JP7744739B2 - アラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法 - Google Patents

Description

本発明は、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物において、アラントイン及び／又はその誘導体の分解を抑制して、保存安定性を向上させる方法に関する。

アラントインには、組織修復賦活作用、抗炎症作用、鎮痒作用等があり、外用組成物に使用されている。また、尿素には、角質中での水分保持、細胞賦活作用、抗菌作用、鎮痒作用等があり、皮膚外用医薬品や化粧料等の外用組成物に使用されている。

近年、外用組成物に対する機能性の向上が強く求められるようになっており、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素の機能性に着目し、これらの成分を併用することにより機能性を向上させた外用組成物についても提案されている。例えば、特許文献１には、所定量のアラントイン、尿素、１，３－ブチレングリコール、ポリグリセリン、及び海洋深層水を含む外用組成物が、アトピー性皮膚炎の予防や治療などに有効であることが開示されている。

一方、アラントインはｐＨ６以上になると分解され易いという欠点がある。また、尿素は、僅かでも分解するとアルカリ性を呈し、アラントインを分解させ易くするという特性がある。そのため、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物では、アラントインの分解を抑制し、保存安定性を高める製剤技術が要求されるが、従来、このような製剤技術については十分な検討がなされていない。

特開平９－６７２５８号公報

本発明者は、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物を開発すべく種々検討を行ったところ、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物では、保存によりｐＨが上昇してアラントインが分解されるため、保存安定性が著しく悪いという知見を得た。

そこで、本発明の目的は、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物において、アラントイン及び／又はその誘導体の分解を抑制でき、保存安定性を向上させる製剤技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物に、グリシン及び／又はアラニンを含有させることにより、アラントイン及び／又はその誘導体の分解を抑制でき、アラントイン及び／又はその誘導体の保存安定性が向上することを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物におけるアラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法であって、
外用組成物中に、(A)アラントイン及び／又はその誘導体、並びに(B)尿素と共に、(C)グリシン及び／又はアラニンを含有させる、安定化方法。
項２． 前記(C)成分として、グリシン及びアラニンを含む、項１に記載の安定化方法。
項３． 前記(A)成分がアラントインである、項１又は２に記載の安定化方法。
項４． 外用組成物に、更に水を含有させる、項１～３のいずれかに記載の安定化方法。

本発明によれば、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物において、アラントイン及び／又はその誘導体の分解を抑制でき、優れた保存安定性を備えさせることができる。

本発明の安定化方法は、アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物におけるアラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法であって、外用組成物中に、(A)アラントイン及び／又はその誘導体、並びに(B)尿素と共に、(C)グリシン及び／又はアラニンを含有させることを特徴とする。以下、本発明の安定化方法について詳述する。

(A)アラントイン及び／又はその誘導体
本発明の安定化方法において、外用組成物には、保存安定化の対象成分として、アラントインを含有させる。アラントインは、５－ウレイドヒダントインとも称される化合物であり、組織修復賦活作用、抗炎症作用、鎮痒作用等を有することが知られている公知の成分である。

アラントインの誘導体としては、薬学的又は香粧学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム等が挙げられる。これらのアラントインの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の安定化方法では、(A)成分として、アラントイン又はその誘導体のいずれか一方のみを使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。(A)成分の中でも、その安定化効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはアラントインが挙げられる。

本発明の安定化方法において、外用組成物に含有させる(A)成分の量については、特に制限されず、外用組成物に対して付与すべき薬効、外用組成物の形態等に応じて適宜設定されるが、例えば０．０５～２重量％、好ましくは０．１～２重量％、更に好ましくは０．２～１．５重量％が挙げられる。

［（B)尿素］
本発明の安定化方法において、外用組成物には尿素を含有させる。尿素は、保湿作用、細胞賦活作用、抗菌作用、鎮痒作用等を有することが知られている公知の成分である。

本発明の安定化方法において、外用組成物に含有させる(B)成分の量については、外用組成物に対して付与すべき薬効、外用組成物の形態等に応じて適宜設定されるが、例えば１～３０重量％、好ましくは２．５～２５重量％、更に好ましくは５～２０重量％が挙げられる。

