JP2023540809A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤の結晶形態 - Google Patents
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- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びその塩の結晶形態に関する。具体的には、本発明は、ＫＲａｓ ＧＴ２Ｃ阻害剤である２－［２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイイ）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態、この結晶形態を含む医薬組成物、この結晶形態を調製するためのプロセス、及びその使用方法に関する。
Description
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤の結晶形態に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤である２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態、結晶形態を含む医薬組成物、結晶形態を調製するためのプロセス、及びその使用方法に関する。
カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子量ＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、非活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに形質導入して、細胞増殖を含む様々なプロセスを制御する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照されたい）。
悪性腫瘍における活性化ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４を参照されたい）。ＫＲａｓの異常な発現は、全てのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、かつＫＲａｓの構成的活性化及び下流のシグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている。（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照されたい）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２及び１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を含み、Ｇ１２Ｃ塩基転換は最も一般的な活性化変異である（例えば、Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７オンライン公開２０１２年９月２６日ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５を参照されたい）。
悪性度におけるＫＲａｓの周知の役割及び様々な腫瘍型におけるＫＲａｓのこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓは、製薬業界のがん治療での非常に魅力的な標的となった。がん療法のためのＫＲａｓの阻害剤を開発するための３０年間の大規模な発見努力にもかかわらず、ＫＲａｓ阻害剤は規制当局の承認を得るのに十分な安全性及び／又は有効性をまだ示していない（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１を参照されたい）。
近年では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃを標的とする不可逆的共有結合性阻害剤が報告されている（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１を参照されたい）。例えば、共有及び譲渡された米国仮特許出願第６２／５８６，７７５号は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ媒介性のがんを治療するための、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃに不可逆的に結合する強力な経口的に生物学的に利用可能な化合物を開示する。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの共有結合性不可逆的阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９としても知られる２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルである。この化合物の非晶質形態は、２０１９年５月２３日に国際公開第２０１９／０９９５２４（Ａ１）号として公開された、２０１８年１１月１４日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６１０６０号の実施例４７８、及びＦｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６３，６６７９－６６９３に記載されている。
医薬組成物のためのプロセス開発は、治療剤の所望の薬理学的特性のバランスをとる際に固体医薬化合物にとって重要な役割を果たす。例えば、固体治療剤の適切な結晶形態及び塩形態を同定することは、医薬組成物の溶解速度、溶解度、生物学的利用能、製造、包装及び／又は貯蔵寿命に有益な影響を与えることができる。加えて、結晶形態は、非晶質化合物の場合にカプセル又は噴霧乾燥形態を採用する必要があるのとは対照的に、経口送達の際には錠剤に圧縮され得る。
前述の全ての理由から、医薬組成物の溶解速度、溶解度、生物学的利用能、製造改善及び／又は貯蔵寿命の向上をもたらす、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、特に化合物２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの固体、結晶塩形態又は塩形態を生成することが必要とされている。本発明は、これらの必要性の１つ以上に有利に対処するものである。
Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１
Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４
Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８
Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８（２２）：６１６９－６１７７オンライン公開２０１２年９月２６日ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－３２６５
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１
Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１
Ｆｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６３，６６７９－６６９３
本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態が、本明細書において提供される。
結晶形態は、結晶形態Ａとして表記される。一実施形態では、結晶形態Ａは、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θ値において少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターン（「Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ、ＸＲＰＤ」）を有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。いくつかの実施形態では、３つの特徴的なピークが存在する。いくつかの実施形態では、４つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２の°２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、５．８±０．２、７．１±０．２、８．６±０．２、１１．７±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１７．２±０．２、１７．６±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．９±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２６．４±０．２、２７．２±０．２、２８．０±０．２、２８．２±０．２及び２９．６±０．２の°２θ値においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２の°２θに２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
他の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図１Ａ又は図１Ｂに示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、示差走査熱量測定「differential scanning calorimetry、ＤＳＣ」によって測定したときに、４６Ｊ／ｇの融解熱を伴う約１０７℃での吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、示差走査熱量測定「ＤＳＣ」によって測定したときに、５８Ｊ／ｇの融解熱を伴う約１１９℃での吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図１１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性、並びに、２）８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性、並びに、２）５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、熱重量分析「thermogravimetric analysis、ＴＧＡ」によって測定したときに、約２００℃での分解の開始まで無視できる重量損失を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図３に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性、並びに、２）５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性、並びに、２）８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、４０％ＲＨで約０．１％～９０％ＲＨで０．６％の観察された重量増加を有し、０％ＲＨへの脱着時に完全に失われることを特徴とする。サイクルの繰り返しは、動的蒸気収着（「dynamic vapor sorption、ＤＶＳ」）によって測定したときに、ヒステリシスをほとんど又は全く示さない。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図４に示されるＤＶＳ等温線を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性、並びに、２）５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性、並びに、２）８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
一実施形態では、結晶形態は、結晶形態Ｂと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、１６．７±０．２、１７．５±０．２及び１８．８±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。いくつかの実施形態では、３つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、５．８±０．２、９．１±０．２、１１．２±０．２、１１．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．６±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．４±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２２．６±０．２、２３．１±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．０±０．２、２４．３±０．２、２４．７±０．２、２５．１±０．２、２５．６±０．２、２５．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２、２８．６±０．２、２９．４±０．２、２９．７±０．２、及び３０．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｂは、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２の°２θに２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図５Ａ又は図５Ｂに示されるＸＲＰＤパターンを有する。
別の実施形態では、図１２に示されるＤＳＣによって測定したときに、結晶形態Ｂは、約１２２℃での吸熱ピーク開始点及び６１Ｊ／ｇの融解熱を有することを特徴とする。
一実施形態では、ＤＳＣによって測定したときに、結晶形態Ｂは、４９Ｊ／ｇの融解熱で約１０９℃に吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、形態Ｂは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｂは、２５～１５０℃で０．６％の重量損失を有し、約２００℃で分解が始まるまで更なる事象がないことを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図７に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、形態Ｂは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、図８に示されるＤＶＳによって測定したときに、結晶形態Ｂは、６０％ＲＨで約０．６％～７０％ＲＨで２．９％まで、更に９０％ＲＨで２．５％まで増加する重量増加を有することを特徴とする。９０％ＲＨ～７０％ＲＨにおける２．２％への重量損失に続いて、７０～５０％ＲＨにおける２．２％～０．４％への重量変化を伴う、急速な重量損失が観察される。５０～０％ＲＨで０％への重量の一定の穏やかな減少が観察される。サイクルは、ほとんどヒステリシスを示さずに繰り返される。
別の実施形態では、形態Ｂは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性と、２）５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
一実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｃと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、１６．４±０．２及び１９．７±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．７±０．２、９．０±０．２、１１．０±０．２、１１．３±０．２、１２．３±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１７．３±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２１．８±０．２、２２．１±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．２±０．２、２８．１±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２及び２９．８±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２の°２θ値において２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に図９に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、ＤＳＣによって測定したときに、結晶形態Ｃは、約５８℃で小さい吸熱ピーク開始点及び約１１８℃で強い吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、形態Ｃは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｃは、約２６０℃での分解の開始まで、約４５℃～約８６℃で、約１．２％の段階的な質量損失を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に図１０に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、形態Ｃは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは水和物である。
一実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｄと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２の°２θ値に特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施態様では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２、８．９±０．２、１０．０±０．２、１１．２±０．２、１２．３±０．２、１２．７±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１４．３±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、１８．６±０．２、１９．２±０．２、２０．１±０．２、２０．９±０．２、２１．２±０．２、２１．８±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．２±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２７．２±０．２、２７．６±０．２、２７．９±０．２、２８．３±０．２、２９．０±０．２及び２９．２±０．２の°２θ値におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、実質的に図１３に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、示差走査熱量測定によって、約８４℃に最大を有する吸熱ピーク及び約１１０℃に最大を有する別の吸熱ピークを有することを特徴とする。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、実質的に図１４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｄは、約２６０℃での分解の開始まで、約４５℃～約１１６℃で約４．３％の段階的な質量損失を有することを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、実質的に図１４に示されるＴＧＡプロファイルを有する。一実施形態では、結晶形態Ｄは水和物である。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｅと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２及び１０．２±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２、２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２、９．２±０．２、１０．２±０．２、１１．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２１．９±０．２、２２．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、２４．２±０．２、２５．７±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２７．４±０．２、２７．９±０．２、２８．６±０．２及び２９．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施態様では、結晶形態Ｅは、実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、ＤＳＣによって測定したときに、結晶形態Ｅは、約９９℃での吸熱ピーク開始点及び４７Ｊ／ｇの融解熱を有することを特徴とする。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｅは、約２４０℃での分解の開始まで、約９４℃まで結晶形態Ｅについて質量損失は無視できる程であることを特徴とする。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、実質的に図１７に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＤＶＳによって測定したときに、結晶形態Ｅは、５％～９５％ＲＨで１．２％の段階的重量増加を有することを特徴とする。脱着の間、増加した重量はいくらかのヒステリシスを伴って失われた。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、実質的に図１８に示されるＤＶＳ等温線を有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性と、２）５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
非晶質の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル遊離塩基は、実質的に図１９に示されるＸＲＰＤパターン、及び実質的に図２０に示される変調ＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ａ及びＢの混合物は、実質的に図２１の下のトレースに示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％の結晶性である。
本発明の別の態様では、治療有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態、又はその薬学的に許容される塩、及び／又は薬学的に許容される賦形剤を含む方法における使用のための医薬組成物が提供される。
一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上の混合物である。別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上と非晶質形態との混合物である。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、９５％の結晶形態の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル又はその塩を含有する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも９５％の結晶形態を含有する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも９０％の結晶形態を含有する。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも８０％の結晶形態を含有する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも７０％の結晶形態を含有する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも６０％の結晶形態を含有する。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも５０％の結晶形態を含有する。一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上の混合物である。別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上と非晶質形態との混合物である。
本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される細胞を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の結晶形態と接触させることを含む、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上の混合物である。別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上と非晶質形態との混合物である。
本発明の一態様では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の本発明の結晶形態のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、がんは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上の混合物である。別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上と非晶質形態との混合物である。
本明細書においては、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がん）と関連していることを決定すること（例えば、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡに承認されたアッセイ又はキットを使用して決定される）と、（ｂ）治療有効量の本発明のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態又はその塩を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせて、患者に投与することと、を含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も提供される。一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上の混合物である。別の実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれか２つ以上と非晶質形態との混合物である。
一実施形態では、対象は成人患者である。一実施形態では、対象は小児患者である。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の組成物又は方法による治療の前に、患者は、化学療法、標的化抗がん剤、放射線療法、及び手術のうちの１つ以上により治療され、任意選択で、以前の治療は不成功に終わり、かつ／又は患者は手術が施され、任意選択で、手術は不成功に終わり、かつ／又は患者は、プラチナベースの化学療法剤により治療され、任意選択で、患者は、プラチナベースの化学療法剤による治療に非応答性であると以前に判定されており、かつ／又は患者は、キナーゼ阻害剤で治療され、任意選択で、キナーゼ阻害剤による以前の治療は不成功に終わり、かつ／又は患者は、１つ以上の他の治療薬により治療された。
本発明の別の態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態の調製のためのプロセスが、本明細書において提供される。一実施形態では、本方法は、結晶形態Ａの調製を記載する。一実施形態では、本方法は、結晶形態Ｂの調製を記載する。一実施形態では、本方法は、結晶形態Ｃの調製を記載する。一実施形態では、本方法は、結晶形態Ｄの調製を記載する。一実施形態では、本方法は、結晶形態Ｅの調製を記載する。
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態、及びその薬学的に許容できる塩の結晶形態に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態、結晶形態を含む医薬組成物、結晶形態を調製するためのプロセス、及びその使用方法に関する。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ」は、アミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへのアミノ酸置換を含む変異型の哺乳動物ＫＲａｓタンパク質を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドン及び残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｐ０１１１６：Ｖａｒｉａｎｔ ｐ．Ｇｌｙ１２Ｃｙｓにより特定されるアミノ酸配列に基づく。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル及び本明細書中に記載されるその新規な塩を指す。この化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の全て又は一部を負に調節又は阻害することができる。本発明のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１２位のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加物を形成することによって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃと相互作用し、不可逆的に結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの酵素活性の阻害を生じさせる。
