＤＴＸ動物モデルにおける全ての変異型ＫＲＡＳ駆動癌の回帰を示す。化合物１を用いた治療は、２８日以内に腫瘍成長の９５％の減少を示し、６～８カ月間再発の証拠はなかった。 図２０は、化合物１のインビボ毒性試験の結果を示す。臓器重量、体重、肝臓重量、血液学的パラメータ、血清電解質ＬＦＴ、ＫＦＴ、脂質パラメータは、対照群と比較して正常範囲であることが見出された。採取された正常組織（心臓、肝臓、脾臓、骨格筋、腎臓、および腸）の組織病理は、化合物１の特定の用量を用いた治療後の正常組織毒性の証拠を示さなかった。 同上。 同上。 同上。 同上。
本発明は、慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す式１：

式中、
Ｘは、Ｈまたはアルキル基であり、
Ｙは、少なくとも一つの二重結合またはアルキル基に結合されたカルボキシル基を有する、置換／非置換の単／複素環に結合されたカルボニル基であり、
Ｚは、少なくとも一つの二重結合、またはアルケンもしくはｏ－アルキル置換カルバメートまたは分岐アルキル基に結合されたカルボニル基を有する、置換／非置換の単／複素環に結合されたカルボニル／カルボキシル基であり、
Ｗは、Ｈまたはアミド基、または分岐アルキル基に結合されたカルボニル基である、
で表される構造を含む化合物、またはその任意の誘導体、またはその立体異性体もしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、またはその組み合わせを開示する。
定義：
「アルキル」または「アルキル基」は、一～十五個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、完全に飽和した、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意に置換され得る。
「アルケン」または「アルケン基」は、二～十五個の炭素原子を有し、一つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。各アルケン基は、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書に別段の記載がない限り、アルケン鎖は任意に置換され得る。
「単素環」は、環内にただ一つの元素の少なくとも三個の原子、通常は炭素、を有する環状化合物を指す。本明細書に別段の記載がない限り、単素環は任意に置換され得る。
「複素環」は、環内に少なくとも二つの異なる元素、通常は炭素と窒素またはスファー（ｓｕｐｈｕｒ）または酸素のいずれかを有する、少なくとも三員の環状化合物を指す。本明細書に別段の記載がない限り、複素環は任意に置換され得る。
「ヘテロアルキル基」は、窒素を含むヘテロ原子によって少なくとも一つの炭素が置換され、単結合によって分子の残りの部分に結合される、一～十五個の炭素原子を有する、完全に飽和した、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロアルキル基は任意に置換され得る。
「カルボニル基」は、

を指す。
カルボキシル基は、

を指す。
「ｏ－アルキル置換カルバメート」は、ｏ位置でカルバメート基に置換された一～十五個の炭素原子を有する、完全に飽和した、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。
「カルバメート」基は－ＨＮＣＯＯ－を指す。
本明細書で使用される用語「置換された」は、上記基のいずれかを意味し、少なくとも一つの水素原子が、非水素原子への結合によって置換される。本明細書で使用される場合、記号

（以下、「結合点」と呼んでもよい）は、二つの化学実体間の結合である結合点を指し、その一方は結合点に結合していると示され、他方は結合点に結合していると示されていない。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の種類もしくは配列、または空間内でのそれらの原子の配置が異なる本明細書に提供される化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。本開示の化合物はまた、異なる互変異性体で存在してもよい。用語「互変異性体」は、相互変換可能な構造異性体を指す。例えば、一つの変形では、本明細書に提供される化合物は、ケト－エノール互変異性を示し得る。別の変形では、本明細書に提供される化合物は、イミン－エナミン互変異性を示し得る。
「薬学的に許容される塩」は、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩を含み、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、塩が生物学的またはその他の望ましくないものではないことを暗示する、例えば、材料は医薬組成物に添加されてもよく、著しい望ましくない効果を引き起こすことなく対象に投与され得る。
用量または量に適用される用語「治療上有効な」は、それを必要とする患者への投与後に望ましい臨床的利益をもたらすのに十分な化合物または医薬製剤のその量を指す。有効量は、一つ以上の用量であってもよく、例えば、単回用量または複数回用量が、望ましい治療エンドポイントを達成するために必要とされ得ることが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、有益または望ましい結果、例えば臨床結果を得るための方法または手順を指す。有益または望ましい結果としては、（１）疾患、障害、または状態によって引き起こされる、または関連する一つ以上の症状を緩和すること、（２）疾患、障害、または状態の程度を軽減すること、（３）疾患、障害、または状態（例えば、疾患、障害、または状態を安定化させる）によって引き起こされた、またはそれらに関連する一つ以上の症状の発症または進行を遅らせるか、または停止すること、および（４）例えば、一つ以上の臨床症状の退縮を引き起こすことによって、疾患を緩和すること（例えば、疾患状態の改善、別の薬剤の効果の強化、疾患の進行の遅延または停止、生活の質の増加、および／または生存率の延長）、が挙げられ得る。
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成する添付図面を参照する。図面では、文脈上別段の指示がない限り、類似の記号は、典型的には類似の構成要素を識別する。詳細な説明、図面、および特許請求の範囲に記載された例示的実施形態は、限定することを意図するものではない。本明細書に提示された主題の精神または範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用してもよく、その他の変更を行ってもよい。本開示の態様は、概して本明細書に記載の通り、図に図示される通り、多種多様な異なる構成で配置、置換、結合、分離、および設計することができ、それらすべては本明細書に明示的に意図されていると、容易に理解されるであろう。
本発明は、慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す化合物を開示する。
好ましい実施形態の一つでは、本発明は、慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す式１：

