JP7496138B2 - 抗fam19a5抗体及びその用途 - Google Patents
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Description
(電子方式で提出された配列リストの参照)
本出願とともに提出されたASCIIテキストファイル形式の電子方式で提出された配列リスト(ファイル名:3763.005PC02_SeqListing_ST25.txt;サイズ:166,889バイト;生成日:2018年6月26日)の内容はその全部を参照することによりこの明細書に組み込まれる。
本発明は配列相同性19を有するファミリ、メンバーA5(FAM19A5)に特異的に結合する抗体、このような抗体を含む組成物、及び対象の線維症及び/又は癌(例えば、脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫)のような障害や疾患を予防するか治療するための前記抗体の使用方法を提供する。
FAM19A5は5個の高度に相同性である小型タンパク質からなるTAFAタンパク質サブファミリのメンバーである(Tang T. Y. et al., Genomics 83(4):727-34 (2004))。これらのタンパク質は固定位置に保存されたシステイン残基を含み、CC-ケモカインファミリのメンバーであるマクロファージ炎症性タンパク質1-アルファ(MIP-1-アルファ)に関連する。TAFAタンパク質は脳と脊髄の特定領域で優勢に発現する。これらのタンパク質は神経形成過程で成人神経幹細胞によって生成されて分泌されると思われる。
〔課題を解決するための手段〕
(発明の簡単な概要)
配列相同性19を有するヒトファミリ、メンバーA5(“FAM19A5”)タンパク質に特異的に結合し、重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む基準抗体とヒトFAM19A5エピトープに対する結合に対して交差競合する、分離された抗体(“抗FAM19A5抗体”)、又はその抗原結合部分が本発明で提供され、(i)重鎖CDR1はSEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むか;(ii)重鎖CDR1はSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むか;(iii)重鎖CDR1はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む。
ID NO:68)を含み、EP8はアミノ酸TCTQPGGR(SEQ ID NO:72)を含む。
(i)重鎖CDR1はSEQ ID NO:11、SEQ ID NO:14、又はSEQ ID NO:20を含み;
(ii)重鎖CDR2はSEQ ID NO:12、SEQ ID NO:15、又はSEQ ID NO:21を含み;
(iii)重鎖CDR3はSEQ ID NO:13、SEQ ID NO:16、又はSEQ ID NO:22を含み;
(iv)軽鎖CDR1はSEQ ID NO:23、SEQ ID NO:26、又はSEQ ID NO:32を含み;
(v)軽鎖CDR2はSEQ ID NO:24、SEQ ID NO:27、又はSEQ ID NO:33を含み;及び/又は
(vi)軽鎖CDR3はSEQ ID NO:25、SEQ ID NO:28、又はSEQ ID NO:34を含む。
ID NO:39、SEQ ID NO:40、又はSEQ ID NO:42を含む軽鎖可変ドメインを含む基準抗体に特異的に結合することができる。
具体例1.配列相同性19を有するヒトファミリ、メンバーA5(FAM19A5)に特異的に結合し、次の特性の一つ以上を示す分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分:
(a)線維症の減少、反転、遅延及び/又は予防;
(b)過度な細胞外基質(ECM)形成の減少;及び
(c)腫瘍の成長又は進行の遅延。
(d)酵素結合免疫吸着測定分析(ELISA)によって測定されたとき、10nM以下のKDで可溶性ヒトFAM19A5に結合;
(e)ELISAによって測定されたとき、10nM以下のKDで膜結合ヒトFAM19A5に結合;
(f)反応性神経膠症開始の減少、反転、遅延及び/又は予防;
(g)反応性星状膠細胞の過度な増殖の抑制;
(h)ニューロカン及びニューロン-グリア抗原2(NG2)を含むコンドロイチン硫酸プロテオグリカン発現の減少;
(i)ニューロンの核のc-fos及びpERK発現の増加;
(j)ニューロンの生存促進;
(k)ニューロンでGAP43発現の増加;及び
(l)軸索の再成長の促進。
(i)重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、重鎖CDR1はSEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含む基準抗体;
(ii)重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、重鎖CDR1はSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含む基準抗体;又は
(iii)重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、重鎖CDR1はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID
NO:22のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む基準抗体
とヒトFAM19A5エピトープに対する結合に対して交差競合する、具体例1又は2のモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
(i)重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、重鎖CDR1はSEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含む基準抗体;
(ii)重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、重鎖CDR1はSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含む基準抗体;又は
(iii)重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3と軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、重鎖CDR1はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID
NO:22のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む基準抗体
