JP7487948B2 - 新規の消化管微生物叢の細菌のDysosmobacter属、およびその使用。 - Google Patents
新規の消化管微生物叢の細菌のDysosmobacter属、およびその使用。 Download PDFInfo
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Description
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
まず本発明は、Dysosmobacter属に属する細菌(または細菌細胞)に関する。命名法の変更後、この属はまた、Dysosmobacterとしても知られている。両用語は、本出願を通して同等かつ互換可能である。再度分類法を変更する場合、当業者は、本発明で使用され得る細菌を推測するように分類の変化を適合する方法を知るものであろう。
単離物が新規種であることを判定するために、いくつかの解析:形態学的(運動性および鞭毛など)、生化学的(酵素の特性および発酵の特性)、生理的(脂肪酸解析など)、および系統学的(ANI(Average Nucleotide Identity)、DNA-DNAハイブリダイゼーションおよびGC含有量)な性質決定が行われるべきである。
生化学的な性質決定の結果を、種を説明において表3および表4に提供する。ラピッドID 32A嫌気性生物同定キット(Biomerieux)は、製造社の説明、ならびにAPI 20A嫌気性生物試験キットおよびAPI 50CH炭水化物(carbohydrates)キット(Biomerieux)に準じて、炭素供給源を伴わず改変YCFAを伴い使用した。試験は、3つの別々の培養物において三連で行った。ラピッドID 32AおよびAPI 20Aは、J115株が、グルタミン酸デカルボキシラーゼおよびアルギニンジヒドロラーゼに対して陽性であるが、他の全ての試験に対して陰性であったことを示した(表3)。
細胞脂肪酸を、Miller(J Clin Microbiol. 1982 Sep;16(3):584-6)およびKuykendallら(Int J Syst Evol Microbiol. 1988;38(4):358-361)の方法を若干改変して使用したけん化、メチル化、および抽出により凍結乾燥した細胞30mgから、DSMZの同定サービス(Identification Service)(Braunschweig, Germany)により解析した。O.valericigenes Sjm18-20TおよびO.ruminantium GH1Tの場合と同じく、J115株の主な細胞の分岐鎖飽和脂肪酸は、イソ-C15:0(24.2%)およびアンテイソ-C15:0(15.2%)である(表5)。しかしながら、その量は、実質的に大きく異なり、Oscillibacter種において、イソ-C15:0は、細胞脂肪酸の9.8%および8.9%を提示した。さらにアンテイソ-C15:0は、O.valericigenes DSM 18026TおよびO.ruminantium JCM 18333Tの主要な細胞脂肪酸ではない。逆に、飽和直鎖脂肪酸C14:0およびC16:0が、O.valericigenes DSM 18026TおよびO.ruminantium JCM 18333Tの主要な細胞脂肪酸であるが、J115株では、微量のみ検出される。
J115株の呼吸性リポキノンおよびジアミノピメリン酸を、DSMZの同定サービス(Braunschweig, Germany)により解析した。簡潔に述べると、キノンを、メタノール:ヘキサンを使用して凍結乾燥した細胞100mgから抽出し、次にTindall法によりヘキサンの中へと相分離を行った。Oscillibacter種の場合と同じく、キノンは、J115株で検出されなかった。全細胞の加水分解産物を、Rhulandらの溶媒システム(J Am Chem Soc 1955;77:4844-6)を使用してセルロースプレート上での薄層クロマトグラフィーにより試験した。J115株は、特徴的な細胞壁のペプチドグリカンであるジアミノ酸としてmeso-2,6-ジアミノピメリン酸を含んでいた。
J115株のほぼ完全な(1428bp-配列番号1)16S rRNA配列は、ユニバーサルなプライマー8F(5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3’ 配列番号2)および1492R(5’-GGTTACCTTGTTACGACTT-3’ 配列番号3)を使用して入手した。以前に同定されたJ115株の最も近縁種の16S rRNAを、EzBioCloudの同定サービス(2017.10.23にアップデートされたデータベース)およびGenBank database(登録商標)を使用して入手し、回収した。
表6は、J115株と、最も近い関連する種Oscillibacter.ruminantium JCM 18333T(=GH1T=KCTC 15176=NBRC 108824)Oscillibacter valericigenes DSM 18026T(Sjm18-20T=NBRC 101213)の基準株との間で観察される差異をまとめている。
Dysosmobacter細胞は、偏性嫌気性、非着色性であり、胞子を形成せず、非運動性であり、グラム染色陰性である。細胞は、主に1.8~3.0μmの直線状の桿菌を形成するが、多くの場合、増殖期が何であっても細長い桿菌を形成する。呼吸性メナキノンが産生される。細胞壁において特徴的なジアミノ酸は、meso-2,6-ジアミノピメリン酸である。この属は、Ruminococcaceae科のメンバーである。このタイプの種は、Dysosmobacter welbionisである。