本明細書で使用される場合、「形態Ａ」又は「結晶形態Ａ」という用語は、単独で使用される場合、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ａを指す。
本明細書で使用される場合、「形態Ｂ」又は「結晶形態Ｂ」という用語は、単独で使用される場合、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｂを指す。
本明細書で使用される場合、「形態Ｃ」又は「結晶形態Ｃ」という用語は、単独で使用される場合、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｃを指す。
本明細書で使用される場合、「形態Ｄ」又は「結晶形態Ｄ」という用語は、単独で使用される場合、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｄを指す。
本明細書で使用される場合、「形態Ｅ」又は「結晶形態Ｅ」という用語は、単独で使用される場合、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｅを指す。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒を含有するＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態を指す。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。
本明細書で使用される場合、「残留有機溶媒」という用語は、製造技術中に完全に除去されなかった、結晶化／製造プロセス中に使用又は生成された有機揮発性化学物質を指す。
本明細書で使用される場合、「残留有機溶媒を実質的に含まない」という用語は、製造された医薬調製物、例えば、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態又はその塩の結晶形態を含む医薬調製物が、１．０重量％未満の残留有機溶媒を含有し、０．５重量％未満の残留有機溶媒を含有し、０．４重量％未満の残留有機溶媒を含有し、０．３重量％未満の残留有機溶媒を含有し、０．２重量％未満の残留有機溶媒を含有し、又は０．１重量％未満の残留有機溶媒を含有することを意味する。
本明細書で使用される「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患又は障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に関連するか、又はそれによって媒介されるか、又はそれを有する疾患若しくは障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連疾患又は障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、交換可能に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は呈した。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するがんを有すると同定又は診断されている（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイ又はキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局が承認したアッセイ又はキットを使用して決定される）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異に対して陽性である腫瘍を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイ又はキットを使用して陽性と同定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のキット又はアッセイを使用して、腫瘍がそのように同定される場合）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ遺伝子関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（及び任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断又は治療時に１６歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、以下を含む様々な亜集団に更に分けることができる：新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月から２歳まで）、小児（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳～２１歳（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を含まない））。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。
本明細書に記載される方法又は使用のいずれかのいくつかの実施形態では、サンプル（例えば、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを有することが疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、及び／又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんを発症するリスクが増加した患者）からの生物学的サンプル又は生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル））を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブ又は少なくとも１つの標識された抗体若しくはその抗原結合断片を用いて行われる。
「規制当局」という用語は、その国での薬学的剤の医療使用を承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration、ＦＤＡ）である。
本明細書で使用される場合、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル又はその塩の結晶形態の「治療有効量」とは、症状を改善するか、又は何らかの様式で軽減するか、又は状態の進行を停止若しくは逆転させるか、又はＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節若しくは阻害するのに十分な量のことである。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、又はレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。
本明細書で使用される場合、治療とは、状態、障害、又は疾患の症状又は病状が改善されるか、又はそうでなければ有益に変更される任意の方法を意味する。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、組成物の投与に起因又は関連し得る、永続的又は一時的、持続的又は一過性の任意の軽減を指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値的に定義されたパラメータ（例えば、本明細書に詳述されるＫＲＡＳ阻害剤の結晶形態若しくはその薬学的に許容される塩の結晶形態の用量、又は本明細書に記載される治療時間の長さ）を修飾するために使用される場合、そのパラメータが、そのパラメータについて記載された数値の上下に１０％変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇで変動し得る。「約」は、パラメータの列挙の最初に使用される場合、各パラメータを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ又は１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ又は約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、及び２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、及び約２５％以上を意味する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、ＸＲＰＤピーク位置に関して使用される場合、機器の較正、本発明の結晶形態を調製するために使用されるプロセス、結晶形態の年齢、及び分析において使用される機器のタイプに依存するピークの固有の変動性を指す。ＸＲＰＤ分析に使用した機器の変動性は、約±０．２°２θであった。
一般的方法及び機器
以下に概説される一般的方法は、別段の記載がない限り、例示される実施例において使用された。
以下に概説される一般的方法は、別段の記載がない限り、例示される実施例において使用された。
結晶形態は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の好ましい結晶形態の形成を確実にするために、任意の好適な分析方法又はアッセイ手順（Ｘ線粉末回折、ＮＭＲ、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び重量蒸気収着が挙げられるが、これらに限定されない）を使用して分析され得る。結晶形態は、典型的には、５０重量％を超える単離収率、６０重量％を超える単離収率、７０重量％を超える単離収率、８０重量％を超える単離収率、９０重量％を超える単離収率又は９５重量％を超える単離収率の量で生成される。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％の結晶性である。
Ｉ．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折パターン（ディフラクトグラム）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して、製造者の指示に従って、長く微細な集束源及びニッケルで生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用して行った。回折計は、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリを使用して構成された。
Ｘ線粉末回折パターン（ディフラクトグラム）分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して、製造者の指示に従って、長く微細な集束源及びニッケルで生成されたＣｕＫα放射線の入射ビームを使用して行った。回折計は、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリを使用して構成された。
分析の前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ認定位置と一致することを検証した。典型的には、サンプルの試料を、シリコン０バックグラウンド基板上の薄い円形層中心として調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸方向発散からの広がりを最小限に抑える。回折パターンを、サンプルから２４０ｍｍに位置する走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して収集した。データ収集及び分析に使用したソフトウェアは、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖ．５．５とした。
ＩＩ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
特定のサンプルについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を製造業者の指示に従って使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行った。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛を用いて調整した。
特定のサンプルについて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を製造業者の指示に従って使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行った。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛を用いて調整した。
典型的には、各サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、サンプルを秤量し、蓋に穴を開け、ＤＳＣセルに挿入した。同じ重量の第２のアルミニウムＤＳＣパンを、セルの参照側のサンプルパンとして構成し、蓋に穴を開けた。データを２５℃～３５０℃で１０℃／分で収集した。
特定の他のサンプルについては、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００でＤＳＣデータを収集した。典型的には、ピンホールアルミニウムパン中の０．５～３ｍｇの各サンプルを、１０℃／分で２５℃～３００℃で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。変調温度ＤＳＣを、２℃／分の基礎加熱速度及び６０秒（期間）毎に±０．６３６℃（振幅）の温度変調パラメータを使用して実施した。機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅとし、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
更に他のサンプルでは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣでＤＳＣデータを収集した。典型的には、ピンホールアルミニウムパン中の０．５～３ｍｇの各サンプルを、１０℃／分で２５℃～約３００℃で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。機器制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳとし、ＴＲＩＯＳ又はＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いてデータを分析した。
当業者であれば、上記技術のルーチン的な変更を実施することができる。
ＩＩＩ．熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を製造業者の指示に従って使用して、ＴＧＡ分析又は組み合わせＤＳＣ／ＴＧＡ分析を行った。温度及びエンタルピーは、インジウム、スズ及び亜鉛を用いて調整し、インジウムを用いて検証した。シュウ酸カルシウムを使用してバランスを検証した。典型的には、各サンプルを開放アルミニウムＤＳＣパンに入れ、パンを密封し、蓋に穴を開け、パンをＴＧＡ炉に挿入し、窒素パージ下で周囲温度から３５０℃で１０℃／分で加熱した。
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を製造業者の指示に従って使用して、ＴＧＡ分析又は組み合わせＤＳＣ／ＴＧＡ分析を行った。温度及びエンタルピーは、インジウム、スズ及び亜鉛を用いて調整し、インジウムを用いて検証した。シュウ酸カルシウムを使用してバランスを検証した。典型的には、各サンプルを開放アルミニウムＤＳＣパンに入れ、パンを密封し、蓋に穴を開け、パンをＴＧＡ炉に挿入し、窒素パージ下で周囲温度から３５０℃で１０℃／分で加熱した。
ＩＶ．動的蒸気収着（ＤＶＳ）
蒸気収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（Surface Measurement System、ＳＭＳ）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得た。サンプルは分析前に乾燥させなかった。収着及び脱着データを、５％～９５％相対湿度（relative humidity、ＲＨ）の範囲にわたって、１０％ＲＨ増分で、窒素パージ下で収集した。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。
蒸気収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（Surface Measurement System、ＳＭＳ）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得た。サンプルは分析前に乾燥させなかった。収着及び脱着データを、５％～９５％相対湿度（relative humidity、ＲＨ）の範囲にわたって、１０％ＲＨ増分で、窒素パージ下で収集した。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。
ＶＩ．偏光顕微鏡法
偏光顕微鏡を用いて結晶形態成を観察した。光学顕微鏡は、Ｓｐｏｔ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｃｏｌｏｒ Ｃａｍｅｒａを備えたＬｅｉｃａ ＤＭＬＰ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｌｉｇｈｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて実施した。各サンプルをガラススライド上に置き、カバーガラスをサンプルの上に置き、典型的には１滴の鉱油を加えて毛管現象によってサンプルを覆った。画像は、２００５年６月９日に構築されたＳｐｏｔ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．５．９を用いて周囲温度で取得した。
偏光顕微鏡を用いて結晶形態成を観察した。光学顕微鏡は、Ｓｐｏｔ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｃｏｌｏｒ Ｃａｍｅｒａを備えたＬｅｉｃａ ＤＭＬＰ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｌｉｇｈｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを用いて実施した。各サンプルをガラススライド上に置き、カバーガラスをサンプルの上に置き、典型的には１滴の鉱油を加えて毛管現象によってサンプルを覆った。画像は、２００５年６月９日に構築されたＳｐｏｔ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．５．９を用いて周囲温度で取得した。
ＶＩＩ．核磁気共鳴
溶液ＮＭＲスペクトルは、製造者の指示に従ってＡｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して取得した。約５～１０ｍｇのサンプルをＤＭＳＯｄ６含有ＴＭＳに溶解することによって調製した。
溶液ＮＭＲスペクトルは、製造者の指示に従ってＡｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して取得した。約５～１０ｍｇのサンプルをＤＭＳＯｄ６含有ＴＭＳに溶解することによって調製した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤
本発明の一態様では、ＭＲＴＸ８４９としても知られる、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態が本明細書において提供される。
本発明の一態様では、ＭＲＴＸ８４９としても知られる、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態が本明細書において提供される。
上記のように、本明細書に開示されるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を製造するための方法は公知である。例えば、２０１９年５月２３日に国際公開第２０１９／０９９５２４（Ａ１）号パンフレットとして公開された２０１８年１１月１４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６１０６０号、及び関連する米国出願公開第２０１９／０１４４４４号は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤を調製するための好適な中間体及び一般的な反応スキームを記載し、また実施例４７８において非晶質２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの調製のための詳細な合成経路を提供している。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態を調製するための方法が、本明細書において提供される。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態
結晶形態Ａ～形態Ｅを調製するための例示的な方法は、それぞれ実施例１～５に記載されている。
結晶形態Ａ～形態Ｅを調製するための例示的な方法は、それぞれ実施例１～５に記載されている。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの非晶質の遊離塩基のＸ線粉末回折パターン（「ＸＲＰＤ」）を図１９に示す。図１９に示されるように、非晶質の遊離塩基のＸＲＰＤパターンは、特徴的なピークを欠いている。
非晶質の遊離塩基２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルのＤＳＣプロファイルを図２０に示す。図２０に示されるように、ＤＳＣサーモグラムは、約７０℃のガラス転移温度を示し、これは比較的低いガラス転移温度であり、したがって、加工性の困難さ、並びに固体内のより大きな分子運動性に起因する物理的及び化学的不安定性の増加に関連することが知られている。
一実施形態、結晶形態Ａは、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターン（「ＸＲＰＤ」）を有する一実施形態では、結晶形態は、結晶形態Ａと称される。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。いくつかの実施形態では、３つの特徴的なピークが存在する。いくつかの実施形態では、４つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、５．８±０．２、７．１±０．２、８．６±０．２、１１．７±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１７．２±０．２、１７．６±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．７±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２６．４±０．２、２７．２±０．２、２８．０±０．２、２８．２±０．２及び２９．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２の°２θに２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
他の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって測定したときに、４６Ｊ／ｇの融解熱を伴う約１０７℃での吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態では、結晶形態Ａは、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって測定したときに、５８Ｊ／ｇの融解熱を伴う約１１９℃での吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図１１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性、並びに、２）８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性、並びに、２）５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、熱重量分析（「ＴＧＡ」）によって測定したときに、約２００℃で開始する分解まで無視できる重量損失を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図３に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性、並びに、２）５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性、並びに、２）８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、５％～９０％ＲＨで０．４％の観察された重量増加を有することを特徴とし、脱着中にＲＨが低下するにつれて、観察される重量増加は、動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）によって測定したときに失われた。別の実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に図４に示されるＤＶＳ等温線を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性、並びに、２）５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
別の実施形態では、形態Ａは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性、並びに、２）８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターン、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ａは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
一実施形態では、結晶形態は、結晶形態Ｂと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、１６．７±０．２、１７．５±０．２及び１８．８±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。いくつかの実施形態では、３つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．４±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、５．８±０．２、９．１±０．２、１１．２±０．２、１１．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．６±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．４±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．４±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２２．６±０．２、２３．１±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、２４．０±０．２、２４．３±０．２、２４．７±０．２、２５．１±０．２、２５．６±０．２、２５．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２、２８．６±０．２、２９．４±０．２、２９．７±０．２、及び３０．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｂは、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２の°２θに２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図５Ａ又は図５Ｂに示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、１１１℃まで無視できる重量損失を有し、ＤＳＣによって測定したときに、４９Ｊ／ｇの融解熱で約１１８℃に吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、形態Ｂは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｂは、約２５０℃での分解の開始まで、約１１１℃まで結晶形態Ｂの質量の無視できる重量損失を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図７に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、形態Ｂは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＤＶＳによって測定したときに、結晶形態Ｂは、５％～５５％ＲＨで０．２重量％の重量増加を有し、５５％～９５％ＲＨで３．５％増加することを特徴とする。重量増加は１．３モルの水に相当する。脱着の間、増加した重量はいくらかのヒステリシスを伴って失われた。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に図８に示されるＤＶＳ等温線を有する。