と同一のヒトFAM19A5エピトープに結合する、具体例1又は2のモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、具体例7のモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
NO:35、SEQ ID NO:36、又はSEQ ID NO:38として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一であるアミノ酸配列を含む、具体例1~16のいずれか一つのモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
NO:39、SEQ ID NO:40、又はSEQ ID NO:42として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%o、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は約100%同一であるアミノ酸配列を含む、具体例1~17のいずれか一つのモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
NO:58、又はSEQ ID NO:60を含む重鎖;及び(ii)SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、又はSEQ ID NO:64を含む軽鎖を含む、具体例1~24のいずれか一つのモノクローナル抗体。
NO:39、SEQ ID NO:40、又はSEQ ID NO:42を含む軽鎖可変ドメインを含む基準抗体に特異的に結合することができるエピトープ。
〔図1〕ヒトFAM19A5ポリペプチド上でのエピトープF1-F6(BSAにコンジュゲートされた)のアミノ酸配列とこれらの位置を示す。これらの相異なるエピトープ断片の大きさは括弧内に表示する。
)(n=3)と比較したものを示す。FAM19A5タンパク質の水準は正常対照群の動物で観察された水準に対して倍数変化で表示される。“*”は正常対照群動物と比較して統計的に有意な差(p<0.005)を示す。
Ab”、n=3)のいずれか一つで治療された。データは平均±S.D.で表示される。
配列相同性19を有するヒトファミリ、メンバーA5に特異的に結合し、本発明に開示される特性の一つ以上を示す分離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分が本発明に開示され、前記特性は、例えば線維症の減少、反転、遅延及び/又は予防、過度な細胞外基質(ECM)形成の減少、腫瘍の成長又は進行の遅延、酵素結合免疫吸着測定分析(ELISA)によって測定されたとき、10nM以下のKDで可溶性ヒトFAM19A5に結合、ELISAによって測定されたとき、10nM以下のKDで膜結合ヒトFAM19A5に結合、反応性神経膠症開始の減少、反転、遅延及び/又は予防、反応性星状膠細胞の過度な増殖の抑制、ニューロカン及びニューロン-グリア抗原2(NG2)を含むコンドロイチン硫酸プロテオグリカン発現の減少、ニューロンの核のc-fos及びpERK発現の増加、ニューロンの生存促進、ニューロンでGAP43発現の増加、及び軸索の再成長の促進である。
本発明全般で、用語“1個の”又は“ある”存在はその存在の1個以上を意味する;例えば“1個の抗体”は1個以上の抗体を示すものとして理解される。このように、用語“1個の”(又は“ある”)、“1個以上の”及び“少なくとも1個の”は本発明で互いに交換して使われることができる。
特別な機能的特徴や特性を特徴とする抗体、例えばモノクローナル抗体が本発明に開示される。例えば、前記抗体は可溶性FAM19A5及び膜結合FAM19A5を含むヒトFAM19A5に特異的に結合する。可溶性及び/又は膜結合ヒトFAM19A5に特異的に結合することに加え、本発明で説明される抗体は次の機能的特性の一つ以上を示す:
(a)線維症の減少、反転、遅延及び/又は予防;
(b)過度な細胞外基質(ECM)形成の減少;
(c)腫瘍の成長又は進行の遅延;
(d)酵素結合免疫吸着測定分析(ELISA)によって測定されたとき、10nM以下のKDで可溶性ヒトFAM19A5に結合;
(e)ELISAによって測定されたとき、10nM以下のKDで膜結合ヒトFAM19A5に結合;
(f)反応性神経膠症開始の減少、反転、遅延及び/又は予防;
(g)反応性星状膠細胞の過度な増殖の抑制;
(h)ニューロカン及びニューロン-グリア抗原2(NG2)を含むコンドロイチン硫酸プロテオグリカン発現の減少;
(i)ニューロンの核のc-fos及びpERK発現の増加;
(j)ニューロンの生存促進;
(k)ニューロンのGAP43発現の増加;及び
(l)軸索再成長の促進。
NO:11、SEQ ID NO:12及びSEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含み、基準抗体の軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3はそれぞれSEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24及びSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むか;(ii)重鎖CDR1はSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むか;(iii)重鎖CDR1はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む。いくつかの具体例において、基準抗体は(i)SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、又はSEQ ID NO:38を含む重鎖可変ドメイン、及び(ii)SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、又はSEQ ID NO:42を含む軽鎖可変ドメインを含む。
ID NO:21のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3はSEQ
ID NO:34のアミノ酸配列を含む。いくつかの具体例において、基準抗体は、(i)SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、又はSEQ ID NO:38を含む重鎖可変ドメイン、及び(ii)SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、又はSEQ ID NO:42を含む軽鎖可変ドメインを含む。
NO:6又はSEQ ID NO:2のアミノ酸残期42~61)のアミノ酸配列を有する少なくとも1つのエピトープに結合するか、又はSEQ ID NO:6のアミノ酸配列内に位置する断片、例えばSEQ ID NO:6の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のアミノ酸を有するエピトープと結合する。いくつかの具体例において、抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分は、SEQ ID NO:2のアミノ酸残期46~51(すなわち、DSSQPR)、例えばアミノ酸残期46、50及び52(すなわち、D---P-R)、例えばアミノ酸残期46、47、48及び50(すなわち、DSS-P)に相当する1個以上のアミノ酸で結合する。いくつかの具体例において、抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分はSEQ ID NO:9のアミノ酸配列内に位置する断片、例えばSEQ ID NO:9の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個のアミノ酸を有するエピトープに結合する。