式中、
Ｘは、Ｈまたはアルキル基であり、
Ｙは、少なくとも一つの二重結合またはアルキル基に結合されたカルボキシル基を有する、置換／非置換の単／複素環に結合されたカルボニル基であり、
Ｚは、少なくとも一つの二重結合、またはアルケンもしくはｏ－アルキル置換カルバメートまたは分岐アルキル基に結合されたカルボニル基を有する、置換／非置換の単／複素環に結合されたカルボニル／カルボキシル基であり、
Ｗは、Ｈまたはアミド基、または分岐アルキル基に結合されたカルボニル基である、
で表される構造を含む化合物、またはその任意の誘導体、またはその立体異性体もしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、またはその組み合わせを開示するものとする。
本発明によれば、式１の化合物において、Ｘは、ＨまたはＣ１～Ｃ５アルキル基を含む基から選択される。
本発明によれば、式１の化合物において、Ｙは、
ｉ．シクロペント－３－エンに結合されたカルボニル基、
ｉｉ．Ｃ１～Ｃ５アルキル基に結合されたカルボキシル基、
ｉｉｉ．５カルバモイル，４，５ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基
ｉｖ．４，５ジヒドロ１Ｈピロール２カルバモイルに結合されたカルボニル基、を含む基から選択される。
本発明によれば、式１の化合物において、Ｚは、Ｙは、
ｉ．ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキルカルバメート、
ｉｉ．５カルバモイル，２，３，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基、
ｉｉｉ．ピリジンに結合されたカルボキシル基、
ｉｖ．Ｃ１～Ｃ５アルケン、
ｖ．Ｃ１～Ｃ６分岐アルキル基に結合されたカルボニル基、を含む基から選択される。
本発明によれば、式１の化合物において、Ｗは、アミド基またはＨもしくはＣ１～Ｃ５分岐アルキル基に結合されたカルボニル基を含む基から選択される。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、シクロペント－３－エンに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、ｏ－メチルカルバメートであり
Ｗは、アミド基である。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、

であり
Ｚは、

であり
Ｗは、

である。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、ブチル基であり
Ｙは、エチル基に結合されたカルボキシル基であり
Ｚは、５カルバモイル，２，３，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基であり
Ｗは、Ｈである。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、

であり
Ｙは、

であり
Ｚは、

であり
Ｗは、Ｈである。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、５カルバモイル，４，５，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、ピリジンに結合されたカルボキシル基であり
Ｗは、Ｈである。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、

であり
Ｚは、

であり
Ｗは、Ｈである。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、４，５，ジヒドロ１Ｈピロール２カルバモイルに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、エチレン基であり
Ｗは、ｓｅｃプロピル基に結合されたカルボニル基である。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、

であり
Ｚは、

であり
Ｗは、

である。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、４，５，ジヒドロ１Ｈピロール２カルバモイルに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、三級ブチル基に結合されたカルボニル基であり
Ｗは、Ｈである。
本発明によれば、式１の化合物において、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、

であり
Ｚは、

であり
Ｗは、Ｈである。
さらに好ましい実施形態では、本発明は、上述の化合物のうちの一つ、またはその立体異性体もしくは互変異性体を含む有効量の医薬組成物、およびその薬学的に許容される担体を開示するものとする。
別の好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）上述の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または上述の医薬組成物のいずれかの有効量、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書、を含む、製品を開示するものとする。
本発明によれば、ＫＲＡＳは、製品において、Ｇ１２Ｃ変異体、Ｇ１２Ｄ変異体、Ｇ１３Ｄ変異体、またはＧ１２Ｖ変異体、またはその任意の組み合わせを含む。
本発明によれば、製品において、疾患、障害、または状態は癌である。
本発明によれば、製品において、癌は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、三種陰性乳癌、または膵癌、またはその任意の組み合わせである。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）上述の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または上述の医薬組成物のいずれかの有効量、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書、を含む、キットを開示するものとする。
本発明によれば、ＫＲＡＳは、キットにおいて、Ｇ１２Ｃ変異体、Ｇ１２Ｄ変異体、Ｇ１３Ｄ変異体、またはＧ１２Ｖ変異体、またはその任意の組み合わせを含む。
本発明によれば、キットにおいて、疾患、障害、または状態は癌である。
本発明によれば、キットにおいて、癌は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、三種陰性乳癌、または膵癌、またはその任意の組み合わせである。
別の好ましい実施形態では、本発明は、細胞、または前述の任意の組み合わせにおいてＫＲＡＳを調節、阻害、または分解する方法を開示するものとし、これは、細胞を（ｉ）上述の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の化合物、または上述の医薬組成物の有効量に曝露することを含む。
本発明によれば、ＫＲＡＳは、上記の方法において、Ｇ１２Ｃ変異体、Ｇ１２Ｄ変異体、Ｇ１３Ｄ変異体、またはＧ１２Ｖ変異体、またはその任意の組み合わせを含む。
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態を、それを必要とする対象において治療する方法を開示するものとし、これは、対象に（ｉ）上述の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または上述の医薬組成物の有効量を、投与することを含む。
本発明によれば、ＫＲＡＳは、上述の方法において、Ｇ１２Ｃ変異体、Ｇ１２Ｄ変異体、Ｇ１３Ｄ変異体、またはＧ１２Ｖ変異体、またはその任意の組み合わせを含む。
本発明によれば、上述の方法において、疾患、障害、または状態は癌である。
本発明によれば、上述の方法において、癌は、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、結腸直腸癌、または膵癌、またはその任意の組み合わせである。
式１の化合物の化学構造は、本明細書に提供される例示的な構造に基づいて、日常的な化学によって調製することができる。
一実施形態では、例示的な化合物ＩＩは、以下に提供されるスキームＩによって調製され得る。
式１の合成された化合物を次に分子キャラクタリゼーションの対象とし、化合物の構造を確認した。
分子キャラクタリゼーション：
融点、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＩＲ、１３Ｃ、質量分析およびＮＭＲ分析によって確認された合成生成物の純度。図１～５から、式１の合成された化合物の構造は、以下の表１に示すように化合物Ｉ～Ｖとして明らかにされる。