本発明の安定化方法において、外用組成物に含有させる(A)成分に対する(B)成分の比率については、これらの成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が０．５～６００重量部、好ましくは１．５～２５０重量部、更に好ましくは５～２００重量部が挙げられる。

［(C)グリシン及び／又はアラニン］
本発明の安定化方法において、外用組成物には、グリシン及び／又はアラニンを含有させる。アラントイン又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物では、保存によりアラントイン及び／又はその誘導体の分解が生じ、保存安定性が悪くなるが、本発明の安定化方法では、外用組成物において、これらの成分に加えてグリシン及び／又はアラニンを含有させることにより、アラントイン及び／又はその誘導体の分解を抑制でき、保存安定性を向上させることが可能なる。グリシン及びアラニンは、アミノ酸として公知の成分である。

本発明の安定化方法において、(C)成分として、グリシン及びアラニンの内、少なくとも一方を使用すればよいが、アラントイン及び／又はその誘導体の分解をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくは、グリシン、又はグリシンとアラニンの組み合わせ、更に好ましくはグリシンとアラニンの組み合わせが挙げられる。

本発明の安定化方法において、グリシンとアラニンを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、グリシン１重量部当たり、アラニンが０．０５～２０重量部、好ましくは０．１～２０重量部、更に好ましくは０．５～１０重量部が挙げられる。

本発明の安定化方法において、外用組成物に含有させる(C)成分の量については、外用組成物の形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、(C)成分の総量で０．５～２０重量％、好ましくは１～１０重量％、更に好ましくは１～６重量％が挙げられる。

また、本発明の安定化方法において、外用組成物に含有させる(A)成分に対する(C)成分の比率については、これらの成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分１重量部当たり、(C)成分が総量で０．２５～４００重量部、好ましくは０．５～２００重量部、更に好ましくは０．５～１００重量部が挙げられる。

［水］
本発明の安定化方法では、外用組成物には、基剤等として水を含有させてもよい。アラントイン又はその誘導体、並びに尿素と共に、水を含む外用組成物では、保存によりアラントイン及び／又はその誘導体の分解が顕著になる傾向があるが、本発明の安定化方法において、外用組成物に、基剤等として水を含有させても、アラントイン及び／又はその誘導体の分解を効果的に抑制することができる。

本発明の安定化方法において、外用組成物に水を含有させる場合、その含有量については、外用組成物の形態等に応じて適宜設定されるが、例えば２５～９８．５重量％、好ましくは３０～９０重量％、更に好ましくは３５～８５重量％が挙げられる。

［多価アルコール］
本発明の安定化方法では、外用組成物には、保湿作用の増強等を目的として、必要に応じて、多価アルコールを含有させてもよい。

多価アルコールとしては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールの中でも、好ましくはプロピレングリコール、グリセリンが挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の安定化方法において、外用組成物に多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、使用する多価アルコールの種類、外用組成物の形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば１～２０重量％、好ましくは１．５～１５重量％、更に好ましくは２～１０重量％が挙げられる。

［増粘剤］
本発明の安定化方法において、外用組成物には前述する成分の他に、粘性の調節等のために、必要に応じて、増粘剤を含有させてもよい。

増粘剤としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウムベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン等が挙げられる。これらの増粘剤の中でも、好ましくはカルボキシビニルポリマーが挙げられる。これらの増粘剤は１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。

本発明の安定化方法において、外用組成物に増粘剤を含有させる場合、その含有量については、使用する増粘剤の種類、付与すべき粘性、外用組成物の形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～１．５重量％、好ましくは０．０５～１重量％、更に好ましくは０．１～１．０重量％が挙げられる。

［キレート剤］
本発明の安定化方法において、外用組成物には前述する成分の他に、必要に応じて、キレート剤を含有させてもよい。

キレート剤としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、及びこれら塩等が挙げられる。塩の形態としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらのキレート剤の中でも、好ましくはエデト酸及びその塩、より好ましくはエデト酸ナトリウムが挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の安定化方法において、外用組成物にキレート剤を含有させる場合、その含有量については、使用するキレート剤の種類、外用組成物の形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～２重量％、好ましくは０．０１～１重量％、更に好ましくは０．０２～０．５重量％が挙げられる。