本発明に開示される方法に使用可能な特定の抗体は実施例1で分離された抗体2-13、3-2、1-65及び1-28のCDR及び/又は可変領域を有する抗体、例えばモノクローナル抗体だけでなくこれらの可変領域又はCDR配列と少なくとも80%同一性(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一性)を有する抗体である。2-13、3-2、1-65及び1-28のVHアミノ酸配列はSEQ ID NO:35~38として提示される。2-13、3-2、1-65及び1-28のVHアミノ酸配列はSEQ ID NO:39~42として提示される。
(a)SEQ ID NOs:35及び39をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列;
(b)SEQ ID NOs:36及び40をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列;又は
(c)SEQ ID NOs:38及び42をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。
NO:17、18及び19として提示される。1-65に対するVL CDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列はそれぞれSEQ ID NO:29、30及び31として提示される。
(a)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVH CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むVH CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(b)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むVH CDR3
(d)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(f)SEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むVH CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むVH CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(b)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)SEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むVH CDR3
(d)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(f)SEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(b)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むVH CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むVH CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(b)SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(c)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
(a)SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むVH CDR3
(d)SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含むVL CDR2;及び/又は
(f)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含むVL CDR3
を含む。
本発明で説明される他の様態は本発明で説明される抗体又はその抗原結合部分のいずれか1個を暗号化する1個以上の核酸分子に関するものである。核酸は、全体細胞に、細胞溶解物に、又は部分的に精製された形態又は実質的に純粋な形態に存在することができる。核酸はアルカリ性/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動及び当該分野に公知となった他の技術を含む標準技術によって、他の細胞成分又は他の汚染物、例えば他の細胞核酸(例えば、他の染色体DNA、例えば自然で分離されたDNAに連結された染色体DNA)又はタンパク質から精製されたとき、“分離されるか”又は“実質的に純粋である”(F. Ausubel, et al. , ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York参照)。本発明で説明される核酸は、例えばDNA又はRNAであり得、イントロン配列を含むことも含まないこともできる。特定の具体例において、核酸はcDNA分子である。
FAM19A5(例えば、ヒトFAM19A5)に免疫特異的に結合する抗体又はその断片は、抗体の合成のための当該分野に公知となった任意の方法によって、例えば化学的合成又は組み換え発現技術によって生成されることができる。本発明で説明される方法は、特に指示しない限り、分子生物学、微生物学、遺伝子分析、組み換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチド合成及び変形、核酸雑種形成、及び当該分野技術範囲内の関連分野の従来の技術を用いる。これら技術は参照資料に記述され、つぎの文献に詳細に記載される。例えば(Maniatis T. et al., (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J. et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel FM. et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates); Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birren B. et al., (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press)を参照する。