一実施形態では、図８に示されるＤＶＳによって測定したときに、結晶形態Ｂは、６０％ＲＨで約０．６％～７０％ＲＨで２．９％まで、更に９０％ＲＨで２．５％まで増加する重量増加を有することを特徴とする。９０％ＲＨ～７０％ＲＨにおける２．２％への重量損失に続いて、７０～５０％ＲＨにおける２．２％～０．４％への重量変化を伴う、急速な重量損失が観察される。５０～０％ＲＨで０％への重量の一定の穏やかな減少が観察される。サイクルは、ほとんどヒステリシスを示さずに繰り返される。
別の実施形態では、形態Ｂは、１）上記の１つ以上のＤＶＳ特性と、２）５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
一実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｃと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、１６．４±０．２及び１９．７±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．７±０．２、９．０±０．２、１１．０±０．２、１１．３±０．２、１２．３±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１７．３±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．２±０．２、２８．１±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２及び２９．８±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２の°２θ値において２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に図９に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、ＤＳＣにより、約５８℃での小さな吸熱ピーク開始点及び約１１８℃での強い吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、形態Ｃは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｃは、約２６０℃での分解の開始まで、約４５℃～約８６℃で、１．２％の結晶形態Ｃについての質量の段階的損失を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に図１０に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、形態Ｃは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｃは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
一実施形態では、結晶形態Ｃは水和物である。
一実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｄと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２の°２θ値にＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施態様では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．１±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２、８．９±０．２、１０．０±０．２、１１．２±０．２、１２．３±０．２、１２．７±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１４．３±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、１８．６±０．２、１９．２±０．２、２０．１±０．２、２１．２±０．２、２１．８±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２、２４．２±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２７．２±０．２、２７．６±０．２、２７．９±０．２、２８．３±０．２、２９．０±０．２及び２９．２±０．２の°２θ値におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、実質的に図１３に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、示差走査熱量測定によって、約８４℃に吸熱ピーク最大を有し、約１１０℃にピーク最大を有する別の吸熱ピークを有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態Ｄは、実質的に図１４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｄは、約２６０℃で分解が開始するまで、約４５℃～約１１６℃で、４．３％の結晶形態Ｄの質量の段階的損失を有することを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ｄは、実質的に図１４に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｄは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
一実施形態では、結晶形態Ｄは水和物である。
一実施形態では、結晶形態は結晶形態Ｅと表記される。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２及び１０．２±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つの特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、単一の特徴的なピークのみが存在する。いくつかの実施形態では、２つの特徴的なピークが存在する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２、９．２±０．２、１０．２±０．２、１１．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２、２１．０±０．２、２１．３±０．２、２１．９±０．２、２２．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．８±０．２、２４．２±０．２、２５．７±０．２、２６．８±０．２、２７．２±０．２、２７．４±０．２、２７．９±０．２、２８．６±０．２及び２９．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施態様では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施態様では、結晶形態Ｅは、実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する。
一実施形態では、ＤＳＣによって測定したときに、結晶形態Ｅは、約９９℃での吸熱ピーク開始点及び４７Ｊ／ｇの融解熱を有することを特徴とする。一実施形態では、結晶形態Ｅは、実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、１）上記の１つ以上のＤＳＣ特性と、２）５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＴＧＡによって測定したときに、結晶形態Ｅは、約２４０℃での分解の開始まで、約９４℃まで結晶形態Ｅについて質量損失は無視できる程であることを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態Ｅは、実質的に図１７に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、ＤＶＳによって測定したときに、結晶形態Ｅは、５％～９６％ＲＨの間で１．２％の段階的重量増加を有することを特徴とする。脱着の間、増加した重量はいくらかのヒステリシスを伴って失われた。別の実施形態では、結晶形態Ｅは、実質的に図１８に示されるＤＶＳ等温線を有する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、１）上記の１つ以上のＴＧＡ特性と、２）５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンと、の両方を有する。
一実施形態では、結晶形態Ｅは、残留有機溶媒を実質的に含まない。
結晶形態の調製方法
一実施形態では、結晶形態Ａは、以下のステップを含む方法によって得られる：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをヘプタンに懸濁させること、得られた懸濁液を約２５℃～約８０℃で温度サイクルすること、及びヘプタンを蒸発させて結晶形態Ａを得ること。
一実施形態では、結晶形態Ａは、以下のステップを含む方法によって得られる：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをヘプタンに懸濁させること、得られた懸濁液を約２５℃～約８０℃で温度サイクルすること、及びヘプタンを蒸発させて結晶形態Ａを得ること。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、非晶質の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを、ＩＰＡ：ＭＴＢＥの混合物に溶解させ、次いで溶液を５０℃に冷却し、形態Ａ ２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを播種し、２５℃に冷却し、濾過し、乾燥させて、結晶形態Ａを得ることにより得られる。
別の実施形態では、結晶形態Ａは、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをＩＰＡに約５０℃で溶解させ、次いで、周囲温度以下に冷却し、経時的に形態Ａの結晶を形成させることによって得られる。
一実施形態では、本方法は、結晶形態Ａを回収することを更に含む。他の実施形態では、本方法は、回収の前又は後に、真空オーブン中で結晶形態Ａを乾燥させることを更に含む。
一実施形態では、水不混和性有機溶媒はヘプタンである。
一実施形態では、結晶形態Ｂは、（ａ）２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを、約５０℃に加熱された水及び水混和性有機溶媒の混合物に懸濁させること、及び（ｃ）懸濁液を約５℃にゆっくり冷却して結晶形態Ｂを得ること、のステップを含む方法によって得られる。１つのかかる実施形態では、サンプルを約０．５℃／分の速度で約５℃に冷却させた。
一実施形態では、本方法は、結晶形態Ｂを回収することを更に含む。他の実施形態では、本方法は、回収の前又は後に真空オーブン中で結晶形態Ｂを乾燥させることを更に含む。
一実施形態では、本方法は、結晶化を補助するために、ステップ（ｃ）中に、懸濁液が３０℃の温度に達したときに、懸濁液に所定量の結晶形態Ｂを播種するステップを更に含む。一実施形態では、懸濁液に結晶形態Ｂを３０℃で播種し、次いで５℃に冷却させた。
一実施形態では、水混和性有機溶媒は、イソプロピルアルコール中１０％の水である。
一実施形態では、水混和性有機溶媒はイソプロパノールである。
別の実施形態では、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを、ＩＰＡ中１０％Ｈ２Ｏに、約５０℃で溶解させ、次いで約０．５℃／分で約５℃に冷却させる。この実施形態では、溶液が約３０℃に達したら、それに形態Ｂを播種し、冷却を続け、５℃で部分的に結晶性の固体が得られる。別の実施形態では、真空下で乾燥させる前に追加の播種ステップが用いられる。いくつかの実施形態では、固体をＸ線粉末回折によって分析して、形態Ｂを確認する。
更に別の実施形態では、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを約７０℃でイソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）に溶解させ、次いで約３０分かけて約４０℃に冷却させる。この実施形態では、形態Ｂの種スラリーを溶液に添加し、約４０℃で約１時間保持し、次いで約１０時間かけて約５℃に冷却させる。この実施形態では、固体は、例えば真空濾過によって回収され、乾燥される。いくつかの実施形態では、固体をＸ線粉末回折によって分析して、形態Ｂを確認する。
更に別の実施形態では、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを約６０℃でイソプロパノール／ヘプタンに溶解させ、次いで約１５分かけて約４５℃に冷却させる。この実施形態では、種スラリーが溶液に添加され、約２０℃に達するまで連続的に低い温度で保持される。この実施形態では、固体は、例えば真空濾過によって回収され、乾燥される。いくつかの実施形態では、固体をＸ線粉末回折によって分析して、形態Ｂを確認する。
更に別の実施形態では、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを、約５０℃で３０％水：ＩＰＡに溶解させ、次いで約２５℃に冷却させ、形態Ｂを播種し、次いで約５℃に冷却させ、撹拌した。この実施形態では、スラリーが形成され、これを濾過し、次いで乾燥させて固体を得る。いくつかの実施形態では、固体をＸ線粉末回折によって分析して、形態Ｂを確認する。
本発明の別の実施形態では、結晶形態Ｃは、イソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）中に、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを添加し、例えば周囲温度で約１４日間撹拌し、次いで、得られたスラリーをシリンジフィルターを通して濾過して固体を回収することによって調製される。一部の実施形態では、固体をＸ線粉末回折によって分析して、形態Ｃを確認する。
別の実施形態では、結晶形態Ｄは、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをイソプロパノールに周囲温度で溶解させ、溶液を約４０℃で蒸発させて粉末状及びガラス状固体を得、水を固体に添加して撹拌し、次いで固体を濾過、好ましくは真空濾過して回収することによって調製される。いくつかの実施形態では、これらの固体をＸ線粉末回折によって分析して、形態Ｄを確認する。
別の実施形態では、結晶形態Ｅは、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｄを、五酸化リンの存在下に置くことによって調製される。いくつかの態様では、これは、Ｄ型結晶を開放容器に入れ、その開放容器を五酸化リンを含有するより大きな容器に入れることによってなされる。いくつかの実施形態では、得られた形態Ｅの結晶を、Ｘ線粉末回折によって分析する。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％の結晶性である。
無水の遊離塩基の形態Ａ～Ｅの結晶形態は、医薬組成物に製剤化することができる。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される方法において使用され得る、本発明によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態と、薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と、の医薬組成物を提供する。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びその塩の結晶形態は、当該技術分野で周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含むが、これらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。特定の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤又は酒石酸塩の結晶形態は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される方法において使用され得る、本発明によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態と、薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と、の医薬組成物を提供する。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びその塩の結晶形態は、当該技術分野で周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含むが、これらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。特定の実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤又は酒石酸塩の結晶形態は、病院環境において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。
一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれかの混合物である。
担体の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物などの生体系と適合性があり、かつ有効成分の生物学的活性の有効性を干渉しない、非毒性材料を意味する。したがって、組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性学的効果を最小限呈するか又は全く呈さない塩を指す。このような塩の例としては、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成される酸付加塩、並びに酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ケイ皮酸、ラウリン酸、マロン酸、ニコチン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、グルコヘプト酸、チオシアン酸、アルギン酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、乳酸、ニコチン酸、オロチン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプロン酸、パルミチン酸、セバシン酸、ステアリン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ポリグルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ポリガラクツロ酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩として投与することができ、これは具体的には、式－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－Ｏ－アルキル、トシレート、メシレート、ベシレート、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート（例えばベンゾエート、スクシネート、アセテート、フマレート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、オキサレート、アスコルベート、シンナメート、マンデレート、ゲンチセート（gentisate）、馬尿酸エステル）、アミノ酸（例えばアスパルテート、グルタメート）を含む対イオンである。
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤に含まれる。一実施形態では、上述の条件の全てのための活性化合物の用量は、約０．０１～約３００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約１～約２５ｍｇ／ｋｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１～３％重量／重量の範囲になる。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合、有効投与量は、誘導体の重量を使用して、又は当業者に既知である他の手段によって、上記のように推定することができる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも９５％の結晶形態を含有する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも９０％の結晶形態を含有する。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも８０％の結晶形態を含有する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも７０％の結晶形態を含有する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも６０％の結晶形態を含有する。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも５０％の結晶形態を含有する。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤又はその塩の結晶形態を含む医薬組成物は、本明細書中に記載される使用方法において使用され得る。
使用方法
本明細書で提供される組成物及び方法は、肺、大腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどの腫瘍を含む様々ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物及び方法によって治療され得るがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、及び甲状腺のがん及び肉腫が含まれる。より詳細には、これらの化合物は、以下を治療するために使用され得る：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺癌、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、テラトーマ、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、乳腺線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症（gliomatosis））、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫（glioma）、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、子宮頸部異型前腫瘍）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜－包膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液系：血（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び副腎：神経芽細胞種。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
本明細書で提供される組成物及び方法は、肺、大腸、膵臓、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどの腫瘍を含む様々ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物及び方法によって治療され得るがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、及び甲状腺のがん及び肉腫が含まれる。より詳細には、これらの化合物は、以下を治療するために使用され得る：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺癌、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、テラトーマ、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、乳腺線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症（gliomatosis））、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫（glioma）、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、子宮頸部異型前腫瘍）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜－包膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液系：血（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び副腎：神経芽細胞種。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
本明細書においては、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ変異（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がん）と関連していることを決定すること（例えば、規制当局に承認された、例えば、ＦＤＡに承認されたアッセイ又はキットを使用して決定される）と、（ｂ）治療有効量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態を、単独で、又は薬学的に許容できる賦形剤及び／若しくは希釈剤と組み合わせて、患者に投与することと、を含む、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療するための方法も提供される。一実施形態では、結晶形態は形態Ａである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｃである。別の実施形態では、結晶形態は形態Ｄである。一実施形態では、結晶形態は形態Ｅである。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ～Ｅのいずれかの混合物である。
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態は、ある期間中にカプセルとして投与される。本発明の実施形態では、錠剤又はカプセル剤は、約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ及び約１５００ｍｇを含む。
一実施形態では、本方法は、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ及び約１５００ｍｇの量で、結晶形態を１日１回又は２回、毎日（ある期間の間）経口投与することを含む。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態の経口投与は、例えば、毎日ベースで１日１回（ある期間の間）行われる。一実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、１日１回経口投与される。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の結晶形態は、１日２回経口投与される。
当業者は、好適で、既知であり、一般に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療又は予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者は、健康な患者及び／又は所与の障害に苦しむ患者における、ヒト初の用量範囲及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知である方法に従って完了され得ることを更に認識するであろう。
