JP7657807B2 - 三環式テトラヒドロイソキノリン誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 - Google Patents

三環式テトラヒドロイソキノリン誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 Download PDF

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Description

本願は、出願日が2020年1月10日の中国特許出願CN202010025118.5、出願日が2020年1月14日の中国特許出願CN202010036802.3、出願日が2020年4月9日の中国特許出願CN202010273891.3、出願日が2020年7月15日の中国特許出願CN202010680491.4、出願日が2020年8月14日の中国特許出願CN202010819555.4及び出願日が2020年9月16日の中国特許出願CN202010971693.4の優先権を主張する。上記中国特許出願の全文は、本願に援用されている。
本開示は、医薬分野に属し、三環式テトラヒドロイソキノリン誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式（I）に示される三環式テトラヒドロイソキノリン誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、並びにエストロゲン受容体モジュレーターとしてエストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害を治療するための使用に関し、前記疾患は、特に好ましくは乳癌である。
長期にわたる基礎研究及び臨床監視を経て、乳癌、卵巣癌、骨粗鬆症、統合失調症及びアルツハイマー病などの疾患は、エストロゲンシグナル伝達経路の異常に密接に関連していることが見出されている。エストロゲンは、内分泌系により分泌されるステロイドホルモンであり、生殖器系、骨組織、心血管、免疫系及び中枢神経系のいずれにおいても重要な役割を果たしている。エストロゲンシグナル伝達系は、細胞の増殖、分化及びアポトーシスの調節において重要な役割を果たしている。乳癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌などのエストロゲン依存性腫瘍の発生及び進行は、いずれもエストロゲンに密接に関連している。現在、乳癌の主要化学療法は、例えばタモキシフェン（Tamoxifen）のような抗エストロゲン剤を使用するが、タモキシフェンは、子宮においてエストロゲンアゴニストの特性を示し、子宮の癌細胞に対して刺激作用を有する。これらの重篤な副作用により、安全且つ効果的な新しい治療方法を求めることが必須となっている。
エストロゲンシグナル伝達経路の重要なタンパク質の1つは、エストロゲン受容体（ER）であり、ERは、ステロイドホルモン受容体であり、核内受容体スーパーファミリーにおけるリガンドにより活性化される転写因子に属し、それぞれ異なる遺伝子によってコードされるERα（1950年に発見された）及びERβ（1996年に発見された）という2つのアイソフォームを含む。Erα及びErβは、アミノ酸レベルで高度の類似性を示し、DNA結合ドメインでの類似度は、最大97%に達し、リガンド結合ドメインでの類似度は、最大56%に達するが、N末端でわずか24%の低い相同性である。ERは、6つのドメイン（A～F）を含み、4つの主要な機能領域を構成し、N末端のA/Bドメインの機能領域は、非リガンド依存性転写活性化機能領域AF-1を有し、AF-1は、構成的活性化活性を有し、基本転写因子、再活性化因子及び他の転写因子との作用によって標的遺伝子の転写を活性化し、当該領域は、複数のリン酸化部位を有し、AF-1の作用は、タンパク質のリン酸化に依存することが文献に報道されている。CドメインからなるDNA結合ドメイン（DBD）は、高い保存性を有し、2つのジンクフィンガードメインを含み、標的DNAに特異的に結合することができ、また、当該ドメインは、受容体の二量体化に対して重要な役割を果たしている。Dドメインは、ヒンジ領域であり、DBDとリガンドドメイン（LBD）を連結し、保存性が低い（2つのアイソフォームの相同性がわずか30%である）。C末端のEドメインは、リガンド結合ドメイン（LBD）を構成し、当該ドメインは、ERとエストロゲン、SERM（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、SERD（選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター）などのリガンドの特異的結合を決定する。LBDは、リガンド依存性転写活性化機能領域AF-2を有し、AF-1との相乗作用により、ER受容体が標的遺伝子の転写を活性化する機能を発揮している。同時に、LBDは、強力な二量体化界面を有するとともに、リガンドがない場合でも依然として機能を発揮できるため、LBDは、受容体が二量体化する重要な部位である。
Erαは、主に子宮、卵巣、精巣、下垂体、腎臓、精巣上体及び副腎に分布するが、Erβは、主に前立腺、卵巣、肺、膀胱、脳及び血管に分布する。完全アゴニスト又は完全アンタゴニストがいずれも重篤な副作用を有するため、SERMを研究する必要がある。その「選択性」とは、SERMが骨、肝臓、心血管系のERβ集中領域などのいくつかの組織においてアゴニストとして働くが、乳腺などの別のいくつかの組織においてアンタゴニストとして働くことを意味する。それは、子宮（Erαが顕著な領域）においてアゴニストであってもよく、アンタゴニストであってもよい。現在市販されているSERMは、タモキシフェン（Tamoxifen）、ラロキシフェン（Raloxifene）、バゼドキシフェン（Bazedoxifene）及びトレミフェン（Toremifene）などを含むが、研究により、現在市販されているSERMは、重篤な副作用を有し、例えば、タモキシフェン及びトレミフェンを長期間服用すると子宮内膜増殖症、ポリープ及び子宮内膜癌などを引き起こし、ラロキシフェンのよく見られる副作用が火照り、下肢痛、乳房の腫れ及び静脈血栓症などを含むことが発見された。従って、新規な化合物の研究及び開発は、解決すべき課題となっている。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERMs）と呼ばれる化合物に属するタモキシフェンは、Erαを安定化させるとともにERα受容体レベルをわずかにアップレギュレートする作用を有し、逆に、フルベストラント（fulvestrant）は、Erαの急速な分解を引き起こし、ER受容体シグナル伝達経路の遮断を促進し、このような化合物は、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERDs）と呼ばれる。これらのSERMs及びSERDsの作用機序の違いは、これらの化合物の抵抗を引き起こす機序でもあるように思われる。タモキシフェン耐性であるがER陽性のままである多くの腫瘍は、フルベストラントに対して依然として敏感である。臨床所見に基づき、フルベストラントのようなSERDsは、ERα陽性であり、タモキシフェン耐性であるいくつかの乳癌を効果的に治療することができる。従って、Erαの分解を引き起こす化合物は、抗エストロゲン療法（異なるSERMs、アロマターゼ阻害剤及びSERDsを順に使用する可能性がある）による乳癌患者の治療に成功する治療効果持続期間を延長することに使用することができる。
選択的エストロゲン受容体媒介性のモジュレーターについて開示された特許出願は、WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834、WO2014106848及びEP1113007を含む。
本開示の目的は、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩を提供することであり、そのうち、一般式（I）で表される化合物の構造は、以下の通りであり、
そのうち、
環Aはヘテロシクリル基であり、
Zは、O原子、S原子、NR7及びCR9R10から選択され、
G1、G2、G3及びG4は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してCR8又はN原子であり、
R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R2は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R3は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R6は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R7は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、プロパルギル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R9及びR10は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、
nは1、2又は3であり、
sは0、1又は2であり、且つ
pは0、1、2又は3である。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩であって、
そのうち、
R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
環Aはヘテロシクリル基であり、
Zは、O原子、S原子、NR7及びCR9R10から選択され、
G1、G2、G3及びG4は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してCR8又はN原子であり、
R2は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R3は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R5は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R6は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R7は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、プロパルギル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R9及びR10は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、
nは1、2又は3であり、
sは0、1又は2であり、且つ
pは0、1、2又は3である。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、環Aは、3～6員のヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は、N原子、O原子又はS原子から選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択され、より好ましくはピロリジニル基及びピペリジニル基である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、G1、G2、G3及びG4は全てCR8であり、又は、G1、G2、G3及びG4のうちの1つはN原子であり、その他はCR8であり、好ましくは、G1、G2、G3及びG4は全てCR8であり、又は、G1はNであり、G2、G3及びG4はCR8であり、R8は、一般式（I）で定義された通りであり、好ましくは、R8は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子又はハロゲンである。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩は、一般式（II）で表される化合物であり、
そのうち、
rは0、1、2又は3であり、
qは1、2又は3であり、
tは1又は2であり、
Z、G1、R1a、R1b、R2～R6、R8、n及びsは、一般式（I）で定義された通りである。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩は、一般式（IIG）又は一般式（IIGa）で表される化合物であり、
そのうち、
R11a及びR11bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
kは1～6の整数であり、
qは1、2又は3であり、
tは1又は2であり、
rは0、1、2又は3であり、
G1、Z、R1a、R1b、R2～R4、R6、R8、n及びsは、一般式（I）で定義された通りである。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）及び一般式（IIGa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、ZはNR7又はO原子であり、R7は、一般式（I）で定義された通りである。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）及び一般式（IIGa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、ZはNR7であり、R7は、一般式（I）で定義された通りである。
本開示の別の実施形態において、一般式（II）、一般式（IIG）及び一般式（IIGa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、qは2であり、且つtは1であり、又はqは2であり、且つtは2である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）及び一般式（IIGa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、nは1である。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩は、一般式（III）又は一般式（IIIa）で表される化合物であり、
そのうち、
rは0、1、2又は3であり、
G1、R1a、R1b、R2～R8及びsは、一般式（I）で定義された通りである。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩は、一般式（IV）又は一般式（IVa）で表される化合物であり、
そのうち、
rは0、1、2又は3であり、
G1、R1a、R1b、R2～R8及びsは、一般式（I）で定義された通りである。
本開示の別の実施形態において、前記一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、G1はCR8であり、R8は、一般式（I）で定義された通りである。
本開示の別の実施形態において、前記一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、G1はNである。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R7は水素原子である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基及びハロアルキル基から選択される。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、フッ素原子及びC1-6アルキル基から選択され、好ましくは、R1a及びR1bは重水素原子である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基及びハロアルキル基から選択され、好ましくは、R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子及びC1-6アルキル基から選択される。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R2は水素原子である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R3は水素原子である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R4は水素原子又はアルキル基であり、好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R5はアルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択にハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基及びシクロアルキル基から選択される1つ又は複数の置換基により更に置換され、好ましくは、R5はアルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択にハロゲン及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、より好ましくは-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH2OH、-CH2-CF2-CH3又は-CH2-CF（CH3）2であり、最も好ましくは-CH2-CF3又は-CH2-CF2-CH2OHである。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R5はアルキル基又はハロアルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択にハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基及びシクロアルキル基から選択される1つ又は複数の置換基により更に置換され、好ましくはアルキル基又はハロアルキル基であり、より好ましくは-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3又は-CH2-CF（CH3）2であり、最も好ましくは-CH2-CF3である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R6は水素原子又はハロアルキル基である。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R6はハロアルキル基であり、好ましくはハロC1-6アルキル基であり、より好ましくは-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CF3又は-CH2-CH2-CH2-CF3であり、より好ましくは-CH2-CH2-CH2Fである。
本開示の別の実施形態において、一般式（I）、一般式（II）、一般式（IIG）、一般式（IIGa）、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、R8は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及びシアノ基から選択され、好ましくは水素原子又はハロゲンである。
本開示の別の実施形態において、一般式（II）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、G1はCR8又はN原子であり、好ましくはN原子であり、ZはNR7又はO原子であり、R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子又は重水素原子から選択され、R2は水素原子であり、R3は水素原子であり、R4はメチル基であり、R5はC1-6アルキル基であり、前記C1-6アルキル基は、任意選択にハロゲン及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の置換基所により置換され、R6はハロC1-6アルキル基であり、R7は水素原子であり、R8は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子又はハロゲンであり、rは0、1又は2であり、nは1であり、qは1又は2であり、且つ tは1である。
本開示の別の実施形態において、一般式（III）、一般式（IIIa）、一般式（IV）及び一般式（IVa）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩において、G1はCR8又はN原子であり、好ましくはN原子であり、R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子又は重水素原子から選択され、R2は水素原子であり、R3は水素原子であり、R4はメチル基であり、R5はC1-6アルキル基であり、前記C1-6アルキル基は、任意選択にハロゲン及びヒドロキシル基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、R6はハロC1-6アルキル基であり、R7は水素原子であり、R8は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子又はハロゲンであり、且つrは0、1又は2である。
本開示の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：





本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
XはBrであり、
G1、G2、G3及びG4は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してCR8又はN原子であり、
R1a及びR1bは、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R2は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R3は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R5は、アルキル基、ハロアルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
nは1、2又は3であり、且つ
sは0、1又は2である。一般式（IA）の化合物は、一般式（I）の化合物を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
XはBrであり、
G1、G2、G3及びG4は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してCR8又はN原子であり、
R2は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R3は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R5は、アルキル基、ハロアルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
nは1、2又は3であり、且つ
sは0、1又は2である。一般式（IA）の化合物は、一般式（I）の化合物を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、それは、一般式（IIA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