一部の実施形態では、式１の化合物および化合物Ｉ～Ｖは、シスおよびトランス異性体の両方を包含し得る。一部の実施形態では、式１の化合物および化合物Ｉ～Ｖは、シスおよびトランス異性体の混合物であり得る。一部の実施形態では、式１の化合物および化合物Ｉ～Ｖは、シス異性体であり得る。一部の実施形態では、式１の化合物および化合物Ｉ～Ｖは、トランス異性体であり得る。
一部の実施形態では、式１の化合物および化合物Ｉ～Ｖは、ＲまたはＳの立体異性体および立体異性体の混合物のいずれかを包含し得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ異性体およびエナンチオマー異性体の両方を包含し得る。
本発明の化合物は、本明細書に記載の生物学的機能のいずれかを実施するか、または提供するために使用することができる。
医薬組成物
本開示はまた、治療有効量の本明細書に開示された一つ以上の化合物を含む医薬組成物を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式１の一つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、表１から選択された一つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む。一部の実施形態では、前述の医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
様々な態様では、式１の化合物（表１の化合物を含む）またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ）で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書の化合物は、約２００ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約１０００ｍｇ／ｋｇ、または約２０００ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、本明細書の化合物は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇで投与される。
薬学的に許容される混合物中の開示された化合物の濃度は、投与される化合物の用量、用いられる化合物の薬物動態的特徴、および投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変化するであろう。薬剤は、単回投与または反復投与で投与され得る。本発明の化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、および用いられる特定の化合物またはその塩、を含む様々な要因に従って選択される。治療は、患者の全体的な健康、および選択された化合物の処方および投与経路を含む、多数の要素に応じて、１日１回投与されてもよく、またはより頻繁に投与されてもよい。
本開示の化合物または医薬組成物は、単一または複数の単位用量形態で製造および／または投与され得る。
本開示の化合物または医薬組成物は、単一または複数の単位用量形態で製造および／または投与され得る。
本開示の化合物または医薬組成物は、例えば、経口、直腸、口腔、鼻腔内、および経皮経路を含む様々な方法によって投与されてもよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、または吸入剤として投与され得る。
本開示の化合物および医薬組成物は、一般に認められた経口組成物の任意の形態（例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、硬質または軟質のシェル、エマルションまたは懸濁液中のゲルカプセル）で、個体に投与されてもよい。
治療方法：
本明細書において、例えば、化合物１～５、またはその薬学的に許容される塩を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおける慢性障害を治療する方法も提供される。 一部の実施形態では、本開示の化合物（式１および表１の化合物）は、慢性状態を有する患者に投与される。
一部の実施形態では、本明細書では、（ｉ）例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物の有効量、または（ｉｉ）例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物の有効量を含む、医薬組成物に、細胞を曝露することを含む、細胞中でＫＲＡＳを調節、阻害、または分解する方法、またはその任意の組み合わせが提供される。前述の一部の実施形態では、細胞内でＫＲＡＳを調節する方法が提供される。一部の実施形態では、細胞内でＫＲＡＳを阻害する方法が提供される。さらに他の実施形態では、細胞内でＫＲＡＳを分解する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、細胞内でＫＲＡＳを調節および分解する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、細胞内でＫＲＡＳを阻害および分解する方法が本明細書で提供される。前述の一部の実施形態では、ＫＲＡＳは、Ｇ１２Ｃ変異体、Ｇ１２Ｄ変異体、Ｇ１３Ｄ変異体、またはＧ１２Ｖ変異体、またはその任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、ＫＲＡＳはＧ１２Ｃ変異体を含む。
一部の実施形態では、本明細書では、（ｉ）例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物の有効量、または（ｉｉ）例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物の有効量を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態を治療する方法が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、対象における標的病変の直径の合計における変化（％）をもたらす。一部の実施形態では、変化は、治療後１日目、１４日目、２１日目、２８日目、または６ヵ月目、または前述の任意の組み合わせ（最大６サイクル）で測定される。一部の実施形態では、変化は、治療の２１日目（最大６サイクル）に測定される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、対象における循環腫瘍細胞の数の減少をもたらす。一つの変形では、治療方法は、治療後６ヵ月まで、乳癌、膵癌、または非小細胞肺癌を有する対象における循環腫瘍細胞の数の減少をもたらす。
一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、対象におけるアポトーシスの一つ以上のマーカーのレベルの変化をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、対象における炎症の一つ以上のマーカーのレベルの変化をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、対象における一つ以上の経路マーカーのレベルの変化をもたらす（免疫組織化学（ＩＨＣ）により決定される）。一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、対象における免疫反応の変化をもたらす。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ）産生Ｔ細胞、細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答、サイトカイン（ＩＦＮ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０）、または活性化マーカーのレベルの変化、またはその任意の組み合わせをもたらす。前述の一部の変化したものでは、変化は、治療後１日目、１４日目、２１日目、２８日目、または６ヵ月目で、または前述の任意の組み合わせ（最大６サイクル）で測定され得る。
前述の一部の実施形態では、疾患、障害、または症状は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異体、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異体、またはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異体によって、またはその任意の組み合わせで媒介される。一部の実施形態では、疾患、障害、または症状は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体によって媒介される。前述の一部の実施形態では、疾患、障害、または症状は、癌である。
本発明の一部の実施形態に関連して、用語「慢性障害」または用語「疾患、障害、または状態」は、以下を指すが、これに限定されるものではない。急性リンパ性、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、基底細胞癌、膀胱癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、小脳または大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ性または慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性または慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛腫瘍、脳幹神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚神経膠腫、眼内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、喉頭癌、白血病、唇および口腔癌、脂肪肉腫、リンパ腫、男性乳癌、悪性中皮腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻腔と服鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌（表面上皮－間質腫瘍）、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始性神経外胚葉性腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性癌腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂および尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セザリー症候群、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、視覚伝達路および視床下部膠腫、外陰癌、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、パーキンソン病およびパーキンソニアン障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、レビー小体病、脊髄虚血、脊髄損傷、虚血性脳卒中、脳梗塞、脊髄損傷、および癌関連の脳と脊髄の損傷、多発性脳梗塞性認知症、老年型認知症、その他の認知障害、うつ病、爪甲真菌症（爪の真菌感染症、歯肉炎および歯周疾患（歯肉疾患））、肥満および糖尿病。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、または膵癌、またはその任意の組み合わせである。一つ以上の化合物１～５を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた、ＳＡＲＳおよびＣＯＶＩＤ－１９の治療、ならびに先のリストに挙げられた異なる癌のＫＲＡＳ癌遺伝子変異の治療に有用であることが証明され得る。