いくつかの実施形態では、本願明細書において提供される方法により、１日～２年（例えば、１日～２２ヶ月、１日～２０ヶ月、１日～１８ヶ月、１日～１６ヶ月、１日～１４ヶ月、１日～１２ヶ月、１日～１０ヶ月、１日～９ヶ月、１日～８ヶ月、１日～７ヶ月、１日～６ヶ月、１日～５ヶ月、１日～４ヶ月、１日～３ヶ月、１日～２ヶ月、１日～１ヶ月、１週～２年、１週～２２ヶ月、１週～２０ヶ月、１週～１８ヶ月、１週～１６ヶ月、１週～１４ヶ月、１週～１２ヶ月、１週～１０ヶ月、１週～９ヶ月、１週～８ヶ月、１週～７ヶ月、１週～６ヶ月、１週～５ヶ月、１週～４ヶ月、１週～３ヶ月、１週～２ヶ月、１週～１ヶ月、２週～２年、２週～２２ヶ月、２週～２０ヶ月、２週～１８ヶ月、２週～１６ヶ月、２週～１４ヶ月、２週～１２ヶ月、２週～１０ヶ月、２週～９ヶ月、２週～８ヶ月、２週～７ヶ月、２週～６ヶ月、２週～５ヶ月、２週～４ヶ月、２週～３ヶ月、２週～２ヶ月、２週～１ヶ月、１ヶ月～２年、１ヶ月～２２ヶ月、１ヶ月～２０ヶ月、１ヶ月～１８ヶ月、１ヶ月～１６ヶ月、１ヶ月～１４ヶ月、１ヶ月～１２ヶ月、１ヶ月～１０ヶ月、１ヶ月～９ヶ月、１ヶ月～８ヶ月、１ヶ月～７ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～６ヶ月、１ヶ月～５ヶ月、１ヶ月～４ヶ月、１ヶ月～３ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～２年、２ヶ月～２２ヶ月、２ヶ月～２０ヶ月、２ヶ月～１８ヶ月、２ヶ月～１６ヶ月、２ヶ月～１４ヶ月、２ヶ月～１２ヶ月、２ヶ月～１０ヶ月、２ヶ月～９ヶ月、２ヶ月～８ヶ月、２ヶ月～７ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、又は２ヶ月～５ヶ月、２ヶ月～４ヶ月、３ヶ月～２年、３ヶ月～２２ヶ月、３ヶ月～２０ヶ月、３ヶ月～１８ヶ月、３ヶ月～１６ヶ月、３ヶ月～１４ヶ月、３ヶ月～１２ヶ月、３ヶ月～１０ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、４ヶ月～２年、４ヶ月～２２ヶ月、４ヶ月～２０ヶ月、４ヶ月～１８ヶ月、４ヶ月～１６ヶ月、４ヶ月～１４ヶ月、４ヶ月～１２ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、４ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～２年、６ヶ月～２２ヶ月、６ヶ月～２０ヶ月、６ヶ月～１８ヶ月、６ヶ月～１６ヶ月、６ヶ月～１４ヶ月、６ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１０ヶ月、又は６ヶ月～８ヶ月）の期間に併用療法による治療を受けた患者の１つ以上の固形腫瘍の体積の、（例えば、治療より前の患者の１つ以上固形腫瘍のサイズと比較して）１％～９９％（例えば、１％～９８％、１％～９５％、１％～９０％、１～８５％、１～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、２％～９９％、２％～９０％、２％～８５％、２％～８０％、２％～７５％、２％～７０％、２％～６５％、２％～６０％、２％～５５％、２％～５０％、２％～４５％、２％～４０％、２％～３５％、２％～３０％、２％～２５％、２％～２０％、２％～１５％、２％～１０％、２％～５％、４％～９９％、４％～９５％、４％～９０％、４％～８５％、４％～８０％、４％～７５％、４％～７０％、４％～６５％、４％～６０％、４％～５５％、４％～５０％、４％～４５％、４％～４０％、４％～３５％、４％～３０％、４％～２５％、４％～２０％、４％～１５％、４％～１０％、６％～９９％、６％～９５％、６％～９０％、６％～８５％、６％～８０％、６％～７５％、６％～７０％、６％～６５％、６％～６０％、６％～５５％、６％～５０％、６％～４５％、６％～４０％、６％～３５％、６％～３０％、６％～２５％、６％～２０％、６％～１５％、６％～１０％、８％～９９％、８％～９５％、８％～９０％、８％～８５％、８％～８０％、８％～７５％、８％～７０％、８％～６５％、８％～６０％、８％～５５％、８％～５０％、８％～４５％、８％～４０％、８％～３５％、８％～３０％、８％～２５％、８％～２０％、８％～１５％、１０％～９９％、１０％～９５％、１０％～９０％、１０％～８５％、１０％～８０％、１０％～７５％、１０％～７０％、１０％～６５％、１０％～６０％、１０％～５５％、１０％～５０％、１０％～４５％、１０％～４０％、１０％～３５％、１０％～３０％、１０％～２５％、１０％～２０％、１０％～１５％、１５％～９９％、１５％～９５％、１５％～９０％、１５％～８５％、１５％～８０％、１５％～７５％、１５％～７０％、１５％～６５％、１５％～６０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～５５％、１５％～５０％、１５％～４５％、１５％～４０％、１５％～３５％、１５％～３０％、１５％～２５％、１５％～２０％、２０％～９９％、２０％～９５％、２０％～９０％、２０％～８５％、２０％～８０％、２０％～７５％、２０％～７０％、２０％～６５％、２０％～６０％、２０％～５５％、２０％～５０％、２０％～４５％、２０％～４０％、２０％～３５％、２０％～３０％、２０％～２５％、２５％～９９％、２５％～９５％、２５％～９０％、２５％～８５％、２５％～８０％、２５％～７５％、２５％～７０％、２５％～６５％、２５％～６０％、２５％～５５％、２５％～５０％、２５％～４５％、２５％～４０％、２５％～３５％、２５％～３０％、３０％～９９％、３０％～９５％、３０％～９０％、３０％～８５％、３０％～８０％、３０％～７５％、３０％～７０％、３０％～６５％、３０％～６０％、３０％～５５％、３０％～５０％、３０％～４５％、３０％～４０％、３０％～３５％、３５％～９９％、３５％～９５％、３５％～９０％、３５％～８５％、３５％～８０％、３５％～７５％、３５％～７０％、３５％～６５％、３５％～６０％、３５％～５５％、３５％～５０％、３５％～４５％、３５％～４０％、４０％～９９％、４０％～９５％、４０％～９０％、４０％～８５％、４０％～８０％、４０％～７５％、４０％～７０％、４０％～６５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～６０％、４０％～５５％、４０％～５０％、４０％～４５％、４５％～９９％、４５％～９５％、４５％～９５％、４５％～９０％、４５％～８５％、４５％～８０％、４５％～７５％、４５％～７０％、４５％～６５％、４５％～６０％、４５％～５５％、４５％～５０％、５０％～９９％、５０％～９５％、５０％～９０％、５０％～８５％、５０％～８０％、５０％～７５％、５０％～７０％、５０％～６５％、５０％～６０％、５０％～５５％、５５％～９９％、５５％～９５％、５５％～９０％、５５％～８５％、５５％～８０％、５５％～７５％、５５％～７０％、５５％～６５％、５５％～６０％、６０％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、６５％～９９％、６０％～９５％、６０％～９０％、６０％～８５％、６０％～８０％、６０％～７５％、６０％～７０％、６０％～６５％、７０％～９９％、７０％～９５％、７０％～９０％、７０％～８５％、７０％～８０％、７０％～７５％、７５％～９９％、７５％～９５％、７５％～９０％、７５％～８５％、７５％～８０％、８０％～９９％、８０％～９５％、８０％～９０％、８０％～８５％、８５％～９９％、８５％～９５％、８５％～９０％、９０％～９９％、９０％～９５％、又は９５％～１００％）の減少をもたらすことができる。
「生存期間」という語句は、医療専門家による哺乳動物におけるがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）の同定又は診断と、（がんによって引き起こされる）哺乳動物の死亡時との間の時間の長さを意味する。がんを有する哺乳動物における生存期間を増加させる方法が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、本願明細書において記載されている方法のいずれかにより、（例えば、類似のがんを有し、かつ異なる治療を受けたか又は治療を受けなかった患者と比較して）患者の生存期間の（例えば、１％～４００％、１％～３８０％、１％～３６０％、１％～３４０％、１％～３２０％、１％～３００％、１％～２８０％、１％～２６０％、１％～２４０％、１％～２２０％、１％～２００％、１％～１８０％、１％～１６０％、１％～１４０％、１％～１２０％、１％～１００％、１％～９５％、１％～９０％、１％～８５％、１％～８０％、１％～７５％、１％～７０％、１％～６５％、１％～６０％、１％～５５％、１％～５０％、１％～４５％、１％～４０％、１％～３５％、１％～３０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１５％、１％～１０％、１％～５％、５％～４００％、５％～３８０％、５％～３６０％、５％～３４０％、５％～３２０％、５％～３００％、５％～２８０％、５％～２６０％、５％～２４０％、５％～２２０％、５％～２００％、５％～１８０％、５％～１６０％、５％～１４０％、５％～１２０％、５％～１００％、５％～９０％、５％～８０％、５％～７０％、５％～６０％、５％～５０％、５％～４０％、５％～３０％、５％～２０％、５％～１０％、１０％～４００％、１０％～３８０％、１０％～３６０％、１０％～３４０％、１０％～３２０％、１０％～３００％、１０％～２８０％、１０％～２６０％、１０％～２４０％、１０％～２２０％、１０％～２００％、１０％～１８０％、１０％～１６０％、１０％～１４０％、１０％～１２０％、１０％～１００％、１０％～９０％、１０％～８０％、１０％～７０％、１０％～６０％、１０％～５０％、１０％～４０％、１０％～３０％、１０％～２０％、２０％～４００％、２０％～３８０％、２０％～３６０％、２０％～３４０％、２０％～３２０％、２０％～３００％、２０％～２８０％、２０％～２６０％、２０％～２４０％、２０％～２２０％、２０％～２００％、２０％～１８０％、２０％～１６０％、２０％～１４０％、２０％～１２０％、２０％～１００％、２０％～９０％、２０％～８０％、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５０％、２０％～４０％、２０％～３０％、３０％～４００％、３０％～３８０％、３０％～３６０％、３０％～３４０％、３０％～３２０％、３０％～３００％、３０％～２８０％、３０％～２６０％、３０％～２４０％、３０％～２２０％、３０％～２００％、３０％～１８０％、３０％～１６０％、３０％～１４０％、３０％～１２０％、３０％～１００％、３０％～９０％、３０％～８０％、３０％～７０％、３０％～６０％、３０％～５０％、３０％～４０％、４０％～４００％、４０％～３８０％、４０％～３６０％、４０％～３４０％、４０％～３２０％、４０％～３００％、４０％～２８０％、４０％～２６０％、４０％～２４０％、４０％～２２０％、４０％～２００％、４０％～１８０％、４０％～１６０％、４０％～１４０％、４０％～１２０％、４０％～１００％、４０％～９０％、４０％～８０％、４０％～７０％、４０％～６０％、４０％～５０％、５０％～４００％、５０％～３８０％、５０％～３６０％、５０％～３４０％、５０％～３２０％、５０％～３００％、５０％～２８０％、５０％～２６０％、５０％～２４０％、５０％～２２０％、５０％～２００％、５０％～１８０％、５０％～１６０％、５０％～１４０％、５０％～１４０％、５０％～１２０％、５０％～１００％、５０％～９０％、５０％～８０％、５０％～７０％、５０％～６０％、６０％～４００％、６０％～３８０％、６０％～３６０％、６０％～３４０％、６０％～３２０％、６０％～３００％、６０％～２８０％、６０％～２６０％、６０％～２４０％、６０％～２２０％、６０％～２００％、６０％～１８０％、６０％～１６０％、６０％～１４０％、６０％～１２０％、６０％～１００％、６０％～９０％、６０％～８０％、６０％～７０％、７０％～４００％、７０％～３８０％、７０％～３６０％、７０％～３４０％、７０％～３２０％、７０％～３００％、７０％～２８０％、７０％～２６０％、７０％～２４０％、７０％～２２０％、７０％～２００％、７０％～１８０％、７０％～１６０％、７０％～１４０％、７０％～１２０％，～１００％、７０％～９０％、７０％～８０％、８０％～４００％、８０％～３８０％、８０％～３６０％、８０％～３４０％、８０％～３２０％、８０％～３００％、８０％～２８０％、８０％～２６０％、８０％～２４０％、８０％～２２０％、８０％～２００％、８０％～１８０％、８０％～１６０％、８０％～１４０％、８０％～１２０％、８０％～１００％、８０％～９０％、９０％～４００％、９０％～３８０％、９０％～３６０％、９０％～３４０％、９０％～３２０％、９０％～３００％、９０％～２８０％、９０％～２６０％、９０％～２４０％、９０％～２２０％、９０％～２００％、９０％～１８０％、９０％～１６０％、９０％～１４０％、９０％～１２０％、９０％～１００％、１００％～４００％、１００％～３８０％、１００％～３６０％、１００％～３４０％、１００％～３２０％、１００％～３００％、１００％～２８０％、１００％～２６０％、１００％～２４０％、１００％～２２０％、１００％～２００％、１００％～１８０％、１００％～１６０％、１００％～１４０％、１００％～１２０％、１２０％～４００％、１２０％～３８０％、１２０％～３６０％、１２０％～３４０％、１２０％～３２０％、１２０％～３００％、１２０％～２８０％、１２０％～２６０％、１２０％～２４０％、１２０％～２２０％、１２０％～２００％、１２０％～１８０％、１２０％～１６０％、１２０％～１４０％、１４０％～４００％、１４０％～３８０％、１４０％～３６０％、１４０％～３４０％、１４０％～３２０％、１４０％～３００％、１４０％～２８０％、１４０％～２６０％、１４０％～２４０％、１４０％～２２０％、１４０％～２００％、１４０％～１８０％、１４０％～１６０％、１６０％～４００％、１６０％～３８０％、１６０％～３６０％、１６０％～３４０％、１６０％～３２０％、１６０％～３００％、１６０％～２８０％、１６０％～２６０％、１６０％～２４０％、１６０％～２２０％、１６０％～２００％、１６０％～１８０％、１８０％～４００％、１８０％～３８０％、１８０％～３６０％、１８０％～３４０％、１８０％～３２０％、１８０％～３００％、１８０％～２８０％、１８０％～２６０％、１８０％～２４０％、１８０％～２２０％、１８０％～２００％、２００％～４００％、２００％～３８０％、２００％～３６０％、２００％～３４０％、２００％～３２０％、２００％～３００％、２００％～２８０％、２００％～２６０％、２００％～２４０％、２００％～２２０％、２２０％～４００％、２２０％～３８０％、２２０％～３６０％、２２０％～３４０％、２２０％～３２０％、２２０％～３００％、２２０％～２８０％、２２０％～２６０％、２２０％～２４０％、２４０％～４００％、２４０％～３８０％、２４０％～３６０％、２４０％～３４０％、２４０％～３２０％、２４０％～３００％、２４０％～２８０％、２４０％～２６０％、２６０％～４００％、２６０％～３８０％、２６０％～３６０％、２６０％～３４０％、２６０％～３２０％、２６０％～３００％、２６０％～２８０％、２８０％～４００％、２８０％～３８０％、２８０％～３６０％、２８０％～３４０％、２８０％～３２０％、２８０％～３００％、３００％～４００％、３００％～３８０％、３００％～３６０％、３００％～３４０％、又は３００％～３２０％の）増加をもたらすことができる。
以下の実施例は、本発明の更に特定の実施形態を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
比較例１
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の調製。
本例は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの非晶質の遊離塩基の調製を例示する。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の調製。
本例は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの非晶質の遊離塩基の調製を例示する。
ステップ１：Ｉ０７の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．７５ｗ／ｗ）を反応器に充填し、続いてベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ０５、１ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド（Ｉ０６、１．１１ｗ／ｗ）を反応器に投入し（１．１１ｗ／ｗ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。反応が完了するまで（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ０５）、反応混合物を撹拌し、次いで酢酸エチル（９ｗ／ｗ）及び精製水（１０ｗ／ｗ）で希釈した。２０～３０分後、反応混合物を沈降させ、水相と有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で逆抽出した。合わせた有機相を精製水（１０ｗ／ｗ）、１０％塩化ナトリウム溶液（１１ｗ／ｗ）で連続して３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥し、次いで濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗Ｉ０７を更に精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．７５ｗ／ｗ）を反応器に充填し、続いてベンジル（Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ０５、１ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，８－ジヒドロピリド（Ｉ０６、１．１１ｗ／ｗ）を反応器に投入し（１．１１ｗ／ｗ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。反応が完了するまで（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ０５）、反応混合物を撹拌し、次いで酢酸エチル（９ｗ／ｗ）及び精製水（１０ｗ／ｗ）で希釈した。２０～３０分後、反応混合物を沈降させ、水相と有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で逆抽出した。合わせた有機相を精製水（１０ｗ／ｗ）、１０％塩化ナトリウム溶液（１１ｗ／ｗ）で連続して３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥し、次いで濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗Ｉ０７を更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：Ｉ０９の調製
粗製Ｉ０７を１，４－ジオキサン（２３ｗ／ｗ）に溶解させ、次いで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）、メタノール（Ｉ０８、１．３３２ｗ／ｗ）、続いて炭酸セシウム（３．７７ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を乾燥窒素で１５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３２３ｗ／ｗ）を反応混合物に入れ、乾燥窒素で１５分間脱気し、その後、反応混合物の温度を１１０℃に上げた。反応が完了したとみなされた後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ０７）、混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１８ｗ／ｗ）及び精製水（２０．５ｗ／ｗ）で希釈した。得られた粗混合物をＣｅｌｉｔｅ（２ｗ／ｗ）Ｎｕｔｓｃｈｅ Ｆｉｌｔｅｒで濾過し、反応器及び濾床を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で洗浄した。次いで、水相及び有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で逆抽出した。合わせた有機相を、１．５％Ｌ－システイン溶液（２１．３３ｗ／ｗ）、１０％塩化ナトリウム溶液（２２．３５ｗ／ｗ）で連続して２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥させ、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。反応器及び濾床を酢酸エチル（２ｗ／ｗ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ０９を得た。
粗製Ｉ０７を１，４－ジオキサン（２３ｗ／ｗ）に溶解させ、次いで、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）、メタノール（Ｉ０８、１．３３２ｗ／ｗ）、続いて炭酸セシウム（３．７７ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を乾燥窒素で１５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３２３ｗ／ｗ）を反応混合物に入れ、乾燥窒素で１５分間脱気し、その後、反応混合物の温度を１１０℃に上げた。反応が完了したとみなされた後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ０７）、混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１８ｗ／ｗ）及び精製水（２０．５ｗ／ｗ）で希釈した。得られた粗混合物をＣｅｌｉｔｅ（２ｗ／ｗ）Ｎｕｔｓｃｈｅ Ｆｉｌｔｅｒで濾過し、反応器及び濾床を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で洗浄した。次いで、水相及び有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で逆抽出した。合わせた有機相を、１．５％Ｌ－システイン溶液（２１．３３ｗ／ｗ）、１０％塩化ナトリウム溶液（２２．３５ｗ／ｗ）で連続して２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥させ、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過した。反応器及び濾床を酢酸エチル（２ｗ／ｗ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ０９を得た。
ステップ３：Ｉ１０の調製
反応器中で、Ｉ０９をジクロロメタン（２３ｗ／ｗ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７．５ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。反応が完了した後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ０９）、混合物を濃縮し、酢酸エチル（２２．５ｗ／ｗ）及び精製水（１０ｗ／ｗ）で希釈した。有機相を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１４ｗ／ｗ）で洗浄し、相を分離した。合わせた水相を酢酸エチル（２２．５ｗ／ｗ）で２回抽出した。相を分離し、炭酸カリウム（２．５～５．０ｗ／ｗ）を用いて水相のｐＨを８～１０に調整した。水相をジクロロメタン（１７ｗ／ｗ）で３回抽出した。合わせた有機相を回収し、１０％塩化ナトリウム溶液（９．３５ｗ／ｗ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥させ、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを通して濾過した。反応器及び濾床をジクロロメタン（２ｗ／ｗ）で洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗Ｉ１０を更に精製することなく次のステップで使用した。
反応器中で、Ｉ０９をジクロロメタン（２３ｗ／ｗ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７．５ｗ／ｗ）をゆっくり添加した。反応が完了した後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ０９）、混合物を濃縮し、酢酸エチル（２２．５ｗ／ｗ）及び精製水（１０ｗ／ｗ）で希釈した。有機相を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１４ｗ／ｗ）で洗浄し、相を分離した。合わせた水相を酢酸エチル（２２．５ｗ／ｗ）で２回抽出した。相を分離し、炭酸カリウム（２．５～５．０ｗ／ｗ）を用いて水相のｐＨを８～１０に調整した。水相をジクロロメタン（１７ｗ／ｗ）で３回抽出した。合わせた有機相を回収し、１０％塩化ナトリウム溶液（９．３５ｗ／ｗ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥させ、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを通して濾過した。反応器及び濾床をジクロロメタン（２ｗ／ｗ）で洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗Ｉ１０を更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：Ｉ１５の調製
１，４－ジオキサン（１０．０ｗ／ｗ）及びＩ１０（１ｗ／ｗ）を反応器に投入した。反応混合物を１０～１５分間撹拌した。窒素で脱気した。１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（Ｉ１４、０．９６ｗ／ｗ）及び三塩基性リン酸カリウム（２．１０ｗ／ｗ）を反応器に添加した。反応混合物を１０～１５分間撹拌した。窒素で脱気した。次いで、（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ（０．２５ｗ／ｗ）を２５℃で混合物に添加し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（０．１８ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物の温度を７５～８０℃まで上昇させ、１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ１０）、混合物を２５℃に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾床を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で洗浄した。濾液を水（５ｗ／ｗ）で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１ｗ／ｗ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ（０．５ｗ／ｗ）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ１５を得た。
ステップ５：Ｉ１６の調製
アセトニトリル（７ｗ／ｗ）を反応器に入れ、窒素雰囲気下で１０～１５分間撹拌し、次いでＩ１５（１ｗ／ｗ）を加え、混合物を１０℃に冷却した。温度を１０℃に維持しながら、ＴＭＳＩ（１．０５ｗ／ｗ）を添加した。添加が完了した後、温度を２０～２５℃に上昇させ、混合物を更に２時間撹拌した。反応が完了したとみなされた後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ１５）、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０．０ｗ／ｗ）でクエンチし、温度を２５℃に上げた。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、続いて酢酸エチル（１０．０ｗ／ｗ）を添加した。撹拌を停止し、相を分離し、有機相を回収し、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液（６．５ｗ／ｗ）で洗浄した。２つの水相を合わせ、酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で抽出し、炭酸ナトリウムを使用してｐＨを９～１０に調整した。混合物を酢酸エチル（２×９ｗ／ｗ）で更に抽出した。合わせた有機相を水（５．０ｗ／ｗ）、続いてブライン溶液（０．５ｗ／ｗ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉ１６を得た。
アセトニトリル（７ｗ／ｗ）を反応器に入れ、窒素雰囲気下で１０～１５分間撹拌し、次いでＩ１５（１ｗ／ｗ）を加え、混合物を１０℃に冷却した。温度を１０℃に維持しながら、ＴＭＳＩ（１．０５ｗ／ｗ）を添加した。添加が完了した後、温度を２０～２５℃に上昇させ、混合物を更に２時間撹拌した。反応が完了したとみなされた後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、ＮＭＴ ５％のＩ１５）、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０．０ｗ／ｗ）でクエンチし、温度を２５℃に上げた。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、続いて酢酸エチル（１０．０ｗ／ｗ）を添加した。撹拌を停止し、相を分離し、有機相を回収し、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液（６．５ｗ／ｗ）で洗浄した。２つの水相を合わせ、酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で抽出し、炭酸ナトリウムを使用してｐＨを９～１０に調整した。混合物を酢酸エチル（２×９ｗ／ｗ）で更に抽出した。合わせた有機相を水（５．０ｗ／ｗ）、続いてブライン溶液（０．５ｗ／ｗ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｗ／ｗ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉ１６を得た。
ステップ６：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの調製