XはBrであり、
rは0、1、2又は3であり、
G1、R1a、R1b、R2～R5、R8、n及びsは、一般式（IA）で定義された通りである。一般式（IIA）の化合物は、一般式（II）の化合物を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、それは、一般式（IIIA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
XはBrであり、
rは0、1、2又は3であり、
G1、R1a、R1b、R2～R5、R8及びsは、一般式（IA）で定義された通りである。一般式（IIIA）の化合物は、一般式（III）の化合物を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、それは、一般式（IIIaA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
XはBrであり、
rは0、1、2又は3であり、
G1、R1a、R1b、R2～R5、R8及びsは、一般式（IA）で定義された通りである。一般式（IIIaA）の化合物は、一般式（IIIa）の化合物を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、それは、一般式（IIGA）又は一般式（IIGaA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
Rwは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
であり、
Zは、O原子、S原子、NR7及びCR9R10から選択され、
G1は、CR8又はN原子であり、
R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R2は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R3は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R6は、水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、カルボン酸エステル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R7は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、プロパルギル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R9及びR10は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、
R11a及びR11bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
kは1～6の整数であり、
qは1、2又は3であり、
tは1又は2であり、
nは1、2又は3であり、
rは0、1、2又は3であり、且つ
sは0、1又は2である。
本開示の別の態様は、一般式（IA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩を提供し、それは、一般式（IIGA）又は一般式（IIGaA）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
Rwは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
であり、
Zは、O原子、S原子、NR7及びCR9R10から選択され、
G1は、CR8又はN原子であり、
R2は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R3は、水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択され、そのうち、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R6は、水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、カルボン酸エステル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R7は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、プロパルギル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、任意選択にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
R9及びR10は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、
R11a及びR11bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
kは1～6の整数であり、
qは1、2又は3であり、
tは1又は2であり、
nは1、2又は3であり、
rは0、1、2又は3であり、且つ
sは0、1又は2である。
本開示の典型的な中間体化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：





本開示の別の態様は、一般式（I）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、当該方法は、
一般式（IA）の化合物と一般式（IB）の化合物がカップリング反応を起こして一般式（I）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
環A、Z、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R2～R6、p、n及びsは、一般式（I）の化合物のように定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（II）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、当該方法は、
一般式（IIA）の化合物と一般式（IIB）の化合物がカップリング反応を起こして一般式（II）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
G1、Z、R1a、R1b、R2～R6、R8、r、q、t、n及びsは、一般式（II）の化合物のように定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（III）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、当該方法は、
一般式（IIIA）の化合物と一般式（IIIB）の化合物がカップリング反応を起こして一般式（III）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
G1、R1a、R1b、R2～R8、r及びsは、一般式（III）の化合物のように定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（IIIa）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、当該方法は、
一般式（IIIaA）の化合物と一般式（IIIB）の化合物がカップリング反応を起こして一般式（IIIa）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
G1、R1a、R1b、R2～R8、r及びsは、一般式（IIIa）の化合物のように定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（IIG）又は一般式（IIGa）の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、当該方法は、
一般式（IIGA）の化合物からヒドロキシ保護基を除去して一般式（IIG）の化合物を得るステップと、
一般式（IIGaA）の化合物からヒドロキシ保護基を除去して一般式（IIGa）の化合物を得るステップと、を含み、
そのうち、
Rwは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
であり、
Z、G1、R1a、R1b、R2～R4、R6、R8、R11a、R11b、q、t、k、r、n及びsは、一般式（IIG）の化合物のように定義された通りである。
本開示の別の態様は、治療有効量の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。本開示は、各一般式で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む上記医薬組成物の調製方法に更に関する。
本開示の別の態様は、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを保護する医薬組成物の、エストロゲン受容体モジュレーターの調製、好ましくはエストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）の調製における使用に関する。
本開示の別の態様は、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物の、癌を予防及び/又は治療する薬物の調製における使用に関し、そのうち、前記癌は、好ましくは乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病及び白血病から選択され、好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択され、より好ましくは乳癌である。
本開示の別の態様は、一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物の、エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害を予防及び/又は治療する薬物における使用に関する。そのうち、前記エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害は、好ましくは癌、中枢神経系欠陥、循環器欠陥、血液系欠陥、免疫疾患及び炎症疾患、感受性感染症、代謝欠陥、神経学的欠陥、精神的欠陥及び生殖欠陥から選択される。そのうち、前記癌は、好ましくは乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、血友病及び白血病から選択され、より好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択され、最も好ましくは乳癌であり、前記中枢神経系（CNS）欠陥は、アルコール中毒又は片頭痛であってもよく、前記循環器欠陥は、大動脈瘤、心筋梗塞感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧であってもよく、前記血液系欠陥は、深部静脈血栓であってもよく、前記免疫疾患及び炎症疾患は、グレーブス病、関節炎、多発性硬化、肝硬変であってもよく、前記感染感受性は、B型肝炎、慢性肝疾患であってもよく、前記代謝欠陥は、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症であってもよく、前記神経学的欠陥は、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈症であってもよく、前記精神的欠陥は、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、痴呆、大うつ病性障害、精神病であってもよく、前記生殖欠陥は、月経初潮年齢、子宮内膜症、不妊症などであってもよい。
本開示の別の態様は、それを必要とする患者に治療有効量の本開示の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物を投与することを含む癌の治療方法に関する。当該方法は優れた有効性と少ない副作用を示している。そのうち、前記癌は、好ましくは乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病及び白血病から選択され、好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択され、より好ましくは乳癌である。
本開示の別の態様は、それを必要とする患者に治療有効量の本開示の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物を投与することを含むエストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害の治療方法に関する。当該方法は優れた有効性と少ない副作用を示している。そのうち、前記エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害は、好ましくは癌、中枢神経系欠陥、循環器欠陥、血液系欠陥、免疫疾患及び炎症疾患、感受性感染症、代謝欠陥、神経学的欠陥、精神的欠陥及び生殖欠陥から選択される。そのうち、前記癌は、好ましくは乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、血友病及び白血病から選択され、より好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択され、最も好ましくは乳癌であり、前記中枢神経系（CNS）欠陥は、アルコール中毒又は片頭痛であってもよく、前記循環器欠陥は、大動脈瘤、心筋梗塞感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧であってもよく、前記血液系欠陥は、深部静脈血栓であってもよく、前記免疫疾患及び炎症疾患は、グレーブス病、関節炎、多発性硬化、肝硬変であってもよく、前記感染感受性は、B型肝炎、慢性肝疾患であってもよく、前記代謝欠陥は、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症であってもよく、前記神経学的欠陥は、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈症であってもよく、前記精神的欠陥は、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、痴呆、大うつ病性障害、精神病であってもよく、前記生殖欠陥は、月経初潮年齢、子宮内膜症、不妊症などであってもよい。
本開示の別の態様は、薬物とする、本開示の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーその混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、癌を治療する薬物とする、本開示の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーその混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。そのうち、前記癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、卵巣瘤、血友病及び白血病から選択されてもよく、好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌又は子宮癌であり、より好ましくは乳癌である。
本開示の別の態様は、エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害を治療する薬物とする、本開示の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーその混合物の形態、その薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。そのうち、前記エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害は、好ましくは癌、中枢神経系欠陥、循環器欠陥、血液系欠陥、免疫疾患及び炎症疾患、感受性感染症、代謝欠陥、神経学的欠陥、精神的欠陥及び生殖欠陥から選択される。そのうち、前記癌は、好ましくは乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、血友病及び白血病から選択され、より好ましくは乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌から選択され、最も好ましくは乳癌であり、前記中枢神経系（CNS）欠陥は、アルコール中毒又は片頭痛であってもよく、前記循環器欠陥は、大動脈瘤、心筋梗塞感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧であってもよく、前記血液系欠陥は、深部静脈血栓であってもよく、前記免疫疾患及び炎症疾患は、グレーブス病、関節炎、多発性硬化、肝硬変であってもよく、前記感染感受性は、B型肝炎、慢性肝疾患であってもよく、前記代謝欠陥は、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症であってもよく、前記神経学的欠陥は、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、眩暈症であってもよく、前記精神的欠陥は、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、痴呆、大うつ病性障害、精神病であってもよく、前記生殖欠陥は、月経初潮年齢、子宮内膜症、不妊症などであってもよい。
活性化合物を任意の適切な経路での投与に適する形態にすることができ、活性化合物は、好ましくは単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態である。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態はタブレット剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、散薬、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生散薬又は液体製剤であってもよい。
本開示に係る治療方法に使用される化合物又は組成物の用量は、一般的に、疾患の重症度、患者の体重及び化合物の相対的な有効性によって変わる。ところが、一般的ガイドラインとして、好適な単位用量は0.1～1000 mgであってよい。
本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、1種又は複数種の添加物が含まれてもよく、前記添加物は充填剤（希釈剤）、粘着剤、湿潤剤、崩壊剤や賦形剤などの成分から選択される。投与方法によって、組成物は0.1～99重量%の活性化合物を含んでもよい。
活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適する形態であってもよく、例えば、タブレット剤、糖衣錠、錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤である。経口組成物は、当該分野で知られている、医薬組成物を調製するための任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、見た目も口当たりも良い医薬製剤として提供されるように、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤から選択される1種又は複数種の成分を含んでもよい。錠剤は、活性成分と、錠剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
水性懸濁液は活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。水性懸濁液は、例えばエチルパラベン又はn-プロピルパラベンなどの1種又は複数種の防腐剤、1種又は複数種の着色剤、1種又は複数種の矯味剤及び1種又は複数種の甘味剤を含んでもよい。
油性懸濁液は活性成分を植物油に懸濁させることによって調製されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。当たりの良い製剤を提供するためには、上記甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。
水が加えられることにより、水性懸濁液の調製に適する分散性粉末と顆粒は、活性成分、及び混合用の分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は1種又は複数種の防腐剤を提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、上記の例を説明することができる。甘味剤、矯味剤及び着色剤のような他の賦形剤を加えてもよい。酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を加えることにより、これらの組成物を保存する。
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液が挙げられる。滅菌注射製剤はその活性成分が油相に溶解した滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解する。その後、油溶液を水とグリセロールの混合物に加えて処理してマイクロエマルションを形成する。局所で大量に注射することによって、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血液に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するためには、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型静脈内ポンプが挙げられる。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術により、上記好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。なお、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として都合よく使用することができる。
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸では液体であるため直腸で溶解して薬物を放出する刺激性のない適切な賦形剤と、を混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバター、グリセロールゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物を含む。
当業者によく知られているように、薬物の投与量は多くの要因から決まるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組成などを含むが、これらに限定されず、また、治療モード、一般式化合物（I）の1日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療方法は従来の治療計画に従って検証することができる。
