JP7650641B2 - 固体製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、固体製剤に関する。より詳しくは、医薬品、健康食品などの分野で用いる固体製剤に関する。
固体製剤として、有効成分を含有する内層部を徐放性の外層部でコーティングして、腸などの生体内の特定部位で溶出させる従来のパルス放出製剤が知られている。例えば、腸溶性のパルス放出製剤においては、胃の酸性環境下では溶解せず、腸で溶解するコーティングが外層部として設けられており、コーティングの内部には有効成分を含有する内層部が設けられている。
例えば、特許文献１には、内層部に含まれる有効成分の生体内の特定部位での放出をより速やかとするために、内層部に崩壊剤が配合されたパルス放出製剤が開示されている。
しかし、従来のパルス放出製剤においては、外層部の溶解後に内層部に含有される有効成分が放出されるものの、内層部の速崩性が十分でないため、放出時における有効成分の放出速度は十分とはいえなかった。
本発明は、外層部と内層部を備える固体製剤であり、内層部の速崩性が向上した固体製剤を提供することを課題とする。
本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、外層部と内層部を備える固体製剤において、内層部を発泡性組成物から構成することにより、内層部の速崩性をより向上することができるという知見に至り、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の［１］～［５］を提供する。
［１］少なくとも一層以上の外層部と、発泡性組成物からなる内層部を備えることを特徴とする、固体製剤。
これにより、内層部の速崩性が向上した固体製剤を提供することができる。
［２］前記内層部には有効成分を含み、前記固体製剤を精製水に浸漬した時に前記有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間は１時間以上であることを特徴とする、［１］に記載の固体製剤。
これにより、所定の時間の後に有効成分を速やかに放出できる固体製剤を提供することができる。
［３］前記有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間と、前記有効成分の８０質量％が溶出するまでの溶出時間との差が、３時間以下であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の固体製剤。
これにより、内層部の有効成分を急速に放出できる固体製剤を提供することができる。
［４］前記発泡性組成物は、発泡成分、及び発泡助剤を含有することを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載の固体製剤。
これにより、発泡性組成物の発泡力及び保存安定性を向上することができる。
［５］前記外層部は、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、及び油脂から選択される１種以上を含有することを特徴とする［１］～［４］のいずれかに記載の固体製剤。
これにより、外層部の溶解時間を制御することにより内層部の成分の溶出時間をより正確に制御することができる。
［６］前記有効成分は、カフェインであることを特徴とする、［１］～［５］のいずれかに記載の固体製剤。
これにより、所定時間経過後に、カフェインを内層部からの急速に放出する固体製剤を提供することができる。
［１］少なくとも一層以上の外層部と、発泡性組成物からなる内層部を備えることを特徴とする、固体製剤。
これにより、内層部の速崩性が向上した固体製剤を提供することができる。
［２］前記内層部には有効成分を含み、前記固体製剤を精製水に浸漬した時に前記有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間は１時間以上であることを特徴とする、［１］に記載の固体製剤。
これにより、所定の時間の後に有効成分を速やかに放出できる固体製剤を提供することができる。
［３］前記有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間と、前記有効成分の８０質量％が溶出するまでの溶出時間との差が、３時間以下であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の固体製剤。
これにより、内層部の有効成分を急速に放出できる固体製剤を提供することができる。
［４］前記発泡性組成物は、発泡成分、及び発泡助剤を含有することを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載の固体製剤。
これにより、発泡性組成物の発泡力及び保存安定性を向上することができる。
［５］前記外層部は、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、及び油脂から選択される１種以上を含有することを特徴とする［１］～［４］のいずれかに記載の固体製剤。
これにより、外層部の溶解時間を制御することにより内層部の成分の溶出時間をより正確に制御することができる。
［６］前記有効成分は、カフェインであることを特徴とする、［１］～［５］のいずれかに記載の固体製剤。
これにより、所定時間経過後に、カフェインを内層部からの急速に放出する固体製剤を提供することができる。
本発明によれば、外層部と内層部を備える固体製剤であり、内層部の速崩性が向上した固体製剤を提供することができる。