ジクロロメタン（１３ｗ／ｗ）を反応器に充填し、窒素雰囲気下で１０～１５分間撹拌し、次いで２－フルオロアクリル酸（０．５１ｗ／ｗ）及びＴＢＴＵ（２．４２ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を約５℃に冷却し、温度を約５℃に維持しながらＤＩＥＡ（１．４６ｗ／ｗ）を添加した。次いで、ジクロロメタン（１３ｗ／ｗ／）及びＩ１６（１ｗ／ｗ）を２５℃で入れた。粗混合物を２５℃で１時間更に撹拌し、反応の進行をステップ内ＨＰＬＣによって監視した。反応が完了したとみなされた後（ＩＰＣ ＨＰＬＣ、Ｉ１６のＮＭＴ２％）、粗混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｗ／ｗ）で希釈し、２５℃で更に３０分間撹拌し、次いでセライト床を通して濾過した。相を分離し、有機相を回収し、濃縮し、有機相－１として酢酸エチル（９ｗ／ｗ）に再溶解した。水相を酢酸エチル（４．５ｗ／ｗ）で抽出し、得られた水相と有機相－２を分離した。有機相（１及び２）を合わせ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｗ／ｗ）、水（１０ｗ／ｗ）、１０％塩化ナトリウム水溶液（１１ｗ／ｗ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー溶出により精製して、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．１３（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，３Ｈ）。
得られた２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの非晶質調製物のＸ線粉末回折パターンを図１に示す。
比較例２
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の代替的調製１
（国際公開第２０１９／０９９５２４号パンフレットからの実施例４７８）
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の代替的調製１
（国際公開第２０１９／０９９５２４号パンフレットからの実施例４７８）
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）
２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド。２－フルオロプロパ－２－エン酸（４００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８４６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５８３μＬ、１．５当量）及びＤＭＦ（３２．５ｍｇ、４４４μｍｏｌ、３４．２μＬ、０．１当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒の一部を除去し、ＤＣＭ中の残留物を得た。化合物２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（４００ｍｇ、粗製）を黄色の液体として得て、更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップＡ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３００ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２５．４当量）及び２－フルオロプロパ－２－エノイルクロリド（２８６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１～１０／１）により精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０ ＊ ２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）によって精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ ＊ ３０ｍｍ ＊ ４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０．５分）によって精製した。残留物を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、凍結乾燥した。標記化合物である２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（実施例４７８、２４．１ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、７％収率、９９．１％純度、ＦＡ）を褐色固体として得た。
ＳＦＣ条件：「ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：５％～４０％のＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）流速：３ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ」。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｉｃ）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．１３（ｍ，７Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，３Ｈ）。
比較例３
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の代替的調製２
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の代替的調製２
試薬及び条件。ａ）（ｉ）尿素、ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ、８０℃、２０時間、６２％；（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、１１０℃、１２時間、６０％；ｂ）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ ０～２５℃、３０分、９２％；ｃ）（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、８時間、８３％；ｄ）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、４０℃、４８時間、９０％；ｅ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＲｕＰｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、９０℃、１０時間、５３％；ｆ）（ｉ）ＥｔＳＨ、ＮａＨ、ＤＭＦ、６０℃、１時間、９４％；Ｔｆ２Ｏ、ＴＥＡ、４ÅＭＳ、ＤＣＭ、－４０℃、３０分、２０％；ｇ）（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル、ＤＩＥＡ、ＤＭＡ、室温、１５分、４４％；ｈ）２－フルオロプロパ－２－エン酸、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、０℃、３０分、２９％。
７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール：Ｎａ（４６．３ｇ、２．０１ｍｏｌ、４．０当量）を無水ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に少しずつ添加した。懸濁液が均質になるまで、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に尿素（９０．８ｇ、１．５１ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、尿素が溶解するまで混合物を１０分間撹拌した。この溶液に、エチル１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボキシレート－ＨＣｌ塩（１５０ｇ、５０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２０時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を水（１Ｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（１２Ｎ、８０ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化した。固体を濾過により回収し、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で洗浄した。固体をトルエンで共沸乾燥させて、７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（８０．０ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ＰＯＣｌ３（７５０ｍＬ、８．０７ｍｏｌ、２６当量）中の７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（８０．０ｇ、３１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０／１から１／１）によって精製して、７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２９４。
７－ベンジル－２－クロロ－４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の７－ベンジル－２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｇ、３４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２２．０ｇ、４０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を２ Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物に水（１Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７－ベンジル－２－クロロ－４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９２．０ｇ、収率９２％）を得た。白色固体；ＨＰＬＣ：＞９８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．０６（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２９０。
（Ｓ）－７－ベンジル－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：７－ベンジル－２－クロロ－４－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９２．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（７３．１ｇ、６３５ｍｍｏｌ、７５．４ｍＬ、２当量）のトルエン（２Ｌ）中の混合物に、酢酸パラジウム（７．１３ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，０．１当量）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３９．５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸セシウム（３１０ｇ、９５３ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で３回パージし、次いで窒素下、１１０℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で濾過及び希釈した。混合物を１ Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３～４に酸性化し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ ８～９に中和し、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－７－ベンジル－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１０３ｇ、収率８３％）を得た。黄色油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．１６（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６９。
（Ｓ）－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：（Ｓ）－７－ベンジル－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５８．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０．０ｇ、２０重量％、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素ガス（４５ｐｓｉ）下、４０℃で４８時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４１．０ｇ、収率９０％）を得た；黄色油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２７９。
（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン：トルエン（１Ｌ）中の（Ｓ）－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１当量）及び１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（６７．９ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、窒素下でＲｕＰｈｏｓ（４０．２ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９．５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７５ｇ、５３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を、窒素下、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した（１．５０Ｌ×２）。濾液を１．０ Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、酢酸エチル（１Ｌ２）で洗浄し、分離した。水層を固体Ｎａ２ＣＯ３でゆっくりと中和し、次いで酢酸エチル（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３：１、次いで酢酸エチル／メタノール、１０：１）によって精製して、（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５２ｇ、収率５３％）を得た。黄色固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４３９。
（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール：ＮａＨ（３．１９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ、６０重量％、２．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＳＨ（１０．１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、３．４当量）を０℃で３０分間かけて添加した。この混合物に、（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１７．５ｇ、３９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）及びクロロホルム（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー［Ａｌ２Ｏ３、石油エーテル／酢酸エチル、１：１から酢酸エチル／エタノール（２％ＮＨ４ＯＨ）、１：１］によって精製して、（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（１６．５ｇ、９４％）を得た。黄色固体；Ｒｆ＝０．０５［４：３：１、石油エーテル／酢酸エチル／エタノール（２％ ＮＨ４ＯＨ）］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，１Ｈ）．）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２５。
（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート：ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４ÅＭＳ（３００ｍｇ）の懸濁液に、－４０℃でＴｆ２Ｏ（３８８μＬ、２．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＥＡ（８１９μＬ、５．８８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１から１：１）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル（１３４ｍｇ、収率２０％）を得た。黄色固体；Ｒｆ＝０．０５（石油エーテル／酢酸、３：１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，３Ｈ）．）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５７。
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：（Ｓ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、純度５４％、１．０当量）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１．４７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（３．７１ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水、アセトニトリル（０．１％ＦＡ）］によって精製して、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２．５ｇ、４４％）を得た。黄色固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，５Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２。
２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル：０℃の酢酸エチル（５．０ｍＬ）中の２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、８．０当量）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（２７１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴ３Ｐ（２．６８ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０重量％、３．０当量）を添加した。混合物を３０分かけて１５℃に加温し、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂ％：４２％～７２％、１１．５分）によって精製した。２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２６３ｍｇ、２９％）を得た。灰色がかった白色固体；融点９１．０～１１７．５℃。ＨＰＬＣ：９８．９％；ＳＦＣ：１００％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム（ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．３μｍ）、６０％ＣＨ３ＯＨ ４０％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）、３ｍＬ／分流速、２２０ｎｍ検出器、カラム温度：３５℃、背圧：１００Ｂａｒ、ｔＲ：１．１０８分；［α］Ｄ（２５℃）：－０．６７２°（ｃ＝０．１３８ｇ／１００ｍＬ、ＣＨ３ＣＮ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｔｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １６６．３，１６６．１，１６２．６，１５８．０，１５５．３，１４８．４，１４８．０，１３７．２，１３０．０，１２９．６，１２８．２，１２６．４，１２５．９，１２５．６，１２５．１，１２４．９，１１８．５，１１６．７，１０９．２，１０１．４，６９．９，６３．８，５９．０，５８．６，５７．６，５０．３，４８．０，４１．７，２９．１，２６．１，２５．４，２２．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの計算値Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＦＮ７Ｏ２Ｈ＋（Ｍ＋Ｈ＋）６０４．２５９８、実測値６０４．２６０２。
比較例４
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の代替的調製３
約０．５ｇの２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを周囲温度でメタノール（約１６ｍｌ）に溶解させた。溶液を噴霧乾燥機のノズルに供給し、液滴に噴霧し、熱窒素ガス流によって急速に乾燥させて粒子にした。ＢＬＤ－３５噴霧乾燥機を、約２５～３５ｇ／分の溶液流量、圧力旋回Ｓｃｈｌｉｃｋ ２．０アトマイザー、１２０ｐｓｉｇの噴霧圧及び４５℃の出口温度で使用した。得られた材料の二次乾燥を、３０℃で約１９時間、トレイ乾燥機中で行った。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（非晶質）の代替的調製３
約０．５ｇの２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを周囲温度でメタノール（約１６ｍｌ）に溶解させた。溶液を噴霧乾燥機のノズルに供給し、液滴に噴霧し、熱窒素ガス流によって急速に乾燥させて粒子にした。ＢＬＤ－３５噴霧乾燥機を、約２５～３５ｇ／分の溶液流量、圧力旋回Ｓｃｈｌｉｃｋ ２．０アトマイザー、１２０ｐｓｉｇの噴霧圧及び４５℃の出口温度で使用した。得られた材料の二次乾燥を、３０℃で約１９時間、トレイ乾燥機中で行った。
実施例１
実施例１Ａ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ａの調製
７００ｍｇ、±１ｍｇ量の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを２０ｍｌバイアルに秤量し、ヘプタン（１０ｖｏｌ、７ｍｌ）を８０℃で加えた。２５℃～８０℃の温度サイクルで２４時間熟成させた後、懸濁液のアリコートをＸＲＰＤによって分析し、部分的に結晶性であることを決定した。バイアル側面上に形成された固体を懸濁液中に削り戻し、２５℃／８０℃のサイクルで２４時間熟成を続けた。ヘプタンが完全に蒸発した後、第２の体積のヘプタン（１０体積、７ｍｌ）を添加し、熟成を更に続けた。９６時間の熟成後、サンプルを完全に蒸発させた。得られた固体物質をＸＲＰＤによって分析したところ、結晶性物質であることが示された。サンプルを真空オーブン中で２時間乾燥させた。結晶形態Ａの２時間乾燥サンプルのＸ線粉末回折パターンを図１Ａに示し、観察された回折ピークを表１に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。
実施例１Ａ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ａの調製
７００ｍｇ、±１ｍｇ量の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを２０ｍｌバイアルに秤量し、ヘプタン（１０ｖｏｌ、７ｍｌ）を８０℃で加えた。２５℃～８０℃の温度サイクルで２４時間熟成させた後、懸濁液のアリコートをＸＲＰＤによって分析し、部分的に結晶性であることを決定した。バイアル側面上に形成された固体を懸濁液中に削り戻し、２５℃／８０℃のサイクルで２４時間熟成を続けた。ヘプタンが完全に蒸発した後、第２の体積のヘプタン（１０体積、７ｍｌ）を添加し、熟成を更に続けた。９６時間の熟成後、サンプルを完全に蒸発させた。得られた固体物質をＸＲＰＤによって分析したところ、結晶性物質であることが示された。サンプルを真空オーブン中で２時間乾燥させた。結晶形態Ａの２時間乾燥サンプルのＸ線粉末回折パターンを図１Ａに示し、観察された回折ピークを表１に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。
実施例１Ｂ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ａの第１の追加の調製
２０Ｌのジャケット付き反応器において、２．１ｋｇの非晶質の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを１４Ｌの溶媒混合物ＩＰＡ：ＭＴＢＥ ４：１ｖ：ｖに５２℃で溶解させ、１０分間熟成させた。この溶液を１０分で５０℃に冷却し、１０分間熟成させた。４２ｇの２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル形態Ａの種を添加して乾燥させ、１時間熟成させた。得られた懸濁液を０．０２８℃／分で２５℃に冷却し、３５℃で８時間、３０℃で４時間、及び２５℃で約１２時間熟成させ、室温で約１２時間真空引きして濾過し、次いで真空下約４０℃で約７２時間乾燥させた。得られた固体物質をＸＲＰＤによって分析したところ、結晶性物質であることが示された。結晶形態Ａの２時間乾燥サンプルのＸ線粉末回折パターンを図１Ｂに示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピーク及びパーセントピーク強度を表１に列挙する。
２０Ｌのジャケット付き反応器において、２．１ｋｇの非晶質の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルを１４Ｌの溶媒混合物ＩＰＡ：ＭＴＢＥ ４：１ｖ：ｖに５２℃で溶解させ、１０分間熟成させた。この溶液を１０分で５０℃に冷却し、１０分間熟成させた。４２ｇの２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル形態Ａの種を添加して乾燥させ、１時間熟成させた。得られた懸濁液を０．０２８℃／分で２５℃に冷却し、３５℃で８時間、３０℃で４時間、及び２５℃で約１２時間熟成させ、室温で約１２時間真空引きして濾過し、次いで真空下約４０℃で約７２時間乾燥させた。得られた固体物質をＸＲＰＤによって分析したところ、結晶性物質であることが示された。結晶形態Ａの２時間乾燥サンプルのＸ線粉末回折パターンを図１Ｂに示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピーク及びパーセントピーク強度を表１に列挙する。
実施例１Ｃ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ａの第２の追加の調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１５．２ｍｇ）をＩＰＡ（２．２ｍｌ）に５０℃で溶解させた。溶液の約半分を０．２μｍナイロンフィルターで濾過し、１ドラムバイアルに入れた。次いで、１ドラムバイアルに蓋をし、６℃のシェーカーブロックに入れた。７日後に固体が観察された。溶媒をデカントし、固体を乾燥のためにバイアル中に蓋をせずに残した。１時間後、バイアルに蓋をし、固体をＸ線粉末回折によって分析した。固体は形態Ａから構成されていた。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１１５．２ｍｇ）をＩＰＡ（２．２ｍｌ）に５０℃で溶解させた。溶液の約半分を０．２μｍナイロンフィルターで濾過し、１ドラムバイアルに入れた。次いで、１ドラムバイアルに蓋をし、６℃のシェーカーブロックに入れた。７日後に固体が観察された。溶媒をデカントし、固体を乾燥のためにバイアル中に蓋をせずに残した。１時間後、バイアルに蓋をし、固体をＸ線粉末回折によって分析した。固体は形態Ａから構成されていた。
実施例２
実施例２Ａ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０ｍｇ±１ｍｇ）をＨＰＬＣバイアル中に秤量した。イソプロパノール（２００μｌ）を５０℃で添加し、形成された溶液を０．５℃／分で５℃に冷却した。冷却後に形成された固体をＸＲＰＤによって分析したところ、部分結晶性形態Ｂと一致していた。
実施例２Ａ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（２０ｍｇ±１ｍｇ）をＨＰＬＣバイアル中に秤量した。イソプロパノール（２００μｌ）を５０℃で添加し、形成された溶液を０．５℃／分で５℃に冷却した。冷却後に形成された固体をＸＲＰＤによって分析したところ、部分結晶性形態Ｂと一致していた。
実施例２Ｂ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの第１の追加の調製