959-73に開示された技術を含む。また、アメリカ特許出願公開第US2005/0042664A1号(2005年2月24日)を参照し、これはその全体が本発明に参照として組み込まれる。
以上で論議されたように、本発明で開示されるVH及びVL配列を有する抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分はVH及び/又はVL配列、又はそれに付着された不変領域(等)を変形することにより新しい抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分を生成するのに使われることができる。よって、本発明で説明される他の様態で、本発明に説明される抗FAM19A5抗体、例えば2-13及び3-2の構造的特徴はヒトFAM19A5に対する結合のような本発明に説明される抗体の少なくとも一つの機能的特性を保有した構造的に関連した抗FAM19A5抗体を生成するのに使われる。例えば、この操作方法の出発物質は本発明で提供されるVH及び/又はVL配列、又はその一つ以上のCDR領域である。操作された抗体を生成するために、本発明で提供されるVH及び/又はVL配列の一つ以上、又はその一つ以上のCDR領域を実際に製造(すなわち、タンパク質として発現)することが必要ではない。むしろ、前記配列(等)に含有された情報が元の配列(等)から来由した“第2世代”配列(等)を生成するための出発物質として使われ、そして“第2世代”配列(等)がタンパク質として製造されて発現する。
(a)(i)表2に提示されたCDR1、CDR2及び/又はCDR3配列又は表4に提示された重鎖可変領域のCDR1、CDR2及び/又はCDR3を含む重鎖可変領域配列;及び(ii)表3に提示されたCDR1、CDR2及び/又はCDR3配列又は表5に提示された軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及び/又はCDR3を含む軽鎖可変領域配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域配列及び/又は軽鎖可変領域配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変更することにより少なくとも一つの変更された抗体又は抗原結合部分配列を生成する段階;及び
(c)変更された抗体又は抗原結合部分配列をタンパク質として発現する段階。
(1)例えば、Biacoreによって測定されたとき、例えば10nM以下(例えば、0.01nM~10nM)のKDで可溶性ヒトFAM19A5に結合;
(2)例えば、Biacoreによって測定されたとき、例えば1nM以下(例えば、0.01nM~1nM)のKDで膜結合ヒトFAM19A5に結合;
(3)例えば、ELISAによって測定されたとき、例えば1nM以下(例えば、0.01nM~1nM)のEC50で膜結合ヒトFAM19A5に結合;
(4)反応性神経膠症の開始の減少、反転、遅延、及び/又は予防;
(5)反応性星状膠細胞の過度な増殖の抑制;
(6)ニューロカン及びニューロン-グリア抗原2(NG2)を含むコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの発現の減少;
(7)ニューロンの核でc-fos及びpERKの発現の増加;
(8)ニューロンの生存の促進;
(9)ニューロンでGAP43の発現の増加;
(10)軸索の再成長の促進;及び
(11)2-13、3-2、又は1-28とヒトFAM19A5に対する結合に対して一方向又は両方向に競合。
al.によるPCT特許公開第WO03/074679号は抗体の物理化学的特性を最適化するためにコンピュータスクリーニング方法を使う方法を説明する。
特定の様態で、FAM19A5(例えば、ヒトFAM19A5)に特異的に結合する本発明で説明される抗体(又はその抗原結合断片)を発現する(例えば、組み換え方式で)細胞(例えば、宿主細胞)及び関連のポリヌクレオチド及び発現ベクターが本発明で提供される。宿主細胞、例えば哺乳類細胞で組み換え発現のための抗FAM19A5抗体又は断片を暗号化するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクター(例えば、発現ベクター)行って本発明で提供される。また、本発明で説明される抗FAM19A5抗体(例えば、ヒト又はヒト化抗体)を組み換え方式で発現するこのようなベクターを含む宿主細胞が本発明で提供される。特定の様態で、宿主細胞からこのような抗体を発現する段階を含む、本発明で説明される抗体の製造方法が本発明で提供される。
EMBO J 2: 1791-1794)(抗体コーディング配列はlac Zコーディング領域とフレーム単位でベクターに個別的にライゲーションされることができ、これにより融合タンパク質が生成される);pINベクター(Inouye S & Inouye M (1985) Nuc Acids Res 13: 3101-3109; Van Heeke G & Schuster SM (1989) J Biol Chem 24: 5503-5509);などを含む。例えば、pGEXベクターがグルタチオン5-トランスフェーラゼ(GST)との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現するために使われることができる。一般に、このような融合タンパク質は可溶性であり、基質グルタチオンアガロースビードへの吸着及び結合後、遊離グルタチオンの存在の下で溶出させることにより、溶解された細胞から易しく精製されることができる。pGEXベクターはトロンビン又は因子Xaプロテアーゼ切断部位を含むように設計され、これによりクローニングされた標的遺伝子生成物がGST部分から放出されることができる。
もしくは、重鎖と軽鎖ポリペプチドを二つとも暗号化して発現することができる単一ベクターが使われることができる。このような状況で、軽鎖は、毒性無含有重鎖の過剰を避けるために、重鎖の前に置かれなければならない(Proudfoot NJ (1986) Nature 322: 562-565; and Kohler G (1980) PNAS 77: 2197-2199)。重鎖及び軽鎖のコーディング配列をcDNA又はゲノムDNAを含むことができる。発現ベクターはモノシストロン性又はマルチシストロン性であることができる。モノシストロン性核酸構成物は、2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれ以上の遺伝子/ヌクレオチド配列、又は2-5、5-10又は10-20個範囲の遺伝子/ヌクレオチド配列を暗号化することができる。例えば、バイシストロン性核酸構成物は次の順に、プローモーター、第1遺伝子(例えば、本発明で説明される抗体の重鎖)、及び第2遺伝子(例えば、本発明で説明される抗体の軽鎖)を含むことができる。このような発現ベクターにおいて、二つの遺伝子の転写はプローモーターによってなされることができ、第1遺伝子からのmRNAの翻訳はcap依存性スキャニングメカニズムによってなされることができ、第2遺伝子からのmRNAの翻訳はcap独立的メカニズムによって、例えばIRESによってなされることができる。