以下、本発明に係る固体製剤の実施形態を詳細に説明する。
なお、実施形態に記載する固体製剤については、本発明を説明するために例示したに過ぎず、これに制限されるものではない。
なお、実施形態に記載する固体製剤については、本発明を説明するために例示したに過ぎず、これに制限されるものではない。
本発明の固体製剤は、少なくとも一層以上の外層部と、発泡性組成物からなる内層部を備えることを特徴とする製剤である。これにより、内層部の速崩性が向上した、好ましくは内層部からの有効成分の放出速度が向上した固体製剤を提供することができる。
本発明の固体製剤は、外層部が内層部への水分の侵入を抑制し、崩壊時間を制御する。そして、所定時間経過後、内層部へ水分が侵入すると、発泡性組成物からなる内層部からガスが発生して急速に内層部の崩壊が生じるというものである。このような特徴を利用することにより、内層部に有効成分を含有する固体製剤を摂取後、所定時間経過後に体内に有効成分を放出するという固体製剤を提供することができる。
内層部に有効成分を含む固体製剤において、有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間は１時間以上であることが好ましい。下限値としては、より好ましくは２時間以上であり、更に好ましくは３時間以上であり、特に好ましくは４時間以上である。上限値としては、好ましくは２０時間以下であり、より好ましくは１５時間以下であり、更に好ましくは１２時間以下であり、特に好ましくは９時間以下である。なお、内層部の有効成分の溶出時間は、外層部の溶解性や崩壊性を調整することにより制御することができる。有効成分の２０質量％が溶出するまで溶出時間を制御することにより、例えば、胃を通過して腸で崩壊するという製剤や、睡眠時間などの所定の設定時間が経過した後に崩壊するという製剤を得ることができる。
また、内層部に有効成分を含む固体製剤において、有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間（以下、「２０％溶出時間」という。）と、有効成分の８０質量％が溶出するまでの溶出時間（以下、「８０％溶出時間」という。）との差（以下、「溶出時間差」という。）が、３時間以下であることが好ましい。なお、溶出時間差は、「８０％溶出時間－２０％溶出時間」である。溶出時間差の上限値は、より好ましくは２時間以下であり、更に好ましくは１時間以下であり、特に好ましくは３０分以下である。溶出時間差を小さくすることにより、内層部から有効成分が急速に放出される固体製剤を提供することができる。
ここで溶出時間とは、第１７改正日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）により測定したものである。溶出試験は、試験液として精製水９００ｍＬを用い、パドルの回転数は５０ｒｐｍ、試験液の温度は３７℃の条件で行う。溶出した有効成分の定量は、所定の時間ごとに試験液をサンプリングし、有効成分の含有量を測定する。なお、試験液としては、固体製剤の用途に応じて精製水、第１７改正日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、第２液（ｐＨ６．８）又は薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ５．０）などを選択してもよい。
本発明の固体製剤の剤型としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではないが、錠剤、カプセル剤が好ましい。錠剤としては、例えば、有核錠（内層部：内核錠、外層部：外層）、フィルムコーティング錠（内層部：錠剤、外層部：フィルムコート層）、糖衣錠（内層部：錠剤、外層部：フィルムコート層及び／又は糖衣層）などが挙げられる。カプセル剤としては、ハードカプセル製剤（内層部：充填物、外層部：ハードカプセル）、ソフトカプセル製剤（内層部：充填物、外層部：ソフトカプセル）などが挙げられる。これらの中でも、崩壊時間を制御しやすいという観点から、錠剤が好ましく、有核錠がより好ましい。
本発明の固体製剤を構成する内層部と外層部について以下に詳細に説明する。
［固体製剤の内層部］
本発明の固体製剤は、発泡性組成物からなる内層部を備える。外層部の溶解により内層部と水が接触すると、内層部の発泡性組成物が生体内の水の存在下で発泡して内層部が急速に崩壊する。これにより、内層部の有効成分が速やかに溶出する。
［固体製剤の内層部］
本発明の固体製剤は、発泡性組成物からなる内層部を備える。外層部の溶解により内層部と水が接触すると、内層部の発泡性組成物が生体内の水の存在下で発泡して内層部が急速に崩壊する。これにより、内層部の有効成分が速やかに溶出する。
本発明の内層部に用いられる発泡性組成物は、水と接触することによりガスを発生する組成物であり、特に制限されないが、発泡成分、発泡助剤を含有することが好ましい。
なお、発泡性組成物には、水分を実質的に含まない。なお、「実質的に含まない」とは、例えば、５体積％未満である。
なお、発泡性組成物には、水分を実質的に含まない。なお、「実質的に含まない」とは、例えば、５体積％未満である。
（発泡成分）
発泡性組成物に含有される発泡成分は、水の存在下で発泡助剤と反応して炭酸ガスを発生するものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。発泡成分としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、炭酸アンモニウムなどが挙げられる。