Dysosmobacter welbionisは、属の説明での特徴に加え、以下の特徴を有する。嫌気性条件下にて37℃で72時間インキュベーションした後の固体の改変YCFA上のコロニーは、点状、クリーム状、半透明、円形、完全な状態であり、わずかに凸面状であり滑らかである。増殖は、2%の胆汁または2%のNaClにより阻害される。エスクリンは加水分解されない。インドールは、産生されない。硝酸塩は還元されない。ゼラチンは消化されない。ウレアーゼは産生されない。カタラーゼは産生されない。酸は、myo-イノシトールから産生されるが、D-グルコース、D-アラビノース、D-リボース、およびD-キシロースからは産生されない。陽性反応は、アルギニンジヒドロラーゼおよびグルタミン酸デカルボキシラーゼで得られる。API 20AおよびRapid ID 32A由来の他の全ての試験は、陰性である(すなわちアルカリホスファターゼ、α-ガラクトシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、α-グルコシダーゼ、β-グルコシダーゼ、α-アラビノシダーゼ、β-グルクロニダーゼ、N-アセチルグルコサミニダーゼ、α-フコシダーゼ、アルギニンアリールアミダーゼ、プロリンアリールアミダーゼ、ロイシル-グリシンアリールアミダーゼ、フェニルアラニンアリールアミダーゼ、ピログルタミン酸アリールアミダーゼ、チロシンアリールアミダーゼ、アラニンアリールアミダーゼ、グリシンアリールアミダーゼ、ヒスチジンアリールアミダーゼ、セリンアリールアミダーゼ)。酸は、myo-イノシトールから産生されるが、D-アドニトール、アミグダリン(Amygdaline)、D/L-アラビノース、D/L-アラビトール、アルブチン、D-セロビオース、ズルシトール、エリトロール、D-フルクトース、D/L-フコース、D-ガラクトース、ゲンチビオース、D-グルコース、グリセロール、グリコーゲン、イヌリン、D-ラクトース、リキソース、D-マルトース、D-マンニトール、D-マンノース、D-メレジトール(melezitol)、D-メリビオース(mellibiose)、メチル-αD-グルコピラノシド、メチル-αD-マンノピラノシド、メチル-βD-キシラノピラノシド(xylanopyranoside)、N-アセチルグルコサミン、D-ラフィノース、L-ラムノース、D-リボース、D-ショ糖、サリシン、D-ソルビトール、L-ソルボース、デンプン、タガトース、D-トレハロース、D-ツラノース、キシリトール、およびD/L-キシロース)からは産生されない。myo-イノシトールからの主要な発酵最終産物は、酪酸塩(または酪酸)である。基準株のDNAのGC含有量は、58.92mol%である。主要な細胞脂肪酸は、分岐鎖飽和脂肪酸およびDMAである。主要なDMA脂肪酸は、C18:0 DMAであり、主要な分岐鎖飽和脂肪酸は、イソ-C15:0およびアンテイソ-C15:0である。この種の基準株はJ115(LMG P-30603として2018年3月14日にBCCM/LMGに寄託)であり、ヒトの糞便から単離された。今後J115株はまた、本明細書中J115T株とも呼ばれる。
関連する種のOscillibacter valericigenesおよびOscillibacter ruminantiumの基準株の特徴とJ115の特徴との比較の間になされた知見は、関連する属Oscillibacter、ならびに関連する種Oscillibacter valericigenesおよびOscillibacter ruminantiumの以前に公開された説明に対して必要な更新をもたらす。
この説明は、Iinoら(Int J Syst Evol Microbiol 2007; 57:1840-5)により提供される通りであるが、以下の変更が加えられている。グルタミン酸デカルボキシラーゼおよびアルギニンジヒドロラーゼに対し陽性。アルカリホスファターゼ、α-ガラクトシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、α-グルコシダーゼ、β-グルコシダーゼ、α-アラビノシダーゼ、β-グルクロニダーゼ、N-アセチルグルコサミニダーゼ、α-フコシダーゼ、アルギニンアリールアミダーゼ、プロリンアリールアミダーゼ、ロイシル-グリシンアリールアミダーゼ、フェニルアラニンアリールアミダーゼ、ピログルタミン酸アリールアミダーゼ、チロシンアリールアミダーゼ、アラニンアリールアミダーゼ、グリシンアリールアミダーゼ、ヒスチジンアリールアミダーゼ、セリンアリールアミダーゼに対し陰性。インドールは、トリプトファンから産生されない。ゼラチンは、消化されない。
この説明は、Iinoら(Int J Syst Evol Microbiol 2007; 57:1840-5)により提供される通りであり、以下の変更が加えられている。エスクリンは加水分解されない。増殖を可能にする胆汁濃度の範囲は、0~1%である。酸は、タガトースから産生される。酸は、D/L-アラビノースおよびD-リボースから産生されない。
この説明は、Leeら(Int J Syst Evol Microbiol 2013; 63:1942-6)により提供される通りであり、以下の変更が加えられている。エスクリンは加水分解される。増殖を可能にする胆汁濃度の範囲は、0~2%である。酸は、D-アラビノースおよびD-メレジトール(melezitol)から産生される。
