JP7692002B2 - 新規な２－アリールチアゾール誘導体またはその塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な２－アリールチアゾール誘導体またはその塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規な２-アリールチアゾール誘導体またはその塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、特定のカルボキサミド部分、例えば、置換アミノアルキル-カルボキサミド部分、Ｎ含有複素環-アルキル-カルボキサミド部分、またはＮ含有複素環-カルボキサミド部分を有する、新規な２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。本発明の２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー誘導活性を有する。
オートファジーは、オートファゴサイトーシスとも呼ばれ、不要な成分または機能不全を起こした成分を分解する天然の細胞内調節機構である。オートファジーによって、細胞成分の秩序だった分解と再利用が可能となる。オートファジーの過程では、オートファゴソームとして知られる二重膜小胞の内部に消費可能な細胞質成分が隔離されて、残りの細胞成分から分離される。次に、オートファゴソームは、利用可能なリソソームと融合し、小胞の内容物が最終的に分解されて再利用される。オートファジーには、マクロオートファジー、ミクロオートファジーおよびシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）の３つの形態が一般に知られている。疾患を発症すると、オートファジーは、ストレスに対する適応反応として細胞の生存を促進すると見られているが、細胞死および病的状態を促進する場合もある。飢餓状態という極端な場合では、細胞成分の分解によって細胞のエネルギーレベルが維持されて、細胞の生存が促進される。
一方、オートファジーが減少すると、ミスフォールディングタンパク質の蓄積などによって、様々な疾患が起こる場合がある。例えば、オートファジーの誘導によって、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、プリオン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）などの神経変性疾患を治療できることが報告されている（例えば、韓国特許第１０－１７３１９０８号）。また、オートファジーの誘導によって、肝線維症、肝硬変症、肝炎、脂肪肝疾患などの肝疾患を治療できることが報告されている（例えば、韓国特許公開第１０－２０１７－００２２７９０号）。さらに、オートファジーの誘導によって、糖尿病、高脂血症、肥満、炎症などの代謝性疾患を治療できることが報告されている（例えば、韓国特許公開第１０－２０１８－０００７３０７号）。さらに、オートファジーの誘導によって、敗血症に付随する過剰な免疫反応を抑制できることが報告されている（例えば、韓国特許公開第１０－２０１２－０１３１４０１号）。
したがって、オートファジーを誘発する物質は、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防または治療に有用に適用できることが期待される。
本発明者らは、特定のカルボキサミド部分、例えば、置換アミノアルキル-カルボキサミド部分、Ｎ含有複素環-アルキル-カルボキサミド部分、またはＮ含有複素環-カルボキサミド部分を有する、新規な２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、優れたオートファジー誘導活性を有することから、様々なオートファジー関連疾患の予防または治療に有用に適用できることを見出した。
したがって、本発明は、前記２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、およびその使用を提供する。
本発明の一態様によれば、新規な２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の一態様によれば、前記２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、前記２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、オートファジー関連疾患を治療する方法であって、前記２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、オートファジー関連疾患の予防用または治療用の薬剤を製造するための、前記２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の化合物、すなわち、特定のカルボキサミド部分、例えば、置換アミノアルキル-カルボキサミド部分、Ｎ含有複素環-アルキル-カルボキサミド部分、またはＮ含有複素環-カルボキサミド部分を有する、新規な２-アリールチアゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー誘導活性を有する。したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防または治療に有用に適用することができる。
Ｎ２ａ細胞において本発明による化合物のオートファジーフラックスを分析することによって得られた結果を示す。図１ａは、モザイク技術によって細胞全体を画像化することによって得られた結果であり、矢印はオートファジーを示す。図１ｂは、実施例２９の化合物で処理したＮ２ａ細胞の電子顕微鏡イメージングの結果であり、黒い矢印はオートファゴソームを示し、白い矢印はオートリソソームを示す。 肝障害モデルにおいて経口投与による肝機能改善活性を評価するための、試験例４による実験方法の概要を示す。 肝障害モデルにおいて経口投与による肝機能改善活性を評価するための、試験例５による実験方法の概要を示す。 試験例５で得られた組織標本にヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色およびマッソントリクローム染色を行うことによって得られた結果を示す。スケールバー：左図の黒色の線＝１００μｍ、右図の黒色の線＝１００μｍ。
本明細書において、「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどの、１～６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。「アルコキシ」は、ヒドロキシル基の水素原子をアルキルで置換することによって形成される基を指す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペンチルオキシ、およびイソペンチルオキシを含む。
「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。「アルキルアミノ」は、モノまたはジアルキルで置換されたアミノ基を指す。例えば、Ｃ１-６アルキルアミノは、モノ－またはジ－Ｃ１-６アルキルで置換されたアミノ基を含む。
本発明は、優れたオートファジー誘導活性を有する化合物またはその塩、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
式中、
Ｒ１は、水素；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；またはモノ－あるいはジ－Ｃ１～Ｃ５アルキルアミノで置換されているＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、
Ａは、下記化学式１ａ～１ｄの基からなる群から選択される基であり、
前記化学式１ａ～１ｄにおいて、
＊は、化学式１の化合物に結合する位置を表し、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素；Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるか、それらが結合している窒素原子と結合して、ピペリジン、モルホリン、またはピロリジンを形成し（前記ピペリジン、モルホリン、またはピロリジンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されている）、
Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ５およびＲ６が環を形成して、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはテトラヒドロピランを形成し、
Ｃｙは、ホモピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される含窒素複素環基であり、前記含窒素複素環基は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換されている。
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１は、好ましくは水素；イソブチル基；またはジエチルアミノエチル基であってもよく、Ｒ２は、好ましくはメチル基であってもよい。
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ａは、化学式１ａ～１ｄの基からなる群から選択される基である。本発明の一実施形態において、Ａは、化学式１ａの基または化学式１ｂの基であってもよい。Ａが化学式１ａの基または化学式１ｂの基である本発明の化合物は、以下の化学式１１ａおよび１１ｂの構造を有する。
化学式１１ａおよび１１ｂの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、前記で定義したものと同じである。
化学式１１ａおよび１１ｂの化合物において、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と結合して、ピペリジン、モルホリン、またはピロリジンを形成してもよい。より好ましくは、前記ピペリジン、モルホリン、またはピロリジンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
より好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、
N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(4-メチルホモピペラジノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(4-(1-メチル)ピペリジニル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(1-ピロリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(1-ピペリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((1-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(3-(1-ベンジル)ピロリジニル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(2-(1-メチル)ピロリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(4-モルホリンアミノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(1-ピペリジンアミノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；及び
N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される１つ以上であってもよい。
特に好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；及び
N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される１つ以上であってもよい。
化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態、例えば酸付加塩の形態であってもよい。前記酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩などの、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態であってもよいが、これらに限定されない。前記酸付加塩は、従来の溶媒、例えば、水、アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの混合物中で、化学式１の化合物を無機酸または有機酸と反応させることによって製造してもよい。