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は下記の意味を有する。
「アルキル基」という用語は、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは1～12個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは1～6個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、前記置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合が含まれるアルキル化合物であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。それは、2～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは2～12個（例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、より好ましくは2～6個の炭素原子を含む。アルケニル基は置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも1つの炭素-炭素三重結合が含まれるアルキル化合物であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。それは、2～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは2～12個（例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、より好ましくは2～6個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な実例は、-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH（CH3）2、-C（CH3）2C≡CH、-C（CH3）2C≡CCH3などを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルキレン基」という用語は、親アルカンの同一の炭素原子又は2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を除去して誘導された2つの残基を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基であり、それは、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは1～12個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（-CH2-）、1,1-エチレン（-CH（CH3）-）、1,2-エチレン（-CH2CH2）-、1,1-プロピレン（-CH（CH2CH3）-）、1,2-プロピレン（-CH2CH（CH3）-）、1,3-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、1,4-ブチレン（-CH2CH2CH2CH2-）などを含むが、それらに限定されない。アルキレン基は置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結部位で置換されてもよく、前記置換基は、独立して任意選択的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、-O-（アルキル基）及び-O-（非置換のシクロアルキル基）であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択に置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基であり、シクロアルキル環は、3～20個の炭素原子を含み、好ましくは3～12個（例えば3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、より好ましくは3～8個の炭素原子を含み、最も好ましくは3～6個（例えば3、4、5又は6）の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエン基、シクロオクチル基などを含み、好ましくはシクロアルキル基であり、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、5～20員の単環同士が1つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9及び10員）である。環同士が共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は
を含む。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、そのうち、1つ又は複数の環は1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9及び10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は
を含む。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、5～20員で、任意の2つの環が直接連結していない2つの炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9及び10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は次のもの：
を含む。
前記シクロアルキル環は、上記シクロアルキル基（例えば単環、縮合環、スピロ環及び架橋環のシクロアルキル基）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基に縮合するものを含み、そのうち、親構造に連結している環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基などを含み、好ましくはインダニル基、テトラヒドロナフチル基である。
シクロアルキル基は任意選択に置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選択されるは1つ又は複数の基であることが好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基であり、3～20個の環原子を含み、そのうち、1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、S、S（O）及びS（O）2から選択されるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分が含まれず、残りの環原子が炭素である。好ましくは3～12個（例えば3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の環原子を含み、そのうち、1～4個（例えば1、2、3及び4個）はヘテロ原子であり、好ましくは3～8個の環原子を含み、そのうち、1～3個はヘテロ原子であり、好ましくは3～6個の環原子を含み、そのうち、1～3個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾール基、ジヒドロピロール基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含み、好ましくはテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基である。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、5～20員の単環同士が1つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基であり、そのうち、1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、S、S（O）及びS（O）2から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。それは、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9及び10員）である。環同士が共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基はモノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員又は5員/6員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は
を含む。
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基であり、1つ又は複数の環が1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、S、S（O）及びS（O）2から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9及び10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、5～14員で、任意の2つの環が直接連結されていない2つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、1つ又は複数の環原子が窒素、酸素、S、S（O）及びS（O）2から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは6～14員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9及び10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
前記ヘテロシクリル環は、ヘテロシクリル基（例えば、単環、縮合環、スピロ環及び架橋環のシクロアルキル基）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基に縮合するものを含み、そのうち、親構造に接続されている環がヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は任意選択に置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する6～20員の全炭素単環式又は縮合多環式（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基であり、好ましくは6～10員であり、より好ましくは6員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。前記アリール環はアリール基がヘテロアリール環、ヘテロシクリル環又はシクロアルキル環に縮合するものを含み、そのうち、親構造に接続されている環がアリール基であり、その非限定的な実例は、
を含む。
アリール基は置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、1～4個（例えば1、2、3及び4個）のヘテロ原子、5～20個の環原子を含むヘテロ芳香族系であり、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは5～10員（例えば5、6、7、8、9及び10員）であり、1～3個のヘテロ原子を含み、より好ましくは5員又は6員であり、1～3個のヘテロ原子を含み、非限定的な実例は、例えばピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基などが挙げられる。前記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基に縮合してもよく、そのうち、親構造に接続されている環がヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
ヘテロアリール基は任意選択に置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、親部分の環原子から1つの水素原子を除去して誘導された1つの残基、又は親部分の同じ環原子又は2つの異なる環原子から2つの水素原子を除去して誘導された2つの残基を有する。
「アルキルチオ基」という用語は、-S-（アルキル基）及び-S-（非置換のシクロアルキル基）であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。アルキルチオ基の非限定的な実例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基を含む。アルキルチオ基は任意選択に置換又は非置換であってもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基及びヘテロシクロアルキルチオから選択される1つ又は複数の基であることが好ましい。
「シクロアルコキシ基」という用語は、-O-シクロアルキルであり、そのうち、シクロアルキル基は前記に定義された通りである。
「ハロアルキル基」という用語は、1つ又は複数のハロゲンにより置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。
「重水素化アルキル基」という用語は、1つ又は複数の重水素原子により置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。「ハロアルコキシ基」という用語は、ハロゲンにより置換されたアルコキシ基であり、そのうち、アルコキシ基は前記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、1つ又は複数のヒドロキシル基により置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は前記に定義された通りである。
「ハロヒドロキシアルキル基」という用語は、1つ又は複数のハロゲンにより置換されたヒドロキシアルキル基であり、そのうち、ヒドロキシアルキル基は前記に定義された通りである。「ヒドロキシ基」という用語は、-OH基である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「アミノ基」という用語は、-NH2である。
「シアノ基」という用語は、-CNである。
「ニトロ基」という用語は、-NO2である。
「アルデヒド基」という用語は、-C（O）Hである。
「カルボキシ基」という用語は、-C（O）OHである。
「アルデヒド基」という用語は、-C（O）Hである。
「カルボン酸エステル基」という用語は、-C（O）O（アルキル基）又は-C（O）O（シクロアルキル基）であり、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基は前記に定義された通りである。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、当該分野で既知のヒドロキシル基を保護するのに適した基であり、文献（「Protective Groups in Organic Synthesis」, 5 Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）におけるヒドロキシ保護基を参照する。例として、好ましくは、前記ヒドロキシ保護基は、例えばトリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基などの（C1-10アルキル基又はアリール基）3シリル基であってもよく、例えばメチル基、tert-ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（MOM）、エトキシエチル基、2-テトラヒドロピラニル基（THP）などの、C1-10アルキル基又は置換アルキル基、好ましくはアルコキシ基又はアリール基により置換されたアルキル基、より好ましくはC1-6アルコキシ基により置換されたC1-6アルキル基又はフェニル基により置換されたC1-6アルキル基、最も好ましくはC1-4アルコキシ基により置換されたC1-4アルキル基であってもよく、例えばホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などの（C1-10アルキル又はアリール）アシル基であってもよく、（C1-6アルキル又はC6-10アリール）スルホニル基であってもよく、（C1-6アルコキシ又はC6-10アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。「任意選択の」又は「任意選択に」とはその後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、必ずしもそうであると限らないことを意味し、当該表現には当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択にアルキル基により置換されたヘテロシクリル基」とはアルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうであると限らないことを意味し、当該表現にはヘテロシクリル基がアルキル基により置換される場合とヘテロシクリル基がアルキル基により置換されない場合を含む。
「置換される」とは、基における1つ又は複数の水素原子、好ましくは最大5個、より好ましくは1～3個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換されることを意味し、各置換基は、いずれも独立したオプションを有する（即ち、置換基が相同又は相違であってもよい）。言うまでもないが、置換基は化学的に可能な部位にのみ位置し、当業者は過度の努力なしに（実験又は理論により）可能な又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」とは本明細書に記載の1種又は複数種の化合物又はその生理学的に/薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に/薬学的に許容される担体及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物学的活性を発揮するためのものである。
「薬学的に許容される塩」とは本開示に係る化合物の塩であり、このような塩は哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有效性を有し、且つ所望の生物学的活性を有する。
本開示に係る化合物には、その同位体誘導体が含まれる。「同位体誘導体」という用語は、1種又は複数種の同位体に富む原子が存在することだけにおいて構造が異なる化合物である。例えば、本開示に係る構造を備えながら、水素が「重水素」又は「三重水素」によって置き換えられ、又はフッ素が18F-フッ素標識（18F同位体）によって置き換えられ、又は炭素原子が11C-、13C-、又は14C-に富む炭素（11C-、13C-又は14C-炭素標識、11C-、13C-又は14C-同位体）によって置き換えられた化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態学又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。
本開示の様々な重水素化形態の式（I）化合物は、炭素原子に結合している利用可能な水素原子の各々が独立して重水素で置き換えることができ、特に断りのない限り、1つの位置が具体的にD又は重水素と指定されている場合、当該位置は、重水素の天然存在度（それが0.015%）よりも少なくとも3000倍高い存在度の重水素（即ち、少なくとも45%の重水素の取り込み）を有すると理解されるべきである。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）化合物を調製する場合に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、従来技術により重水素化試薬を使用して合成してもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化リチウムアルミニウム、重水素化ヨードエタンや重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。
薬物又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な用量である。有効量は人によって決定されるもので、被投与者の年齢と一般状況に依存し、具体的な活性物質にも依存するが、個体での好適な有効量は、当業者が通常の試験により決定することができる。
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は次の技術案を採用する。
技術案1
本開示に係る一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩の製造方法は、
一般式（IA）の化合物と一般式（IB）の化合物が塩基性条件下で、触媒の存在下でカップリング反応を起こして一般式（I）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
環A、Z、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R2～R6、p、n及びsは、一般式（I）で定義された通りである。
技術案2
本開示に係る一般式（II）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（IIA）の化合物と一般式（IIB）の化合物が塩基性条件下で、触媒の存在下でカップリング反応を起こして一般式（II）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
G1、Z、R1a、R1b、R2～R6、R8、r、q、t、n及びsは、一般式（II）で定義された通りである。
技術案3
本開示に係る一般式（III）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（IIIA）の化合物と一般式（IIIB）の化合物が塩基性条件下で、触媒の存在下でカップリング反応を起こして一般式（III）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
G1、R1a、R1b、R2～R8、r及びsは、一般式（III）で定義された通りである。
技術案4
本開示に係る一般式（IIIa）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（IIIaA）の化合物と一般式（IIIB）の化合物が塩基性条件下で、触媒の存在下でカップリング反応を起こして一般式（IIIa）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
XはBrであり、
G1、R1a、R1b、R2～R8、r及びsは、一般式（IIIa）で定義された通りである。
技術案5