一部の実施形態では、慢性状態は癌である。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、前立腺癌、乳癌、または白血病である。一部の実施形態では、癌は、ステージ４の癌である。一部の実施形態では、結腸癌、前立腺癌、乳癌、または白血病は、ステージ４である。一部の実施形態では、慢性状態は、異なる癌におけるＫＲＡＳ癌遺伝子変異である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法、化合物、および組成物は、一つ以上の、他の抗体分子、化学療法、他の抗癌療法（例えば、標的化された抗癌療法、遺伝子治療、ウイルス療法、ＲＮＡ療法骨髄移植、ナノ治療、または腫瘍溶解薬）、細胞毒性薬、免疫ベース療法（例えば、サイトカインまたは細胞系免疫療法）、外科手術（例えば、腫瘍摘出術または乳腺切除術）または放射線治療、または前述のいずれかの組み合わせ、と組み合わせて投与される。
代替的に、または前述の組み合わせと組み合わせて、本明細書に記載の方法および組成物は、例えば、治療用癌ワクチンなどのワクチン、または細胞免疫療法の他の形態の一つ以上と組み合わせて投与されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書では、本明細書の別の箇所に記載のいずれかの方法での、本明細書の別の箇所に記載の化合物または医薬組成物の使用が提供される。他の実施形態では、本明細書では、本明細書の別の箇所に記載のいずれかの方法での使用のための薬剤の製造における使用のための、本明細書の別の箇所に記載の化合物または医薬組成物が提供される。他の実施形態では、本明細書では、本明細書に記載のいずれかの方法での使用のための、本明細書の別の箇所に記載の化合物または医薬組成物が提供される。
本発明は、その活性部位上の変異型ＫＲＡＳを標的とすることができる、強力で治療的な小分子を発明することを目的としている。ここでは、ＫＲＡＳのＧＴＰ／ＧＤＰ結合ポケットに結合する小分子、化合物Ｉを特定した。この目的のために、ＫＲＡＳ変異を発現する腫瘍細胞株のより大きなパネル間の測定の強い相関を調査して、腫瘍細胞の成長活性化ＲＡＳを阻害する効力を分析する。化合物Ｉの成長阻害効果は、コロニー形成およびアポトーシスアッセイによって示されるように、持続され不可逆的であった。化合物Ｉは、インビトロでＫＲＡＳとの良好な結合親和性を有し、発癌性ＫＲＡＳ発現細胞株において選択的な細胞毒性を呈し、正常細胞株に対しては毒性効果はない、または最小限であった。さらなる機序研究は、化合物Ｉが、インビトロでグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）およびＫＲＡＳの複合体の形成を遮断できることを示した。さらに、化合物Ｉは、ＫＲＡＳ下流シグナル伝達経路ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴを阻害した。化合物Ｉは、ＤＮＡ含有量の細胞周期分析およびホスホヒストンＨ３Ｂ免疫蛍光によって測定される有糸分裂停止を誘発した。さらなる解析により、化合物Ｉは、有糸分裂誘導タンパク質の局在化、ＰＬＫ１の動原体への、に干渉し、その基質のＣｄｃ２５Ｃの核局在化を減少させ、ＲＡＳ－ＲＡＦシグナル伝達の下流標的は有糸分裂開始と終了の両方のチェックポイントに関与する、ことが明らかになった。化合物Ｉはまた、ＰＤ－Ｌ１発現を抑制し、抗腫瘍免疫を活性化するが、これは抗腫瘍活性に寄与してもよく、免疫療法と組み合わせることの潜在的な利益を示唆する。これらの研究から、下流シグナル伝達を破壊し、細胞周期停止およびアポトーシスをもたらすことによって、ＲＡＳ駆動腫瘍の成長を強力かつ選択的に阻害する、新規のクラスのＲＡＳ阻害剤を特定した。したがって、化合物Ｉは、ＫＲＡＳ癌遺伝子を担持する癌細胞の治療のための潜在的なＫＲＡＳ阻害剤として考慮され得る。
製品
製品は、本明細書にも提供され、例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、本明細書の他の箇所に記載の式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物、またはその任意の変化もしくは実施形態を、適切な容器に含む。製品は、本明細書にも提供され、例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、本明細書の他の箇所に記載の式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物、またはその任意の変化もしくは実施形態を含む医薬組成物を、適切な容器に含む。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め装填された注射器、または静脈内バッグであってもよい。
本開示はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに適切なパッケージングを含み得る。キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む一つ以上の容器を含み得る。一態様では、キットは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載の疾患または障害の治療における化合物の使用のための標識および／または使用説明書を含む。キットは、化合物の単位剤形を含んでもよい。
（ｉ）例えば、化合物１～５、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物の有効量、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書、を含む製品（キットなど）が本明細書において提供される。（ｉ）例えば、化合物１～５、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、式１、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）の化合物の有効量の医薬組成物、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書、を含む製品（キットなど）が本明細書において提供される。
生物学的実施例１
化合物１は、ＫＲＡＳ依存癌細胞株においてアポトーシスを誘発する（図６）
化合物１を癌誘発モデルに供し、観察された成長阻害がアポトーシスまたは壊死によるものかどうかを決定した。図６ａに示すように、化合物１を用いた処理後、変異型ＫＲＡＳ細胞株の細胞形態は、濃度依存的に変化し、培養皿から切り離され、集められた細胞の割合は、予測的なアポトーシスの特徴である。次に、標準アネックスイン（Ａｎｎｅｘ ｉｎ）Ｖ－ＦＩＴＣ／ＰＩ染色を適用し、続いてフローサイトメトリー分析を実施し、アポトーシスおよび壊死細胞の割合を定量的に測定した。結果は、化合物１が、未処理細胞と比較して、変異癌細胞においてアポトーシスを有意に誘発したことを示した（図６Ｃ）。さらに、ＫＲＡＳ変異細胞における化合物誘導アポトーシスを調べるために、ウェスタンブロッティングにより、いくつかのよく特徴付けられたアポトーシスタンパク質の発現レベルを分析した。結果は、プロアポトーシスタンパク質Ｂａｘの発現の増加および抗アポトーシスＢｃｌ－２の発現の減少が、処理細胞内の化合物１で観察されたことを示した。さらに、化合物１処理は、アポトーシスとも一致するＰＡＲＰの切断の誘導をもたらした（図６Ｂ）。ＧＡＰＨＤに対するＢａｘ／Ｂｃｌ２タンパク質発現およびＰＡＲＰ切断の比率の濃度測定定量を、図６Ｂにて棒グラフとして示す。まとめると、これらの結果は、化合物１はＫＲＡＳ変異細胞株においてアポトーシスを誘発することを明らかにした。
生物学的実施例２
化合物１は、ＫＲＡＳ変異体発現癌細胞を阻害する（図７および１２）
化合物１も、ＫＲＡＳ変異を発現する他の癌細胞に細胞毒性効果を誘導することができる場合、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２ＶおよびＧ１２Ｃ点変異をそれぞれ有する癌細胞株のパネルが選択され、ＫＲＡＳ野生型（ＷＴ）対照とともに使用されることがさらに調査された。図７に示されるように、化合物１で処理した後の２４時間、化合物１は、用量依存的にすべての変異細胞において癌細胞および幹細胞の生存率を有意に阻害し、ＩＣ５０値はナノモル濃度であることが判明した。同様に、正常な細胞株では最小限の毒性が観察された。まとめると、細胞株研究からのデータは、化合物化合物１は、その活性化ＫＲＡＳへの緊密な結合とＫＲＡＳ－Ｒａｆ相互作用への効果とに一致して、ＫＲＡＳを通るシグナル伝達をより効率的に阻害することを示唆した。
化合物１の細胞毒性は、最初に、野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳまたは既知のＫＲＡＳ変異を有する３０＋細胞株のパネルで評価された。化合物１は、用量依存的な様式で、すべての変異細胞において癌細胞生存率を有意に阻害することが見出された。化合物１のＩＣ５０値は、マイクロモル～ナノモルの濃度であることが分かった（図１２を参照）。
生物学的実施例３
ＫＲＡＳタンパク質のＧＴＰ／ＧＤＰ結合ポケットにおける化合物１の構造モデリング。（図８）
化合物１は、高い親和性を有するＷＴおよび発癌性ＫＲＡＳ変異体に結合する。図８は、ＫＲＡＳを有する化合物化合物１の化学構造および予測される複合体を示し、リガンドが、ｐ１ポケット中の残基と複数の好ましい相互作用を潜在的に形成することを示唆する。
生物学的実施例４
化合物化合物１は、ＫＲＡＳ変異細胞においてＧＴＰ－ＫＲＡＳ形成を遮断した（図９および１３）