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、無水形態、水和形態または溶媒和形態であってもよい。さらに、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質形態または結晶形態であってもよい。前記非晶質形態または結晶形態は、水和形態または溶媒和形態であってもよい。水和物または溶媒和物は、化学式１の化合物に対して化学量論的量または非化学量論的量の水または有機溶媒を含んでいてもよい。
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、不斉炭素を含む置換基を有していてもよく、したがって、ラセミ混合物（ＲＳ）の形態であってもよく、（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体などの光学異性体の形態であってもよい。したがって、特に明記しない限り、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物（ＲＳ）と（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体などの光学異性体の両方を含む。
また、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法をその範囲内に含む。例えば、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の反応式１に示すように、化学式２の化合物をＮ含有化合物を用いてアシル化して、化学式１の化合物を調製する工程により製造してもよく、または化学式３の化合物をＮ含有化合物を用いてアシル化して、化学式４の化合物を調製する工程；および化学式４の化合物を化学式５のＲ１Ｘでアルキル化して、化学式１の化合物を調製する工程により製造してもよい。
反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、前記で定義したものと同一であり、Ｘは、ハロゲンである。
一実施形態において、本発明は、化学式２の化合物を、ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＲ５Ｒ６－ＮＲ３Ｒ４、Ｃｙ、およびＮＨ２－Ｃｙからなる群から選択されるＮ含有化合物（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記で定義されているものと同一であり；Ｃｙは、ホモピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびピロリジンからなる群から選択される含窒素複素環基であり、前記含窒素複素環基は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換され；ＮＨ２－Ｃｙは、ホモピペラジニルアミン、ピペリジニルアミン、モルホリニルアミン、およびピロリジニルアミンからなる群から選択される含窒素複素環式アミンであり、前記含窒素複素環式アミンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換されている）を用いてアシル化する工程を含む、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは、前記で定義されているものと同一である。
別の実施形態において、本発明は、化学式３の化合物を、ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＲ５Ｒ６－ＮＲ３Ｒ４、Ｃｙ、およびＮＨ２－Ｃｙからなる群から選択されるＮ含有化合物（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記で定義されているものと同一であり；Ｃｙは、ホモピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびピロリジンからなる群から選択される含窒素複素環基であり、前記含窒素複素環基は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換され；ＮＨ２－Ｃｙは、ホモピペラジニルアミン、ピペリジニルアミン、モルホリニルアミン、およびピロリジニルアミンからなる群から選択される含窒素複素環式アミンであり、前記含窒素複素環式アミンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換されている）を用いてアシル化して、化学式４の化合物を調製する工程；ならびに化学式４の化合物を化学式５の化合物でアルキル化して、化学式１の化合物を調製する工程を含む、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
＜化学式５＞
Ｒ１Ｘ
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは、前記で定義されているものと同一であり、Ｘは、ハロゲンである。
化学式２の化合物、化学式３の化合物、およびＮ含有化合物（すなわち、ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＲ５Ｒ６－ＮＲ３Ｒ４、Ｃｙ、およびＮＨ２－Ｃｙ）は、公知の化合物であり、市販されている。アシル化は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１,１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１,２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などのアシル化剤を使用して実施してもよい。また、アシル化は、化学式２の化合物または化学式３の化合物と、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化リンなどとを反応させて塩化アシルを製造し、続いてＮ含有化合物とを反応させることによって実施してもよい。アシル化は、従来の有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で実施してもよい。
アルキル化は、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下で実施してもよい。化学式４の化合物と化学式５のＲ１Ｘとの間の反応は、１：１～１：５のモル比、好ましくは約１：１のモル比で実施してもよい。アルキル化は、水、Ｃ１～Ｃ４アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、またはそれらの混合物中で実施してもよい。
本発明の２-アリールチアゾール誘導体、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー誘導活性を有する。したがって、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防または治療に有用に適用することができる。
したがって、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を有効成分として含む、オートファジー誘導用医薬組成物をその範囲内に含む。
オートファジー関連疾患には、オートファジーの誘導によって予防、改善または治療することができる様々な疾患が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明の医薬組成物は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満、および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症の予防用または治療用の医薬組成物であってもよい。
本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩解剤、甘味剤、滑沢剤、香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤形；または外用液剤、外用懸濁剤、外用乳剤、ゲル剤（例えば、軟膏）、吸入剤、スプレー剤、注射剤などの非経口剤形に製剤化してもよい。これらの剤形は様々な形態であってもよく、例えば、単回投与用の剤形であってもよく、複数回投与用の剤形であってもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、乳糖やトウモロコシ澱粉などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；乳化剤；懸濁化剤；安定化剤；および／または等張化剤などを含んでいてもよい。必要に応じて、本発明の組成物は、甘味剤および／または香味剤をさらに含む。
本発明の組成物は、経口投与してもよく、吸入投与経路、静脈内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、脳室内投与経路、直腸投与経路および局所投与経路などにより非経口投与してもよい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤、懸濁剤などの様々な形態に製剤化することができる。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシ澱粉などの担体、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が従来使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および／または乾燥トウモロコシ澱粉を希釈剤として使用することができる。経口投与用の水性懸濁剤が必要とされる場合、前記有効成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合してもよい。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤を使用してもよい。筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈内投与の場合、通常、前記有効成分の滅菌溶液を調製し、該溶液に緩衝剤を加えてｐＨを適切に調節する必要がある。静脈内投与の場合は、溶質の総濃度を調整して製剤を等張化する必要がある。本発明の組成物は、ｐＨ７.４の生理食塩水のような薬学的に許容される担体を含む水性液剤の形態であってもよい。この液剤は、局所ボーラス注射により患者の筋肉内の血流に導入してもよい。
本発明の２-アリールチアゾール誘導体、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１日あたり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの治療有効量で患者に投与してもよい。投与は、経口経路または非経口経路を介して、１日１回または１日数回実施してもよい。言うまでもないが、この投与量は、患者の年齢、状態、体重、感受性、疾患の程度、投与経路、投与期間などに応じて変更してもよい。本発明による医薬組成物は、投与方法に応じて、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、０．００１～９９重量％、好ましくは０．０１～６０重量％の量で含んでいてもよい。
本発明は、オートファジーの誘導を必要とする哺乳動物においてオートファジーを誘導する方法であって、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法をその範囲内に含む。例えば、本発明は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症を予防または治療する方法を含む。
また、本発明は、オートファジーの誘導を必要とする哺乳動物においてオートファジーを誘導するための薬剤を製造するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用をその範囲内に含む。例えば、本発明は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症の予防用または治療用の薬剤を製造するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
以下の実施例および試験例は、本発明を例示する目的で提供されたものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
以下の実施例で製造した化合物の分析は、以下のようにして行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ分光計（４００ＭＨｚ）を使用して行い、化学シフトはｐｐｍの単位で分析した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク社、７０～２３０メッシュ）を使用して行った。特に明記しない限り、出発物質はいずれも市販品を購入し、さらに精製することなく使用した。すべての反応物およびクロマトグラフィー分画は、２５０ｎｍのシリカゲルプレートを使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析し、紫外線またはヨウ素（Ｉ２）染色で可視化した。生成物および中間体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製した。