発泡成分の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウムなどが挙げられる。好ましい発泡成分としては、汎用性の観点から、炭酸水素ナトリウムである。また、これらの発泡成分は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
発泡性組成物に含有される発泡成分は、水の存在下で発泡助剤と反応して炭酸ガスを発生するものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。発泡成分としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、炭酸アンモニウムなどが挙げられる。
発泡成分の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウムなどが挙げられる。好ましい発泡成分としては、汎用性の観点から、炭酸水素ナトリウムである。また、これらの発泡成分は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
発泡性組成物中の発泡成分の含有量は、特に制限されるものではない。発泡成分の含有量としては、例えば、２０質量％以上８０質量％以下である。下限値としては、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、特に好ましくは５０質量％以上である。一方、上限値としては、より好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６５質量％以下、特に好ましくは６０質量％以下である。
発泡成分の含有量を上記範囲とすることで、発泡性組成物の発泡性を向上することができる。
発泡成分の含有量を上記範囲とすることで、発泡性組成物の発泡性を向上することができる。
（発泡助剤）
発泡性組成物に含有される発泡助剤は、発泡成分と反応して炭酸ガスを発生するものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。発泡助剤としては、例えば、炭素数２～６の有機酸などが挙げられる。
発泡助剤の具体例としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。好ましい発泡助剤としては、汎用性の観点から、クエン酸である。また、これらの発泡助剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
発泡性組成物に含有される発泡助剤は、発泡成分と反応して炭酸ガスを発生するものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。発泡助剤としては、例えば、炭素数２～６の有機酸などが挙げられる。
発泡助剤の具体例としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。好ましい発泡助剤としては、汎用性の観点から、クエン酸である。また、これらの発泡助剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
発泡性組成物中の発泡助剤の含有量は、特に制限されるものではない。発泡性組成物中の発泡助剤の含有量としては、例えば、１０質量％以上７０質量％以下である。下限値としては、より好ましくは２０質量％以上、更に好ましくは３０質量％以上、特に好ましくは４０質量％以上である。一方、上限値としては、より好ましくは６０質量％以下、更に好ましくは５５質量％以下、特に好ましくは５０質量％以下である。
また、発泡性組成物中の発泡成分の含有量に対する発泡助剤の含有量の比は、特に制限されるものではない。発泡成分の含有量に対する発泡助剤の含有量の比としては、例えば、０．１以上２．０以下である。下限値としては、より好ましくは０．３以上、更に好ましくは０．４以上、特に好ましくは０．５以上である。一方、上限値としては、より好ましくは１．７以下、更に好ましくは１．６以下、特に好ましくは１．５以下である。
発泡助剤の含有量を上記範囲とすることで、発泡性組成物の発泡性を向上することができる。
また、発泡性組成物中の発泡成分の含有量に対する発泡助剤の含有量の比は、特に制限されるものではない。発泡成分の含有量に対する発泡助剤の含有量の比としては、例えば、０．１以上２．０以下である。下限値としては、より好ましくは０．３以上、更に好ましくは０．４以上、特に好ましくは０．５以上である。一方、上限値としては、より好ましくは１．７以下、更に好ましくは１．６以下、特に好ましくは１．５以下である。
発泡助剤の含有量を上記範囲とすることで、発泡性組成物の発泡性を向上することができる。
本発明の発泡性組成物における発泡成分と発泡助剤の合計量は、特に制限されないが、好ましくは３０～９９質量％である。下限値は、発泡性の観点から、より好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは７０質量％以上、特に好ましくは８０質量％以上である。上限値は、有効成分の配合量の観点から、より好ましくは９５質量％以下であり、更に好ましくは９０質量％以下である。
（クエン酸カルシウム）
本発明の発泡性組成物は、発泡成分、発泡助剤に加えて、クエン酸カルシウムを含有することが好ましい。クエン酸カルシウムは、発泡成分と発泡助剤の反応を阻害するためのものである。発泡成分と発泡助剤の反応をクエン酸カルシウムが阻害することにより、保存安定性が改善した発泡性組成物を効率よく製造することができる。クエン酸カルシウムは、発泡成分と発泡助剤の反応をより阻害するために、発泡助剤をコーティングしていることが好ましい。