実際には、変異型ＫＲＡＳは、ＧＥＦとＧＡＰとのバランスを妨げ、活性ＧＴＰ結合ＫＲＡＳ状態への固定と、その下流シグナル伝達の異常な刺激をもたらすであろう。したがって、ＫＲＡＳ阻害剤は、変異型ＫＲＡＳ機能を破壊するために、ＧＴＰ－ＫＲＡＳの形成を減少させるべきである。化合物化合物１がＫＲＡＳの活性化を阻害することができるかどうかを知るために、ＲＡＳ活性化アッセイを実施して、ｋ－ＲＡＳ変異細胞中の化合物化合物１の濃度の範囲を用いた処理の２４時間後、ＧＴＰ－結合ＫＲＡＳの形成を調査し、ＫＲＡＳの総量と比較して、化合物化合物１処理により、ＫＲＡＳ変異細胞におけるＧＴＰ－ＫＲＡＳの形成は阻害され、これは、この小分子が、変異ＫＲＡＳからもたらされた不均衡を部分的に回復し得ることを示唆した。
化合物１は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２ＤおよびＧ１３Ｄ変異細胞においてＧＴＰ－ＫＲＡＳの形成（ＫＲＡＳの総量に対して）を阻害することが見出された。化合物１は、ＫＲＡＳの変異型を選択的に標的とすることが見出され、野生型（ＷＴ）ＫＲＡＳを有する細胞では効果は観察されなかった（図１３を参照）。
生物学的実施例５
化合物１は、ＫＲＡＳ下流シグナル伝達経路の活性化を阻害した（図９および１４）
活性ＫＲＡＳは、特にＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に対して、下流シグナル伝達経路を刺激し、次いで細胞増殖を誘発する。したがって、化合物１の効果を調査するために、細胞株におけるＣＲＡＦ、ＡＫＴ、およびＥＲＫのリン酸化レベルを調べ、この化合物を用いた４８時間の処理によるＫＲＡＳシグナル伝達の影響を監視した。予想通り、分子は、ＫＲＡＳ変異細胞株において時間依存的な様式で、ＣＲＡＦおよびＡＫＴのリン酸化レベルを減少させ（図９および１４）、これは、分子が、その下流シグナル伝達経路を阻害することによって発癌性ＫＲＡＳ機能を遮断し得ることを示した。
生物学的実施例６
化合物１は、異種移植片モデルにおいて腫瘍成長を抑制する（図１０）
変異型ＫＲＡＳとの関連における化合物１のインビボ有効性を次に評価した。ヌードマウスに細胞を注射し、腫瘍を約６０ｍｍ３のサイズにまで成長させ、化合物１で１４～２１日間毎日治療した。図１０は、化合物１が、ビヒクルで治療された対照と比較して、９日目から開始して腫瘍成長を抑制し、１０～１４日目まで有意な抑制を示したことを示す。採取日において、正味腫瘍質量を決定し、化合物１治療群の平均腫瘍重量は、対照群の平均腫瘍重量よりも８９％低かった。マウス（ｎ＝６）は、化合物１を用いた治療後に有意な体重減少または明白な毒性を示さなかった。ビヒクル－および化合物１－治療腫瘍に由来するタンパク質抽出物中のＫＲＡＳ媒介ＲＡＦ、ＭＥＫ／ＥＲＫ、およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴカスケードについての化合物１治療の効果をさらに調べた。インビトロデータと一致して、ＣＲＡＦ、ＥＲＫ、およびＡＫＴのリン酸化の有意な抑制が観察された。免疫組織化学的分析はまた、化合物１を用いた治療が、ＥＲＫおよびＡＫＴのリン酸化のレベルを減少させ、化合物１によって誘導される成長阻害が、ＫＲＡＳ媒介シグナル伝達の抑制と関連していることを示した。さらに、化合物１で治療したマウスの腫瘍の免疫組織化学分析は、Ｋｉ－６７染色により示される細胞増殖の大幅な減少、および切断されたカスパーゼ－３染色により示されるアポトーシス細胞の顕著な増加を示した。まとめると、これらのデータは、化合物１が、ＫＲＡＳ駆動肺腫瘍成長を抑制するのに効果的であることを実証した。
生物学的実施例７
ｐ５３を標的とする化合物１（図１１）
腫瘍抑制遺伝子であるＴＰ５３（ｐ５３としてより良く知られる）は、ＤＮＡ損傷、低酸素症、および癌遺伝子活性化を含む、いくつかの細胞ストレスを制御する。機能的には、ｐ５３タンパク質は転写因子として作用し、特定のＤＮＡ配列に結合することによって遺伝子発現を制御する。古典的には、ｐ５３は、アポトーシス、老化、細胞周期停止に関与する遺伝子の制御に関連があり、壊死、自食作用、代謝、活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積および幹細胞の維持において役割を担っている。ｐ５３の変異および欠失は、肺、頭頸部、膀胱、乳房および前立腺の癌を含む様々な癌において一般的である。
化合物１は、ｐ５３、Ｂａｘ、Ｂａｋ、ＰＵＭＡ、Ｎｏｘａ、およびＢｉｍの発現を上方制御、Ｂｃｌ－２、およびＢｃｌ－ＸＬを下方制御することによってアポトーシスを誘導することを示しているが、アンドロゲン依存性および非依存性の癌細胞では、しかしながら、それは正常な線維芽細胞、上皮細胞に対して効果を有しなかった。さらに、化合物１は、ミトコンドリアへのｐ５３の転座を誘導し、Ｓｍａｃは細胞質に放出され、それはその癌化学的予防特性を強く示唆する。ｐ５３およびその下流タンパク質（ｐ２１、サイクリンＢ１、ＣＤＫ１、Ｃｄｃ２５Ｃ）およびいくつかのアポトーシス関連タンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ａｐａｆ１、ＡＩＦおよびＣｙｔ ｃ）を改変することによって、化合物１はまた、酸化ストレス誘導性熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）およびヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）を下方制御し、これがさらにアポトーシスをもたらした。 化合物１は、ｐ５３変異または過剰発現インビトロおよびインビボ前臨床モデルで阻害活性を示した。
生物学的実施例８
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２標的とする化合物１
様々な変異型ＥＧＦＲｓ、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４に対する化合物１の活性を調べた。ＭＴＴアッセイ、フローサイトメトリー、およびウェスタンブロッティングを使用して、異なる遺伝的特徴および関連する分子機構に対する化合物１の効果を調べた。細胞を有するヌードマウス異種移植片モデルを使用して、化合物１のインビボ抗腫瘍活性を評価した。結果は、化合物１が、薬剤感受性ＥＧＦＲ変異、およびＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ変異、ならびに野生型（ＷＴ）ＨＥＲ２を含む、ＥＧＦＲファミリーメンバーの酵素活性を効果的に阻害したことを示した。化合物１は、ＥＧＦＲリン酸化を遮断し、それによって、下流ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を下方制御し、異なる細胞においてＧ０／Ｇ１停止を誘導した。化合物１は、マウス異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害した。要約すると、本所見は、化合物１が、治療のための経口抗腫瘍薬となる可能性を有し、さらなる開発の価値があることを示唆する。
相同組換え（ＨＲ）修復の欠陥により、ＢＲＣＡ１－およびＢＲＣＡ２－変異腫瘍は、腫瘍の進行を助長するＤＮＡ損傷およびゲノム再構成を蓄積する。具体的にＢＲＣＡ２欠損細胞を標的とする薬剤を特定するため、化合物１は、特にシスプラチン抵抗性のＢＲＣＡ１／２欠損細胞に毒性があることが立証され、これは、これらの薬剤に抵抗性となった疾患に対する化合物１の潜在的な臨床使用を示唆する。
＋＋＋＋は、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の非常に強力な発現を意味する。＋＋＋は、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の強力な発現を意味する。＋＋は、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の中程度の発現を意味する。＋は、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の低い発現を意味する。＋は、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の発現がないことを意味する。
生物学的実施例９
化合物１のＫＲＡＳ ＧＴＰとの相互作用
所見に基づいて、スイッチＩ領域において高い親和性でＫ－Ｒａｓのポケットに結合するＧＴＰと競争的に結合し、癌細胞の進行に関与するＲＡＦ／ＰＩ３Ｋなどの下流エフェクターとのＫＲＡＳの結合を阻害した、新規の小分子化合物１。ＫＲａｓに結合するＧＴＰと競争する能力に基づき、Ｋ－Ｒａｓシグナル伝達を遮断し、いくつかのＫＲＡＳ腫瘍由来ヒト細胞株において細胞増殖を阻害し、また標準薬剤と比較して、再発の証拠が６～８カ月間なしで、２８日以内にインビボ動物モデルでの腫瘍成長阻害が９５％減少することを示す。
生物学的実施例１０
化合物１下流シグナル伝達－野生型の効果
野生型ＫＲＡＳでは、化合物１は、ＧＴＰ結合親和性に効果を有さず、分子は、ＭＥＫ、ＲＡＦおよびＰＩ３ＫなどのＫＲＡＳ下流シグナル伝達タンパク質の発現を変化させず、エフェクタータンパク質は、高度に制御されたレベルのＧＥＦおよびＧＡＰで無傷であり、これはタンパク質および遺伝子発現解析によって観察されている。免疫細胞の発現の有意な増加が、化合物１の処理において観察されている。
生物学的実施例１１
図３：化合物１のＲＡＳ分解に対する効果
興味深いことに、化合物１は、ＡＰＣ、アキシン、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３Ｂ）などの負調節因子を介して、Ｗｎｔ／β－カテニン経路とのクロストーク機構によるＧＳＫ３βのリン酸化を介してＲＡＳを分解する。（図１５および表５）
生物学的実施例１２
ＲＡＳ分解および癌幹細胞におけるｍｉＲ－３０ｃおよびｍｉＲ－２１の役割。
変異体ＫＲＡＳは、ｍｉＲ－３０ｃおよびｍｉＲ－２１の有意な上方制御を誘導した。ｍｉＲ－３０ｃおよびｍｉＲ－２１は、両方のＫＲＡＳアイソフォームによって有意に上方制御され、薬剤抵抗性を誘導し、ＮＦ１、ＲＡＳＡ１、ＢＩＤ、およびＲＡＳＳＦ８などの重要な腫瘍抑制遺伝子を阻害することを介して細胞遊走／浸潤を強化する。ＫＲＡＳの変異型および野生型でのｍｉＲ３０ｃおよびｍｉＲ－２１の発現に対する化合物１の効果を観察した。マイクロアレイ解析は、これらのｍｉＲの発現が、化合物１の治療において有意に減少し、変異型において用量依存的なレベルでの腫瘍抑制遺伝子の発現を有意に増加させ、野生型では有意な発現が観察されないことを示した。これらの観察に基づき、これらのｍｉＲＮＡは、タンパク質ベースの薬剤および異なるＫＲＡＳ変異型の他の共有結合阻害剤では不可能である、複数の遺伝子をサイレンシングし、それゆえ、異なる経路を同時に遮断することができるため、癌医学において魅力的な治療ツールとしての役割を果たすＫＲＡＳ変異モデルにおいて、我々の分子はｍｉＲＮＡを標的とし、そして最終的に、化合物１は、他の標準的な薬剤と比較して毒性またはオフターゲット効果を有さない。
生物学的実施例１３
化合物１の経口生物学的利用能データ／クロッシング（Ｃｒｏｓｓｉｎｇ）血液脳関門データ