本発明で説明される抗体は、例えば標準ELISAによってFAM19A5に対する結合に対して試験されることができる。簡単に言えば、マイクロタイタープレートが精製されたFAM19A5によってPBSの1-2μg/mLの量でコートされた後、PBSの5%牛血清アルブミンで遮断される。抗体の希釈物(例えば、FAM19A5免疫化したマウスの血漿の希釈物)が各ウェルに添加され、37℃で1~2時間インキュベーションされる。プレートがPBS/Tweenで洗浄された後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートされた2次試薬(例えば、ヒト抗体に対する、ヤギ-抗-ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬)とともに37℃で1時間インキュベーションされる。洗浄後、プレートはABTS基質(Moss Inc.、社製:ABTS-1000)で展開され、OD 415-495で分光光度計によって分析される。そして、免疫化したマウスからの血清がヒトFAM19A5を発現する細胞株には結合するがFAM19A5を発現しない対照群細胞株には結合しないものに対してフローサイトメトリーによってさらにスクリーニングされる。簡単に言えば、1:20希釈物でFAM19A5発現CHO細胞を抗FAM19A5抗体とともにインキュベーションすることにより、抗FAM19A5抗体の結合が評価される。細胞が洗浄され、PE標識された抗ヒトIgG Abによって結合が検出される。フローサイトメトリーはFACSフローサイトメトリーギ(Becton Dickinson、SanJose、カリフォルニア)を使って遂行される。好ましく、最高力価が発生したマウスが融合に使われる。
本発明で説明される抗体は二重特異性分子を形成するのに使われることができる。抗FAM19A5抗体、又はその抗原結合部分は他の機能分子、例えば他のペプチド又はタンパク質(例えば、他の抗体又は受容体リガンド)に誘導体化されるか結合することができ、これにより少なくとも二つの相異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子が生成される。IL-6、CNTF、LIF、EGF及びTGFaのようなサイトカインが転写3のタンパク質信号変換剤及び活性剤(STAT3)を活性化することにより神経膠症及び/又は反応性アストログリア増殖症開始の触発剤として関与する(Balasingam et al., J. Neurosci. 14(2):846-56 (1994); Winter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.20; 92(13):5865- 9 (1995)参照)、これらは、CNS損傷の後、多くの様態の反応性アストログリア増殖症を調節する(Herrmann J. E. e.g., J. Neurosci. 28(28): 7231-7243 (2008)参照)。例えば、STAT3の不在又は減少はグリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)の上向調節の減衰、星状膠細胞の肥大の不全、及び増加した炎症伝播、増加した病巣体積及びCNS損傷後部分的に弱化した運動回復をもたらす(Herrmann J. E. et al., J. Neurosci. 28(28): 7231- 7243 (2008)参照)。よって、例えば、抗FAM19A5抗体は組合治療のために神経膠症の開始及び/又は反応性星状膠細胞の過度な増殖を阻害することに関与する任意のタンパク質に特異的に結合する抗体又はscFv、例えばIL-6CNTF、LIF、EGF又はTGFαに対する抗体と結合することができる。
x Fab、mAb x (scFv)2、Fab x F(ab’)2又はリガンドx Fab融合タンパク質の場合に特に有用である。二重特異的抗体は、各重鎖のC末端にscFvを含む抗体を含むことができる。本発明で説明される二重特異性分子は一つの単鎖抗体と結合決定基を含む単鎖分子、又は2個の結合決定基を含む単鎖二重特異性分子であり得る。二重特異性分子は少なくとも2個の単鎖分子を含むことができる。二重特異性分子を製造する方法は、例えばアメリカ特許第5,260,203号;アメリカ特許第5,455,030号;アメリカ特許第4,881,175号;アメリカ特許第5,132,405号;アメリカ特許第5,091,513号;アメリカ特許第5,476,786号;アメリカ特許第5,013,653号;アメリカ特許第5,258,498;及びアメリカ特許第5,482,858に説明される。
一具体例において、抗FAM19A5抗体に付着される部分は結合部分、標識化部分、及び生理学的活性部分からなる群から選択される。
生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, ペンシルバニア)の中で所望程度の純度を有する本発明で説明される抗体又はその抗原結合部分を含む組成物が本発明で提供される。許容される担体、賦形剤又は安定剤は用いられた投薬量及び濃度で受恵者に非毒性であり、バッファー、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10個残期未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は兔疫グロブリン;親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属複合体(例えば、Znタンパク質複合体);及び/又は非イオン界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)又はポリエチレングリコール(PEG)を含む。
本発明で説明される1個以上の抗体、又はその抗原結合部分、二重特異性分子、又はその免疫抱合体を含むキットが本発明で提供される。特定の具体例において、本発明で提供される1個以上の抗体又はその抗原結合部分のような本発明で説明される医薬組成物の成分の1個以上で満たされた1個以上の容器、選択的な使用指示を含む薬学的パック又はキットが本発明で提供される。いくつかの具体例において、キットは本発明で説明される医薬組成物及び本発明で説明されるもののような任意の予防又は治療剤を含む。
一様態で、本発明で説明される抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分、二重特異性分子、又は免疫抱合体、又はその組成物を治療が必要な対象に投与する段階を含む、対象のCNSの損傷や傷害を緩和するための方法が本発明で提示される。
以降の実施例で次の実験方法及び詳細な内容が参照される。
組み換えヒトFAM19A5タンパク質を製造して精製し、精製されたタンパク質を結合親和性分析に基づく抗体スクリーニング分析に使った。まず、FAM19A5遺伝子を含むLPS-hTプラスミドをバクテリアに形質転換してタンパク質過剰発現を誘導した。製造の後、FAM19A5タンパク質をNi-NTA親和性クロマトグラフィー(Qiagen,Valencia,アメリカのカリフォルニア)を使って精製した。イミダゾールを徐々に高い濃度にしてNiカラムからHisタグされたFAM19A5タンパク質を除去した。溶液中のタンパク質発現はクマシーブリリアントブルーR-250染料を使って測定した。FAM19A5イミダゾール含有溶液のみ取り、PBSを使ってFAM19A5タンパク質を濃縮した。濃縮が完了したとき、FAM19A5タンパク質の純度及び濃度をウェスタンブロッティング分析で測定した。ついで、濃縮されたタンパク質を使ってFAM19A5特異的抗体をスクリーニングした。