実施例１：N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸(９．４９ｇ)、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、およびジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）の混合物を１０分間撹拌した。塩化チオニル（４．２８ｇ）を混合物に加えた後、撹拌しながら３時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン（９０ｍｌ）を加えた後、０～１０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（５．３０ｇ）を反応混合物に加えた後、２０分間撹拌した。２－（ジエチルアミノ）エチルアミン（３．４９ｇ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、精製水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮して、Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミドを得た。得られた化合物をメタノール（７０ｍｌ）およびジクロロメタン（７ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、１Ｎ塩酸のエーテル溶液（２５ｍｌ)を加えた。混合物を40℃に加熱した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にアセトン（７０ｍｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した後、５０～５５℃で乾燥して、標題化合物６．５０ｇを得た。(収率：６６．３％)
TLC Rf = 0.24 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.22 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.33 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.03 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.78 (t、2H、J = 6.4 Hz)、3.42 (t、2H、J = 6.4 Hz)、3.40 ～ 3.32 (m、4H)、2.74 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、1.40 (t、6H、J = 7.2 Hz)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例２：N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、２－（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５５．５％）
TLC Rf = 0.29 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.23 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.30 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.01 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.90 ～ 3.82 (m、2H)、3.75 (t、2H、J = 6.8 Hz)、3.38 (t、2H、J = 6.8 Hz)、2.72 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、1.46 (d、12H、J = 6.8 Hz)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例３：N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、２－（ジメチルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：９０．６％）
TLC Rf = 0.34 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.22 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.34 (d、1H、J = 9.2 Hz)、4.03 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.77 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.42 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.02 (s、6H)、2.74 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例４：N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、３－（ジエチルアミノ）プロピルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４４．４％）
TLC Rf = 0.17 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.27 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.22 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.35 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.03 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.51 (t、2H、J = 6.4 Hz)、3.34 ～ 3.22 (m、6H)、2.73 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、2.15 ～ 2.05 (m、2H)、1.37 (t、6H、J = 7.2 Hz)、1.12 (d、6H、J = 6.4 Hz)
実施例５：N-(4-メチルホモピペラジノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、Ｎ－メチルホモピペラジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４５．３％）
TLC Rf = 0.39 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.23 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.33 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.32 ～ 4.18 (m、1H)、4.02 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.90 ～ 3.60 (m、5H)、3.45 ～ 3.35 (m、2H)、3.00 (s、3H)、2.52 (s、3H)、2.35 ～ 2.25 (m、2H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例６：N-(4-(1-メチル)ピペリジニル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、４－アミノ－１－メチルピペリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６２．４％）
TLC Rf = 0.29 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.24 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.33 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.20 ～ 4.10 (m、1H)、4.02 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.65 ～ 3.55 (m、2H)、3.25 ～ 3.15 (m、2H)、2.97 (s、3H)、2.68 (s、3H)、2.35 ～ 2.25 (m、2H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、2.05 ～ 1.90 (m、2H)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例７：N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、４－（２－アミノエチル）モルホリンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６４．９％）
TLC Rf = 0.61 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.22 (dd、1H、J = 2.4 Hz、9.2 Hz)、7.34 (d、1H、J = 9.2 Hz)、4.12 (dd、2H、J = 3.2、12.8 Hz)、4.03 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.92 ～ 3.85 (m、2H)、3.85 ～ 3.78 (m、2H)、3.73 (d、2H、J = 12.8 Hz)、3.44 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.30 ～ 3.20 (m、2H)、2.74 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例８：N-(2-(1-ピロリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、１－（２－アミノエチル）ピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５９．５％）
TLC Rf = 0.14 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.22 (dd、1H、J = 2.4 Hz、9.2 Hz)、7.35 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.03 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.88 ～ 3.80 (m、2H)、3.77 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.48 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.25 ～ 3.15 (m、2H)、2.75 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、3H)、2.15 ～ 2.05 (m、2H)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例９：N-(2-(1-ピペリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、１－（２－アミノエチル）ピペリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７２．７％）