［その他の成分］
本発明の安定化方法において、外用組成物には、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤を含有させてもよい。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤、１価低級アルコール、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコール、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。外用組成物に、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の安定化方法において、外用組成物には、前述する成分の他に、薬理成分を含有させてもよい。このような薬理成分としては、例えば、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、アラントイン及びその誘導体以外の抗炎症剤、尿素以外の保湿剤、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分、ビタミン類、ムコ多糖類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、外用組成物に、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。

［ｐＨ］
本発明の安定化方法において、外用組成物のｐＨとしては、アラントイン及び／又はその誘導体が安定に保持される範囲であればよいが、例えば２～９、好ましくは３～８．５、更に好ましくは４～８．５、調整直後については２～５．５が挙げられる。

［剤型・製剤形態］
本発明の安定化方法において、外用組成物の剤型については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、液状、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状、ペースト状）、固形状等のいずれであってもよいが、好ましくは液状又は半固形状が挙げられる。また、外用組成物は、水中油型乳化製剤、油中水型乳化製剤等の乳化製剤であってもよく、また可溶化型製剤、水性軟膏等の非乳化製剤であってもよい。

また、本発明の安定化方法において、外用組成物は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品（医薬部外品を含む）、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。

外用組成物の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、エアゾール剤、水性軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；水性軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは皮膚外用医薬品が挙げられる。

本発明の安定化方法において、保存安定化がもたらされる外用組成物は、(A)成分に基づいて、組織修復賦活作用、抗炎症作用、鎮痒作用等を発揮でき、更に含有する(B)成分に基づいて、保湿作用、細胞賦活作用、抗菌作用、鎮痒作用等を発揮できるので、保湿、肌荒れ改善、乾燥性皮膚疾患、炎症性皮膚疾患、肥厚性瘢痕、ケロイド等の予防又は治療等の目的で好適に使用される。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１に示す成分を配合して外用組成物（液剤）を調製した。得られた外用組成物を、遮光条件下で、５０℃で２週間、又は５０℃で１カ月間保存した。製造直後と保存後の外用組成物について、ｐＨ及びアラントイン含量を測定した。ｐＨの測定はｐＨメーター（「ＨＯＲＩＢＡ」、株式会社堀場製作所）を用いて行った。アラントイン含量は高速液体クロマトグラフィーにて測定した。測定されたアラントイン含量の値から、アラントイン含有率（仕込み量を１００％とした場合の相対値）（％）を算出した。

得られた結果を表１に示す。アラントイン及び尿素を含む場合（比較例１及び２）には、保存によりｐＨの向上とアラントイン残存率の低下が著しかった。これに対して、アラントイン及び尿素に加えてグリシンを配合した場合（実施例１及び２）には、比較例１及び２に比べて、保存後のｐＨの上昇が抑えられ、アラントイン残存率の向上が認められた。更に、アラントイン及び尿素に加えてグリシン及びアラニンを配合した場合（実施例３）には、格段に高いアラントイン残存率が認められた。

処方例
表２及び３に示す組成の外用組成物（処方例１～６はゲル剤、処方例７は液剤、処方例８は水中油型乳化製剤）を調製した。得られた外用組成物を前記試験例１と同様の方法で保存安定性を評価したところ、いずれも保存後のアラントイン残存率が高く、優れた保存安定性を有していた。

Claims (3)

1. アラントイン及び／又はその誘導体、並びに尿素を含む外用組成物（但し、エステル系ステロイドを含む場合を除く）におけるアラントイン及び／又はその誘導体の安定化方法であって、
   外用組成物（但し、エステル系ステロイドを含む場合を除く）中に、(A)アラントイン及び／又はその誘導体、並びに(B)尿素と共に、(C)グリシン及びアラニンを含有させ、且つ外用組成物の調製直後のｐＨを４～５．５に調整する、安定化方法。
2. 前記(A)成分がアラントインである、請求項１に記載の安定化方法。
3. 外用組成物に、更に水を含有させる、請求項１又は２に記載の安定化方法。