７００ｍｇ、±１ｍｇ量の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－
メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをＨＰＬＣバイアルに秤量し、ＩＰＡ中１０％Ｈ２Ｏの溶媒（５体積、３．５ｍｌ）を５０℃で添加した。サンプルを０．５℃／分で５℃に冷却した。サンプルは、温度が３０℃に達したときに薄い灰色の懸濁液を形成し、３８日齢の結晶調製物を使用して播種して、形態Ｂの形成を補助し、また冷却を継続した。５℃で、サンプルは濃厚な白色懸濁液を形成し、ＸＲＰＤ分析は部分的な結晶パターンを示した。結晶形態成を更に促進するためにサンプルに再び種晶を入れ、５℃で４８時間撹拌した。得られた懸濁液は結晶形態Ｂを含んでいた。サンプルを真空オーブン中で２時間乾燥させた。
７００ｍｇ、±１ｍｇ量の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－
メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをＨＰＬＣバイアルに秤量し、ＩＰＡ中１０％Ｈ２Ｏの溶媒（５体積、３．５ｍｌ）を５０℃で添加した。サンプルを０．５℃／分で５℃に冷却した。サンプルは、温度が３０℃に達したときに薄い灰色の懸濁液を形成し、３８日齢の結晶調製物を使用して播種して、形態Ｂの形成を補助し、また冷却を継続した。５℃で、サンプルは濃厚な白色懸濁液を形成し、ＸＲＰＤ分析は部分的な結晶パターンを示した。結晶形態成を更に促進するためにサンプルに再び種晶を入れ、５℃で４８時間撹拌した。得られた懸濁液は結晶形態Ｂを含んでいた。サンプルを真空オーブン中で２時間乾燥させた。
実施例２Ｃ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの第２の追加の調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．００ｇ）を、２Ｌの反応容器中、イソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）（３４７ｍｌ）に約７０℃で溶解させた。溶液を３０分間にわたって４０℃まで冷却した。１．０ｇの形態Ｂをイソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）（１０ｍｌ）中で約１時間撹拌することによって、種スラリーを別のバイアル中で調製した。２Ｌ反応器中の溶液が４０℃に達した後、種スラリーを約１分間超音波処理し、次いで２Ｌ反応器中の溶液に添加した。スラリーを４０℃で１時間保持した後、１０時間かけて５℃に冷却した。５℃で２日間保持した後、固体を真空濾過によって収集した。反応器をイソプロパノール／水（６０／４０ｖ／ｖ）（約４００ｍｌ）で洗浄し、次いで洗浄液を回収し、ウェットケーキとともに濾過した。次いで、湿ったケーキをイソプロパノール／水（６０／４０ｖ／ｖ）（約３００ｍｌ）で２回洗浄した。固体を回収し、周囲温度で３日間真空乾燥した。固体をＸ線粉末回折によって分析し、形態Ｂから構成されていた。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（９０．００ｇ）を、２Ｌの反応容器中、イソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）（３４７ｍｌ）に約７０℃で溶解させた。溶液を３０分間にわたって４０℃まで冷却した。１．０ｇの形態Ｂをイソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）（１０ｍｌ）中で約１時間撹拌することによって、種スラリーを別のバイアル中で調製した。２Ｌ反応器中の溶液が４０℃に達した後、種スラリーを約１分間超音波処理し、次いで２Ｌ反応器中の溶液に添加した。スラリーを４０℃で１時間保持した後、１０時間かけて５℃に冷却した。５℃で２日間保持した後、固体を真空濾過によって収集した。反応器をイソプロパノール／水（６０／４０ｖ／ｖ）（約４００ｍｌ）で洗浄し、次いで洗浄液を回収し、ウェットケーキとともに濾過した。次いで、湿ったケーキをイソプロパノール／水（６０／４０ｖ／ｖ）（約３００ｍｌ）で２回洗浄した。固体を回収し、周囲温度で３日間真空乾燥した。固体をＸ線粉末回折によって分析し、形態Ｂから構成されていた。
実施例２Ｄ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの第３の追加の調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３６．８９ｇ）を、６０℃で５００ｍｌ反応容器中、イソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（３７０ｍｌ）に溶解させた。溶液を１５分間にわたって４５℃まで冷却した。５５９．９ｍｇの形態Ｂをイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（６．５ｍｌ）中で合わせることによって、種スラリーを別のバイアル中で調製した。種スラリーを約２分間超音波処理し、次いで周囲温度で約１時間撹拌した。５００ｍｌ反応器中の溶液が４０℃に達した後、種スラリーを２分間超音波処理し、次いで５００ｍｌ反応器中の溶液に添加した。スラリーを４５℃で２時間保持し、４時間かけて３０℃に冷却し、３０℃で４時間保持し、３時間かけて２０℃に冷却し、最後に２０℃で８時間保持した。固体を真空濾過により回収した。湿ったケーキをイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（１１０ｍｌ）で２回洗浄した。固体を回収し、３０～４０℃で１日間真空乾燥した。固体を、Ｘ線粉末回折によって分析し、形態Ｂから構成されていた。実施例２Ｄに従って作製された結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンを図５Ａに示し、観察されたピークを表２に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３６．８９ｇ）を、６０℃で５００ｍｌ反応容器中、イソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（３７０ｍｌ）に溶解させた。溶液を１５分間にわたって４５℃まで冷却した。５５９．９ｍｇの形態Ｂをイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（６．５ｍｌ）中で合わせることによって、種スラリーを別のバイアル中で調製した。種スラリーを約２分間超音波処理し、次いで周囲温度で約１時間撹拌した。５００ｍｌ反応器中の溶液が４０℃に達した後、種スラリーを２分間超音波処理し、次いで５００ｍｌ反応器中の溶液に添加した。スラリーを４５℃で２時間保持し、４時間かけて３０℃に冷却し、３０℃で４時間保持し、３時間かけて２０℃に冷却し、最後に２０℃で８時間保持した。固体を真空濾過により回収した。湿ったケーキをイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（１１０ｍｌ）で２回洗浄した。固体を回収し、３０～４０℃で１日間真空乾燥した。固体を、Ｘ線粉末回折によって分析し、形態Ｂから構成されていた。実施例２Ｄに従って作製された結晶形態ＢのＸ線粉末回折パターンを図５Ａに示し、観察されたピークを表２に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。
実施例２Ｅ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの第４の追加の調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３８６ｍｇ）を、２０ｍｌバイアル及び３０％水に秤量した。ＩＰＡ（５体積）予備混合溶媒を５０℃で添加した。サンプルを０．５℃／分で２５℃に冷却し、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル、形態Ｂ約２ｍｇを播種した。次いで、サンプルを０．５℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩撹拌した。朝、サンプルは濃厚なスラリーを形成し、週末にわたって５℃で撹拌したままにしておいた。サンプルをブフナー濾過により濾過し、次いで真空オーブン中室温で約４時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル形態Ｂを示した。収量：１．１ｇ、７９％。実施例２Ｅに従って作製された形態Ｂの特徴的なピークをアスタリスクで示す。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（１３８６ｍｇ）を、２０ｍｌバイアル及び３０％水に秤量した。ＩＰＡ（５体積）予備混合溶媒を５０℃で添加した。サンプルを０．５℃／分で２５℃に冷却し、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル、形態Ｂ約２ｍｇを播種した。次いで、サンプルを０．５℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩撹拌した。朝、サンプルは濃厚なスラリーを形成し、週末にわたって５℃で撹拌したままにしておいた。サンプルをブフナー濾過により濾過し、次いで真空オーブン中室温で約４時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル形態Ｂを示した。収量：１．１ｇ、７９％。実施例２Ｅに従って作製された形態Ｂの特徴的なピークをアスタリスクで示す。
実施例２Ｆ：２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｂの第５の追加の調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル
（１５ｇ）を、６０℃で２５０ｍＬ反応器中、イソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液をおよそ１０℃／時間のおよその速度で４５℃に冷却した。種スラリーを、２２５ｍｇの形態Ｂを１．５ｍＬのイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）中で合わせることによって調製した。２５０ｍｌ反応器中の溶液が４５℃に達した後、種スラリーを２５０ｍｌ反応器に添加し、スラリーを４５℃で１時間撹拌し、次いで２．５℃／時間の速度で３５℃に冷却し、３５℃で４時間保持し、２．５℃／時間の速度で２５℃に冷却し、２５℃で４時間保持し、２．５℃／時間の速度で５℃に冷却し、５℃で少なくとも８時間保持した。固体を真空濾過によって回収し、Ｎ２スイープ下で１～２時間乾燥させ、真空乾燥させた。固体を乾燥後にＸ線粉末回折によって分析し、形態Ｂから構成されていた。形態Ｂを９４．０％の収率で得た。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル
（１５ｇ）を、６０℃で２５０ｍＬ反応器中、イソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液をおよそ１０℃／時間のおよその速度で４５℃に冷却した。種スラリーを、２２５ｍｇの形態Ｂを１．５ｍＬのイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）中で合わせることによって調製した。２５０ｍｌ反応器中の溶液が４５℃に達した後、種スラリーを２５０ｍｌ反応器に添加し、スラリーを４５℃で１時間撹拌し、次いで２．５℃／時間の速度で３５℃に冷却し、３５℃で４時間保持し、２．５℃／時間の速度で２５℃に冷却し、２５℃で４時間保持し、２．５℃／時間の速度で５℃に冷却し、５℃で少なくとも８時間保持した。固体を真空濾過によって回収し、Ｎ２スイープ下で１～２時間乾燥させ、真空乾燥させた。固体を乾燥後にＸ線粉末回折によって分析し、形態Ｂから構成されていた。形態Ｂを９４．０％の収率で得た。
図２８は、実施例２Ｆに従って調製された結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｆｏｃｕｓ）を使用してサンプルを検査し、ステップサイズ０．０２°（２θ）で３°～４２°（２θ）まで走査した。チューブ電圧及び電流は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡであった。サブサンプルを０バックグラウンドＸＲＰＤホルダー上に置き、わずかにプレスして、分析のために表面を滑らかにした。
実施例３
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｃの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７５．５ｍｇ）を、イソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）（１ｍｌ）中、周囲温度で１４日間撹拌した。シリンジフィルターを通してスラリーを濾過することによって固体を回収した。固体をＸ線粉末回折により分析したところ、形態Ｃから構成されていた。結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンを図９に示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピークを表３に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。実施例２２及び図２７で説明されるように、これは水和形態である。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｃの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（７５．５ｍｇ）を、イソプロパノール／水（７５／２５ｖ／ｖ）（１ｍｌ）中、周囲温度で１４日間撹拌した。シリンジフィルターを通してスラリーを濾過することによって固体を回収した。固体をＸ線粉末回折により分析したところ、形態Ｃから構成されていた。結晶形態ＣのＸ線粉末回折パターンを図９に示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピークを表３に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。実施例２２及び図２７で説明されるように、これは水和形態である。
実施例４
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｄの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３３２．８ｍｇ）を、周囲温度でイソプロパノール（約１００ｍｌ）に溶解させた。溶液の約１／３を１００ｍｌ丸底フラスコに回収し、次いで溶液を約４０℃で回転蒸発させた。得られた粉末状固体とガラス状固体の混合物に水（約１０ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１日撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、Ｘ線粉末回折によって分析した。結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンを図１３に示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピークを表４に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。物理的特徴付けデータ及び実験は、形態Ｄが水和物であることを示す。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｄの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（３３２．８ｍｇ）を、周囲温度でイソプロパノール（約１００ｍｌ）に溶解させた。溶液の約１／３を１００ｍｌ丸底フラスコに回収し、次いで溶液を約４０℃で回転蒸発させた。得られた粉末状固体とガラス状固体の混合物に水（約１０ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１日撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、Ｘ線粉末回折によって分析した。結晶形態ＤのＸ線粉末回折パターンを図１３に示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピークを表４に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。物理的特徴付けデータ及び実験は、形態Ｄが水和物であることを示す。
実施例５
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｅの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル形態Ｄを、キャップをしていないバイアルに入れ、次いでこれを五酸化リンを含有するより大きなジャーの内側に入れた。大きい方のジャーに蓋をし、２～４日後に固体をＸ線粉末回折によって分析した。結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンを図１５に示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピーク及び％ピーク強度を表５に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態Ｅの調製
２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル形態Ｄを、キャップをしていないバイアルに入れ、次いでこれを五酸化リンを含有するより大きなジャーの内側に入れた。大きい方のジャーに蓋をし、２～４日後に固体をＸ線粉末回折によって分析した。結晶形態ＥのＸ線粉末回折パターンを図１５に示し、ＸＲＰＤ分析から得られた観察されたピーク及び％ピーク強度を表５に列挙する。特徴的なピークをアスタリスクで示す。
実施例６
結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
実施例１Ａに従って作製した結晶形態ＡのサンプルのＤＳＣ分析を、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００を使用して製造業者の指示に従って行った。秤量した量の結晶形態Ａを、ピンホールアルミニウムパンに入れ、２℃／分の基礎加熱速度及び６０秒（期間）毎に±０．６３６℃（振幅）の温度調節パラメータを使用して加熱するか（図２）、又は２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した（図３）。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。実施例１Ａに従って作製した結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図２に示す。図２に示されるように、結晶形態Ａは、４６Ｊ／ｇの融解熱で約１０７℃に吸熱ピーク開始点を有する。
結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
実施例１Ａに従って作製した結晶形態ＡのサンプルのＤＳＣ分析を、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００を使用して製造業者の指示に従って行った。秤量した量の結晶形態Ａを、ピンホールアルミニウムパンに入れ、２℃／分の基礎加熱速度及び６０秒（期間）毎に±０．６３６℃（振幅）の温度調節パラメータを使用して加熱するか（図２）、又は２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した（図３）。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。実施例１Ａに従って作製した結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図２に示す。図２に示されるように、結晶形態Ａは、４６Ｊ／ｇの融解熱で約１０７℃に吸熱ピーク開始点を有する。
実施例１Ｂに従って作製され、上記の手順と同様の手順を使用して生成された結晶形態ＡのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図１１に示す。図１１に示されるように、結晶形態Ａは、５８Ｊ／ｇの融解熱で約１１９℃に吸熱ピーク開始点を有する。
実施例７
結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡ分析は、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡを使用して行った。秤量したサンプルを、予め風袋を量ったアルミニウムＤＳＣパン上に載せ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。サンプル上で６０ｍｌ／分の窒素パージを維持した。分析に使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡ分析は、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡを使用して行った。秤量したサンプルを、予め風袋を量ったアルミニウムＤＳＣパン上に載せ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。サンプル上で６０ｍｌ／分の窒素パージを維持した。分析に使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
結晶形態ＡのＴＧＡサーモグラムプロファイルを図３に示す。図３に示されるように、ＴＧＡによって測定したときに、２００℃での分解の開始まで無視できる重量損失を有する。
実施例８
結晶形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析
ＧＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＧＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して、結晶形態Ａの収着等温線を得た。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持した。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプルの近くに配置された較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターした。
結晶形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析
ＧＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＧＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して、結晶形態Ａの収着等温線を得た。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持した。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプルの近くに配置された較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターした。
簡単に説明すると、結晶形態Ａの３３日間乾燥したサンプルを、周囲条件下で風袋を量ったメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。サンプルを４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードした。水分収着等温線を、以下に概説するように実施した（完全サイクル当たり２回の走査）。標準等温線を、０～９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で２５℃で実施した。二重サイクル（４スキャン）を行った。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内で行った。
結晶形態ＡのＤＶＳ等温線プロファイルを図４に示す。図４に示されるように、形態Ａは、４０％ＲＨで約０．１％～９０％ＲＨで０．６％の観察された重量増加を有し、０％ＲＨへの脱着時に完全に失われることを特徴とする。
実施例９
結晶形態ＢのＤＳＣ分析
５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００を製造業者の指示に従って使用して、結晶形態Ｂの５０サンプルのＤＳＣ分析を行った。簡潔には、１．６６１ｍｇの結晶形態Ｂのサンプルをピンホールアルミニウムパンに入れ、２℃／分の基礎加熱速度及び２５℃から３３０℃まで６０秒（期間）毎に±０．６３６℃（振幅）の温度調節パラメータを使用して加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
結晶形態ＢのＤＳＣ分析
５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００を製造業者の指示に従って使用して、結晶形態Ｂの５０サンプルのＤＳＣ分析を行った。簡潔には、１．６６１ｍｇの結晶形態Ｂのサンプルをピンホールアルミニウムパンに入れ、２℃／分の基礎加熱速度及び２５℃から３３０℃まで６０秒（期間）毎に±０．６３６℃（振幅）の温度調節パラメータを使用して加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
結晶形態ＢのサンプルのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図６に示す。図６に示されるように、結晶形態Ｂは、４９Ｊ／ｇの融解熱で約１０９℃に吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。
結晶形態Ｂのサンプルの第２のＤＳＣサーモグラムプロファイルを図１２に示す。図１２に示されるように、結晶形態Ｂは、６１Ｊ／ｇの融解熱で約１２２℃に吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。
結晶形態Ｂのサンプルの第３のＤＳＣサーモグラムプロファイルを図２２に示す。図２２に示すように、結晶形態Ｂは、６２Ｊ／ｇの融解熱を伴う約１１２℃での吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。
実施例１０
結晶形態ＢのＴＧＡ
ＴＧＡ分析は、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡを使用して行った。簡潔に述べると、結晶形態Ｂのサンプルを、予め風袋を量ったアルミニウムＤＳＣパン上に装填し、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。サンプル上で６０ｍｌ／分の窒素パージを維持した。分析に使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
結晶形態ＢのＴＧＡ
ＴＧＡ分析は、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡを使用して行った。簡潔に述べると、結晶形態Ｂのサンプルを、予め風袋を量ったアルミニウムＤＳＣパン上に装填し、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。サンプル上で６０ｍｌ／分の窒素パージを維持した。分析に使用した機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して分析した。
結晶形態ＢのＴＧＡサーモグラムプロファイルを図７に示す。図７に示されるように、結晶形態Ｂは、約２５０℃＋での分解の開始まで、約１１１℃までの質量の無視できる重量損失を有することを特徴とする。
実施例１１
結晶形態ＢのＤＶＳ分析
結晶形態Ｂの収着等温線を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得た。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持した。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプルの近くに配置された較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターした。
結晶形態ＢのＤＶＳ分析
結晶形態Ｂの収着等温線を、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得た。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持した。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプルの近くに配置された較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターした。
簡単に説明すると、結晶形態Ｂのサンプルを、周囲条件下で風袋計量したメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。サンプルを４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードした。水分収着等温線を以下に概説するように実施した（完全サイクル当たり２回の走査）。標準等温線を、０～９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で２５℃で実施した。二重サイクル（４スキャン）を行った。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内で行った。