本発明の発泡性組成物は、発泡成分、発泡助剤に加えて、クエン酸カルシウムを含有することが好ましい。クエン酸カルシウムは、発泡成分と発泡助剤の反応を阻害するためのものである。発泡成分と発泡助剤の反応をクエン酸カルシウムが阻害することにより、保存安定性が改善した発泡性組成物を効率よく製造することができる。クエン酸カルシウムは、発泡成分と発泡助剤の反応をより阻害するために、発泡助剤をコーティングしていることが好ましい。
クエン酸カルシウムの含有量は、特に制限されるものではない。クエン酸カルシウムの含有量としては、例えば、０．２質量％以上９．０質量％以下である。下限値としては、より好ましくは１．０質量％以上、更に好ましくは１．５質量％以上である。一方、上限値としては、より好ましくは６．０質量％以下、更に好ましくは４．０質量％以下、特に好ましくは３．０質量％以下である。
また、発泡助剤の含有量に対するクエン酸カルシウムの含有量の比は、特に制限されるものではない。発泡助剤の含有量に対するクエン酸カルシウムの含有量の比としては、例えば、０．０１以上０．１１以下である。下限値としては、より好ましくは０．０２以上、更に好ましくは０．０３以上、特に好ましくは０．０４以上である。一方、上限値としては、より好ましくは０．０９以下、更に好ましくは０．０７以下、特に好ましくは０．０６以下である。
クエン酸カルシウムの含有量を上記範囲とすることで、発泡性組成物の発泡力（発泡量の増大）及び保存安定性を向上することができる。
また、発泡助剤の含有量に対するクエン酸カルシウムの含有量の比は、特に制限されるものではない。発泡助剤の含有量に対するクエン酸カルシウムの含有量の比としては、例えば、０．０１以上０．１１以下である。下限値としては、より好ましくは０．０２以上、更に好ましくは０．０３以上、特に好ましくは０．０４以上である。一方、上限値としては、より好ましくは０．０９以下、更に好ましくは０．０７以下、特に好ましくは０．０６以下である。
クエン酸カルシウムの含有量を上記範囲とすることで、発泡性組成物の発泡力（発泡量の増大）及び保存安定性を向上することができる。
（結合剤）
発泡性組成物は、結合剤により造粒して、発泡性顆粒としてもよい。結合剤は、組成物の結合力を高めるものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。結合剤としては、例えば、セルロース類、合成樹脂、糖類、ポリエーテル、ワックス類などが挙げられる。
結合剤の具体例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デンプン、プルラン、シェラック、ツェインなどが挙げられる。好ましい結合剤としては、発泡性組成物の発泡力及び保存安定性を向上や、成形性の観点から、ヒドロキシプロピルセルロース、シェラック、ツェインである。また、これらの結合剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
発泡性顆粒とすることにより、発泡性組成物の発泡力（発泡量の増大）及び保存安定性を一層向上することができる。また、錠剤化における加工適性も向上する。
発泡性組成物は、結合剤により造粒して、発泡性顆粒としてもよい。結合剤は、組成物の結合力を高めるものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。結合剤としては、例えば、セルロース類、合成樹脂、糖類、ポリエーテル、ワックス類などが挙げられる。
結合剤の具体例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、パラフィン、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デンプン、プルラン、シェラック、ツェインなどが挙げられる。好ましい結合剤としては、発泡性組成物の発泡力及び保存安定性を向上や、成形性の観点から、ヒドロキシプロピルセルロース、シェラック、ツェインである。また、これらの結合剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
発泡性顆粒とすることにより、発泡性組成物の発泡力（発泡量の増大）及び保存安定性を一層向上することができる。また、錠剤化における加工適性も向上する。
（発泡成分、発泡助剤の被膜材によるコーティング）
発泡成分と発泡助剤の反応を阻害するための他の手段としては、例えば、発泡成分及び発泡助剤のいずれか一方または両方を、被膜材によりコーティングする手段が挙げられる。このようなコーティングの被膜材としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ゼラチン、シェラック、ツェイン、硬化油脂などが挙げられる。
発泡成分及び発泡助剤のいずれか一方または両方を被膜材でコーティングすることにより発泡性組成物の保存安定性を向上させることができる。
発泡成分と発泡助剤の反応を阻害するための他の手段としては、例えば、発泡成分及び発泡助剤のいずれか一方または両方を、被膜材によりコーティングする手段が挙げられる。このようなコーティングの被膜材としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ゼラチン、シェラック、ツェイン、硬化油脂などが挙げられる。
発泡成分及び発泡助剤のいずれか一方または両方を被膜材でコーティングすることにより発泡性組成物の保存安定性を向上させることができる。