TLC Rf = 0.33 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.25 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.21 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.33 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.03 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.77 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.73 (d、2H、J = 11.6 Hz)、3.37 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.10 ～ 3.00 (m、2H)、2.73 (s、3H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、2.05 ～ 1.95 (m、2H)、1.93 ～ 1.83 (m、3H)、1.62 ～ 1.53 (m、1H)、1.12 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例１０：N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、４－（アミノメチル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６７．９％）
TLC Rf = 0.44 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.31 (t、1H、J = 4.8 Hz)、8.67 (t、1H、J = 6.4 Hz)、8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.40 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.02 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.95 ～ 3.85 (m、2H)、3.83 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.65 ～ 3.55 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.79 (s、3H)、2.64 (s、3H)、2.15 ～ 2.05 (m、1H)、1.95 ～ 1.85 (m、4H)、1.03 (d、6H、J = 6.4 Hz)
実施例１１：N-((1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、１－（アミノメチル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルシクロペンチルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７２．９％）
TLC Rf = 0.34 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.73 (t、1H、J = 4.8 Hz)、8.73 (t、1H、J = 6.4 Hz)、8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.40 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.02 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.61 (d、2H、J = 6.4 Hz)、2.81 (s、3H)、2.80 (s、3H)、2.64 (s、3H)、2.15 ～ 2.05 (m、1H)、2.00 ～ 1.90 (m、4H)、1.80 ～ 1.70 (m、4H)、1.02 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例１２：N-((1-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、１－（アミノメチル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルシクロヘキシルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５８．３％）
TLC Rf = 0.31 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 9.90 (s、1H)、8.56 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.26 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.40 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.02 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.74 (d、2H、J = 6.4 Hz)、2.81 (s、3H)、2.79 (s、3H)、2.64 (s、3H)、2.15 ～ 2.05 (m、1H)、1.95 ～ 1.88 (m、2H)、1.75 ～ 1.52 (m、7H)、1.22 ～ 1.13 (m、1H)、1.02 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例１３：N-(3-(1-ベンジル)ピロリジニル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、１－ベンジル－３－アミノピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４３．４％）
TLC Rf = 0.41 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.20 (s、1H)、8.73 (dd、1H、J = 6.4、26 Hz)、8.25 ～ 8.15 (m、2H)、7.65 ～7.60 (m、2H)、7.50 ～ 7.40 (m、4H)、4.73 ～ 4.45 (m、1H)、4.42 (dd、2H、J = 6.0、14 Hz)、4.02 (dd、2H、J = 2.8、6.4 Hz)、3.60 ～ 3.40 (m、2H)、3.40 ～ 3.30 (m、1H)、3.22 ～ 3.10 (m、1H)、2.62 (d、3H、J = 4.0 Hz)、2.15 ～ 2.05 (m、1H)、1.02 (dd、6H、J = 1.6、6.8 Hz)
実施例１４：N-(2-(2-(1-メチル)ピロリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、２－（２－アミノエチル）－１－メチル-ピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：８５．３％）
TLC Rf = 0.14 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、D2O) δ 7.58 (dd、1H、J = 2.4、8.8 Hz)、7.51 (d、1H、J = 2.4 Hz)、6.88 (d、1H、J = 8.8 Hz)、3.72 (d、2H、J = 6.8 Hz)、3.68 ～ 3.60 (m、1H)、3.37 (t、2H、J = 6.8 Hz)、3.32 ～ 3.25 (m、1H)、3.27 (s、2H)、3.15 ～ 3.05 (m、1H)、2.87 (s、3H)、2.35 ～ 2.25 (m、1H)、2.25 ～ 2.15 (m、1H)、2.15 ～ 1.92 (m、3H)、1.85 ～ 1.70 (m、2H)、0.92 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例１５：N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－（アミノメチル）－１－エチル－ピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６３．６％）
TLC Rf = 0.24 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.39 (s、1H)、8.74 (t、1H、J = 5.6 Hz)、8.25 (d、1H、J = 2.0 Hz)、8.19 (dd、1H、J = 2.0 Hz、9.2 Hz)、7.40 (d、1H、J = 9.2 Hz)、4.01 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.75 ～ 3.52 (m、4H)、3.45 ～ 3.35 (m、1H)、3.13 ～ 3.03 (m、2H)、2.65 (s、3H)、2.20 ～ 1.80 (m、5H)、1.29 (t、3H、J = 7.2 Hz)、1.02 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例１６：N-(4-モルホリンアミノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、４－アミノモルホリンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５９．９％）
TLC Rf = 0.69 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 9.10 (s、1H)、8.35 (s、1H)、8.30 ～ 8.20 (m、1H)、7.35 ～ 7.40 (m、1H)、4.01 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.85 ～ 3.65 (m、4H)、2.95 ～ 2.70 (m、4H)、2.67 (s、3H)、2.15 ～ 2.05 (m、1H)、1.29 (t、3H、J = 7.2 Hz)、1.03 (d、6H、J = 6.8 Hz)
実施例１７：N-(1-ピペリジンアミノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジエチルアミノ）エチルアミンの代わりに、１－アミノピペリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４５．８％）
TLC Rf = 0.39 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 9.01 (s、1H)、8.28 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.23 (dd、1H、J = 2.0、8.8 Hz)、7.38 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.01 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.25 ～ 3.20 (m、1H)、3.05 ～ 2.95 (m、2H)、2.72 (s、3H)、2.70 ～ 2.65 (m、1H)、2.15 ～ 2.05 (m、1H)、1.82 ～ 1.65 (m、6H)、1.03 (d、6H、J = 6.4 Hz)
実施例１８：N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（３．００ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７１ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．６２ｇ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を１０分間撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（１．２８ｇ）および２－（ジイソプロピルアミノ）エチルアミン（１．８３ｇ）を混合物に加え、５０℃に昇温した後、３時間撹拌した。反応混合物を０～５℃に冷却し、得られた固体を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮した。得られた油状濃縮物を、０．５Ｎ塩酸溶液（６０ｍｌ）および精製水（６０ｍｌ）に溶解した後、酢酸エチルで洗浄した（６０ｍｌ×２回）。水層を水酸化ナトリウム（１．２ｇ）でｐＨ７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した（６０ｍｌ×２回）。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮して、Ｎ－（２－（ジイソプロピルアミノ）エチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミドを得た。この化合物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、１Ｎ塩酸のエーテル溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した後、アセトン（３０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した後、５０～５５℃で乾燥して、標題化合物４．１７ｇを得た。（収率：８５．５％）