結晶形態ＢのＤＶＳ等温線プロファイルを図８に示す。図８に示すように、結晶形態Ｂは、６０％ＲＨで約０．６％～７０％ＲＨで２．９％を有し、更に９０％ＲＨで２．５％まで増加することを特徴とする。９０％ＲＨ～７０％ＲＨにおける２．２％への重量損失に続いて、７０～５０％ＲＨにおける２．２％～０．４％への重量変化を伴う、急速な重量損失が観察される。５０～０％ＲＨで０％への重量の一定の穏やかな減少が観察される。サイクルは、ほとんどヒステリシスを示さずに繰り返す。
実施例１２
結晶形態ＣのＤＳＣ分析
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行う。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛で調整される。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて調整を検証する。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋に穴を開け、次いでＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンをセルの基準側に置いた。サンプル分析の前にパンの蓋に穴を開けた。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で収集した。
結晶形態ＣのＤＳＣ分析
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行う。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛で調整される。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて調整を検証する。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋に穴を開け、次いでＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンをセルの基準側に置いた。サンプル分析の前にパンの蓋に穴を開けた。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で収集した。
結晶形態ＣのサンプルのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図１０に示す。図１０に示すように、結晶形態Ｃは、約５８℃での小さな吸熱ピーク開始点及び約１１８℃での強い吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする。
実施例１３
結晶形態ＣのＴＧＡ
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。温度及びエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行われ、次いでインジウムで検証した。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。サンプルを開放アルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンを基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で収集した。
結晶形態ＣのＴＧＡ
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。温度及びエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行われ、次いでインジウムで検証した。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。サンプルを開放アルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンを基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で収集した。
結晶形態ＣのＴＧＡサーモグラムプロファイルを図１０に示す。図１０に示すように、結晶形態Ｃは、約４５℃から約８６℃、約２６０℃で分解が開始するまで、１．２％の段階的な質量損失を有することを特徴とする。
実施例１４
結晶形態ＣのＤＶＳ分析
結晶形態Ｃの収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得る。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持する。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御する。相対湿度は、サンプルの近くに位置する較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定する。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターする。
結晶形態ＣのＤＶＳ分析
結晶形態Ｃの収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得る。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持する。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御する。相対湿度は、サンプルの近くに位置する較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定する。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターする。
簡単に説明すると、結晶形態Ｃのサンプルを、周囲条件下で風袋計量したメッシュステンレス鋼バスケットに入れる。サンプルは、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードする。水分収着等温線を以下に概説するように実施する（完全サイクル当たり２回の走査）。標準等温線を、０～９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で２５℃で行う。二重サイクル（４スキャン）を実施する。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内で行う。
実施例１５
結晶形態ＤのＤＳＣ分析
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行う。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛で調整する。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて調整を検証する。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋に穴を開け、次いでＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンをセルの基準側に置いた。サンプル分析の前にパンの蓋に穴を開けた。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＤのＤＳＣ分析
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行う。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛で調整する。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて調整を検証する。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋に穴を開け、次いでＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンをセルの基準側に置いた。サンプル分析の前にパンの蓋に穴を開けた。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＤのサンプルのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図１４に示す。図１４に示されるように、結晶形態Ｄは、約８４℃に最大値を有する広い吸熱ピーク及び約１１０℃に最大値を有するピークを有する別の吸熱ピークを有することを特徴とする。
実施例１６
結晶形態ＤのＴＧＡ
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。温度及びエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行われ、次いでインジウムで検証した。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。サンプルを開放アルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンを基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＤのＴＧＡ
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。温度及びエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行われ、次いでインジウムで検証した。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。サンプルを開放アルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンを基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＤのＴＧＡサーモグラムプロファイルを図１４に示す。図１４に示すように、結晶形態Ｄは、約２６０℃での分解の開始まで、約４５℃から約１１６℃で４．３％の段階的質量損失を有することを特徴とする。
実施例１７
結晶形態ＤのＤＶＳ分析
結晶形態Ｄの収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得る。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持する。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御する。相対湿度は、サンプルの近くに位置する較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定する。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターする。
結晶形態ＤのＤＶＳ分析
結晶形態Ｄの収着等温線は、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器を使用して得る。サンプル温度は、機器制御によって２５℃に維持する。湿度は、総流量２００ｍｌ／分で乾燥窒素流と湿潤窒素流とを混合することによって制御する。相対湿度は、サンプルの近くに位置する較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定する。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって絶えずモニターする。
簡単に説明すると、結晶形態Ｄの５０日間乾燥したサンプルを、周囲条件下で風袋を量ったメッシュステンレス鋼バスケットに入れる。サンプルは、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）でロード及びアンロードする。水分収着等温線を以下に概説するように実施する（完全サイクル当たり２回の走査）。標準等温線は、０～９０％ＲＨ範囲にわたって１０％ＲＨ間隔で２５℃で行う。二重サイクル（４スキャン）を実施する。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内で行う。
実施例１８
結晶形態ＥのＤＳＣ分析
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行う。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛で調整する。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて調整を検証する。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋に穴を開け、次いでＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンをセルの基準側に置いた。サンプル分析の前にパンの蓋に穴を開けた。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＥのＤＳＣ分析
示差走査熱量測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して行った。インジウム、スズ及び亜鉛を用いてタウラグ調整を行う。温度及びエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ及び亜鉛で調整する。次いで、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、及び亜鉛を用いて調整を検証する。サンプルを密封アルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンの蓋に穴を開け、次いでＤＳＣセルに挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンをセルの基準側に置いた。サンプル分析の前にパンの蓋に穴を開けた。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＥのサンプルのＤＳＣサーモグラムプロファイルを図１６に示す。図１６に示すように、結晶形態Ｅは、約９９℃に吸熱ピーク開始点を有し、融解熱が４７Ｊ／ｇである。
実施例１９
結晶形態ＥのＴＧＡ
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。温度及びエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行われ、次いでインジウムで検証した。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。サンプルを開放アルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンを基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＥのＴＧＡ
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を用いて行った。温度及びエンタルピーの調整は、インジウム、スズ、及び亜鉛を使用して行われ、次いでインジウムで検証した。シュウ酸カルシウムでバランスを確認した。サンプルを開放アルミニウムパンに入れた。パンを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入した。サンプルパンとして構成された秤量したアルミニウムパンを基準プラットフォーム上に置いた。炉を窒素下で加熱した。データを２５℃から３５０℃まで１０℃／分で回収した。
結晶形態ＥのＴＧＡサーモグラムプロファイルを図１７に示す。図１７に示されるように、約９４℃まで、及び約２４０℃での分解の開始に至るまで、質量損失は無視できる程であった。
実施例２０
結晶形態ＥのＤＶＳ分析
蒸気収着データを、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ機器で収集した。サンプルは分析前に乾燥させなかった。収着及び脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。
結晶形態ＥのＤＶＳ分析
蒸気収着データを、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ機器で収集した。サンプルは分析前に乾燥させなかった。収着及び脱着データを、窒素パージ下で１０％ＲＨ増分で５％～９５％ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。
結晶形態ＥのＤＶＳ等温線プロファイルを図１８に示す。図１８に示されるように、５％～９６％ＲＨの間で１．２％の漸進的な重量増加を有することによる。脱着の間、増加した重量はいくらかのヒステリシスを伴って失われた。
実施例２１
形態Ａ及び形態Ｂの単結晶
イソプロパノール－ヘプタン中、４０℃での非晶質出発物質（標識された純度９８％）の結晶化により、単結晶Ｘ線分析に好適な結晶が得られた。結晶は、２つの識別可能な形態、すなわち板状及び針状を示した（図２３）。小さな針状結晶から解析された結晶構造は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの無水（ニート）形態であることが見出された。分子の絶対配置は（Ｓ，Ｓ）であることが確認された。板状結晶の構造も解明され、差電子密度マップに基づいて同様にニートであるように考えられた。両方の構造を周囲条件下で解析した。以下の表６に示すように、構造を形態Ａ及び形態Ｂと命名した。
形態Ａ及び形態Ｂの単結晶
イソプロパノール－ヘプタン中、４０℃での非晶質出発物質（標識された純度９８％）の結晶化により、単結晶Ｘ線分析に好適な結晶が得られた。結晶は、２つの識別可能な形態、すなわち板状及び針状を示した（図２３）。小さな針状結晶から解析された結晶構造は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの無水（ニート）形態であることが見出された。分子の絶対配置は（Ｓ，Ｓ）であることが確認された。板状結晶の構造も解明され、差電子密度マップに基づいて同様にニートであるように考えられた。両方の構造を周囲条件下で解析した。以下の表６に示すように、構造を形態Ａ及び形態Ｂと命名した。
結晶構造から生成されたシミュレーションパターンを用いた結果、結晶性バルク結晶（針状及び板状、図２３）は、形態Ａ及び形態Ｂの混合物であることが見出された（図２４）。結晶学的データは、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルが、形態Ａ及び形態Ｂにおいて本質的に同一の固体状態立体配座を示すが、２つの構造における結晶充填は異なることを示した（図２５）。
形態Ａの結晶学的結果：Ｃｕ放射線（λ＝１．５４１７８Å）のための高輝度ＩμＳ ３．０マイクロフォーカス（５０ｋＶ×１ｍＡ）及び優れた速度、感度及び精度のＰＨＯＴＯＮ ＩＩ電荷積分ピクセルアレイ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＱＵＥＳＴ単結晶Ｘ線回折計を、結晶のスクリーニング／評価及び回折データ収集のために使用した。ＳＨＥＬＸＴＬを含むＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ３ソフトウェアサイトを、データ収集及び統合を含む回折実験のために、並びに構造結果の解明、精密化、表示及び公開のために使用した。約０．００５ｍｍ×０．０１０ｍｍ×０．０６０ｍｍの寸法の無色透明の針状試料をＸ線結晶解析に使用した。Ｘ線強度データを周囲条件下で測定した（λ＝１．５４１７８Å）。合計１４５８フレームを収集した。総曝露時間は１１．５８時間であった。狭いフレームのアルゴリズムを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージでフレームを統合した。単斜単位格子を使用したデータの積分は、６３．０１°の最大θ角（０．８７Å分解能）に対して合計１８７４３の反射をもたらし、そのうち４０１４は独立しており（平均冗長度４．６６９、完全性＝８９．２％、Ｒｉｎｔ＝１５．９０％、Ｒｓｉｇ＝１９．４４％）、１５２７（３８．０４％）は２σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝１２．５３４（４）Å、ｂ＝８．１２９（２）Å、ｃ＝１５．３２１（５）Å、β＝９７．１１（２）°、体積＝１５４９．０（８）Å３の最終セル定数は、５．８１３°＜２θ＜１２２．７°を有する２０σ（Ｉ）を超える２３４６反射のＸＹＺ－重心の精密化に基づく。マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を用いて、吸収効果についてデータを補正した。最小対最大の見かけ透過率の比は０．８５９であった。計算された最小及び最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．９１６０及び０．９９３０である。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルについて、Ｚ＝２である空間群Ｐ １ ２１ １を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して構造を解明し、精密化した。３８９個の変数を有するＦ２に対する最終的な異方性フルマトリックス最小二乗精密化は、観察されたデータについてＲ１＝７．７５％で収束し、全てのデータについてｗＲ２＝２７．６８％であった。適合度は０．９７０であった。最終差電子密度合成における最大ピークは０．２０９ ｅ－／Å３であり、最大ホールは－０．２１４ ｅ－／Å３であり、ＲＭＳ偏差は０．０５０ ｅ－／Å３であった。最終モデルに基づいて、計算密度は１．２９５ｇ／ｃｍ３であり、Ｆ（０００）は６３６ ｅ－であった。
形態Ｂの結晶学的結果：Ｃｕ放射線（λ＝１．５４１７８Å）用の高輝度ＩμＳ ３．０マイクロフォーカス（５０ｋＶ×１ｍＡ）及び優れた速度、感度、及び精度のＰＨＯＴＯＮ ＩＩ Ｃｈａｒｇｅ－Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｐｉｘｅｌ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＱＵＥＳＴ単結晶Ｘ線回折計を、結晶のスクリーニング／評価及び回折データ収集のために使用した。ＳＨＥＬＸＴＬを含むＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ３ソフトウェアサイトを、データ収集及び統合を含む回折実験のために、並びに構造結果の解明、精密化、表示及び公開のために使用した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの無色透明薄板状試料（およその寸法０．０１０ｍｍ×０．０８０ｍｍ×０．０８０ｍｍ）をＸ線結晶解析に使用した。Ｘ線強度データを周囲条件下で測定した（λ＝１．５４１７８Å）。合計１３０２フレームを収集した。総曝露時間は９．９７時間であった。狭いフレームのアルゴリズムを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージでフレームを統合した。斜方晶単位格子を用いたデータの積分は、６９．７２°の最大θ角（０．８２Å分解能）に対して合計４２６８２回の反射をもたらし、そのうち４６１２回は独立しており（平均冗長度９．２５５、完全性＝８３．０％、Ｒｉｎｔ＝９．５５％、Ｒｓｉｇ＝６．３９％）、２７４５回（５９．５２％）は２σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝８．１４４６（２）Å、ｂ＝１２．４８７９（４）Å、ｃ＝３０．４９３３（１１）Å、体積＝３１０１．４４（１７）Å３の最終セル定数は、５．７９６°＜２θ＜１３７．８°を有する２０σ（Ｉ）を超える９１５０反射のＸＹＺ－重心の精密化に基づく。マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を用いて、吸収効果についてデータを補正した。最小対最大見かけ透過率の比は０．８５４であった。計算された最小及び最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．８９１０及び０．９８５０である。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルについて、Ｚ＝４である空間群Ｐ２１ ２１ ２１を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して構造を解明し、精密化した。３８９個の変数を有するＦ２に対する最終的な異方性フルマトリックス最小二乗精密化は、観察されたデータについてＲ１＝８．５３％で収束し、全てのデータについてｗＲ２＝２１．８３％であった。適合度は１．１８２であった。最終差電子密度合成における最大ピークは０．１９５ ｅ－／Å３であり、最大ホールは－０．２５１ ｅ－／Å３であり、ＲＭＳ偏差は０．０５２ ｅ－／Å３であった。最終モデルに基づいて、計算密度は１．２９４ｇ／ｃｍ３であり、Ｆ（０００）は１２７２ ｅ－であった。
実施例２２
形態Ｂ及び形態Ｃの単結晶
室温でのイソプロパノール－水からの２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの再結晶により、単結晶Ｘ線分析に好適な針状／ブレード状の結晶（図２６）が得られた。針状の結晶を母液から新たに単離し、直ちにＬＴ装置を備えた単結晶Ｘ線回折計で２２３Ｋに冷却した。データから解明された結晶構造は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの一水和物であり、そのシミュレーションパターンは形態Ｃと一致した。次に、第２のデータセットを同じ針状の結晶上で２９３Ｋで収集した。解明された構造は完全に脱水され、以前に解明された形態Ｂの構造と一致した。
形態Ｂ及び形態Ｃの単結晶
室温でのイソプロパノール－水からの２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの再結晶により、単結晶Ｘ線分析に好適な針状／ブレード状の結晶（図２６）が得られた。針状の結晶を母液から新たに単離し、直ちにＬＴ装置を備えた単結晶Ｘ線回折計で２２３Ｋに冷却した。データから解明された結晶構造は、２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの一水和物であり、そのシミュレーションパターンは形態Ｃと一致した。次に、第２のデータセットを同じ針状の結晶上で２９３Ｋで収集した。解明された構造は完全に脱水され、以前に解明された形態Ｂの構造と一致した。
形態Ｃ及び形態Ｂは同形である（図２７）。一水和物中の水分子は、Ｈ結合供与体として、－８４９分子のカルボニル酸素及びピロリジン窒素と２つの水素結合を形成した。結晶格子からの水の離脱は、ねじれ角Ｏ－Ｃ－Ｃ－Ｎ、一水和物において６８．５５°、及び脱水構造において－６５．３１°によって示されるように、－８４９分子の立体配座変化、主にＮ－メチルピロリジン基の約１３４°回転を伴った。
形態Ｃ（一水和物）の結晶学的結果：Ｃｕ放射線（λ＝１．５４１７８Å）用の高輝度ＩμＳ ３．０マイクロフォーカス（５０ｋＶ×１ｍＡ）、並びに優れた速度、感度、及び精度のＰＨＯＴＯＮ ＩＩ Ｃｈａｒｇｅ－Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｐｉｘｅｌ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＱＵＥＳＴ単結晶Ｘ線回折計を、結晶のスクリーニング／評価及び回折データ収集のために使用した。ＳＨＥＬＸＴＬを含むＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ３ソフトウェアサイトを、データ収集及び統合を含む回折実験のために、並びに構造結果の解明、精密化、表示及び公開のために使用した。Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ ８００ ＰＬＵＳ低温装置を使用して、脱溶媒和を遅らせ、したがって結晶化度の損傷を減少させた。結晶が冷たい窒素ガス流中にあると、原子の熱運動も減少し、結晶の散乱力が増加し、より良い品質の構造が得られる。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの無色透明の針状の試料（およその寸法０．０６０ｍｍ×０．０８０ｍｍ×０．１２０ｍｍ）をＸ線結晶解析に使用した。Ｘ線強度データを２２３Ｋで測定した（λ＝１．５４１７８Å）。合計２９２６フレームを収集した。総曝露時間は１６．２６時間であった。狭いフレームのアルゴリズムを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージでフレームを統合した。斜方晶単位格子を用いたデータの積分は、６９．８０°の最大θ角（０．８２Å分解能）に対して合計５４９８３回の反射をもたらし、そのうち５９１２回は独立しており（平均冗長度９．３００、完全性＝９９．４％、Ｒｉｎｔ＝７．２６％、Ｒｓｉｇ＝４．０１％）、４６０６回（７７．９１％）は２σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝８．０８８７（３）Å、ｂ＝１２．６１０１（５）Å、ｃ＝３０．９５６８（１１）Å、体積＝３１５７．６（２）Å３の最終セル定数は、５．７０９°＜２θ＜１３５．１°を有する２０σ（Ｉ）を超える９９２２反射のＸＹＺ－重心の精密化に基づく。マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を用いて、吸収効果についてデータを補正した。最小対最大見かけ透過率の比は０．８７１であった。計算された最小及び最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．８４１０及び０．９１６０である。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルについて、Ｚ＝４である空間群Ｐ２１ ２１ ２１を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して構造を解明し、精密化した。４０３個の変数を有するＦ２に対する最終的な異方性フルマトリックス最小二乗精密化は、観察されたデータについてＲ１＝５．７３％で収束し、全てのデータについてｗＲ２＝１７．０９％であった。適合度は１．０６５であった。最終差電子密度合成における最大ピークは０．３４４ ｅ－／Å３であり、最大ホールは－０．２６７ ｅ－／Å３であり、ＲＭＳ偏差は０．０６２ ｅ－／Å３であった。最終モデルに基づいて、計算密度は１．３０９ｇ／ｃｍ３であり、Ｆ（０００）は１３１２ ｅ－であった。