生物学的実施例１４
化合物１と既知のＫＲＡＳ阻害剤との比較
化合物１および二つの既知のＫＲＡＳ阻害剤（ＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９）の投与について、ＲＡＳシグナル伝達の再活性化を比較した。すべてのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株において、化合物１、ＡＭＧ５１０、およびＭＲＴＸ８４９は、４時間での蛍光体－ＭＥＫ、蛍光体－ＥＲＫ、および蛍光体－ＡＫＴの阻害によって測定された、ＫＲＡＳの重要な下流エフェクター経路であるＭＡＰＫ経路シグナル伝達を抑制した。２４～４８時間で、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路シグナル伝達は、ＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９で処理された細胞でリバウンドし始め、７２時間までに経路の再活性化およびｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴ、およびＭＹＣの不完全な抑制をもたらした。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害後に観察されたシグナル伝達の迅速かつ一貫した再活性化は、適応フィードバックがこれらの阻害剤の有効性を制限する可能性を有し得ることを示唆する。対照的に、化合物１の投与は、リン酸化された形態の有意な減少をもたらし、７２時間までにリバウンド活性は観察されなかった（図１６を参照）。蛍光体－ＥＲＫ、ＭＥＫ、ＡＫＴ、およびＭＹＣの濃度測定は、ＧＡＰＤＨに対して正規化される。結果は、８つの細胞株にわたる平均を表す。
１０個のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異細胞株のＮＣＩパネルに対する化合物１、ＡＭＧ５１０、およびＭＲＴＸ８４９の細胞毒性効果も比較した。化合物１は、用量依存的にアポトーシスを誘導し、ＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９と比較して、癌細胞数の有意な減少を示した（図１７を参照）。
生物学的実施例１５
化合物１：インビボ腫瘍モデル
化合物１は、免疫力のあるマウスにおいて、全ての変異型ＫＲＡＳ駆動癌の退縮を引き起こすことが見出された。化合物１抑制腫瘍成長は、９日目に開始され、すべての変異型ＫＲＡＳ発現動物モデルにおいて１０～１４日目から有意な抑制を示した。化合物１はまた、下流シグナル伝達を阻害することも見出された。化合物１を用いた治療は、２８日以内に腫瘍成長の９５％の減少を示し、６～８カ月間再発の証拠はなかった。図１８および図１９参照。
生物学的実施例１６
化合物１：毒性試験
採取された正常組織（脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、および腸）の組織病理は、化合物１の特定の用量を用いた治療後に正常組織毒性の証拠を示さなかった。骨髄に対する血球（ＷＢＣ、ＲＢＣ、およびＰＬＴ）、腎臓に対するＲＦＴ、および肝機能に対するＡＬＴ／ＡＳＴの検査はすべて、正常範囲の結果であった。図２０を参照。
生物学的実施例１７
化合物１：治験プロトコール
本試験は、進行または転移性固形腫瘍を有する患者における化合物１の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬理学（ＰＤ）および概念実証（ＰＯＣ）を決定するように設計された、非盲検、二部構成、ファーストインヒューマン（ＦＩＨ）用量設定試験である。この試験は、二つのパートから構成されている：
パート１：化合物１の用量レベルを含む、進行または転移性固形腫瘍を有する患者における用量漸増。本試験は、５０ｍｇから用量漸増を開始する予定とし、その後、暫定的に指定された漸増用量群として１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、および６００ｍｇとする。パート１には、合計で約１１～２４人の患者が登録され、５つの用量レベルがカバーされる。
主要目的は、化合物１の安全性および忍容性を決定し、パート２でのさらなる評価のための適切な用量を定義することである。
試験は、最初の２用量レベルについて、一コホート当たり一人の評価可能な患者を登録する加速滴定用量漸増スキームで開始し、安全信号を待って、古典的な３＋３設計が続く。
パート２：進行性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、および膵臓癌（ＰＡＮＣ）を有する患者の少なくとも３つの並列群が、化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、および抗腫瘍活性をさらに特徴付けるために、化合物１の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）で治療される、用量拡大。
パート２では、患者の３つの並列群（ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＰＡＮＣ）のそれぞれに、約１８名（評価可能１５名）の患者が登録される。
化合物１は、進行または中止まで、最大耐量（ＭＴＤ）まで用量漸増しながら、一日一回連続投与によって投与される。試験の各サイクルは２８日間継続する。試験は、安全性および有効性を確認するために最大６サイクルまで延長することができる。
上記の生物学的実施例から、化合物１は、ＧＴＰ／ＧＤＰ結合ポケットを選択的に標的とする、新しいクラスのＫＲＡＳとして明らかに推測される。ＫＲＡＳと化合物１～５の結合は、おそらくＧＴＰからＧＤＰへの切断の防止によって、ＧＴＰ－ＫＲＡＳの蓄積を促進する。変異型ＫＲＡＳの化合物１～５誘導過剰活性化は、変異型ＫＲＡＳ癌細胞におけるアポトーシス細胞死を促進する。結果を詳細な構造解析と組み合わせることで、活性と相関する重要なリガンドと受容体の相互作用を記述することができる。したがって、我々のスクリーニング技術は、細胞におけるシグナル伝達に影響を及ぼすＫＲＡＳ結合物質の生成に非常に成功したことを示す。我々の知る限り、化合物化合物１は、ＣＲａｆとの相互作用を破壊し、ｐ－ＥＲＫレベルの減少および細胞増殖をもたらす、ＫＲＡＳの初めての既知のナノモル結合物質である。したがって、化合物化合物１は、新規の非共有結合ＫＲＡＳ阻害剤の開発に対する有望なヒットである。この新しいクラスの抗癌剤の開発は、ＫＲＡＳ変異および／または変異型ＫＲＡＳ駆動癌を有する癌の治療のための、潜在的に有効な戦略を提供する。さらに、化合物１は、ＫＲＡＳ ＧＴＰを阻害し、ｍｉＲ３０ｃおよびｍｉＲ２１調節を介したユビキチン媒介経路によりＧＳＫ３ａｂを介して分解を活性化し、それによりプログラムされた細胞死をもたらす。
前述から、本開示の様々な実施形態が、例示の目的で本明細書に記載されており、本開示の範囲および精神から逸脱することなく、その様々な修正がなされ得ることが理解されよう。したがって、本明細書に開示された様々な実施形態は、限定することを意図するものではなく、真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
慢性障害を有する対象を治療するための、新規の抗癌活性を示す式１：