油中水エマルジョンアジュバント(RIBI+MPL+TDM+CWSアジュバント、Sigma,St.Louis,アメリカのミズーリ)を含むTDW及びCWSの細胞壁成分をエマルジョン化した後、これを3匹のニワトリに皮下注射した。ニワトリはおよそ2~3週の間隔で総3回免疫化した。免疫化したニワトリから得られた抗体の力価を、FAM19A5タンパク質を過剰発現したHEK293T細胞の細胞溶解物を使って免疫ブロッティングで測定した。
England Biolabs Inc.,Hitchin,Hertfordshine,SG4OTY,英国のイングランド)に形質転換した。細胞を5mLスーパーブロス(SB)培地とと混合し、37℃で1時間の間に250rpmで撹拌しながらインキュベーションした。ついで、100mg/mLカナマイシン3μLをSB培地10mLに添加した。ライブラリサイズを決定するために、0.1μL、1μL及び10μLの培養物サンプルを50μg/mLカナマイシンを含むルリアブロス(LB)寒天板上に擦って塗った。1時間の撹拌後、100mg/mLカナマイシン4.5μLをLB培養物に添加し、さらに1時間撹拌した。ついで、水に入れたVCM13ヘルパーファージ2mL(>1011cfu/ml)を100mg/mLカナマイシン92.5μLを含む予熱されたLB(183mL)とともにLB培地に添加した。この混合物をさらに2時間の間に37℃で250rpmで撹拌した。ついで、カナマイシン280μL(50mg/mL)を培養物に添加し、37℃で一晩撹拌した。翌日、バクテリアペレットを高速遠心分離機(Beckman、JA-10ローター)を使い、4℃で3,000gで遠心分離した。その後、バクテリアペレットを使ってファージミドDNAを抽出し、上澄み液を滅菌遠心分離瓶に移して入れた。ついで、ポリエチレングリコール-8000(PEG-8000、Sigma)8gと塩化ナトリウム(NaCl)6gを上澄み液に添加した後、氷内で30分間維持した。その後、上澄み液を4℃で15,000gで15分間遠心分離した。ついで、上澄み液を捨て、ファージペレットを緩衝食塩水(TBS)で懸濁した。
磁気ビード(Dynabeads M-270 Epoxy,Invitrogen)を使ってバイオパニングを遂行した。室温で20時間の間にビードとタンパク質を一緒に撹拌させておよそ1×107ビードを組み換えFAM19A5タンパク質5μgでコーティングした。コーティングが完了した後、ビードをリン酸緩衝食塩水(PBS)で4回洗浄し、室温で3%BSAを含むPBS内で1時間遮断した。ついで、コーティングされたビードを前記説明したファージディスプレイされたscFvとともに室温で2時間培養した。抗原コーティングされたビードに結合されなかったファージを除去するために、ビードを0.05%Tween 20/PBSで洗浄した。ついで、結合されたファージを0.1Mグリシン/塩化水素(0.1Mグリシン-HCl、pH2.2)50μLで溶出し、塩化水素とともに2M Tris(トリス-HCl、pH9.1)3μLで中和させた。このファージ含有上澄み液を使って大腸菌ER2738細胞を感染させ、VCSM13ヘルパーファージを使用して一晩増幅して救済した。また、50μg/mLカナマイシンを含むLB寒天板上にファージ感染された培養物をブロッティングすることにより、ファージ感染された培養物からファージ力価によって投入量(インプット)及び生成量(アウトプット)を決定した。翌日、PEG-8000とNaClを使ってファージを沈澱させた後、バイオパニングに使った。前記過程を繰り返して総5回のバイオパニングを遂行した。各増幅でファージをスクリーニングし、FAM19A5タンパク質に対する高親和性を選択した。
バイオパニングから選択されたクローンを分析するために、ファージディスプレイされたscFvから個別クローンを無作為に選択し、ELISAを使って選択されたクローンがFAM19A5組み換えタンパク質に結合するかを確認した。FAM19A5組み換えタンパク質を0.1M NaHCO3バッファーで希釈し、ウェル当たり100ngのタンパク質を使い、16時間の間に4℃で96ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。翌日、プレートを1時間の間に37℃で3%BSA/PBSで遮断した。ついで、ファージ上澄み液を6%BSA/PBSと混合し、37℃で2時間培養した。ついで、上澄み液を含むプレートを0.05%Tween 20/PBSで洗浄した。HRPコンジュゲートされたM13抗体(a-M13-HRP,Pierce Chemical
Co,Rockford,アメリカのイリノイ)を1/5000に希釈した。希釈された抗体50μLをプレートに添加し、37℃で1時間インキュベーションした。インキュベーション及び洗浄の後、色展開のために、プレートに0.05Mクエン酸緩衝液、1μg/mLの2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリル-6-スルホン酸)(ABTS,Amresco,Solon,アメリカのオハイオ)、及び0.1%H2O2を添加した。405nmで各ウェルの吸光度を測定した。
抗FAM19A5 scFvを哺乳類発現ベクターにサブクローニングした。FAM19A5 scFv遺伝子配列で、ヒトCκ遺伝子を軽鎖可変領域に連結し、CH1、CH2及びCH3遺伝子のヒト兔疫グロブリンアイソタイプIgG2/4を重鎖可変領域に連結した。制限部位(Genscript,アメリカ)を付加することにより、各軽鎖と各重鎖を有する抗体を合成した。クローニングを容易にするために、合成された遺伝子を変形された制限部位を有する哺乳類細胞発現ベクターに挿入した。まず、軽鎖遺伝子をHind III及びXbaI(New England Biolabs,英国)制限酵素を使ってベクターに挿入し、ついでNheI及びBamHI(New England Biolabs,英国)制限酵素を使ってベクターに重鎖遺伝子を付加した。