本開示に係る一般式（IIG）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（IIGA）の化合物から、相間移動触媒の存在下（好ましくはn-テトラブチルアンモニウムフルオリド）で、ヒドロキシ保護基を除去して一般式（IIG）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Rwは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
であり、
Z、G1、R1a、R1b、R2～R4、R6、R8、R11a、R11b、q、t、k、r、n及びsは、一般式（IIG）で定義された通りである。
技術案6
本開示に係る一般式（IIGa）で表される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態並びにその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（IIGaA）の化合物から、相間移動試薬の存在下（好ましくはn-テトラブチルアンモニウムフルオリド）で、ヒドロキシ保護基を除去して一般式（IIGa）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Rwは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
であり、
Z、G1、R1a、R1b、R2～R4、R6、R8、R11a、R11b、q、t、k、r、n及びsは、一般式（IIGa）で定義された通りである。
上記合成技術案1～4において、塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、前記有機塩基類は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシドを含むが、これらに限定されず、前記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくはナトリウムtert-ブトキシドである。
上記合成技術案1～4において、前記触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニリル）［2-（2'-アミノ-1,1'-ビフェニリル）］パラジウム、［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、1,1'-ビス（ジベンジルリン）ジクロロジペンチル鉄パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを含むが、これらに限定されない。
上記合成技術案5及び6における相間移動試薬は、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（TEBA）、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、n-テトラブチルアンモニウムフルオリド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（TBAB）、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド及び塩化テトラデシルトリメチルアンモニウムを含むが、これらに限定されず、好ましくはn-テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われ、使用される溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、水又はN,N-ジメチルホルムアミド及びその混合物を含むが、これらに限定されない。
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び/又は質量分析（MS）によって決定される。NMRシフト（δ）は、10-6（ppm）の単位で示される。NMRの測定は、核磁気共鳴分光計Bruker AVANCE-400が使用され、測定溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDCl3）、重水素化メタノール（CD3OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
MSの測定は、液体クロマトグラフ質量分析計Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS（メーカー：Agilent, MSモデル：6110/6120 Quadrupole MS）が使用される。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD（メーカー：waters, MSモデル：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector）
THERMO Ultimate 3000- Q Exactive（メーカー：THERMO, MSモデル：THERMO Q Exactive）
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析には、高速液体クロマトグラフAgilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD及びWaters HPLC e2695-2489が使用される。
キラルHPLC分析測定には、高速液体クロマトグラフAgilent 1260 DADが使用される。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフWaters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP及びGilson GX-281が使用される。
キラル分取には、分取クロマトグラフShimadzu LC-20APが使用される。
CombiFlash高速分取クロマトグラフとしては、Combiflash Rf200（TELEDYNE ISCO）が使用される。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用されるシリカゲル板の仕様は、0.15 mm～0.2 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は0.4 mm～0.5 mmである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル製200～300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
キナーゼ平均阻害率及びIC50値の測定は、マイクロプレートリーダーNovoStar（ドイツBMG社）が使用される。
本開示に係る既知の出発物質は、本分野の既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、又はABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技（Accela ChemBio Inc）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例では、特別な説明がなければ、反応はいずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコに容量約1 Lのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることである。
水素雰囲気とは、反応フラスコに容量約1 Lの水素バルーンが接続されていることである。
加圧水素化反応には、Parr 3916EKX型水素化装置及び清藍QL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置が使用される。
水素化反応は、一般に真空排気して、水素を注入し、3回繰り返して操作する。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器が使用される。
実施例では、特別な説明がなければ、溶液とは水溶液である。
実施例では、特別な説明がなければ、反応温度は室温であり、20℃～30℃である。
実施例に係る反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（TLC）が用いられ、反応に使用される展開溶剤、化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶剤系は、A：ジクロロメタン/メタノール系、B：n-ヘキサン/酢酸エチル系、C：石油エーテル/酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節されてもよいし、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
実施例1
（S）-1-（3-フルオロプロピル）-N-（4-（（5R,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）ピロリジン-3-アミン1
ステップ1
（S）-（1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）カルバメートtert-ブチルエステル1b
（S）-ピロリジン-3-イルカルバメートtert-ブチルエステル1a（1.86 g, 10 mmol, 韶遠）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.55 g, 12 mmol）を加えた後、1-フルオロ-3-ヨードプロパン（207 mg, 11 mmol）を滴下し、撹拌しながら12時間反応させた。水（50 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、水で洗浄し（50 mL×2）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（50 mL）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物1b（1.92 g）を得て、収率が78%であった。
ステップ2
（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン1c
化合物1b（1.23 g, 5 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、氷浴下で5 Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（2 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（25 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（15 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物1c（702 mg）を得て、収率が96%であった。
ステップ3
（R）-1-（3,4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-N-（2,2,2-トリフルオロエチル）プロパン-2-アミン1e
（R）-1-（3,4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-2-アミン1d（7.0 g, 20.1 mmol, 公知の方法「European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 67（23）, 35-36」によって調製して得られた）をジオキサン（100 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（7.8 g, 60.4 mmol）、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（9.4 g, 40.3 mmol, 特許出願「US20140249162の明細書の69ページの実施例59」に開示の方法によって調製して得られた）を加え、アルゴンガス保護下で反応を油浴80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（50 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物1e（7.6 g）を得て、収率が88%であった。
MS m/z (ESI): 430.3 [M+1]
ステップ4
（R）-4-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）-1,2-ハイドロキノン1f
化合物1e（3.3 g, 7.7 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、アルゴンガスで保護し、水酸化パラジウム炭素（0.5 g, 3.8 mmol）を加え、水素バルーンで水素を入れて3時間撹拌した後、撹拌を停止し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物1f（1.8 g）を得て、収率が96%であった。
ステップ5
（1R,3R）-1-（4-ブロモフェニル）-3-メチル-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール1g
化合物1f（3.0 g, 12.0 mmol）をトルエン（100 mL）に溶解し、酢酸（1.4 g, 23.3 mmol）、4-ブロモ-ベンズアルデヒド（4.4 g, 23.8 mmol）を加えた。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（100 mL）を加え、水相に飽和炭酸ナトリウム溶液（200 mL）を加えてpHを8程度に調節し、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物1g（3.5 g）を得て、収率が70%であった。
MS m/z (ESI): 416.0 [M+1]
ステップ6
（5R,7R）-5-（4-ブロモフェニル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン1h
化合物1g（3.5 g, 8.4 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、ジブロモメタン（1.9 g, 10.9 mmol）、炭酸セシウム（3.6 g, 11.0 mmol）を加えた。油浴70℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物1h（2.4 g）を得て、収率が67%であった。
ステップ7
（S）-1-（3-フルオロプロピル）-N-（4-（（5R,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）ピロリジン-3-アミン1
化合物1h（600 mg, 1.4 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解し、化合物1c（225 mg, 1.5 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'6'-ビス（N,N-ジメチルアミノ）-1,1’-ビフェニル（3 mg, 0.007 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（20 mg, 0.02 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（471 mg, 4.9 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴105℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物1（449 mg）を得て、収率が65%であった。
MS m/z (ESI): 494.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.84 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.75 (d, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 8H), 1.85-1.60 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)。
実施例2
（S）-N-（3,5-ジフルオロ-4-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン2
ステップ1
（1S,3R）-1-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-3-メチル-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール2a
化合物1f（310 mg, 1.2 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解し、酢酸（598 mg, 10.0 mmol）、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（384 mg, 1.7 mmol）を加えた。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（10 mL）を加え、水相に飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加えてpHを8程度に調節し、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物2a（390 mg）を得て、収率が72%であった。
MS m/z (ESI): 451.9 [M+1]
ステップ2
（5S,7R）-5-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン2b
化合物2a（130 mg, 0.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ジブロモメタン（60 mg, 0.3 mmol）、炭酸セシウム（121 mg, 0.4 mmol）を加えた。油浴70℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、濃縮し、水（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物2b（85 mg）を得て、収率が61%であった。
MS m/z (ESI): 464.0 [M+1]
ステップ3
（S）-N-（3,5-ジフルオロ-4-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン2
化合物2b（70 mg, 0.2 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解し、化合物1c（29 mg, 0.2 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'6'-ビス（N,N-ジメチルアミノ）-1,1’-ビフェニル（2 mg, 0.005 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（2 mg, 0.002 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（43 mg, 0.5 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴105℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物2（449 mg）を得て、収率が58%であった。
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.45 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.03-6.00 (m, 2H), 5.73 (d, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.86-2.42 (m, 9H), 1.87-1.63 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)。
実施例3
2,2-ジフルオロ-3-（（5R,7R）-5-（4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール3
ステップ1
（R）-N-（1-（3,4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン-2-イル））-3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン3a
化合物1d（1.0 g, 3.0 mmol）をジオキサン（20 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.2 g, 9.0 mmol）、3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（1.0 g, 2.0 mmol, 公知の方法「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28（14）, 2528-2532」によって調製して得られた）を加え、アルゴンガス保護下で反応を油浴80℃で20時間撹拌した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（50 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物3a（1.7 g）を得て、収率が84%であった。
MS m/z (ESI): 680.2 [M+1]
ステップ2
（R）-4-（2-（（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）アミノ）プロピル）ベンゼン-1,2-ジフェノール3b
化合物3a（1.4 g, 2.0 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、アルゴンガスで保護し、水酸化パラジウム炭素（0.2 g）を加え、水素バルーンで水素を入れて3時間撹拌し、撹拌を停止し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物3b（0.9 g）を得て、収率が94%であった。
ステップ3
（1R,3R）-1-（4-ブロモフェニル）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール3c
化合物3b（0.8 g, 1.6 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、酢酸（0.2 g, 3.2 mmol）、4-ブロモ-ベンズアルデヒド（0.6 g, 3.2 mmol）を加えた。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（10 mL）を加え、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を徐々に加えて反応液のpHを8程度に調節し、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物3c（0.6 g）を得て、収率が56%であった。