式中、
Ｘは、Ｈまたはアルキル基であり、
Ｙは、少なくとも一つの二重結合またはアルキル基に結合されたカルボキシル基を有する、置換／非置換の単／複素環に結合されたカルボニル基であり、
Ｚは、少なくとも一つの二重結合、またはアルケンもしくはｏ－アルキル置換カルバメートまたは分岐アルキル基に結合されたカルボニル基を有する、置換／非置換の単／複素環に結合されたカルボニル／カルボキシル基であり、
Ｗは、Ｈまたはアミド基、または分岐アルキル基に結合されたカルボニル基である、
で表される構造を含む化合物、またはその任意の誘導体、またはその立体異性体もしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、またはその組み合わせ。
（項目２）
式中、Ｘが、
ＨまたはＣ １ ～Ｃ ５ アルキル基、
を含む基から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式中、Ｙが、
ｉ．シクロペント－３－エンに結合されたカルボニル基、
ｉ．Ｃ １ ～Ｃ ５ アルキル基に結合されたカルボキシル基、
ｉｉ．５カルバモイル，４，５ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基
ｉｉｉ．４，５ジヒドロ１Ｈピロール２カルバモイルに結合されたカルボニル基、を含む基から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式中、Ｚが、
ｉ．ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ５ アルキルカルバメート、
ｉ．５カルバモイル，２，３，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基、
ｉｉ．ピリジンに結合されたカルボキシル基、
ｉｉｉ．Ｃ １～ Ｃ ５ アルケン、
ｉｖ．Ｃ １ ～Ｃ ６ 分岐アルキル基に結合されたカルボニル基、を含む基から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式中、Ｗが、
アミド基またはＨもしくはＣ １ ～Ｃ ５ 分岐アルキル基に結合されたカルボニル基、含む基から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、シクロペント－３－エンに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、ｏ－メチルカルバメートであり
Ｗは、アミド基である、項目１～５に記載の化合物。
（項目７）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、