ヒトFAM19A5タンパク質の重畳ペプチド断片(F1-F6、図1参照)を合成してBSAにコンジュゲートした。BSAコンジュゲートされたペプチド断片F1-F6に対する相異なる抗FAM19A5抗体の結合をELISA分析によって決定した。簡単に言えば、FAM19A5断片F1-F6(50mMカーボネートバッファー(Biosesang)に1μg/mLで希釈するかその濃度分析のためには20μg/mLで希釈)を使って4℃で一晩の間に96ウェルイムノプレート(Thermo Scientific)のウェルをコーティングした(100μL/ウェル)後、ついで1xPBSで2回洗浄した。ついで、プレートを室温で1時間の間に遮断バッファー(100μL/ウェル)で遮断させた。1時間のインキュベーションの間、関連の抗FAM19A5抗体を希釈バッファーに1μg/mL(又はその濃度分析の場合、20μg/mL)で希釈した。プレートを洗浄した後(1xPBSを使って2回)、希釈された抗FAM19A5抗体を適切なウェルに添加し、プレートを1時間の間に室温でインキュベーションした。ついで、プレートを洗浄バッファーで総5回洗浄した。ついで、ODP基質(滅菌脱イオン水9mLと10x安定なペルオキシド安定バッファー(Thermo)1mLにODP錠剤(O-フェニレンジアミン二塩酸塩、Thermo)1個を溶解して製造)を各ウェルに添加し、10分間色変化反応が起こるようにした。ウェルに2N H2S04(Daejung)100μLを添加して反応を中断させた。96ウェルマイクロプレートリーダー(Molecular Device)を使って492nmで各ウェルの吸光度値を検出した。
本発明で開示される抗FAM19A5抗体の結合エピトープをもっと特性化するために、相異なるFAM19ファミリメンバー(すなわち、FAM19A1-5)のアミノ酸配列を図4に示したように整列した。この整列に基づき、FAM19A5タンパク質のアミノ酸配列がFAM19Aファミリの残りのメンバー(すなわち、FAM19A1-4)と最も有意な差があった8個の領域が確認された(M1-M8)。これらの領域のアミノ酸配列をFAM19A1-4タンパク質の相応する領域のコンセンサス配列に置換した(表10参照、突然変異されたアミノ酸残基は太字で下線表示した)。
以下で説明するように、2部位サンドイッチELISAを使って類似の結合エピトープを有する相異なる抗FAM19A5抗体が互いに交差競合するかを評価した(図6A参照)。
FAM19A5に対する相異なる抗FAM19A5抗体の結合親和性を決定するために、前述したようにELISA分析を使った(例えば、実施例6参照)。図7A及び図7Bに示したように、1-28、3-2及び1-65抗体は類似の結合親和性でFAM19A5に結合した(それぞれKd=0.17nM、0.12nM及び0.10nM)。2-13抗体は約2.77nMのKd値で結合した(図7B参照)。
本発明で開示される抗FAM19A5抗体の生体内機能評価のために、肝線維症のラットモデル(すなわち、胆管結紮(BLD)誘導肝線維症Sprague-Dawley(SD)ラットモデル)を使って肝線維症のFAM19A5タンパク質の水準を測定した(Kountouras et al., Br J Exp Path 65:305-311 (1984)参照)。簡単に言えば、動物をケタミンとキシラジンで痲酔した。1.5cm中間腺切開を遂行し、総胆管を位置させ、3-0絹糸結紮で二重結紮を遂行した。その後、肝線維症誘導後21日目に動物から全血を収集し、全血から血清を分離した。
Device,Versa Max)を用いて492nmの波長で吸光度を測定した。
FAM19A5タンパク質の水準が肺線維症でも増加したかを評価するために、気管内注射でブレオマイシン3mg/kgを投与することにより、7週齢の雄性SDラットに特発性肺線維症を誘導した。ブレオマイシン投与後24日目に動物から全血を収集し、全血から血清を分離した。血清中のFAM19A5タンパク質の水準を、前記実施例10で示したように、FAM19A5サンドイッチELISA分析で測定した。図9に示したように、FAM19A5タンパク質の水準は、正常(すなわち、特発性肺線維症がない)ラットと比較して、肺線維症誘導されたSDラット(“疾患モデル”)の血清で1.5倍以上も高かった。
肝細胞の損傷時、血清中のAST及び/又はALT水準が増加することができ、このような増加は主に肝損傷を示唆すると思われる(Gowda et al., Pan Afr Medjy. M (2009);
Giannini et al., Arch Intern Med 163:218-224 (2003)参照)。しかし、損傷が深刻なとき(例えば、肝硬変)AST及びALT水準を正常として示すことができる。よって、FAM19A5発現が肝損傷のより良い指標であるかを評価するために、FAM19A5サンドイッチELISA分析を用い、肝硬変が確認されたヒト患者の血清に対してFAM19A5タンパク質の水準を測定した。
心筋梗塞中に起こる虚血性細胞死は修復反応をもたらし、このとき、損傷された組職が線維症傷跡に代替される。その後、周辺組職の再形成(例えば、左心室壁の薄肉化及び心室膨脹)が続き、結局心臓機能が損傷される(Talman et al., Cell Tissue Res 365(3): 563-581 (2016); Firth et al., Cardiovasc Drugs Ther 4:1363-1374 (1990)参照)。心
筋梗塞に対する抗FAM19A5抗体の効果を評価するために、マウ虚血性再灌流モデルを使った。簡単に言えば、Balb/cAnNCrljOriマウス(6週齢、雄性)(Orient Bio Inc.,韓国のソウル)を購入し、およそ1週間の間に特殊な病源菌無含有(SPF)の条件の下で閉じ込めた。その後、マウスをZoletil 50(VIRBAC,フランス)とキシラジン(Rompun(登録商標)、Bayer AG,ドイツ)で深く痲酔した。痲酔後、開胸術をマウスに施行して冠状動脈を露出させ、7-0縫合糸とPE20チューブを使って動脈を結紮して心筋梗塞を誘導した。空気挿管後、ベンチレーターに気管内チューブを連結してマウスの呼吸を強制で維持した。虚血状態を40分間維持し、PE20チューブを除去して血液を再灌流させた。心筋梗塞誘導後3日目に抗FAM19A5抗体(1-65、3-2、又は1-28抗体)を静脈内注射でマウスに投与し、毎週総3回注射した。ナイーブ(すなわち、元気な)マウスとNHIマウスを対照群として使った。
肝線維症と肝硬変は肝癌の主な危険因子である。ヒト肝癌患者で、癌性組織周辺に肝硬変と類似した線維症が頻繁に発生する。したがって、肝癌でのFAM19A5発現を評価するために、免疫組職化学を使ってヒトの肝生検体でFAM19A5タンパク質発現を測定した。簡単に言えば、多様な程度の線維症(すなわち、段階#0~段階#4)を有する肝癌患者から肝サンプルを獲得した。組職サンプルを抗FAM19A5抗体に免疫染色した後、ヘマトキシリンとエオシン(H&E)で対比染色した。
ヒト肝癌に対する抗FAM19A5抗体の抗腫瘍効能を評価するために、肝癌の異種移植マウスモデルを使った。簡単に言えば、ヌードマウスを購入し、特殊な病原体未感染(SPF)の条件で閉じ込めた。およそ1週間の適応期間の後、Hep3B細胞及び/又はヒト肝星細胞(HHSteC)を動物に皮下注射した。このために、細胞を先にトリプシンで処理して単一細胞懸濁液を製造した。ついで、細胞を洗浄し、およそ5×106のHep3B及び/又は0.4×106のHHSteC細胞をDMEM培地100μLに再懸濁した。ついで、インスリン注射器を使って細胞をヌードマウスの右脇腹に細胞を皮下注射した。注射後約3週目に腫瘍形成に対して動物を観察した。
外傷性脳損傷に対する本発明で開示される抗FAM19A5抗体の効果を評価するために、外傷性脳損傷(TBI)モデルを使った。簡単に言えば、C57BL/6成体雄マウス(8-9週齢)をイソフルランで深く痲酔した。1分間頭蓋冠上に(液体窒素を使って予め冷却させた)鉄棒をおいて極低温TBIを遂行した。ついで、マウスの皮膚を縫合し、正常マウスと同一の方式で閉じこめた(Moon et al., Neuro Report 22: 304-308 (2011)参照)。TBI誘導の後、およそ1日目にリン酸緩衝食塩水(PBS)に希釈された相異なる抗FAM19A5抗体(1-65(2/4);1-28;2-13;及び3-2)100μgを動物に静脈内投与した。