TLC Rf = 0.20 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.18 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.09 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.11 (d、1H、J = 8.8 Hz)、3.90 ～ 3.82 (m、2H)、3.74 (t、2H、J = 6.8 Hz)、3.38 (t、2H、J = 6.8 Hz)、2.73 (s、3H)、1.46 (d、12H、J = 6.8 Hz)
実施例１９：N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンの代わりに、２－（ジエチルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１８と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４０．０％）
TLC Rf = 0.39 in 40% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.99 (s、1H)、10.40 (s、1H)、8.61 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.13 (d、1H、J = 2.4 Hz)、7.95 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.23 (d、1H、J = 8.8 Hz)、3.64 (q、2H、J = 6.4 Hz)、3.22 (q、2H、J = 6.4 Hz)、3.20 ～ 3.12 (m、4H)、2.64 (s、3H)、1.25 (t、6H、J = 7.2 Hz)
実施例２０：N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンの代わりに、２－（ジメチルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１８と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：８３．７％）
TLC Rf = 0.18 in 40% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.97 (s、1H)、10.19 (s、1H)、8.52 (t、1H、J = 6.0 Hz)、8.13 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.05 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.22 (d、1H、J = 8.8 Hz)、3.62 (q、2H、J = 6.0 Hz)、3.25 (q、2H、J = 6.0 Hz)、2.83 (s、3H)、2.82 (s、3H)、2.64 (s、3H)
実施例２１：N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンの代わりに、４－（２－アミノエチル）モルホリンを使用して、実施例１８と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７３．２％）
TLC Rf = 0.67 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 12.03 (s、1H)、11.24 (s、1H)、8.64 (t、1H、J = 5.6 Hz)、8.13 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.05 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.24 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.00 ～ 3.80 (m、4H)、3.68 (q、2H、J = 6.0 Hz)、3.58 ～ 3.48 (m、2H)、3.45 ～ 3.35 (m、2H)、3.25 ～ 3.15 (m、2H)、2.64 (s、3H)
実施例２２：N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－（アミノメチル）－１－エチル-ピロリジンを使用して、実施例１８と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：２３．５％）
TLC Rf = 0.47 in 40% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.96 (s、1H)、10.43 (s、1H)、8.71 (t、1H、J = 5.6 Hz)、8.14 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.06 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.21 (d、1H、J = 8.8 Hz)、3.75 ～ 3.52 (m、4H)、3.45 ～ 3.35 (m、1H)、3.13 ～ 3.03 (m、2H)、2.64 (s、3H)、2.20 ～ 2.10 (m、1H)、2.05 ～ 1.80 (m、3H)、1.29 (t、3H、J = 7.2 Hz)
実施例２３：N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例１８で調製したＮ－（２－（ジイソプロピルアミノ）エチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩（３．１７ｇ）を、水酸化ナトリウム（１．２６ｇ）を精製水（８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解した溶液に加えた。混合物に、２－ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．３０ｇ）を加えた。混合物を約７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、層分離により水層を除去した。有機層を減圧濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した後、層分離により水層を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した後、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で結晶化した。得られた結晶を濾過した後、５０～５５℃で乾燥して、Ｎ－（２－（ジイソプロピルアミノ）エチル）－２－（４－（２－ジエチルアミノ）エトキシ－３－シアノフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミドを得た。この化合物をメタノール（５ｍｌ）に溶解した後、１Ｎ塩酸のエーテル溶液（１５ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した後、アセトン（３０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した後、５０～５５℃で乾燥して、標題化合物２．５０ｇを得た。（収率：６０．０％）
TLC Rf = 0.33 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.34 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.30 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.43 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.65 (t、2H、J = 4.8 Hz)、3.90 ～ 3.80 (m、2H)、3.80 ～ 3.70 (m、4H)、3.52 ～ 3.43 (m、4H)、3.38 (t、2H、J = 6.8 Hz)、2.73 (s、3H)、1.50 ～ 1.46 (m、18H)
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.90 (s、1H)、10.14 (s、1H)、8.77 (t、1H、J = 5.6 Hz)、8.30 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.24 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.44 (d、1H、J = 9.2 Hz)、4.67 (t、2H、J = 4.4 Hz)、3.70 ～ 3.60 (m、6H)、3.30 ～ 3.15 (m、6H)、2.68 (s、3H)、1.40 ～ 1.40 (m、18H)
実施例２４：N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例１で調製したＮ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を使用して、実施例２３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４６．３％）
TLC Rf = 0.30 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.54 (s、1H)、10.31 (s、1H)、8.65 (t、1H、J = 5.2 Hz)、8.30 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.25 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.44 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.64 (s、2H)、3.70 ～ 3.60 (m、4H)、3.40 ～ 3.15 (m、10H)、1.35 ～ 1.20 (m、12H)
実施例２５：N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例２０で調製したＮ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を使用して、実施例２３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５５．５％）
TLC Rf = 0.25 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.80 (s、1H)、10.45 (s、1H)、8.89 (t、1H、J = 5.2 Hz)、8.30 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.25 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.44 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.66 (t、2H、J = 4.8 Hz)、3.65 ～ 3.55 (m、4H)、3.30 ～ 3.20 (m、6H)、2.83 (s、3H)、2.82 (s、3H)、2.66 (s、3H)、1.35 ～ 1.28 (m、6H)
実施例２６：N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例２１で調製したＮ－（２－（４－モルホリノ）エチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を使用して、実施例２３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５２．１％）
TLC Rf = 0.40 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.24 (s、1H)、10.86 (s、1H)、8.70 (t、1H、J = 5.6 Hz)、8.30 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.24 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.44 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.66 (t、2H、J = 4.8 Hz)、4.05 ～ 3.95 (m、2H)、3.90 ～ 3.80 (m、4H)、3.75 ～ 3.65 (m、2H)、3.65 ～ 3.60 (m、2H)、3.60 ～ 3.50 (m、2H)、3.45 ～ 3.25 (m、6H)、3.20 ～ 3.10 (m、2H)、2.66 (s、3H)、1.30 (t、6H、J = 7.2Hz)