なお、発泡成分、発泡助剤を被膜材でコーティングする方法は、本技術分野において使用されている通常のものであれば、特に制限されるものではない。コーティング方法としては、例えば、造粒コーティング法、パンコーティング法、転動コーティング法、流動コーティング法、ドライコーティング法などが挙げられる。
発泡成分、発泡助剤の粒径は、特に制限されるものではないが、例えば、１０μｍ以上、１ｍｍ以下である。下限値としては、より好ましくは５０μｍ以上、更に好ましくは１００μｍ以上である。上限値としては、より好ましくは５００μｍ以下である。
発泡成分、発泡助剤の粒径を１０μｍ以上とすることにより、表面積が小さくなるため、被膜材によるコーティング性能を向上することができる。また、粒径を１ｍｍ以下とすることにより、錠剤化などの加工適性に優れる。
発泡成分、発泡助剤の粒径を１０μｍ以上とすることにより、表面積が小さくなるため、被膜材によるコーティング性能を向上することができる。また、粒径を１ｍｍ以下とすることにより、錠剤化などの加工適性に優れる。
（有効成分）
有効成分は、効能、効果を発揮するものであり、医薬品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではなく、例えば、医薬品、医薬部外品、ＯＴＣ医薬品、漢方薬、生薬、化粧品、化粧料、健康食品、サプリメント、動物用薬品、飼料などに用いられる医薬成分、機能性成分などが挙げられる。
医薬成分、機能性成分の具体例としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸、ビオチン、ナイアシン、パントテン酸、鉄、銅、亜鉛、マンガン、セレン、クロム、モリブデン、ポリグルタミン酸、藤茶ポリフェノール、カフェイン、脂質調整剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤、降圧剤、血管拡張剤、βアドレナリン受容体遮断薬、強心イオンチャンネル剤、不整脈治療剤、抗凝血剤、中枢神経機能改善剤、交感神経刺激剤、副交感神経刺激剤、抗ムスカリン様作動剤、ドーパミン作動剤、精神安定剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、抗不安剤、催眠剤、覚醒剤、動物由来物質、植物由来物質、ラピジン、ノビレチン、スルフォラファン、アンペロプシン、クルクミン類、レスベラトロール類、ゲラニオール、オサジン、イソリキリチゲニン、ヒドロキシチロソール、２５－ヒドロキシコレカルシフェロール、Ｓ－アデノシルメチオニン、アントシアニン、アスコルビン酸２－グルコシド、プロテオグリカン、Ｎ－アセチルグルコサミン、コラーゲン、ビルベリーエキス、ニンジン末、ゴカヒ、カンゾウ、シャクヤク、ケイヒ、ウイキョウ、シュクシャ、ビフィズス菌、乳酸菌、酵母、ポリデキストロースなどの食物繊維などが挙げられる。また、これらの医薬成分、機能性成分は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
有効成分は、効能、効果を発揮するものであり、医薬品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではなく、例えば、医薬品、医薬部外品、ＯＴＣ医薬品、漢方薬、生薬、化粧品、化粧料、健康食品、サプリメント、動物用薬品、飼料などに用いられる医薬成分、機能性成分などが挙げられる。
医薬成分、機能性成分の具体例としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸、ビオチン、ナイアシン、パントテン酸、鉄、銅、亜鉛、マンガン、セレン、クロム、モリブデン、ポリグルタミン酸、藤茶ポリフェノール、カフェイン、脂質調整剤、抗糖尿病剤、食欲抑制剤、降圧剤、血管拡張剤、βアドレナリン受容体遮断薬、強心イオンチャンネル剤、不整脈治療剤、抗凝血剤、中枢神経機能改善剤、交感神経刺激剤、副交感神経刺激剤、抗ムスカリン様作動剤、ドーパミン作動剤、精神安定剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、抗不安剤、催眠剤、覚醒剤、動物由来物質、植物由来物質、ラピジン、ノビレチン、スルフォラファン、アンペロプシン、クルクミン類、レスベラトロール類、ゲラニオール、オサジン、イソリキリチゲニン、ヒドロキシチロソール、２５－ヒドロキシコレカルシフェロール、Ｓ－アデノシルメチオニン、アントシアニン、アスコルビン酸２－グルコシド、プロテオグリカン、Ｎ－アセチルグルコサミン、コラーゲン、ビルベリーエキス、ニンジン末、ゴカヒ、カンゾウ、シャクヤク、ケイヒ、ウイキョウ、シュクシャ、ビフィズス菌、乳酸菌、酵母、ポリデキストロースなどの食物繊維などが挙げられる。また、これらの医薬成分、機能性成分は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
(その他の成分)
本発明の発泡性組成物は、上記した発泡成分、発泡助剤、結合剤、有効成分以外に、必要に応じて医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に用いられる添加剤を含有してもよい。添加剤の具体例としては、例えば、賦形剤、甘味剤、酸味剤、香料、着色剤などが挙げられる。
本発明の発泡性組成物は、上記した発泡成分、発泡助剤、結合剤、有効成分以外に、必要に応じて医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に用いられる添加剤を含有してもよい。添加剤の具体例としては、例えば、賦形剤、甘味剤、酸味剤、香料、着色剤などが挙げられる。