MS m/z (ESI): 666.1 [M+1]
ステップ4
（5R,7R）-5-（4-ブロモフェニル）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン3d
化合物3c（0.2 g, 0.3 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ジブロモメタン（0.07 g, 0.4 mmol）、炭酸セシウム（0.1 g, 0.4 mmol）を加えた。油浴70℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物3d（0.1 g）を得て、収率が47%であった。
ステップ5
（S）-3-（（4-（（5R,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）アミノ）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3e
化合物3d（60 mg, 0.09 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解し、（S）-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（19 mg, 0.1 mmol）、2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィン）-1,1’-ビナフチル（12 mg, 0.02 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（20 mg, 0.02 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（29 mg, 0.3 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物3e（39 mg）を得て、収率が55%であった。
MS m/z (ESI): 784.3 [M+1]
ステップ6
（S）-N-（4-（（5R,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）ピロリジン-3-アミン3f
化合物3e（39 mg, 0.05 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴下で5 Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物3f（32 mg）を得て、収率が93%であった。
ステップ7
（S）-N-（4-（（5R,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン3g
化合物3f（32 mg, 0.04 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（4 mg, 0.05 mmol）を加えた後、1-フルオロ-3-ヨードプロパン（10 mg, 0.05 mmol）を滴下し、撹拌しながら12時間反応させた。水（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、水で洗浄し（5 mL×2）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物3g（22 mg）を得て、収率が73%であった。
ステップ8
2,2-ジフルオロ-3-（（5R,7R）-5-（4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール3
化合物3g（20 mg, 0.03 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴下で1 Mのn-テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物3（5 mg）を得て、収率が33%であった。
MS m/z (ESI): 506.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.84 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.45 (d, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 6H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 5H), 0.91 (d, 3H)。
実施例4
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール4
ステップ1
（1S,3R）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール4a
実施例3の合成経路を用い、ステップ3の原料4-ブロモ-ベンズアルデヒドを5-ブロモピコリンアルデヒドに置き換え、表題化合物4a（256 mg）を調製し、収率が75%であった。
MS m/z(ESI): 667.1 [M+1]。
ステップ2
（5S,7R）-5-（5-ブロモピリジン-2-イル）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン4b
実施例3の合成経路を用い、ステップ4の化合物3cを化合物4aに置き換え、表題化合物4b（163 mg）を調製し、収率が65%であった。
ステップ3
（S）-3-（（6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4c
実施例3の合成経路を用い、ステップ5の化合物3dを化合物4bに置き換え、表題化合物4c（40 mg）を調製し、収率が68%であった。
MS m/z(ESI): 785.3 [M+1]。
ステップ4
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-N-（（S）-ピロリジン-3-イル）ピリジン-3-アミン4d
実施例3の合成経路を用い、ステップ6の化合物3eを化合物4cに置き換え、表題化合物4d（30 mg）を調製し、収率が95%であった。
ステップ5
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）ピリジン-3-アミン4e
実施例3の合成経路を用い、ステップ7の化合物3fを化合物4dに置き換え、表題化合物4e（25 mg）を調製し、収率が75%であった。
ステップ6
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール4
実施例3の合成経路を用い、ステップ8の化合物3gを化合物4eに置き換え、表題化合物4（5 mg）を調製し、収率が29%であった。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.84 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (d, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.76-2.52 (m, 6H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。
実施例5
3-（（5S,7R）-5-（2,6-ジフルオロ-4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール5
ステップ1
（1S,3R）-1-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール5a
実施例3の合成経路を用い、ステップ3の原料4-ブロモ-ベンズアルデヒドを4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドに置き換え、表題化合物5a（3.0 g）を調製し、収率が47%であった。
MS m/z(ESI): 702.0 [M+1]。
ステップ2
（5S,7R）-5-（4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン5b
実施例3の合成経路を用い、ステップ4の化合物3cを化合物5aに置き換え、表題化合物5b（1.6 g）を調製し、収率が55%であった。
ステップ3
（S）-3-（（4-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-3,5-ジフルオロフェニル）アミノ）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5c
実施例3の合成経路を用い、ステップ5の化合物3dを化合物5bに置き換え、表題化合物5c（1.5 g）を調製し、収率が65%であった。
MS m/z(ESI): 820.3 [M+1]。
ステップ4
（S）-N-（4-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-3,5-ジフルオロフェニル）ピロリジン-3-アミン5d
実施例3の合成経路を用い、ステップ6の化合物3eを化合物5cに置き換え、表題化合物5d（1.3 g）を調製し、収率が99%であった。
ステップ5
（S）-N-（4-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-3,5-ジフルオロフェニル）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン5e
実施例3の合成経路を用い、ステップ7の化合物3fを化合物5dに置き換え、表題化合物5e（1.2 g）を調製し、収率が92%であった。
ステップ6
3-（（5S,7R）-5-（2,6-ジフルオロ-4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）-2,2-ジフルオロ-1-プロパノール5
実施例3の合成経路を用い、ステップ8の化合物3gを化合物5eに置き換え、表題化合物5（300 mg）を調製し、収率が36%であった。
MS m/z (ESI): 542.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.56 (s, 1H), 6.18-6.16 (m, 3H), 5.86-5.84 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.05 (br, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 2.88-2.68 (m, 4H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.84 (br, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.06 (d, 3H)。
実施例6
N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）-6-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-アミン6
ステップ1
（1S,3R）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-メチル-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール 6a
実施例2の合成経路を用い、ステップ1の原料4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを5-ブロモピコリンアルデヒドに置き換え、表題化合物6a（600 mg）を調製し、収率が60%であった。
MS m/z(ESI): 417.0 [M+1]。
ステップ2
（5S,7R）-5-（5-ブロモピリジン-2-イル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン6b
実施例2の合成経路を用い、ステップ2の化合物2aを化合物6aに置き換え、表題化合物6b（450 mg）を調製し、収率が73%であった。
MS m/z(ESI): 431.0 [M+1]。
ステップ3
N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）-6-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-アミン6
実施例2の合成経路を用い、ステップ2の化合物2bを化合物6bに置き換え、表題化合物6（200 mg）を調製し、収率が44%であった。
MS m/z(ESI): 495.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.81 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.94-2.61 (m, 8H), 2.37-2.35 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.08 (d, 3H)。
実施例7
（S）-N-（4-（（5S,7R）-2,2-ジフルオロ-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-3,5-ジフルオロフェニル）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン7
実施例8
6-（（5S,7R）-2,2-ジフルオロ-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）ピリジン-3-アミン8
実施例9
5-フルオロ-N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）-6-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-アミン9
ステップ1
（1S,3R）-1-（5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル）-3-メチル-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール9a
実施例2の合成経路を用い、ステップ1の原料4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-カルバルデヒドに置き換え、表題化合物9a（115 mg）を調製し、収率が55%であった。
ステップ2
（5S,7R）-5-（5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン9b
実施例2の合成経路を用い、ステップ2の化合物2aを化合物9aに置き換え、表題化合物9b（58 mg）を調製し、収率が58%であった。
ステップ3
5-フルオロ-N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）-6-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-アミン9
実施例2の合成経路を用い、ステップ3の化合物2bを化合物9bに置き換え、表題化合物9（18 mg）を調製し、収率が48%であった。
MS m/z (ESI): 513.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.66-7.65 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.85 (d, 2H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。
実施例10
3-（（5S,7R）-5-（2,6-ジフルオロ-4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-2,2,7-トリメチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール10
実施例11
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（3-フルオロ-5-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール11
ステップ1
（1S,3R）-1-（5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール11a
実施例3の合成経路を用い、ステップ3の原料4-ブロモ-ベンズアルデヒドを5-ブロモ-3フルオロピコリンアルデヒドに置き換え、表題化合物11a（356 mg）を調製し、収率が71%であった。
MS m/z(ESI): 685.1 [M+1]。
ステップ2
（5S,7R）-5-（5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン11b
実施例3の合成経路を用い、ステップ4の化合物3cを化合物11aに置き換え、表題化合物11b（169 mg）を調製し、収率が61%であった。
ステップ3
（S）-3-（（6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-5-フルオロピリジン-3-イル）アミノ）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル11c
実施例3の合成経路を用い、ステップ5の化合物3dを化合物11bに置き換え、表題化合物11c（92 mg）を調製し、収率が69%であった。
ステップ4
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-5-フルオロ-N-（（S）-ピロリジン-3-イル）ピリジン-3-アミン11d
実施例3の合成経路を用い、ステップ6の化合物3eを化合物11cに置き換え、表題化合物11d（62 mg）を調製し、収率が95%であった。
ステップ5
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-5-フルオロ-N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）ピリジン-3-アミン11e
実施例3の合成経路を用い、ステップ7の化合物3fを化合物11dに置き換え、表題化合物11e（35 mg）を調製し、収率が71%であった。
ステップ6
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（3-フルオロ-5-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール11
実施例3の合成経路を用い、ステップ8の化合物3gを化合物11eに置き換え、表題化合物11（15 mg）を調製し、収率が39%であった。
MS m/z (ESI): 525.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.68-7.67 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (d, 2H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.13-2.95 (m, 4H), 2.80-2.51 (m, 7H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.05 (d, 3H)。
実施例12
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル-2,2-d2）プロパン-1-オール12
ステップ1
（5S,7R）-5-（5-ブロモピリジン-2-イル）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-2,2-d2 12a
化合物4a（350 mg, 0.5 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ジブロモジデューテロメタン（277 mg, 1.6 mmol）、炭酸セシウム（512 mg, 1.6 mmol）を加えた。油浴70℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物12a（170 mg）を得て、収率が48%であった。
MS m/z(ESI): 681.1 [M+1]。
ステップ2
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル-2,2-d2）-N-（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）ピリジン-3-アミン12b
化合物12a（170 mg, 0.25 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解し、化合物1c（44 mg, 0.3 mmol）、2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィン）-1,1’-ビナフチル（12 mg, 0.02 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（20 mg, 0.02 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（29 mg, 0.3 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物12b（103 mg）を得て、収率が55%であった。
ステップ3
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル-2,2-d2）プロパン-1-オール12
化合物12b（103 mg, 0.14 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴下で1 Mのn-テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物12（35 mg）を得て、収率が49%であった。
MS m/z (ESI): 509.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.01 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.42 (br, 1H), 3.83-3.71 (m, 5H), 3.45-3.41 (m, 5H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.14 (d, 3H)。
実施例13
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル-2,2-d2）プロパン-1-オール13
ステップ1
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル-2,2-d2）-N-（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）ピリジン-3-アミン13a