実施例２７：N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例２２で調製したＮ－（（Ｓ）－２－（１－エチル）ピロリジノメチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を使用して、実施例２３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：２８．８％）
TLC Rf = 0.08 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.70 (s、1H)、10.66 (s、1H)、8.80 (t、1H、J = 5.6 Hz)、8.31 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.25 (dd、1H、J = 2.4 Hz、8.8 Hz)、7.45 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.65 (t、2H、J = 4.4 Hz)、3.80 ～ 3.50 (m、6H)、3.45 ～ 3.35 (m、5H)、3.15 ～ 3.05 (m、2H)、2.67 (s、3H)、2.20 ～ 2.10 (m、1H)、2.05 ～ 1.80 (m、3H)、1.35 ～ 1.25 (m、9H)
実施例２８：N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（５．００ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８６ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．３６ｇ）およびジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）の混合物を１０分間撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（２．１４ｇ）および４－（アミノメチル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（３．５０ｇ）を混合物に加え、５０℃に昇温した後、４時間撹拌した。反応混合物を０～５℃に冷却し、得られた固体を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮して、Ｎ－（（４－（ジメチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミドを得た。この化合物を２Ｎ塩酸溶液（２５ｍｌ）および精製水（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した後、濾過した。得られた濾液を１時間攪拌した後、濾過した。得られた固体を冷精製水（１０ｍｌ）で洗浄した後、アセトン（５０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（２０ｍｌ）で洗浄後、５０～５５℃で乾燥して、標題化合物７．１０ｇを得た。（収率：８４．６％）
TLC Rf = 0.48 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.98 (s、1H)、10.48 (s、1H)、8.67 (t、1H、J = 6.4 Hz)、8.15 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.06 (dd、1H、J = 6.4 Hz、8.8 Hz)、7.21 (d、1H、J = 8.8 Hz)、3.92 ～ 3.85 (m、2H)、3.83 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.68 ～ 3.58 (m、2H)、2.79 (s、6H)、2.63 (s、3H)、2.00 ～ 1.88 (m、4H)
実施例２９：N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩の製造
実施例２８で調製したＮ－（（４－（ジメチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－２－（３－シアノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド塩酸塩を使用して、実施例２３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７４．０％）
TLC Rf = 0.38 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 10.45 ～ 10.35 (m、2H)、8.72 (t、1H、J = 6.4 Hz)、8.33 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.27 (dd、1H、J = 6.4 Hz、8.8 Hz)、7.45 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.64 (t、2H、J = 4.4 Hz)、3.98 ～ 3.85 (m、2H)、3.84 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.70 ～ 3.60 (m、4H)、3.35 ～ 3.25 (m、4H)、2.80 (d、6H、J = 4.8Hz)、2.65 (s、3H)、1.95 ～ 1.88 (m、4H)、1.30 (t、6H、J = 7.2 Hz)
試験例１：オートファジー誘導活性
オートファジー検出キット（ＤＡＰＧｒｅｅｎ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｄｏｊｉｎｄｏ、Ｄ６７６－１０）を製造業者の説明書に従って使用することにより、Ｈｅｌａ細胞（韓国細胞株バンク）において本発明の化合物のオートファジー誘導活性を測定した。具体的には、Ｈｅｌａ細胞（８×１０４細胞）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＦｌｕｒｏＢｒｉｔｅ ＤＭＥＭと共に、９６ウェルプレートの各ウェルに播種した後、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で一晩インキュベートして細胞を安定化した。ＤＡＰＧｒｅｅｎ（Ｃａｔ.Ｄ６７６－１０、Ｄｏｊｉｎｄｏ）溶液（０．１ｍＭのＤＭＳＯ溶液）を培地（１０％ＦＢＳを含むＦｌｕｒｏＢｒｉｔｅ ＤＭＥＭ）で１/１０００に希釈して、ＤＡＰＧｒｅｅｎ０．１μＭを含む培地（ＤＡＰＧｒｅｅｎ／ＦＢＳ含有培地）を調製した。細胞が単層状に付着した各ウェルから上清を除去した後、各ウェルをＦｌｕｒｏＢｒｉｔｅ ＤＭＥＭで洗浄した。上記で調製したＤＡＰＧｒｅｅｎ／ＦＢＳ含有培地（１００ｕｌ）を各ウェルに加え、ＣＯ２インキュベーターで３０分間インキュベートした。ＤＡＰＧｒｅｅｎ処理開始時と３０分後に、蛍光値（ＥＸ：４５０ｎｍ/ＥＭ：５３５ｎｍ）をそれぞれ測定した。その差分値を細胞の基底吸収値とした。
基底吸収値の測定と同様に、細胞が単層状に付着した各ウェルから上清を除去した後、ＦｌｕｒｏＢｒｉｔｅ ＤＭＥＭで各ウェルを洗浄した。実施例の化合物、対照物質（2-（3-シアノ-4-イソブトキシフェニル）-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸）、陽性対照物質（ラパマイシン）はそれぞれＤＭＳＯに溶解した。各溶液を、ＤＡＰＧｒｅｅｎ／ＦＢＳ含有培地（１００μｌ）で５００ｎＭおよび１０００ｎＭの濃度に希釈して、細胞に添加した。各濃度につき３つのウェルでテストした（ｎ＝３）。３７℃で４時間インキュベートした後、蛍光値（ＥＸ：４５０ｎｍ/ＥＭ：５３５ｎｍ）を測定した。基底吸収値を各ウェルの蛍光値から差し引いた後、得られた各値をＤＭＳＯ処理群の平均吸収値に基づいて補正（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）した。
試験物質（１０００ｎｍおよび５００ｎｍ）および対照物質（２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸：１０００ｎｍおよび５００ｎｍ）の処理による相対蛍光値を、陽性対照物質（ラパマイシン：１０００ｎｍ及び５００ｎｍ）の処理による蛍光値に基づいて計算した。その結果を下記表１に示す。表１において、実施例で調製した試験物質のオートファジー誘導活性が陽性対照物質と同等である場合、相対蛍光値は１である。実施例で調製した試験物質が陽性対照物質より高いオートファジー誘導活性を示す場合、相対蛍光値は１を超え、実施例で調製した試験物質が陽性対照物質より低いオートファジー誘導活性を示す場合、相対蛍光値は１未満である。
Figure 0007692002000043
Figure 0007692002000044
上記の表１に示した結果から、各試験物質で処理後４時間インキュベートした場合、本発明による化合物は、陽性対照物質（すなわち、ラパマイシン）と同等またはこれよりも高いオートファジー誘導活性を示し、またカルボン酸部分を有する２－（３－シアノ－４－イソブトキシフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸よりも著しく優れたオートファジー誘導活性を示したことが分かる。したがって、本発明による化合物は、優れたオートファジー誘導活性を示すことから、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防及び治療に有用に適用することができる。
試験例２：オートファジー小胞形成の分析
ＣＹＴＯ－ＩＤＴＭ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＥＮＺ－５１０３１－Ｋ２００、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ.）を用いて、神経細胞におけるオートファジー小胞形成の程度を測定することにより、本発明の化合物によるオートファジーリソソーム経路（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐａｔｈｗａｙ、ＡＬＰ）活性化を検証した。神経細胞（すなわち、ｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｕｓｅ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｎ ｃｅｌｌｓ）は、酵素消化法を使用してマウスから分離した。具体的には、１６日齢のＣ５７ＢＬ６マウス胚由来の皮質組織を２０Ｕ/ｍｌのパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＬＫ００３１７６）および０．００５％のＤＮａｓｅ Ｉ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＬＫ００３１７０）と共に、３７℃で３０分間インキュベートして、初代マウス皮質神経細胞を分離した。
初代マウス皮質神経細胞（８×１０４細胞）および培地（２ｍＭ L-グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、２５０３０－０８１）、Ｎ２サプリメント（Ｇｉｂｃｏ、１７５０２－０４８）、Ｂ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ、１７５０４－０４４）、および５０μg/ｍｌペニシリン-ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２））を９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。実施例１０の化合物（５μＭ）、実施例２９の化合物（５μＭ）、ラパマイシン（１０μＭ）をそれぞれ細胞に添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで２４時間インキュベートした。各ウェルを１×Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＥＮＺ－５１０３１－Ｋ２００）で洗浄した後、０．２μlのＣｙｔｏ－ＩＤ オートファジー検出色素と０．１μlのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を細胞に添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで３０分間インキュベートした。各ウェルを１×Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＥＮＺ－５１０３１－Ｋ２００）で洗浄した後、Ｃｙｔｏ－ＩＤ（ＥＸ：４８０ｎｍ、ＥＭ：５３０ｎｍ）およびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（ＥＸ：３４０ｎｍ、ＥＭ：４８０ｎｍ）の蛍光値をそれぞれ蛍光光度計で測定した。各群につき３つのウェルでテストした。各ウェルのＣｙｔｏ－ＩＤ蛍光値をＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２蛍光値で割って補正（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）した後、未処理の対照群を１として相対強度を算出した。その結果を下記表２に示す。