であり
Ｚは、


であり
Ｗは、


である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
式中、
Ｘは、ブチル基であり
Ｙは、エチル基に結合されたカルボキシル基であり
Ｚは、５カルバモイル，２，３，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基であり
Ｗは、Ｈである、項目１～５に記載の化合物。
（項目９）
式中、
Ｘは、
であり
Ｙは、


であり
Ｚは、


であり
Ｗは、Ｈである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、５カルバモイル，４，５，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、ピリジンに結合されたカルボキシル基であり
Ｗは、Ｈである、項目１～５に記載の化合物。
（項目１１）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、


であり
Ｚは、


であり
Ｗは、Ｈである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、４，５，ジヒドロ１Ｈピロール２カルバモイルに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、エチレン基であり
Ｗは、ｓｅｃプロピル基に結合されたカルボニル基である、項目１～５に記載の化合物。
（項目１３）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、


であり
Ｚは、


であり
Ｗは、


である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、４，５，ジヒドロ１Ｈピロール２カルバモイルに結合されたカルボニル基であり
Ｚは、三級ブチル基に結合されたカルボニル基であり
Ｗは、Ｈである、項目１～５に記載の化合物。
（項目１５）
式中、
Ｘは、Ｈであり
Ｙは、


であり
Ｚは、


であり
Ｗは、Ｈである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
有効量の項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、およびその薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目１７）
（ｉ）有効量の項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または項目１６に記載の医薬組成物、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書、を含む、製品。
（項目１８）
（ｉ）有効量の項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または項目１６に記載の医薬組成物、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された疾患、障害、または状態の治療における使用説明書、を含む、キット。

Claims (10)

  1. 式１：

    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその組み合わせ物であって、
    式中、
    Ｘは、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルキルであり、
    Ｙは、Ｃ １ ～Ｃ ５ アルキルに結合されたカルボキシル基であり、
    Ｚは、５カルバモイル，２，３，ジヒドロ１Ｈピロールに結合されたカルボニル基であり、
    Ｗは、Ｈである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその組み合わせ物。
  2. 式中、Ｘが、ブチル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、Ｙが、エチル基に結合されたカルボキシル基である、請求項１に記載の化合物。
  4. 有効量の請求項１で定義される化合物、およびその薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  5. （ｉ）有効量の請求項１で定義される化合物、または請求項４に記載の医薬組成物、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された癌の治療における使用説明書、を含む、製品。
  6. （ｉ）有効量の請求項１で定義される化合物、または請求項４に記載の医薬組成物、および（ｉｉ）ＫＲＡＳにより媒介された癌の治療における使用説明書、を含む、キット。
  7. 非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、またはそれらの組み合わせを治療するための、薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  8. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、
    である、請求項６に記載のキット。
  10. 前記化合物が、
    である、請求項７に記載の使用。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
EP3849538A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
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EP3849536A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
EA202190630A1 (ru) 2018-12-05 2021-10-11 Мирати Терапьютикс, Инк. Способы комбинированной терапии
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
JP7622043B2 (ja) 2019-08-29 2025-01-27 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
CA3152025A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 David BRIERE Combination therapies
EP4076418A4 (en) 2019-12-20 2024-01-24 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
JP2023540809A (ja) 2020-09-11 2023-09-26 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤の結晶形態
IL303446A (en) 2020-12-15 2023-08-01 Mirati Therapeutics Inc Azaquinazoline compounds as PAN-KRas inhibitors
WO2022133038A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
KR20250151412A (ko) 2023-01-26 2025-10-21 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레블론계 kras 분해 단백질 및 이와 관련된 용도
WO2025083564A1 (en) * 2023-10-18 2025-04-24 Pillai Universal Llc Novel small molecule degrader as a potential anticancer
WO2025083570A1 (en) * 2023-10-18 2025-04-24 Pillai Universal Llc Novel small-molecule agents in overcoming tumor regression in cancers
WO2025083563A1 (en) * 2023-10-18 2025-04-24 Pillai Universal Llc Effective therapeutic small-molecule inhibitors for metastatic cancer
WO2025083568A1 (en) * 2023-10-18 2025-04-24 Pillai Universal Llc Novel small-molecule protein kinase inhibitors for implications in cancer treatment
WO2025083561A1 (en) * 2023-10-18 2025-04-24 Pillai Universal Llc Novel lead small molecule inhibitors on undruggable target towards anticancer activity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004510697A (ja) 2000-05-22 2004-04-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド トリプターゼ阻害剤として使用するためのアリールメチルアミン誘導体
JP2005507423A (ja) 2001-11-01 2005-03-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（ｇｓｋ３阻害剤）としてのヘテロアリールアミン
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152830A0 (en) * 2000-05-22 2003-06-24 Aventis Pharma Inc Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
EP2557923A4 (en) * 2010-04-16 2013-10-23 Curis Inc TREATMENT OF CANCER DISORDERS WITH K-RAS MUTATIONS
US20190284149A1 (en) * 2014-09-12 2019-09-19 Ariagen, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulator
CN106317055A (zh) * 2015-07-02 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
US11279689B2 (en) * 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
CN110885332B (zh) * 2019-12-06 2022-03-18 中国人民解放军第二军医大学 一种PDEδ蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004510697A (ja) 2000-05-22 2004-04-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド トリプターゼ阻害剤として使用するためのアリールメチルアミン誘導体
JP2005507423A (ja) 2001-11-01 2005-03-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（ｇｓｋ３阻害剤）としてのヘテロアリールアミン
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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PUBCHEM SID:374716721，2018年06月23日

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