化合物12a（86 mg, 0.13 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解し、化合物1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-アミン（44 mg, 0.3 mmol, 特許出願「WO2019228443の明細書の50ページの実施例1」に開示の方法によって調製して得られた）、2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィンイル）-1,1’-ビナフチル（12 mg, 0.02 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（20 mg, 0.02 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（29 mg, 0.3 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物13a（47 mg）を得て、収率が51%であった。
ステップ2
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル-2,2-d2）プロパン-1-オール13
化合物13a（39 mg, 0.05 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴下で1 Mのn-テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（1 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物13（11 mg）を得て、収率が42%であった。
MS m/z (ESI): 495.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.64 (br, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.14-2.97 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)。
実施例14
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール14
ステップ1
3-（（6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-イル）アミノ）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル14a
化合物4b（1.8 g, 2.65 mmol）をトルエン（50 mL）に溶解し、3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.9 g, 5.21 mmol）、2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィンイル）-1,1’-ビナフチル（165 mg, 0.26 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（243 mg, 0.26 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（763 mg, 7.95 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（50 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物14a（1.2 g）を得て、収率が59%であった。
MS m/z(ESI): 771.2 [M+1]。
ステップ2
N-（アゼチジン-3-イル）-6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-アミン14b
化合物14a（1.2 g, 1.56 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、氷浴下で4 Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（2 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（15 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物14b（0.85 g）を得て、収率が81%であった。
ステップ3
6-（（5S,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）-N-（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）ピリジン-3-アミン14c
化合物14b（0.82 g, 1.22 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（0.48 mg, 3.68 mmol）を加えた後、1-フルオロ-3-ヨードプロパン（0.35 mg, 1.84 mmol）を滴下し、撹拌しながら12時間反応させた。水（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（15 mL×3）、有機相を合わせ、水で洗浄し（15 mL×2）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物14c（0.7 g）を得て、収率が78%であった。
ステップ4
2,2-ジフルオロ-3-（（5S,7R）-5-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール14
化合物14c（200 mg, 0.4 mmol）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶解し、氷浴下で1 Mのn-テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（2 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物14（50 mg）を得て、収率が25%であった。
MS m/z (ESI): 493.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.80 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.85 (d, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.76-3.57 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.06 (d, 3H)。
実施例15
（5S,7R）-5-（2,6-ジフルオロ-4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）オキシ）フェニル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン15
ステップ1
（1S,3R）-1-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）-3-メチル-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジフェノール15a
化合物1f（167 mg, 0.7 mmol）をトルエン（100 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（115 mg, 1.0 mmol）、4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（250 mg, 1.0 mmol, 特許出願「WO2008080001の明細書の61ページの実施例5」に開示の方法によって調製して得られた）を加えた。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（100 mL）を加え、水相に飽和炭酸ナトリウム溶液（200 mL）を加えてpHを8程度に調節し、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物15a（235 mg）を得て、収率が73%であった。
MS m/z (ESI): 480.1 [M+1]。
ステップ2
（5S,7R）-5-（4-（ベンジルオキシ）-2,6-ジフルオロフェニル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン15b
化合物15a（580 mg, 1.2 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ジブロモメタン（421 g, 2.4 mmol）、炭酸セシウム（1.2 g, 3.6 mmol）を加えた。油浴70℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物15b（458 mg）を得て、収率が77%であった。
MS m/z (ESI): 492.1 [M+1]。
ステップ3
3,5-ジフルオロ-4-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェノール15c
化合物15b（450 mg, 0.9 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、アルゴンガスで保護し、水酸化パラジウム炭素（0.1 g）を加え、水素バルーンで水素を入れて3時間撹拌し、撹拌を停止し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物15c（0.3 g）を得て、収率が93%であった。
MS m/z (ESI): 402.1 [M+1]。
ステップ4
（S）-3-（3,5-ジフルオロ-4-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェノキシ）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル15d
（R）-3-ヒドロキシルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（82 mg, 0.4 mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に溶解し、氷浴下でトリ-n-ブチルホスフィン（240 mg, 1.2 mmol）、1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（300 mg, 1.2 mmol）を順に加えた。1時間撹拌した後に化合物15c（159 mg, 0.4 mmol）を加え、アルゴンガス保護下で3時間撹拌し続け、撹拌を停止し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物15d（153 mg）を得て、収率が67%であった。
MS m/z (ESI): 571.0 [M+1]。
ステップ5
（5S,7R）-5-（2,6-ジフルオロ-4-（（（S）-ピロリジン-3-イル）オキシ）フェニル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン15e
化合物15d（240 mg, 0.4 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴下で5 Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物15e（220 mg）を得て、収率が90%であった。
ステップ6
（5S,7R）-5-（2,6-ジフルオロ-4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）オキシ）フェニル）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン15
化合物15e（200 mg, 0.4 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（44 mg, 0.4 mmol）を加えた後、1-フルオロ-3-ヨードプロパン（160 mg, 0.9 mmol）を滴下し、撹拌しながら12時間反応させた。水（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせ、水で洗浄し（5 mL×2）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（5 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物15（50 mg）を得て、収率が22%であった。
MS m/z (ESI): 531.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.59 (s, 1H), 6.52-6.49 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.85 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.08 (d, 3H)。
実施例16
1-（3-フルオロプロピル）-N-（4-（（5R,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）フェニル）アゼチジン-3-アミン16
実施例1の合成経路を用い、ステップ7の化合物1cを1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-アミン（特許出願「WO2019228443の説明書の50ページの実施例1」に開示の方法によって調製して得られた）に置き換え、表題化合物16（27 mg）を調製し、収率が41%であった。
MS m/z (ESI): 480.1 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.04 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.53-4.39 (m, 3H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.09 (d, 3H)。
実施例17
N-（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）-6-（（5S,7R）-7-メチル-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル）ピリジン-3-アミン17
化合物6b（100 mg, 0.2 mmol）をジオキサン（5 mL）に溶解し、化合物1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-アミン（47 mg, 0.4 mmol, 特許出願「WO2019228443の説明書の50ページの実施例1」に開示の方法によって調製して得られた）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'6'-ビス（N,N-ジメチルアミノ）-1,1’-ビフェニル（3 mg, 0.007 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（20 mg, 0.02 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（48 mg, 0.5 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴105℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物17（25 mg）を得て、収率が22%であった。
MS m/z (ESI): 481.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.78 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.83 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.30-2.90 (m, 4H), 2.71-2.53 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.08 (d, 3H)。
実施例18
2,2-ジフルオロ-3-（（5R,7R）-5-（4-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール18
ステップ1
3-（（5R,7R）-5-（4-ブロモフェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール18a
化合物3d（300 mg, 0.4 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、氷浴下で1 Mのn-テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（2 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物18a（84 mg）を得て、収率が43%であった。
ステップ2
2,2-ジフルオロ-3-（（5R,7R）-5-（4-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル）プロパン-1-オール18
化合物18a（150 mg, 0.34 mmol）をジオキサン（5 mL）に溶解し、化合物1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-アミン（90 mg, 0.68 mmol, 特許出願「WO2019228443の説明書の50ページの実施例1」に開示の方法によって調製して得られた）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィン）-9,9-ジメチルキサンテン（20 mg, 0.03 mmol）、酢酸パラジウム（4 mg, 0.02 mmol）、炭酸セシウム（222 mg, 0.68 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴105℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物18（25 mg）を得て、収率が15%であった。
MS m/z (ESI): 492.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.95 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.10-4.09 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.54-2.49 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.04 (d, 3H)。
実施例19
2,2-ジフルオロ-3-（（5R,7R）-5-（4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル-2,2-d2）プロパン-1-オール19
ステップ1
（5S,7R）-5-（4-ブロモフェニル）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-2,2-d219a
化合物3c（2.6 g, 4 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ジブロモジデューテロメタン（2.8 g, 16 mmol）、炭酸セシウム（5.1 g, 16 mmol）を加えた。油浴70℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（100 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物19a（1.3 g）を得て、収率が49%であった。
ステップ2
（S）-N-（4-（（5R,7R）-6-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-5-イル-2,2-d2）フェニル）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-アミン19b
化合物19a（1.0 g, 1.5 mmol）をジオキサン（20 mL）に溶解し、化合物1c（0.26 g, 1.8 mmol）、2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィンイル）-1,1’-ビナフチル（0.1 g, 0.2 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0.1 g, 0.1 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.3 g, 3.0 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物19b（0.6 g）を得て、収率が52%であった。
ステップ3
2,2-ジフルオロ-3-（（5R,7R）-5-（4-（（（S）-1-（3-フルオロプロピル）ピロリジン-3-イル）アミノ）フェニル）-7-メチル-7,8-ジヒドロ-［1,3］ジオキソロ［4,5-g］イソキノリン-6（5H）-イル-2,2-d2）プロパン-1-オール19
化合物19b（0.3 g, 0.4 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、氷浴下で1 Mのn-テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（2 mL）を滴下した後、室温下で1.5時間撹拌し、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×3）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物19（63 mg）を得て、収率が31%であった。
MS m/z (ESI): 508.0 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.95 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 3H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.84-2.53 (m, 8H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.04 (d, 3H)。
実施例20（比較例）
（7R,9S）-8-（2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル）-9-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-ピロロ［3,4-h］イソキノリン-1,3（2H）-ジケトン20