Figure 0007692002000045
上記の表２の結果から、実施例１０および２９の化合物は、陽性対照物質（すなわち、ラパマイシン）と比較して、１／２の濃度であっても、オートファジー小胞形成を有意に増加させることが分かる。したがって、本発明による化合物は、優れたオートファジー誘導活性を示すことから、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防及び治療に有用に適用することができる。
試験例３：オートファジーフラックス分析
Ｎ２ａ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１３１、マウス神経芽細胞腫細胞株）（３×１０４細胞）及び培地（５％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１６０００－０４４）および５０μg/ｍｌペニシリン-ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ、１１９９５－０６５）を６ウェルプレートの各ウェルに加え、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。実施例２９の化合物（５μＭ）及びラパマイシン（１０μＭ）をそれぞれ添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで２４時間インキュベートした。各群につき３ウェルで電子顕微鏡用のブロックを作製し、平板包埋法により前固定、後固定、脱水、置換、包埋を行った。厚さ７０ｎｍの超薄切片を作製し、各切片に対して重金属染色（酢酸ウラニル、クエン酸鉛）を行った後、細胞全体を画像化するモザイク画像法で撮影した。電子顕微鏡イメージングの結果を図１に示す。また、処理群別に細胞当たりの総オートファジー（オートファジー小胞）、オートファゴソーム、オートリソソームの数を測定して得られた結果を下記表３に示す。下記表３において、対照群は未処理の対照群を意味する。
Figure 0007692002000046
上記の表３の結果から、実施例２９の化合物は、陽性対照物質（すなわち、ラパマイシン）と比較して、１／２の濃度であっても、オートファジー小胞形成、特にオートリソソーム形成を有意に増加させることが分かる。したがって、本発明による化合物は、優れたオートファジー誘導活性を示すことから、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防及び治療に有用に適用することができる。
試験例４：肝障害モデルにおける経口投与による肝機能改善活性の評価（１）
ジメチルニトロソアミン（ＤＭＮ）により肝障害を誘発した雄性ＳＤラットに、本発明による化合物を３週間にわたり経口投与して、肝機能改善活性を評価した。具体的には、７週齢の雄性ＳＤラット（Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ社、韓国）を室温で７日間かけて実験室環境に適応させた。全体的な症状を観察し、健康なラットのみを実験に使用した。ラットを、４群（各群ｎ＝５）、すなわち、正常対照群、ＤＭＮのみを投与する群、および本発明の化合物（実施例２または実施例２３の化合物）とＤＭＮの両方を投与する群に分けた。ＤＭＮを精製水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で各週３日連続して腹腔内投与した（週３回、４週間）。第１週の肝障害の誘発完了後３日目に血液サンプルを採取し、血清ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）値と血清ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）値を測定して肝障害を確認した。本発明の化合物は、３週間にわたり投与し、すなわち、第１週の肝障害の誘発完了後４日目からＤＭＮ投与期間中にかけて投与した。本発明の化合物をそれぞれ精製水に溶解し、経口ゾンデを使用して、２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、３週間にわたり経口投与した。血液サンプルは、０日目（第１週の肝障害誘発が完了した３日後）および試験物質の投与後７日目、１４日目および２１日目に採取した。採取した血液を凝固促進剤の入ったバキュテイナチューブに注入し、室温で約２０分間放置して各血液サンプルを凝固させた。１０分間遠心分離した後、得られた血清を使用して血液生化学的検査を行った。実験方法の概要を図２に示す。測定から得られた結果は、ＳＰＳＳを用いてパラメトリック多重比較または非パラメトリック多重比較によって、群間比較を行った。Ｐ＜０．０５の場合、統計的に有意であると判断した。
上記のように血液生化学的検査を行って得られた血清ＡＬＴ値および血清ＡＳＴ値を以下の表４および表５に示す。
Figure 0007692002000047
Figure 0007692002000048
表４および表５に示した結果から分かるように、３週間後のＤＭＮ投与群の血清ＡＬＴ値は約３倍となり、血清ＡＳＴ値は約２倍となった。しかし、本発明の化合物とＤＭＮの両方を投与した群では、投与の３週間後におけるＡＬＴ値は１０１．０４および１１７．０２Ｕ／Ｌとなり（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して３５％及び２５％減少し）；投与の３週間後におけるＡＳＴ値は２０３．４４及び２３１．５４Ｕ／Ｌとなった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して３２％及び２３％減少した）。したがって、本発明の化合物は、肝線維症に対して優れた阻害活性を有することが確認できる。
試験例５：肝障害モデルにおける経口投与による肝機能改善活性の評価（２）
ジメチルニトロソアミン（ＤＭＮ）により肝障害を誘発した雄性ＳＤラットに、本発明による化合物を４週間にわたり経口投与して、肝機能改善活性を評価した。具体的には、７週齢の雄性ＳＤラット（Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ社、韓国）を室温で７日間かけて実験室環境に適応させた。全体的な症状を観察し、健康なラットのみを実験に使用した。ラットを、５群（各群ｎ＝１０）、すなわち、正常対照群、ＤＭＮのみを投与する群、本発明の化合物（実施例２３、２６、または２９の化合物）とＤＭＮの両方を投与する群に分けた。ＤＭＮを精製水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で各週３日連続して腹腔内投与した（週３回、４週間）。第４週の肝障害の誘発完了後に血液サンプルを採取し、血清ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）値と血清ＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）値を測定して肝障害を確認した。本発明の化合物は、第４週の肝障害の誘発完了後１日目から４週間投与した。本発明の化合物を精製水に溶解し、経口ゾンデを使用して、２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、４週間にわたり経口投与した。血液サンプルは、０日目（第４週の肝障害の誘発が完了した１日後）および試験物質の投与後７日目、１４日目、２１日目および２８日目に採取した。採取した血液を凝固促進剤の入ったバキュテイナチューブに注入し、室温で約２０分間放置して各血液サンプルを凝固させた。１０分間遠心分離した後、得られた血清を使用して血液生化学的検査を行った。また、最後の投与から２４時間後に、剖検して摘出した肝臓を固定して組織標本を作製した。組織標本からスライドを調製し、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を行って、肝臓組織への損傷および肝臓組織における炎症性細胞の浸潤を顕微鏡で観察した。また、マッソントリクローム染色を行って、肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着を顕微鏡で観察した。実験方法の概要を図３に示す。測定から得られた結果は、ＳＰＳＳを用いてパラメトリック多重比較または非パラメトリック多重比較によって、群間比較を行った。Ｐ＜０．０５の場合、統計的に有意であると判断した。上記のように血液生化学的検査を行って得られた血清ＡＬＴ値および血清ＡＳＴ値を以下の表６および表７に示す。
Figure 0007692002000049
Figure 0007692002000050
表６および表７に示した結果から分かるように、４週間後のＤＭＮ投与群の血清ＡＬＴ値は約４～５倍となり、血清ＡＳＴ値は約３～４倍となった。しかし、本発明の化合物とＤＭＮの両方を投与した群では、投与の４週間後におけるＡＬＴ値は、５２．９３～５９．１２Ｕ／Ｌとなり（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して９．９～１９％減少し）；投与の４週間後におけるＡＳＴ値は、１１４．４５～１２５．５９Ｕ／Ｌとなった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して２１～２８％減少した）。特に、実施例２６の化合物投与群は、投与の４週間後で正常対照群と同等のＡＳＴ値を示した。したがって、本発明の化合物は、肝線維症に対して優れた治療活性を有することが確認できる。また、上記のように、正常対照群、ＤＭＮ投与群（４週）、本発明の化合物（実施例２３または２６の化合物）とＤＭＮの両方を投与する群の剖検を実施して肝組織標本を作製し、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色およびマッソントリクローム染色を実施することによって得られた結果を図４に示す。図４に示した結果から、肝臓組織への損傷の程度および肝臓組織における炎症性細胞の浸潤の程度を測定した。また、図４に示した結果から、肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着の程度を測定した。これらの結果を以下の表８に示す。
Figure 0007692002000051
Ｈ＆Ｅ染色の結果（図４）及び表８から分かるように、正常対照群と比較して、４週間後のＤＭＮ投与群における肝臓組織への損傷および肝臓組織における炎症性細胞の浸潤は、それぞれ約１７倍および約５倍に増加した。しかし、本発明の化合物（実施例２３または２６の化合物）とＤＭＮの両方を投与した群では、肝臓組織への損傷および肝臓組織における炎症性細胞の浸潤は、それぞれ細胞１０００個あたり２５９．１４～３１９．１４個および９０．００～１０１．４３個／ｍｍ２となった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較してそれぞれ約４３～５４％および約４６～５２％改善した）。また、マッソントリクローム染色の結果（図４）及び表８から分かるように、正常対照群と比較して、４週間後のＤＭＮ投与群の肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着は約１２倍に増加した。しかし、本発明の化合物（実施例２３または２６の化合物）とＤＭＮの両方を投与した群では、肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着は１０．７５～１２．４４％／ｍｍ２となった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して約５７～６３％減少した）。したがって、本発明の化合物（実施例２３及び２６の化合物）は、肝線維症に対して優れた阻害活性を有することが確認できる。
試験例６：ベータアミロイドによる神経細胞死の阻害活性の分析