賦形剤は、顆粒の成分組成物のかさを調節するものであり、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。賦形剤としては、例えば、デキストリン、澱粉、糖類、糖アルコール、セルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。また、これらの賦形剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
［固体製剤の外層部］
本発明の固体製剤は少なくとも一層以上の外層部を備える。外層部としては、生体外、生体内部の水から内層部を保護することができ、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。例えば、有核錠の外層のように粉体組成物を打錠することにより得られたもの、フィルムコーティングや糖衣のようなコーティング、ハードカプセルやソフトカプセルなどのカプセル等が挙げられる。外層部は、腸溶性、徐放性などの特性を備えたものが好ましい。本発明の固体製剤はこれらの外層部を１種又は２種以上備えてもよい。また、外層部は少なくとも一層以上であればよく、二層以上備えてもよい。
本発明の固体製剤は少なくとも一層以上の外層部を備える。外層部としては、生体外、生体内部の水から内層部を保護することができ、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。例えば、有核錠の外層のように粉体組成物を打錠することにより得られたもの、フィルムコーティングや糖衣のようなコーティング、ハードカプセルやソフトカプセルなどのカプセル等が挙げられる。外層部は、腸溶性、徐放性などの特性を備えたものが好ましい。本発明の固体製剤はこれらの外層部を１種又は２種以上備えてもよい。また、外層部は少なくとも一層以上であればよく、二層以上備えてもよい。
外層部として粉体組成物を打錠することにより得る場合、粉体組成物としては、特に制限されないが、油性成分、結合剤などを含有することが好ましい。
油性成分は、外層部に添加する量を調節することにより外層部の溶解時間を制御することができる。油性成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。天然ワックス類、高級脂肪酸類、パラフィン類、油脂、高級アルコール類が挙げられる。この中でも、好ましくは油脂であり、より好ましくは硬化油であり、特に好ましくは硬化菜種油である。
油性成分は、外層部に添加する量を調節することにより外層部の溶解時間を制御することができる。油性成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。天然ワックス類、高級脂肪酸類、パラフィン類、油脂、高級アルコール類が挙げられる。この中でも、好ましくは油脂であり、より好ましくは硬化油であり、特に好ましくは硬化菜種油である。
結合剤は、粉体組成物の結合力を向上し、さらに溶出時間をより正確に制御することができる。結合剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に許容されるものであれば、特に制限されるものではない。結合剤としては、例えば、セルロース類、合成樹脂、糖類、ポリエーテルなどが挙げられる。
結合剤の具体例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デンプン、プルラン、シェラック、ツェインなどが挙げられる。徐放性及び成形性を向上するという観点から、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。また、これらの結合剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
結合剤の具体例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デンプン、プルラン、シェラック、ツェインなどが挙げられる。徐放性及び成形性を向上するという観点から、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。また、これらの結合剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
粉体組成物は、油性成分、結合剤以外にも、必要に応じて医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、動物用薬品、飼料などの用途に用いられる添加剤を含有してもよい。添加剤の具体例としては、例えば、賦形剤、甘味剤、酸味剤、香料、着色剤などが挙げられる。
外層部にコーティングを用いる場合、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、フィルムコーティング、糖衣などが用いられる。好ましくは腸溶性コーティング又は徐放性コーティングコーティングである。
腸溶性コーティングの組成としては、例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。
徐放性コーティングの組成としては、例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられる
糖衣コーティングには、単糖、二糖、糖アルコールなどが含まれ、例えば、グルコース、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトールなどが挙げられる。また、これらの糖類は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
フィルムコーティングには、合成樹脂、多糖類などのフィルムコーティング剤が含まれ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、ツェイン、シェラック、イーストラップなどが挙げられる。また、これらのフィルムコーティング剤は、単独で配合してもよいし、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
上記のコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を配合してもよい。
以下、本発明の実施例について述べるが、本発明はこれらの実施例のみに制限されるものではなく、本発明の技術的思想内において様々な変形が可能である。
実験１．固体製剤の製造
本発明の固体製剤として、発泡性組成物からなる内層部と、外層部を有する有核錠を製造して、その溶出時間と溶出率の変化について観察した。
本発明の固体製剤として、発泡性組成物からなる内層部と、外層部を有する有核錠を製造して、その溶出時間と溶出率の変化について観察した。
（内層部の製造）
有核錠の内層部として表１の組成の内核錠を製造した。
内層部１の製造は、炭酸水素ナトリウム（発泡剤）及びクエン酸カルシウムでコーティングしたクエン酸（発泡助剤）をヒドロキシプロピルセルロースで造粒した発泡性顆粒、微粒二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士シリシア化学社製）、ステアリン酸カルシウム、ビタミンＢ２（有効成分）を混合し、打錠用粉末とした。また、比較例１の製造は、内層部１の発泡性顆粒を結晶セルロース（セオラスＦＤ－１０１、旭化成社製）と置き換えたものを使用した。
有核錠の内層部として表１の組成の内核錠を製造した。
内層部１の製造は、炭酸水素ナトリウム（発泡剤）及びクエン酸カルシウムでコーティングしたクエン酸（発泡助剤）をヒドロキシプロピルセルロースで造粒した発泡性顆粒、微粒二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士シリシア化学社製）、ステアリン酸カルシウム、ビタミンＢ２（有効成分）を混合し、打錠用粉末とした。また、比較例１の製造は、内層部１の発泡性顆粒を結晶セルロース（セオラスＦＤ－１０１、旭化成社製）と置き換えたものを使用した。
（外層部の製造）
有核錠の外層部として表２の組成の粉体組成物を製造した。
外層部の製造は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズＮＥ－４０００、信越化学工業社製）、デキストリン（パインデックス＃２、松谷化学工業社製）、結晶セルロース（セオラスＦＤ－１０１、旭化成社製）、硬化菜種油（ラブリワックス１０２Ｈ、フロイント産業社製）、微粒二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士シリシア化学社製）、ステアリン酸カルシウムを混合し、粉体組成物とした。
有核錠の外層部として表２の組成の粉体組成物を製造した。
外層部の製造は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズＮＥ－４０００、信越化学工業社製）、デキストリン（パインデックス＃２、松谷化学工業社製）、結晶セルロース（セオラスＦＤ－１０１、旭化成社製）、硬化菜種油（ラブリワックス１０２Ｈ、フロイント産業社製）、微粒二酸化ケイ素（サイロページ７２０、富士シリシア化学社製）、ステアリン酸カルシウムを混合し、粉体組成物とした。
有核錠の製造は、打錠圧縮機（Ｎ－３０Ｅ型単発式打錠機、岡田精工社製）を用いて製造した。
内層部粉末を、１０００ｋｇｆで打錠し、平杵直径５ｍｍ、粒重量７５ｍｇの内核錠を得た。
外層部となる粉体組成物と内核錠を打錠し、直径９ｍｍ、最終粒重量３００ｍｇの有核錠を得た。
内層部粉末を、１０００ｋｇｆで打錠し、平杵直径５ｍｍ、粒重量７５ｍｇの内核錠を得た。
外層部となる粉体組成物と内核錠を打錠し、直径９ｍｍ、最終粒重量３００ｍｇの有核錠を得た。
（溶出試験）
製造した有核錠について、日本薬局方一般試験法溶出試験法のパドル法によるビタミンＢ２の溶出試験を行った。試験液（精製水）の液量は９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、試験開始０分後、１時間後及び４時間後～９時間後までの所定時間経過後の溶出率（％）を紫外可視吸光度測定法により測定した。この試験は、それぞれ３回実施した。得られた結果を図１に示す。
製造した有核錠について、日本薬局方一般試験法溶出試験法のパドル法によるビタミンＢ２の溶出試験を行った。試験液（精製水）の液量は９００ｍＬとし、パドル回転数５０ｒｐｍにて、試験開始０分後、１時間後及び４時間後～９時間後までの所定時間経過後の溶出率（％）を紫外可視吸光度測定法により測定した。この試験は、それぞれ３回実施した。得られた結果を図１に示す。
実験の結果、図１のグラフに示すように内層部１を用いた有核錠（発泡あり）では、試験開始後約７時間で内層部からの急速なビタミンＢ２の急速な溶出が観察された。溶出時間、即ち内層部からのビタミンＢ２の溶出率が２０％となる時間は、試験開始後６．５～７．５時間であった。溶出時間差（８０％溶出時間－２０％溶出時間）は、約２０分であった。一方、比較例１の有核錠（発泡なし）ではビタミンＢ２の溶出は８時間後においてもほとんど観察されなかった。