ステップ1
（1S,3R）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7,8-ジフェノール20a
化合物3b（0.8 g, 1.6 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、酢酸（0.2 g, 3.2 mmol）、5-ブロモピコリンアルデヒド（0.6 g, 3.2 mmol）を加えた。油浴80℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応を冷却させ、減圧濃縮し、水（20 mL）を加え、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を徐々に加えて反応液のpHを8程度に調節し、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物20a（0.3 g）を得て、収率が28%であった。
ステップ2
（1S,3R）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-1-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7,8-ジフェノール20b
化合物20a（300 mg, 0.28 mmol）をジオキサン（10 mL）に溶解し、1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-アミン（111 mg, 0.84 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'6'-ビス（N,N-ジメチルアミノ）-1,1’-ビフェニル（15 mg, 0.04 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（56 mg, 0.06 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（269 mg, 2.8 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴105℃で撹拌しながら16時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物20b（109 mg）を得て、収率が54%であった。
ステップ3
（1S,3R）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-1-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7,8-ジイルビス（トリフルォロメチルスルホネート）20c
化合物20b（400 mg, 0.56 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、トリエチルアミン（170 mg, 1.68 mmol）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（7 mg, 0.06 mmol）、N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（500 mg, 1.40 mmol）を加え、室温で3時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物20c（450 mg）を得て、収率が82%であった。
ステップ4
（1S,3R）-2-（3-（（tert-ブチルジフェニルシリル）オキシ）-2,2-ジフルオロプロピル）-1-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7,8-ジカルボニトリル20d
化合物20c（30 mg, 0.03 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、シアン化亜鉛（11 mg, 0.1 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（3 mg, 0.003 mmol）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（2 mg, 0.004 mmol）を加え、アルゴンガスで保護した。油浴100℃で撹拌しながら3時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物20d（16 mg）を得て、収率が72%であった。
MS m/z (ESI): 737.3 [M+1]。
ステップ5
（7R,9S）-8-（2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル）-9-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-ピロロ［3,4-h］イソキノリン-1,3（2H）-ジケトン20
化合物20d（16 mg, 0.02 mmol）を硫酸（30 mg, 0.3 mmol）に溶解し、油浴90℃で撹拌しながら2時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物20（3 mg）を得て、収率が29%であった。
MS m/z (ESI): 518.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 5H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.13 (d, 3H)。
実施例21（比較例）
（8R,10S）-9-（2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル）-10-（5-（（1-（3-フルオロプロピル）アゼチジン-3-イル）アミノ）ピリジン-2-イル）-8-メチル-2,3,7,8,9,10-ヘキサヒドロピロロ［3,4-f］フタラジン-1,4-ジケトン21
化合物20（6 mg, 0.01 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（5 mg, 0.1 mmol）を加え、油浴80℃で撹拌しながら24時間反応させ、反応を停止した。反応液を冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（10 mL×2）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって展開溶剤系Bで得られた残留物を精製し、表題化合物21（3 mg）を得て、収率が49%であった。
MS m/z (ESI): 533.2 [M+1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.08 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.11 (d, 3H)。
生物学的評価
以下、試験例を用いて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するためのものではない。
試験例1 EとERの結合に対する本開示に係る化合物の阻害作用
本開示に係る化合物は、E（estrogen, エストロゲン）とER（estrogen receptor, エストロゲン受容体）の結合に対して阻害作用を有するため、EとERの複合物のERE（エストロゲン応答要素）への結合を阻害し、更に下流のルシフェラーゼタンパク質の発現を阻害した。EとERの結合作用に対する本開示に係る化合物の阻害効果は、以下の方法によって試験された。
1、実験の目的
本実験は、EとERの結合に対する化合物の阻害作用を試験し、IC50の大きさに応じて化合物のインビトロ活性を評価することを目的とする。
2、実験方法
EREをルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローニングし、MCF-7（TCHu74, 中国科学院典型的培養物寄託委員会の細胞バンク）のトランスフェクションにより、MCF-7/ERE-ルシフェラーゼ（luciferase）モノクローナル細胞を選別した。96ウェルプレートに10%活性炭で処理された（charcoal stripped）FBS（Moregate, FBSF）、1%ピルビン酸ナトリウム（sigma, S8636）、1%非必須アミノ酸（sigma, M7145）及び500 μg/mLのG418を含むMEM（hyclone, SH30024.01B）培地でMCF-7/ERE-ルシフェラーゼ細胞を接種し、接種密度は30,000細胞/ウェルであり、細胞を37℃、5%CO2条件で培養した。薬物を20 mMの保存溶液に調製し、100%DMSOで10倍勾配希釈し、更に培地で20倍希釈した。細胞を24時間培養した後に培地を除去し、各ウェルに0.1 nMのエストラジオール（sigma, E2758）及び培地で希釈した10 μLの薬物を加え、対照群にDMSOを加え、軽く振とうして均一に混合した。37℃、5%CO2のインキュベーターに入れて培養し、24時間後に細胞培養液を除去し、50 μL/ウェルの調製したルシフェラーゼ基質（Promega, E6110）を加え、室温、遮光条件下で10～15分間放置し、化学発光シグナル値を測定した。
3、試験結果
EとERの結合に対する本開示に係る化合物の阻害作用は、以上の実験によって測定され、Graphpad Prismを用いて化学発光シグナル値及び化合物の対数濃度をプロットし、化合物のIC50値が得られ、結果は、表1に示す通りである。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、EとERの結合に対して明らかな阻害作用を有する。
試験例2 MCF-7細胞の増殖に対する本開示に係る化合物の阻害効果
1、実験の目的
本実験は、ATP法によってMCF-7細胞の増殖活性に対する本開示に係る化合物の阻害作用を試験し、IC50の大きさに応じて化合物のインビトロ活性を評価することを目的とする。
2、実験方法
96ウェルプレートにMCF-7（TCHu74, 中国科学院典型的培養物寄託委員会の細胞バンク）を接種し、培地は、10% FBS（Gibco, 10099-141）、1%ピルビン酸ナトリウム（sigma, S8636）、1%非必須アミノ酸（sigma, M7145）を含むMEM（hyclone, SH30024.01B）培地であり、接種密度は4,000細胞/ウェルであり、細胞を37℃、5%CO2条件下で培養した。化合物を20 mMの保存溶液に調製し、100%DMSOで1000X最終密度に勾配希釈し、更に2%FBSを含む培地で20倍希釈した。24時間培養した後に培地を除去し、各ウェルに2%FBSを含む90 μLの培地及び10 μLの薬物を加え、対照群に10 μLのDMSOを加え、軽く振とうして均一に混合し、ブランク群に100 μLの2%FBS培地のみが含まれ、37℃、5%CO2のインキュベーターに入れて培養し、72時間後に各ウェルに混合後のCell Titer-Glo（Promega, G7571）を50 μL加え、振とうして均一に混合し、室温で10分間放置し、化学発光シグナル値を測定した。
3、データ分析
Graphpad Prismを用いて化学発光シグナル値及び化合物の対数濃度をプロットし、化合物のIC50値が得られ、結果は、表2に示す通りである。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、MCF-7細胞の増殖に対して明らかな阻害作用を有し、比較例20及び21は活性を示していない。
試験例3 ERα変異体を発現するMCF7細胞の増殖に対する本開示に係る化合物の阻害実験の生物学的評価
1、実験の目的
本実験は、ERα変異体を発現するMCF7細胞の増殖に対する本開示に係る化合物の阻害活性を測定することを目的とする。
2、実験方法
部位特異的突然変異及び細胞株の構築
ヒトエストロゲン受容体α（estrogen receptor α, ERα）タンパク質の変異体ERαY537Sは、ダブルプライマーPCR方法を用いて野生型ESR1遺伝子のcDNA（Accession No. NM000125）をテンプレートとして部位特異的突然変異を行って得られた。突然変異に使用されるプライマー配列は、以下の通りである（下線で示されるヌクレオチドは突然変異部位である）Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG（SEQ ID NO: 1）; R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT（SEQ ID NO: 2）。変異体ESR1のcDNAを対象となるレンチウイルスベクターpCDH-CMV-MCS-EF1-Puroにクローニングした。その後、変異体ESR1遺伝子配列を有するレンチウイルスプラスミド及びレンチウイルスパッケージングプラスミドをLipofectamine 3000 Transfection Reagent（ThermoFisher Scientific, Cat# L3000075）によってHEK-293T細胞（ATCC, CRL-3216）にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、ウイルスを有する培地上清を濾過し、超遠心分離によってウイルスペレットを得て、適量の培地で再懸濁して溶解した後、MCF7細胞（ATCC, HTB-22）に加え、最終濃度が8 μg/mLのポリブレン（polybrene）を加えて一晩インキュベートした。トランスフェクションの2日後、細胞培養液に1 μg/mLのピューロマイシンを加えて耐性スクリーニングを行い、約2週間後にERαY537S変異体を安定的に発現できるMCF7細胞系が得られた。
細胞増殖阻害実験
ERα変異体を発現するMCF7細胞を、10%ウシ胎児血清を含むMEM（GE Healthcare, SH30024.01）完全培地で培養した。実験の初日に、完全培地を使用して細胞を3000個/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、各ウェルは100 μLの細胞懸濁液とし、37℃、5%CO2の細胞インキュベーターに入れて一晩培養した。翌日に培地を吸い取り、各ウェルは2%ウシ胎児血清を含む135 μLの不完全MEM培地と交換し、また、各ウェルに不完全培地で調製した異なる濃度の試験化合物を15 μL加え、化合物の最終濃度は100 nMから4倍勾配希釈する9つの濃度ポイントであり、0.5%DMSOを含むブランク対照を設置し、37℃、5%CO2の細胞インキュベーターに入れて144時間培養した。8日目に、96ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルにCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega, G7573）を150 μL加え、室温下で10分間静置した後、マルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer, VICTOR 3）を使用して発光シグナル値を読み取り、ソフトウェアGraphpad Prismを用いて化合物の濃度と発光シグナル値に基づいて化合物の阻害活性として計算したIC50値は表3に示される。
3、試験結果
結論によれば、本開示に請求された化合物は、ERα変異体を発現するMCF7細胞の増殖に対して明らかな阻害作用を有する。
試験例4 Erαに対する本開示に係る化合物の分解作用
1、実験の目的
Erαに対する本開示に係る化合物の分解作用を試験し、当該方法は、Erαに対する本開示に係る化合物の分解作用を測定するために使用される。
2、実験方法
ERα陽性乳癌細胞系のMCF-7細胞を10%ウシ胎児血清（Corning, 35-010-CV）を含むDMEM/F12培地（HyClone, SH30023.01）で培養した。実験の初日に、細胞をトリプシン処理し、5%活性炭で処理されたウシ胎児血清（BIOSUN, BS-0004-500）を含むフェノールレッドフリーDMEM/F12培地（ThermoFisher, 11039-021）で細胞を1回洗浄してから細胞を再懸濁してカウントし、細胞密度を1.79×105個/mLに調整した。48ウェルプレート（Corning, 3548）の各ウェルに280 μLの細胞懸濁液を加え、細胞を37℃、5% CO2のインキュベーターに入れて一晩培養した。実験の2日目に、化合物をDMSOで勾配希釈し、5%活性炭で処理されたウシ胎児血清を含むフェノールレッドフリーDMEM/F12培地で更に希釈した。48ウェルプレートの細胞の各ウェルに希釈後の化合物を20 μL加え、最終濃度は、それぞれ3000、300、30、3、0.3、0.03及び0.003 nMであった。48ウェルプレートをインキュベーターに16～18時間放置した。ヒトERα/NR3A1総タンパク質検出試薬キット（R&D, DYC5715-5）における捕捉抗体で96ウェルプレートをコーティングし、捕捉抗体をPBSで1 μg/mLになるまで調製し、96ウェルプレート（Corning, 3590）の各ウェルに100 μL加え、26℃のインキュベーターに入れて一晩放置した。実験の3日目に、抗体がコーティングされた96ウェルプレートをPBSで1回洗浄し、各ウェルに1%BSAを含むPBSを200 μL加え、37℃のインキュベーターに入れて1.5時間インキュベートしてブロッキングを行った。細胞培地上清を除去し、PBSで細胞を1回洗浄し、各ウェルに60 μLの細胞溶解液を加えた。細胞溶解液は、6 Mの尿素、1 mMのEDTA、0.5% TritonX-100、1 mMのPMSF及びプロテアーゼ阻害剤（Roche, 04693159001）を含むPBSであった。細胞を氷上に置いて15分間溶解した後、1 mMのEDTA及び0.5% TritonX-100を含むウェルあたりで300 μLのPBSを加えて尿素を1 Mに希釈した。ブロッキング後の96ウェルプレートにおけるブロッキング液を除去し、各ウェルに希釈後の細胞溶解液を100 μL加え、37℃のインキュベーターに入れて2時間インキュベートし、PBSでプレートを5回洗浄した。1%のBSAを含むPBSでビオチン化された検出抗体を0.4 μg/mLに希釈した後、各ウェルに100 μLの検出抗体を加え、37℃のインキュベーターに入れて1時間インキュベートした。その後、ウェルプレートを5回洗浄し、各ウェルに1%のBSAを含むPBSで200倍希釈したアビジン-HRPを100 μL加え、37℃のインキュベーターに入れて30分間インキュベートした。更にウェルプレートを5回洗浄し、各ウェルに100 μLのTMB基質を加え、青色が出現するまで室温でインキュベートし、各ウェルに100 μLの停止溶液を加えた。多機能マイクロプレートリーダーPHERAstarを用いてOD450シングル値を読み取った。ソフトウェアGraphpad Prismを用いて化合物の阻害活性のIC50値を計算した。化合物の最大分解率は、3000 nMの化合物で細胞を処理した後に残されたErαのレベルと3000 nMのフルベストラント（Fulvestrant）で細胞を処理した後に残されたErαのレベルとの比率であった。
3、試験結果
Erαに対する本開示に係る化合物の分解作用に対して測定されたEC50値は表4に示される。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、Erαに対して明らかな分解作用を有し、比較例20及び21は活性を示していない。
試験例5 ヒト肝ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位の酵素活性に対する本開示に係る化合物の阻害作用
ヒト肝ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対する本開示に係る化合物の酵素活性は、以下の実験方法によって測定された。
一、実験の材料と機器
1. リン酸緩衝液（20×PBS, 生工から購入された）、
2. NADPH（ACROS, A2646-71-1）、
3. ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest, Cat No, 452161, Lot No.9050002, Donor, 36）、
4. ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ質量分析計（AB Sciex）、
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50 mm, 3.5 μM（Agilent, USA）、
6. CYPプローブ基質（ミダゾラム, TRC, M343000/3 μM）及び陽性対照阻害剤（ケトコナゾール, SIGMA, Cat No. K1003-100MG）。
二、実験の手順
100 mMのPBS緩衝液を調製し、当該緩衝液を用いて0.25 mg/mLのミクロソーム溶液、7.5 mMのMgCl2及び5 mMのNADPH溶液を調製し、DMSOで濃度が30 mMの保存溶液を濃度が30 mM、10 mM、3 mM、1 mM、0.3 mM、0.03 mM、0.003 mM、0 mMの一連の溶液Iに希釈し、更にリン酸緩衝液（PBS）で上記一連の溶液Iを200倍希釈して一連の試験溶液II（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）を得た。PBSで濃度が15 μMのミダゾラム作動液に希釈した。
それぞれ7.5 mMのMgcl2に調製した0.25 mg/mLのミクロソーム溶液を40 μL取り、更にそれぞれ15 μMのミダゾラム作動液及び化合物作動液（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）をそれぞれ20 μL取り、均一に混合した。陽性対照群において、化合物の代わりに同一濃度のケトコナゾールを使用した。同時に5 mMのNADPH溶液と共に37℃で5分間プレインキュベートした。5分間後に各ウェルに20 μLのNADPHを加え、反応を開始させ、30分間インキュベートした。全てのインキュベート試料に対して2試料を設定した。30分間後に全ての試料に内部標準を含むアセトニトリルを250 μL含み、均一に混合し、800 rpmで10分間振とうし、次に3700 rpmで10分間遠心分離した。100 μLの上清液を80 μLの超純水と均一に混合し、LC-MS/MS分析に移した。
数値をGraphpad Prismによって計算して得られたCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対する薬物のIC50値は表5に示される。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、ヒト肝ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対して低い阻害作用を有し、より高い安全性を示し、CYP3A4代謝のミダゾラム代謝部位に基づく代謝的薬物相互作用を生じないことを示唆している。
試験例6 ヒト肝ミクロソームCYP3A4のテストステロン代謝部位の酵素活性に対する本開示に係る化合物の阻害作用
ヒト肝ミクロソームCYP3A4のテストステロン代謝部位に対する本開示に係る化合物の酵素活性は、以下の実験方法によって測定された。
一、実験の材料と機器
1. リン酸緩衝液（20×PBS, 生工から購入された）、
2. NADPH（ACROS, A2646-71-1）、
3. ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest, Cat No, 452161, Lot No.905002, Donor36）、
4. ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ質量分析計（AB Sciex）、
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50 mm, 3.5 μM（Agilent,USA）、
6. CYPプローブ基質（テストステロン, 沃凱, CAS No.［58-22-0］/75 μM）及び陽性対照阻害剤（ケトコナゾール, SIGMA, Cat No. K1003-100MG）。
二、実験の手順
100 mMのPBS緩衝液を調製し、100 mMのPBS緩衝液を調製し、当該緩衝液を用いて0.25 mg/mLのミクロソーム溶液、7.5 mMのMgCl2及び5 mMのNADPH溶液を調製し、DMSOで濃度が30 mMの保存溶液を濃度が30 mM、10 mM、3 mM、1 mM、0.3 mM、0.03 mM、0.003 mM、0 mMの一連の溶液Iに希釈し、更にリン酸緩衝液（PBS）で上記一連の溶液Iを200倍希釈して一連の試験溶液II（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）を得た。PBSで濃度が375 μMのテストステロン作動液に希釈した。
7.5 mMのMgcl2に調製した0.25 mg/mLのミクロソーム溶液を40 μL取り、更にそれぞれ375 μMのテストステロン作動液及び化合物作動液（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）を各20 μL取り、均一に混合した。陽性対照群において、化合物の代わりに同一濃度のケトコナゾールを使用した。同時に5 mMのNADPH溶液と共に37℃で5分間プレインキュベートした。5分間後に各ウェルに20 μLのNADPHを加え、反応を開始させ、30分間インキュベートした。30分間後に全ての試料に内部標準を含むアセトニトリルを250 μL含み、均一に混合し、800 rpmで10分間振とうし、次に3700 rpmで10分間遠心分離した。100 μLの上清液を80 μLの超純水と均一に混合し、LC-MS/MS分析に移した。
数値をGraphpad Prismによって計算して得られたCYP3A4のテストステロン代謝部位に対する薬物のIC50値は表6に示される。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、ヒト肝ミクロソームCYP3A4のテストステロン代謝部位に対して低い阻害作用を有し、より高い安全性を示している。
試験例7 ヒト肝ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位の酵素活性に対する本開示に係る化合物の時間依存性阻害作用（Time-dependent inhibition）。
ヒト肝ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対する本開示に係る化合物の時間依存性CYP酵素活性阻害作用は、以下の実験方法によって測定された。
一、実験材料と機器
1. リン酸緩衝液（20×PBS, 生工から購入された）、
2. NADPH（ACROS, A2646-71-1）、
3. ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest, Cat No, 452161, Lot No.9050002, Donor, 36）、
4. ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ質量分析計（AB Sciex）、
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50 mm, 3.5 μM（Agilent, USA）、
6. CYPプローブ基質（ミダゾラム, TRC, M343000/3 μM）及び陽性対照阻害剤（ベラパミル, Adamas Reagent Co,Ltd, Cat No. 25904A）。
二、実験の手順
100 mMのPBS緩衝液を調製し、当該緩衝液を用いて0.25 mg/mLのミクロソーム溶液、7.5 mMのMgCl2及び5 mMのNADPH溶液を調製し、DMSOで濃度が30 mMの保存溶液を濃度が30 mM、10 mM、3 mM、1 mM、0.3 mM、0.1 mM、0.03 mM、0 mMの一連の溶液Iに希釈し、更にリン酸緩衝液（PBS）で上記一連の溶液Iを200倍希釈して一連の試験溶液II（150、50、15、5、1.5、0.5、0.15、0 μM）を得た。PBSで濃度が15 μMのミダゾラム作動液に希釈した。
上記調製した試験される一連の溶液を十分に振とうし、20 μLを対応する反応プレート（+NADPH、T0、-NADPH群を設置した）に分注し、3つの平行群を設置し、更に各96ウェルプレートに40 μLの肝ミクロソーム作動液を加え、T0プレートに対応する基質溶液を20 μL加え、T0プレート及び+NADPH群にそれぞれ20 μLのNADPHを加え、時間の記録を開始し、水浴鍋に入れて37℃でインキュベートし、インキュベーションの30分間後にT0プレートを取り出し、内部標準を含む250 μLのACN溶液で反応を停止し、+NADPH群に対応する基質溶液を20 μL補足し、-NADPH群に20 μLの対応する基質溶液及び20 μLのNADPHを補足し、時間の記録を開始し、水浴鍋に入れて37℃でインキュベートし、インキュベーションの30分間後に取り出し、内部標準を含む250 μLのACN溶液で反応を停止した。その後、振とう機によって800 rpmで10分間振とうし、遠心分離機によって4000 rpmで15分間遠心分離した。100 μLの上清液を80 μLの超純水と均一に混合してからLC-MS/MS分析に移した。
数値をGraphpad Prismによって計算して得られたCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対する薬物のIC50値は表7に示される。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、ヒト肝ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対して低い阻害作用を有し、より高い安全性を示し、CYP3A4代謝のミダゾラム代謝部位に基づく代謝的薬物相互作用を生じないことを示唆している。
試験例8 ヒト肝ミクロソームCYP3A4のテストステロン代謝部位の酵素活性に対する本開示による化合物の時間依存性阻害作用
ヒト肝ミクロソームCYP3A4のテストステロン代謝部位の酵素活性に対する本開示に係る化合物の時間依存性阻害作用は、以下の実験方法によって測定された。
一、実験材料と機器
1. リン酸緩衝液（20×PBS, 生工から購入された）、
2. NADPH（ACROS, A2646-71-1）、
3. ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest, Cat No, 452161, Lot No.905002, Donor36）、
4. ABI QTrap 4000液体クロマトグラフ質量分析計（AB Sciex）、
5. ZORBAX Extend-C18, 3×50 mm, 3.5 μM（Agilent,USA）、
6. CYP プローブ基質（テストステロン, 沃凱, CAS No.［58-22-0］/75 μM）及び陽性対照阻害剤（ベラパミル, Adamas Reagent Co Ltd, Cat No. 25904A）。
二、実験の手順
100 mMのPBS緩衝液を調製し、当該緩衝液を用いて0.25 mg/mLのミクロソーム溶液、7.5 mMのMgCl2及び5 mMのNADPH溶液を調製し、DMSOで濃度が30 mMの保存溶液を濃度が30 mM、10 mM、3 mM、1 mM、0.3 mM、0.1 mM、0.03 mM、0 mMの一連の溶液Iに希釈し、更にリン酸緩衝液（PBS）で上記一連の溶液Iを200倍希釈して一連の試験溶液II（150、50、15、5、1.5、0.5、0.15、0 μM）を得た。PBSで濃度が15 μMのミダゾラム作動液に希釈した。
上記調製した試験される一連の溶液を十分に振とうし、20 μLを対応する反応プレート（+NADPH、T0、-NADPH群を設置した）に分注し、3つの平行群を設置し、更に各96ウェルプレートに40 μLの肝ミクロソーム作動液を加え、T0プレートに対応する基質溶液を20 μL加え、T0プレート及び+NADPH群にそれぞれ20 μLのNADPHを加え、時間の記録を開始し、水浴鍋に入れて37℃でインキュベートし、インキュベーションの30分間後にT0プレートを取り出し、内部標準を含む250 μLのACN溶液で反応を停止し、+NADPH群に対応する基質溶液を20 μL補足し、-NADPH群に20 μLの対応する基質溶液及び20 μLのNADPHを補足し、時間の記録を開始し、水浴鍋に入れて37℃でインキュベートし、インキュベーションの30分間後に取り出し、内部標準を含む250 μLのACN溶液で反応を停止した。その後、振とう機によって800 rpmで10分間振とうし、遠心分離機によって4000 rpmで15分間遠心分離した。100 μLの上清液を80 μLの超純水と均一に混合してからLC-MS/MS分析に移した。
数値をGraphpad Prismによって計算して得られたCYP3A4のテストステロン代謝部位に対する薬物のIC50値は表8に示される。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、ヒト肝ミクロソームCYP3A4のテストステロン代謝部位に対して低い阻害作用を有し、より高い安全性を示し、CYP3A4に基づく代謝的薬物相互作用を生じないことを示唆している。
試験例9
1、実験の目的
全自動パッチクランプを利用してhERGカリウムチャネルをトランスフェクタントした安定細胞株においてhERGカリウム電流に対する本開示に係る化合物の遮断作用を試験した。
2、実験方法
2.1 実験材料と機器
2.1.1 実験材料：
2.1.2 実験機器：
2.2 全自動パッチクランプ実験ステップ
HEK293-hERG安定細胞株を1:4の密度でMEM/EBSS培地（10%FBS, 400 μg/mLのG418, 1% MEM非必須アミノ酸溶液（100×）, 1%ピルビン酸ナトリウム溶液）で継代培養し、培養から48～72時間以内に全自動パッチクランプ実験を行った。実験当日に細胞を0.25%トリプシンで処理した後、遠心分離によって細胞を収集し、細胞外液（140 mMのNaCl, 4 mMのKCl, 1 mMのMgCl2, 2 mMのCaCl2, 5 mMDのデキストロース一水和物, 10 mMのHepes, pH7.4, 298 mOsmol）で細胞を再懸濁して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液をPatchliner機器の細胞バンクに置き、Patchliner機器は、負圧制御装置によって細胞をチップ（NPC-16）に置き、負圧によって単一細胞をチップのウェルに吸引した。全細胞構成を形成した後、機器は、設定されたhERG電流電圧プログラムに応じてhERG電流を得て、その後、機器は、自動的に低濃度から高濃度へ、化合物の灌流を行った。HEAK Patchmaster、HEAK EPC10パッチクランプ増幅器（Nanion）とPathlinersoftware及びPathcontrol HTsoftwareによってデータ収集及び分析を行い、化合物の各濃度下での電流及びブランク対照電流を分析した。
2.3 試験結果
hERGカリウム電流に対する本開示に係る化合物の遮断作用は、以上の試験によって測定され、測定されたIC50値は表9に示される。
結論によれば、本開示に請求された化合物は、hERGに対して阻害活性を有さず、より高い安全性を示している。

Claims (20)

  1. 一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、ハロゲン及びC 1-6 アルキル基から選択され、
    環Aは3～8員のヘテロシクリル基であり、
    Zは、O原子及びNR 7 から選択され、
    G1、G2、G3及びG4は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してCR8又はN原子であり、
    R2は、水素原子であり、
    R3は、水素原子であり、
    R4は、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
    R5は、C 1-6 アルキル基であり、前記C 1-6 アルキル基は、任意選択にハロゲン、C 1-6 アルキル基及びヒドロキシ基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
    R6は、水素原子又はC 1-6 ハロアルキル基であり、
    R7は、水素原子であり、
    R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 ハロアルキル基から選択され、
    nは1であり、
    sは0、1又は2であり、且つ
    pは0、1、2又は3である、
    一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 環Aは、アゼチジニル基及びピロリジニル基から選択され；及び／又は
    G 1 、G2、G3及びG4は全てCR8であり、又は、G1はNであり、G2、G3及びG4はCR8であり、R8は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子又はハロゲンである、
    請求項1に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 一般式（II）で表される化合物であり、
    式中、
    rは0、1、2又は3であり、
    qは1、2又は3であり、
    tは1又は2であり、
    Z、G1、R1a、R1b、R2～R6、R8、n及びsは、請求項1で定義された通りである、
    請求項1に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 一般式（IIG）又は一般式（IIGa）で表される化合物であり、
    式中、
    R11a及びR11bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン及びC 1-6 アルキル基から選択され、
    kは1～6の整数であり、
    qは1、2又は3であり、
    tは1又は2であり、
    rは0、1、2又は3であり、
    G1、Z、R1a、R1b、R2～R4、R6、R8、n及びsは、請求項1で定義された通りである、
    請求項1又は3に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 一般式（IV）又は一般式（IVa）で表される化合物であり、
    式中、
    rは0、1、2又は3であり、
    G1、R1a、R1b、R2～R8及びsは、請求項1で定義された通りである、
    請求項1又は3に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  6. G1はN原子であり；又は、G1はCR8であり、R 8 は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子又はハロゲンである、
    請求項1、3～5の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  7. R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン及びC 1-6 アルキル基から選択される、
    請求項1に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  8. R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、フッ素原子及びC1-6アルキル基から選択され；及び／又は、R4 はC 1-6アルキル基であり；及び／又はR6はC1-6ハロアルキル基である、
    請求項1～6の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  9. R 1a 及びR 1b は重水素原子である、
    請求項1～6の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 下記の化合物：

    からなる群から選択される、
    請求項1～9の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 一般式（IA）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、ハロゲン及びC 1-6 アルキル基から選択され、
    XはBrであり、
    G1、G2、G3及びG4は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してCR8又はN原子であり、
    R2は、水素原子であり、
    R3は、水素原子であり、
    R4は、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
    R5は、C 1-6 アルキル基であり、前記C 1-6 アルキル基は、任意選択にハロゲン、C 1-6 アルキル基及びヒドロキシ基から選択される1つ又は複数の置換基により置換され、
    R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 ハロアルキル基から選択され、
    nは1であり、且つ
    sは0、1又は2である、
    一般式（IA）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 一般式（IIGA）又は一般式（IIGaA）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    R1a及びR1bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立してH原子、重水素原子、ハロゲン及びC 1-6 アルキル基から選択され、
    Rwは、
    であり、
    Zは、O原子及びNR7 から選択され、
    G1は、CR8又はN原子であり、
    R2は、水素原子であり、
    R3は、水素原子であり、
    R4は、水素原子又はC 1-6 アルキル基であり、
    R6は、水素原子又は又はC 1-6 ハロアルキル基であり、
    R7は、水素原子であり、
    R8は、それぞれ相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C 1-6 アルキル基及びC 1-6 ハロアルキル基から選択され、
    R11a及びR11bは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン及びC 1-6 アルキル基から選択され、
    kは1～6の整数であり、
    qは1、2又は3であり、
    tは1又は2であり、
    nは1であり、
    rは0、1、2又は3であり、且つ
    sは0、1又は2である、
    一般式（IIGA）又は一般式（IIGaA）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 下記の化合物：


    Figure 0007657807000111
    からなる群から選択される、化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はにその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項1に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    一般式（IA）の化合物と一般式（IB）の化合物がカップリング反応を起こして一般式（I）の化合物を得るステップを含み、
    上記式中、
    XはBrであり、
    環A、Z、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R2～R6、n、p及びsは、請求項1で定義された通りである、
    方法。
  15. 請求項4に記載の一般式（IIG）又は一般式（IIGa）の化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    一般式（IIGA）の化合物からR w を除去して一般式（IIG）の化合物を得るステップと、
    一般式（IIGaA）の化合物からR w を除去して一般式（IIGa）の化合物を得るステップと、を含み、
    上記式中、
    Rwは、
    であり、
    Z、G1、R1a、R1b、R2～R4、R6、R8、R11a、R11b、q、t、k、r、n及びsは、請求項4で定義された通りである、
    方法。
  16. 治療有効量の請求項1～10の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はにその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む、
    医薬組成物。
  17. エストロゲン受容体モジュレーターとして使用するための、請求項1～10の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 選択的エストロゲン受容体分解剤（SERD）として使用するための、請求項1～10の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項16に記載の医薬組成物。
  19. エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害を予防及び/又は治療するためのものであって、前記エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は障害は、癌、中枢神経系欠陥、循環器欠陥、血液系欠陥、免疫疾患及び炎症疾患、感受性感染症、代謝欠陥、神経学的欠陥、精神的欠陥及び生殖欠陥からなる群から選択され、前記癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、血友病及び白血病からなる群から選択される、請求項1～10の何れか1項に記載の一般式（I）で表される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項16に記載の医薬組成物。
  20. 前記癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌及び子宮癌からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物または医薬組成物。
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