神経変性疾患における主要な細胞毒性物質として知られているベータアミロイドによる神経細胞死に対する、本発明の化合物の阻害活性を、Ｎ２ａ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１３１、ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）および試験例２と同様の方法で単離した神経細胞（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｏｕｓｅ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｎ ｃｅｌｌｓ）において分析した。Ｎ２ａ細胞用の培地としては試験例３で使用した培地を、神経細胞用の培地としては試験例２で使用した培地をそれぞれ使用した。具体的には、Ｎ２ａ細胞（３×１０４細胞）と神経細胞（８×１０４細胞）を、それぞれの培地と共に、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。細胞を実施例１０の化合物および実施例２９の化合物でそれぞれ５μＭおよび５００ｎＭの濃度で処理し、３０分後に２０μＭのベータアミロイドで処理し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した。細胞を１０μLのＣＣＫ－８試薬（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＡＬＸ－８５０－０３９－ＫＩ０２）で処理した後、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで２時間インキュベートした。各群につき３つのウェルでテストし、各吸光度を４５０ｎｍで測定した。未処理の対照群の吸光度値を、細胞生存率１００％に設定した。各群の細胞生存率は、それぞれの吸光度値から計算した。結果を下記表９に示す。表９において、対照群は、２０μＭのベータアミロイドのみで処理した群を示す。
Figure 0007692002000052
表９の結果から、実施例１０の化合物及び実施例２９の化合物は、いずれもベータアミロイド処理による細胞毒性を有意に抑制することが確認できる。したがって、本発明による化合物は、ベータアミロイドに関連する様々な神経変性疾患の予防および治療に有用に適用することができる。
試験例７：ロテノンによるミトコンドリア損傷抑制活性の分析
神経変性疾患における主要な細胞傷害物質として知られるロテノンによるミトコンドリア損傷に対する、本発明の化合物の阻害活性を、Ｎ２ａ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１３１、ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）において分析した。具体的には、Ｎ２ａ細胞（３×１０４細胞）及び培地（５％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１６０００－０４４）および５０μｇ/ｍｌペニシリン-ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ、１１９９５－０６５）をＸＦ２４ウェル培養プレートの各ウェルに加え、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。細胞を実施例１０の化合物（５μＭ）で処理し、３０分後に１０μＭのロテノンで処理した後、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで２４時間インキュベートした。製造業者の説明書に従ってＸＦ Ｃｅｌｌ Ｍｉｔｏ Ｓｔｒｅｓｓ Ｔｅｓｔ Ｋｉｔ （Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０３０１５－１００）で処理した後、ＸＦ２４ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｆｌｕｘ Ａｎａｌｙｚｅｒ （Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、ミトコンドリア呼吸のレベルを測定した。各群につき４つのウェルでテストし、基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸、および予備呼吸能を測定した。各ミトコンドリア呼吸のレベルは、タンパク質定量値によって補正（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）した。未処理の対照群の基礎呼吸を１００％に設定し、残りの値を示した。これらの結果を下記表１０に示す。表１０において、対照群は、１０μＭのロテノンのみで処理した群を表す。
Figure 0007692002000053
表１０の結果から、実施例１０の化合物は、ロテノン処理によるミトコンドリア損傷を統計学的に有意なレベルに回復することが確認できる。したがって、本発明による化合物は、ミトコンドリアの損傷に関連する様々な神経変性疾患の予防および治療に有用に適用することができる。

Claims (12)

  1. 化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    式中、
    Ｒ１は、水素；Ｃ１～Ｃ４アルキル基；またはモノ－あるいはジ－Ｃ１～Ｃ５アルキルアミノで置換されているＣ１～Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、
    Ａは、下記化学式１ａ～１ｄの基からなる群から選択される基であり、
    前記化学式１ａ～１ｄにおいて、
    ＊は、化学式１の化合物に結合する位置を表し、
    ｎは、１、２、または３であり、
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素；Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるか、それらが結合している窒素原子と結合して、ピペリジンまたはピロリジンを形成し（前記ピペリジンまたはピロリジンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されている）、
    Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ５およびＲ６が環を形成して、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはテトラヒドロピランを形成し、
    Ｃｙは、ホモピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリン-4-イル、およびピロリジン-3-イルからなる群から選択される含窒素複素環基であり、前記含窒素複素環基は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換されている。
  2. Ｒ１が、水素；イソブチル基；またはジエチルアミノエチル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２が、メチル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ａが、化学式１ａの基または化学式１ｂの基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と結合して、ピペリジンまたはピロリジンを形成する、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記ピペリジンまたはピロリジンが、Ｃ１～Ｃ４アルキルで置換されている、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(4-メチルホモピペラジノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(4-(1-メチル)ピペリジニル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(1-ピロリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(1-ピペリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((1-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(3-(1-ベンジル)ピロリジニル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(2-(1-メチル)ピロリジノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(4-モルホリンアミノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(1-ピペリジンアミノ)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((S)-2-(1-エチル)ピロリジノメチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；及び
    N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-(2-(4-モルホリノ)エチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；
    N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩；及び
    N-((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(2-ジエチルアミノ)エトキシ-3-シアノフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド塩酸塩
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 化学式２の化合物を、ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＲ５Ｒ６－ＮＲ３Ｒ４、Ｃｙ、およびＮＨ２－Ｃｙからなる群から選択されるＮ含有化合物（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１で定義されているものと同一であり；Ｃｙは、ホモピペラジンであり、ホモピペラジンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され；ＮＨ２－Ｃｙは、ピペリジン-1-イルアミン、ピペリジン-4-イルアミン、モルホリン-4-イルアミン、およびピロリジン-3-イルアミンからなる群から選択される含窒素複素環式アミンであり、前記含窒素複素環式アミンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換されている）を用いてアシル化する工程を含む、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
    式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは、請求項１で定義されているものと同一である。
  10. 化学式３の化合物を、ＮＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２－ＣＨ２－ＣＲ５Ｒ６－ＮＲ３Ｒ４、Ｃｙ、およびＮＨ２－Ｃｙからなる群から選択されるＮ含有化合物（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１で定義されているものと同一であり；Ｃｙは、ホモピペラジンであり、ホモピペラジンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され；ＮＨ２－Ｃｙは、ピペリジン-1-イルアミン、ピペリジン-4-イルアミン、モルホリン-4-イルアミン、およびピロリジン-3-イルアミンからなる群から選択される含窒素複素環式アミンであり、前記含窒素複素環式アミンは、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはベンジルで任意選択的に置換されている）を用いてアシル化して、化学式４の化合物を調製する工程；ならびに
    化学式４の化合物を化学式５の化合物でアルキル化して、化学式１の化合物を調製する工程
    を含む、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
    ＜化学式５＞
    Ｒ１Ｘ
    式中、Ｒ１ は、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル基；またはモノ－あるいはジ－Ｃ １ ～Ｃ ５ アルキルアミノで置換されているＣ １ ～Ｃ ４ アルキル基であり、Ｒ２及びＡは、請求項１で定義されているものと同一であり、Ｘは、ハロゲンである。
  11. 治療有効量の請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、オートファジー誘導用医薬組成物。
  12. ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎、および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満、および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症の予防用または治療用の請求項１１に記載の医薬組成物。
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