実験２．内層部の組成の検討
表３に示す内層部を用いて、実験１と同様に、内核錠を製造した。なお、部分アルファー化澱粉は（ＰＣＳ－ＦＣ－３０、旭化成社製）を使用した。
表３に示す内層部を用いて、実験１と同様に、内核錠を製造した。なお、部分アルファー化澱粉は（ＰＣＳ－ＦＣ－３０、旭化成社製）を使用した。
（内核錠の硬度）
内核錠について、錠剤硬度計（ニュースピードチェッカーＴＳ－７５Ｎ、岡田精工社製）を用いて、硬度を測定した。
内核錠について、錠剤硬度計（ニュースピードチェッカーＴＳ－７５Ｎ、岡田精工社製）を用いて、硬度を測定した。
（内層部の崩壊性の評価）
実験２で製造した内核錠について、日本薬局方一般試験法崩壊試験法により内核錠の崩壊性を評価した。試験液は精製水を用いた。外層部が溶解し、内核錠の溶け始めから崩壊するまでの時間を測定した。結果は、表３の「崩壊時間」に示す。
実験２で製造した内核錠について、日本薬局方一般試験法崩壊試験法により内核錠の崩壊性を評価した。試験液は精製水を用いた。外層部が溶解し、内核錠の溶け始めから崩壊するまでの時間を測定した。結果は、表３の「崩壊時間」に示す。
実験の結果、発泡性組成物からなる内層部は、内核錠が溶け始めると、急速に崩壊することがわかる。また、発泡性組成物からなる内層部を有する内核錠では、崩壊剤（部分アルファー化澱粉）を含有する内核錠と比較しても、優れた崩壊性が観察された。
また、内核錠の硬度は、１０．０ｋｇｆ以下で優れた崩壊性が認められた。
また、内核錠の硬度は、１０．０ｋｇｆ以下で優れた崩壊性が認められた。
実験３．外層部の組成の検討
表４に示す外層部を用いて、実験１と同様に、有核錠を製造した（内核錠は内層部1）。
表４に示す外層部を用いて、実験１と同様に、有核錠を製造した（内核錠は内層部1）。
（外層部の徐放性の評価）
実験３で製造した有核錠について、日本薬局方一般試験法崩壊試験法により有核錠の崩壊性を評価した。試験液は精製水を用いた。外層部が溶解し、内核錠の溶け始めるまでの時間を測定した。結果は、表４の「内核錠の溶け始めの時間（分）」に示す。
実験３で製造した有核錠について、日本薬局方一般試験法崩壊試験法により有核錠の崩壊性を評価した。試験液は精製水を用いた。外層部が溶解し、内核錠の溶け始めるまでの時間を測定した。結果は、表４の「内核錠の溶け始めの時間（分）」に示す。
実験３の結果から、外層部の処方を調整することにより、外層部の徐放性を制御できることがわかる。外層部３～５を比較すると、デキストリンと結晶セルロースを含有することにより、外層部の徐放性が向上することが認められた。また、外層部１と２、又は、外層部６～９を比較すると、油脂の含有量を調整することにより溶出時間の制御が可能であることが示された。
本発明によって、内層部からの成分の放出速度が向上した固体製剤を提供することができる。これにより、本発明は、内層部からの成分の放出速度が向上した医薬品、医薬部外品、飲む化粧料、飲む化粧品、健康食品（栄養補助食品、栄養機能食品、病者用食品、特定保健用食品、機能性表示食品など）、サプリメント、飼料などを提供することができる。
本発明によれば、有効成分の放出が制御された固体製剤を提供することができる。例えば、有効成分としてカフェインを使用し、内層部の溶け始めまでの時間を約６時間に調整することにより、覚醒促進用の固体製剤と提供することができる。この覚醒促進用の固体製剤は、寝る前に摂食すると、約６時間後にカフェインが急速に放出され、目覚めを促進することができる。
Claims (5)
- 少なくとも一層以上の外層部と、発泡性組成物からなる内層部を備える有核錠であって、
前記外層部は、デキストリン、及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は結晶セルロースを含有し、
前記内層部には有効成分を含み、前記有核錠を精製水に浸漬した時に前記有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間は１時間以上であることを特徴とする、固体製剤。 - 前記外層部は、硬化油を含有することを特徴とする、請求項１に記載の固体製剤。
- 前記有効成分の２０質量％が溶出するまでの溶出時間と、前記有効成分の８０質量％が溶出するまでの溶出時間との差が、３時間以下であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の固体製剤。
- 前記発泡性組成物は、発泡成分、及び発泡助剤を含有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の固体製剤。
- 前記有効成分は、カフェインであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の固体製剤。
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| WO2013051036A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Council Of Scientific & Industrial Research | Use of pharmaceutical composition for gastroretentive sustained and pulsatile drug delivery system |
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