膠芽細胞腫モデルを誘導するために、4週齢のC57BL/6マウスの頭を脳固定装置に固定し、GL-261細胞(1x105細胞/5μL)を頭蓋内注射して(頭蓋内注射部位:前頂まで前方に0.2mm、正中線まで側面に2.2mm、頭蓋表面から尾状核被殻の中央に深さ3.5mm)膠芽細胞腫を誘導した(図16A)。ヒトIgG(陰性対照群)と抗FAM19A5抗体をそれぞれ各動物にGL-261接種した後、7日目に静脈内注射した。各マウスは、ヒトIgG対照群抗体又は抗FAM19A5抗体のいずれか一つを2.5mg/kgの容量で週1回で、3回投与された(図16A)。
膠芽細胞腫誘導マウスモデル(実施例17参照)を殺して獲得した脳を24時間の間に4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝食塩水(PBS)で固定した後、30%スクロースを含むPBSで24時間の間にさらに浸潤させた。ついで、脳を脳組職用鋳型に入れ、30%糖溶液を含むOCT化合物とともにドライアイス上で凍結させた。ついで、凍結された脳をクリオスタットミクロトームを使って30μmに薄く切断した。免疫組職化学を行って膠芽細胞腫誘導マウスの脳からCD31タンパク質(血管内皮細胞に対するマーカー)の発現パターンを決定した。共焦点顕微鏡(Leica)を使って、準備された見本の蛍光イメージを獲得した。
膠芽細胞腫誘導マウスモデル(実施例17参照)から分離された脳を24時間の間に4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝食塩水(PBS)で固定した後、30%スクロースを含むPBSで24時間の間にさらに透過させた。ついで、脳を脳組職用鋳型に入れ、30%糖溶液を含むOCT化合物とともにドライアイス上で凍結させた。ついで、凍結された脳をクリオスタットミクロトームを使って30μmに薄く切断した。GFAP(星状膠細胞マーカー)及びIba-1(マクロファージマーカー)に対して免疫組職化学を行って膠芽細胞腫で星状膠細胞とマクロファージの分布を観察した。
同系の遺伝子ラット神経膠腫モデルを誘導するために、1.8x105/1μLのC6腫瘍細胞を脳固定装置フレームを使って頭蓋内注射によって雄ウィスター系ラットに接種した。腫瘍接種後7日目から各ラットにヒトIgG(陰性対照群)抗体又は抗FAM19A5抗体を2.5mg/kgの容量で3日ごとに2回静脈内投与した。各ラットの接種された腫瘍の大きさ、位置及び定性的結果を分析するために、腫瘍細胞接種後7日目に2-3日の間隔でMRIスキャンイメージを撮影した。
抗FAM19A5抗体の坑癌効果をさらに評価するために、GL261 Red-FLuc細胞を使ってマウスに脳癌を誘導した。簡単に言えば、GL261 Red-FLuc細胞(3x105)をC57BL/6マウスの脳に注射した(第0日)。ついで、注射後3日目にマウスにヒトIgG(Sigma、cat.#14506)又は抗FAM19A5抗体(3-2クローン、Lot#171123)の一つを静脈内投与した。抗体は5mg/kgの容量で総4週間週1回投与した。最後の抗体投与(第24日)後、全ての動物が死ぬまで生存に対してマウスをモニタリングした。
Claims (10)
- SEQ ID NO:6(TLDRDSSQPRRTIARQTARC)のアミノ酸配列からなるヒトFAM19A5エピトープ断片であって、
(i)前記エピトープ断片は、SEQ ID NO:2のアミノ酸残基46、50及び52においてSEQ ID NO:36を含む重鎖可変ドメイン、及びSEQ ID NO:40を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体に特異的に結合することができる;又は
(ii)前記エピトープ断片は、SEQ ID NO:2のアミノ酸残基46、47、48及び50において、SEQ ID NO:38を含む重鎖可変ドメイン、及び、又はSEQ ID NO:42を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体に特異的に結合することができる、ヒトFAM19A5エピトープ断片。 - ヒトFAM19A5タンパク質に特異的に結合する分離された抗体(抗FAM19A5抗体)、又はその抗原結合部分であって、
前記抗FAM19A5抗体、又はその抗原結合部分は以下の構成を含む、
(i)重鎖CDR1はSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含み、及び、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むか;又は
(ii)重鎖CDR1はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2はSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3はSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1はSEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2はSEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含み、及び、軽鎖CDR3はSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む。 - キメラ抗体又はヒト化抗体であることを特徴とする、請求項2に記載の抗FAM19A5抗体、又はその抗原結合部分。
- 次の特性の一つ以上を含むことを特徴とする、請求項2に記載の抗FAM19A5抗体、又はその抗原結合部分:
(a)線維症の減少、反転、遅延又は予防;
(b)過度な細胞外基質(ECM)形成の減少;
(c)腫瘍の成長又は進行の遅延;
(d)酵素結合免疫吸着測定分析(ELISA)によって測定されたとき、10nM以下のKDで可溶性ヒトFAM19A5に結合;
(e)ELISAによって測定されたとき、10nM以下のKDで膜結合ヒトFAM19A5に結合;
(f)反応性神経膠症開始の減少、反転、遅延又は予防;又は
(g)反応性星状膠細胞の過度な増殖の抑制。 - 請求項2に記載の抗FAM19A5抗体、又はその抗原結合部分をコードする核酸。
- 請求項5に記載の核酸を含むベクター。
- 遺伝子治療法に使うための、請求項6に記載のベクター。
- 請求項6に記載のベクターによって形質転換された細胞。
- 請求項2に記載の抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分、及び担体を含む組成物。
- (i)請求項2に記載の抗FAM19A5抗体又はその抗原結合部分、及び(ii)使用説明書を含む、キット。
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