形態Ｂ（一水和物から脱水）の結晶学的結果：Ｃｕ放射線（λ＝１．５４１７８Å）用の高輝度ＩμＳ ３．０マイクロフォーカス（５０ｋＶ×１ｍＡ）、並びに優れた速度、感度、及び精度のＰＨＯＴＯＮ ＩＩ Ｃｈａｒｇｅ－Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｐｉｘｅｌ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＱＵＥＳＴ単結晶Ｘ線回折計を、結晶のスクリーニング／評価及び回折データ収集に使用した。ＳＨＥＬＸＴＬを含むＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ３ソフトウェアサイトを、データ収集及び統合を含む回折実験のために、並びに構造結果の解明、精密化、表示及び公開のために使用した。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの無色透明の針状の試料（およその寸法０．０６０ｍｍ×０．０８０ｍｍ×０．１２０ｍｍ）をＸ線結晶解析に使用した。Ｘ線強度データは、Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ ８００ ＰＬＵＳ温度制御装置を使用して結晶を２９３Ｋに維持して測定した（λ＝１．５４１７８Å）。合計３６０フレームを収集した。総曝露時間は１．００時間であった。狭いフレームのアルゴリズムを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージでフレームを統合した。斜方晶単位格子を用いたデータの積分は、５０．５９°の最大θ角（１．００Å分解能）に対して合計６４７２回の反射をもたらし、そのうち２６２７回は独立しており（平均冗長度２．４６４、完全性＝８２．３％、Ｒｉｎｔ＝４．２４％、Ｒｓｉｇ＝６．６５％）、１８６３回（７０．９２％）は２σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝８．１４５０（６）Å、ｂ＝１２．４８４４（９）Å、ｃ＝３０．４４６（２）Å、体積＝３０９５．９（４）Å３の最終セル定数は、５．８０５°＜２θ＜８６．５１°を有する２０σ（Ｉ）を超える１７２０反射のＸＹＺ－重心の精密化に基づく。マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を用いて、吸収効果についてデータを補正した。最小対最大見かけ透過率の比は０．８９９であった。計算された最小及び最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．８４２０及び０．９１６０である。２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルについて、Ｚ＝４である空間群Ｐ２１ ２１ ２１を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して構造を解明し、精密化した。３８９個の変数を有するＦ２に対する最終的な異方性フルマトリックス最小二乗精密化は、観察されたデータについてＲ１＝４．７２％で収束し、全てのデータについてｗＲ２＝１２．５５％であった。適合度は１．０６９であった。最終差電子密度合成における最大ピークは０．１６８ ｅ－／Å３であり、最大ホールは－０．１９７ ｅ－／Å３であり、ＲＭＳ偏差は０．０４４ ｅ－／Å３であった。最終モデルに基づいて、計算密度は１．２９６ｇ／ｃｍ３であり、Ｆ（０００）は１２７２ ｅ－であった。
比較例５
非晶質に対する形態Ｂの安定性
形態Ｂの多形体は、比較例４に記載の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの非晶質形態よりも化学的及び／又は物理的に安定であることが示された。比較例４の材料のＸＲＰＤは、非晶質材料と一致した。図２１は、結晶形態Ａ及びＢの混合物から構成される出発材料と比較した、比較例４の噴霧乾燥材料のＸＲＰＤパターンを示す。
非晶質に対する形態Ｂの安定性
形態Ｂの多形体は、比較例４に記載の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの非晶質形態よりも化学的及び／又は物理的に安定であることが示された。比較例４の材料のＸＲＰＤは、非晶質材料と一致した。図２１は、結晶形態Ａ及びＢの混合物から構成される出発材料と比較した、比較例４の噴霧乾燥材料のＸＲＰＤパターンを示す。
非晶質２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリル（ＭＲＴＸ８４９）と結晶質（形態Ａ及び形態Ｂの混合物）との化学的安定度の比較評価を、様々な加速ストレス条件に曝露した材料のＨＰＬＣ評価により行った。結果は、非晶質材料が結晶性材料と比較してより高いレベルの分解を示すことと一致する（表７）。
比較例６
非晶質に対する形態Ａ及びＢの安定性
比較安定試験を、結晶形態（形態Ａ及び形態Ｂ）及び非晶質ＭＲＴＸ８４９原薬（Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ、ＤＳ）材料について実施した。非晶質、形態Ａ（粉砕されていない）及び形態Ｂ（粉砕されていない）材料の試験は、簡単に以下の通りである研究プロトコルに従って完了させた。サンプルを２５℃／６０％ＲＨで保存した。小型ガラスバイアル中、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で、緩く蓋をし、ホイルで包んだ。６０℃で保管されたサンプルについては２週間まで、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管されたサンプルについては２ヶ月までデータを得た。加えて、プロトコルの一部として３つ全てのロットに対して実施された光安定性試験からのデータを得た。
非晶質に対する形態Ａ及びＢの安定性
比較安定試験を、結晶形態（形態Ａ及び形態Ｂ）及び非晶質ＭＲＴＸ８４９原薬（Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ、ＤＳ）材料について実施した。非晶質、形態Ａ（粉砕されていない）及び形態Ｂ（粉砕されていない）材料の試験は、簡単に以下の通りである研究プロトコルに従って完了させた。サンプルを２５℃／６０％ＲＨで保存した。小型ガラスバイアル中、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で、緩く蓋をし、ホイルで包んだ。６０℃で保管されたサンプルについては２週間まで、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管されたサンプルについては２ヶ月までデータを得た。加えて、プロトコルの一部として３つ全てのロットに対して実施された光安定性試験からのデータを得た。
原薬形態Ａ及びＢについては、６０℃で２週間保存した後、並びに２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで２ヶ月保存した後に、外観の変化は観察されなかった。非晶質材料ロットの色は、６０℃条件で、４０℃／７５％ＲＨで２ヶ月後に、黄褐色から褐色／淡褐色に変化した。
試験した３つのロット全てについて、６０℃で２週間保存した後に不純物プロファイルの変化が観察された。Ｔ（０）からの総不純物の増加は、形態Ａ及びＢについてわずかであった：それぞれ１．１％から１．４％、及び０．３％から０．４％。これと比較し、非晶質材料についての全不純物の変化は、１．４％から９．９％へとより顕著であった。同様の不純物プロファイル傾向が、４０℃／７５％ＲＨで２ヶ月間保存した後に観察された。Ｔ（０）からの顕著な変化は、形態Ａ及びＢについて、それぞれ全不純物の１．１％から１．２％、及び０．３％から０．４％と、観察されなかった。非晶質材料の増加は、Ｔ（０）での１．４％から、４０℃／７５％ＲＨで２ヶ月後の５．７％であった。２５℃／６０％ＲＨ条件で２ヶ月間保存した後、３つ全てのロットについて不純物プロファイルの有意な変化は認められなかった。
結論として、ＭＲＴＸ８４９原薬の結晶形態Ａ及びＢは、光安定性試験の一部として１／２ ＩＣＨ条件への曝露を含む試験された全ての保存条件について、非晶質材料よりも比較的安定であると考えられた。
表８は、結晶形態（形態Ａ及び形態Ｂ）及び非晶質ＭＲＴＸ８４９原薬についての外観、精製度及び夾雑物安定性の結果を示す。
対照と比較した場合、不純物プロファイルの変化は、光安定性試験の一部として１／２ ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）条件に曝露された全てのサンプルにおいて観察された。安定性サンプルで以前に観察されたように、形態Ａ及びＢについての総不純物の増加は、非晶質物質と比較して顕著ではなかった。形態Ａ及びＢについて、総不純物は、それぞれ、１．１％から３．３％及び０．３％から１．６％に増加した。非晶質ロットの増加は１．６～８．８％であった。
表９は、光安定性（１／２ ＩＣＨ条件）：６００ ｋｌｕｘ－ｈｒｓでのＶｉｓストレス、１００ Ｗ－ｈｒ／ｍ２でのＵＶストレスを示す。
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されてきたが、それは更なる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係する当該技術分野内の既知の又は慣習的な慣行の範囲内であり、前述の本質的な特徴に適用され得、添付の特許請求の範囲において以下のような本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変型、使用、又は適応も網羅することを意図することが理解されるであろう。
Claims (90)
- ２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態。
- 前記結晶形態が、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２の°２θに２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２の°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２の°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図１Ａ又は図１Ｂに示されるＸＲＰＤパターンを有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、示差走査熱量測定によって、約１０７℃で開始する吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、示差走査熱量測定によって、約１１９℃で開始する吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、８．６±０．２、１４．６±０．２、１６．９±０．２及び１８．３±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、実質的に図１１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図３に示される熱重量分析（「ＴＧＡ」）プロファイルを有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＴＧＡによって測定したとき、約２００℃での分解の開始まで無視できる重量損失を有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４又は１５に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、４０％ＲＨで約０．１％～９０％ＲＨで０．６％の観察された重量増加を有し、かつ、０％ＲＨへの脱着時に完全に失われる、形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図４に示される動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）等温線を有する形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ａが、５．８±０．２、８．６±０．２、１２．３±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１４．６±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、２０．４±０．２、２１．２±０．２、２３．９±０．２及び２５．５±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７又は１８に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、１６．７±０．２、１７．５±０．２及び１８．８±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、１６．７±０．２、１７．５±０．２及び１８．８±０．２の°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２の°２θに２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２の°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図５Ａ又は図５Ｂに示されるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、ＤＳＣによって約１０９℃で開始する吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、ＤＳＣによって約１２２℃で開始する吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、実質的に図６又は図１２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２０に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図７に示されるＴＧＡプロファイルを有する形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＴＧＡによって測定したときに、２５～１５０℃で０．６％の重量損失を有し、かつ、約２００℃での分解開始点まで更なる事象を伴わないことを特徴とする、形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２９又は３０に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＤＶＳによって測定したときに、６０％ＲＨで約０．６％～７０％ＲＨで２．９％の重量増加、更に９０％ＲＨで２．５％まで増加する重量増加を有することを特徴とする形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図８に示されるＤＶＳ等温線を有する形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｂが、５．８±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２３．１±０．２、２３．７±０．２及び２４．７±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３２又は３３に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、１６．４±０．２及び１９．７±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、１６．４±０．２及び１９．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｃが、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３５に記載の結晶形態。
- 形態Ｃが、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３５に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図９に示されるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｃが、示差走査熱量測定によって、約７３℃にピーク最大値を有する広い吸熱ピーク及び約１１８℃で開始する吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項３５に記載の結晶形態。
- 形態Ｃが、実質的に図１０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３５に記載の結晶形態。
- 形態Ｃが、５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図１０に示されるＴＧＡプロファイルを有する形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＴＧＡによって測定したときに、約２６０℃での分解の開始まで、約４５℃～約８６℃で、約１．２％の段階的な質量損失を有することを特徴とする形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形態。
- ５．７±０．２、１３．３±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１５．５±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１８．０±０．２、１９．７±０．２、２３．２±０．２、２３．７±０．２、２４．４±０．２及び２６．７±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４３又は４４に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、４．４±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｄである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２及び２７．６±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｄである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、及び２７．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｄである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図１３に示されるＸＲＰＤパターンを有する形態Ｄである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｄが、示差走査熱量測定によって、約８４℃及び１１０℃にピーク最大値を有する２つの広い吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項４６に記載の結晶形態。
- 形態Ｄが、実質的に図１４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４６に記載の結晶形態。
- 形態Ｄが、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２及び２７．６±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図１４に示されるＴＧＡプロファイルを有する形態Ｄである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＴＧＡによって測定したときに、約２６０℃での分解の開始まで、約４５℃～約１１６℃で、約４．３％の段階的な質量損失を有することを特徴とする形態Ｄである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｄが、４．４±０．２、１３．６±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．７±０．２、１８．０±０．２、２０．９±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２及び２７．６±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５３又は５４に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、５．２±０．２及び１０．２±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、５．２±０．２及び１０．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２の°２θ値に２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｅが、実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｅが、示差走査熱量測定によって、約９９℃に吸熱ピーク開始点を有することを特徴とする、請求項５６に記載の結晶形態。
- 形態Ｅが、実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５６に記載の結晶形態。
- 形態Ｅが、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６２に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図１７に示されるＴＧＡプロファイルを有する形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＴＧＡによって測定したときに、約２４０℃での分解の開始まで、約９４℃まで無視できる結晶形態Ｅの質量損失を有することを特徴とする形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｅが、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θ値に少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６４又は６５に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、ＤＶＳによって測定したときに、５％～９５％ＲＨで１．２％の段階的重量増加を有することを特徴とする形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、実質的に図１８に示されるＤＶＳ等温線を有する形態Ｅである、請求項１に記載の結晶形態。
- 形態Ｅが、５．２±０．２、１０．２±０．２、１１．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．９±０．２から選択される°２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６７又は６８に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、残留有機溶媒を実質的に含まない、請求項１～６９のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態が、水和物である、請求項１～６９のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 治療有効量の請求項２～１９のいずれか一項に記載の２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ａの結晶形態を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項２０～３４のいずれか一項に記載の２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｂの結晶形態を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項３５～４５のいずれか一項に記載の２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｃの結晶形態を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項４６～５５のいずれか一項に記載の２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｄの結晶形態を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項５６～６９のいずれか一項に記載の２－［（２Ｓ－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態Ｅの結晶形態を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの結晶形態の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの１つ以上の混合物を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルの形態の１つ以上の混合物を含む医薬組成物であって、前記形態が、非晶質、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ及び形態Ｅから選択される、医薬組成物。
- 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び／又は希釈剤を更に含む、請求項７２～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が望まれる前記細胞に、治療有効量の請求項１～７１のいずれか一項に記載の結晶形態を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び／若しくは希釈剤との組み合わせで、接触させることを含む、方法。
- がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～７１のいずれか一項に記載の結晶形態を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び／若しくは希釈剤との組み合わせで、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記結晶形態の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項８１に記載の方法。
- 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記結晶形態の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８１に記載の方法。
- 前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺癌、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、乳腺線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜－包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液系：血（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び副腎：神経芽細胞種からなる群より選択される、請求項８１に記載の方法。
- 前記がんが、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ関連がんである、請求項８１に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項８１に記載の方法。
- 前記対象が、成人患者である、請求項８１に記載の方法。
- 前記対象が、小児患者である、請求項８１に記載の方法。
- （ａ）２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをイソプロパノール／ヘプタン（８０／２０ｖ／ｖ）に約６０℃で溶解させるステップと、
（ｂ）溶液を約１５分間にわたって約４５℃に冷却するステップと、
（ｃ）形態Ｂの種スラリーを前記溶液に添加して、形態Ｂのスラリーを作製するステップと、
（ｄ）前記形態Ｂのスラリーを４５℃で保持し、次いで３０℃に冷却し、次いで２０℃に冷却するステップと、
（ｅ）固体を回収し、乾燥させるステップと、を含むプロセスによって得られる、請求項１に記載の形態Ｂの結晶形態。 - （ａ）２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルをイソプロパノールに約５０℃で溶解させるステップと、
（ｂ）溶液を約０．５℃／分で約５℃まで冷却して、結晶粒子の懸濁液を得るステップと、
（ｃ）前記粒子を懸濁液から除去するステップと、を含むプロセスによって得られる、請求項１に記載の形態Ｂの結晶形態。
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