材料および方法
マウス
10週齢のC57BL/6Jマウスのセット(30匹のマウス、n=10/グループ)(Janvier Labs, France)を、食物および水を自由にアクセスさせつつ、2匹のマウス/ケージのグループに収容した。マウスに、対照食(CT)(AIN93Mi;Research diet, New Brunswick, NJ, USA)または高脂肪食(HFD)(60%の脂肪および20%の炭水化物(kcal/100g), D12492, Research diet, New Brunswick, NJ, USA)を与えた。マウスを、無菌性嫌気性リン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水に懸濁した用量1.109cfu/0.2mLにて強制経口投与によるDysosmobacter welbionisの経口投与で処置し(HFD-Dysosmobacter J115)、対照グループを、等量の無菌性嫌気性リン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水の強制経口投与で処置した(対照およびHFD)。処置は、8週間続行した。
D.welbionis J115T(LMG P-30603)を、前述のように(Le Roy et al, Int J Syst Evol Microbiol, 2019, DOI 10.1099/ijsem.0.003547に公開)イノシトールを多く含む改変YCFA培地で嫌気的に増殖させた。
動物に、イソフルラン(Forene(登録商標), Abbott, Queenborough, Kent, England)で麻酔をかけた後に、全採血および組織のサンプルを行い、次に頚椎脱臼によりマウスを殺害した。腸のセグメント(十二指腸、空腸、回腸、盲腸、および結腸)を解体し、液体窒素に含侵し、さらなる解析のため-80℃に保存した。
総RNAを、TriPure reagent(Roche)を使用して組織から調製した。総RNAの定量化および統合性の解析を、Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent RNA 6000 Nano Kit, Agilent)に各サンプル1μLをかけることにより行った。
実験の開始から6週間後に、27日間の糞便を回収した。同じ時間の間、食物摂取量をモニタリングした。糞便は、60℃で2時間乾燥させ、重量を測定した。食事および糞便の総エネルギーは、ボンベ熱量計(C1, IKA, USA)により決定した。正味の腸内吸収は、消化および排泄されたエネルギーに基づき計算され、産出される糞便で回収されなかった消化エネルギーの比率として提示された。
データは、平均値±s.e.mとして表される。グループ間の差異は、一元ANOVA、次にペアワイズ比較を行うことにより比較され、Benjamini、Krieger、およびYekutielのtwo-stage step-up法を使用してFDRに関して試験した。相関を、変数がシャピロ-ウィルク正規性検定に合格したかどうかに応じてピアソンまたはノンパラメトリックなSpearman検定により評価した。データは、ウィンドウズ(登録商標)のGraphPad Prism version 7.00(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を使用して解析した。結果は、p<0.05である場合に統計的に有意であるとみなした。
Dysosmobacter welbionisが、宿主の代謝的な健康に影響するかどうかおよびどのように影響するかどうかを解読するために、細菌J115を、8週間の間高脂肪食を与えたマウスに経口投与した。結果は、1日あたり109個のD.welbionis細胞を補給することが、高脂肪食による誘導される体重増加を29%(すなわち1.5g)減少させたことを示している(図6および図7)。さらに、結果はまた、D.welbionisの投与が、食物摂取量を有意に減少させ、よって、総エネルギー摂取を、実験過程にわたり5%減少させたことを示している(図8および図9)。この食物摂取量の減少が実際に宿主の代謝で利用可能なエネルギーの減少をもたらしたことを検証するために、27日間(two seven days)の糞便を回収し、これら糞便に含まれる総エネルギーを、ボンベ熱量計により測定した。糞便で産出されるエネルギーは、D.welbionisの投与により減少した(図10)。しかしながら、正味の腸内吸収は、HFDマウスよりも7.7%低いままであった(図11)。さらに、食物摂取量に対する体重増加の比率は、D.welbionisを補給したマウスにおいて、HFDマウスの比率よりも15.5%低かった(図12)。これは、D.welbionisが、食物エネルギーを体重に変換する特性を減少させたことを表している。まとめると、これら結果は、D.welbionisが、2つの手段:食物摂取量の減少および吸収されるエネルギーを保存する特性の減少により、高脂肪食により誘導される体重増加を予防することを示している。
まとめると、これら知見は、全て、宿主の腸上皮性関門の代謝および統合性におけるD.welbionisの役割を指摘している。
材料および方法
in vitroでのGLP-1産生アッセイ
マウスの腸内L細胞株由来の腸内分泌細胞のGLUTag細胞を、第17継代~第28継代まで使用した。細胞を、10(v/v)%の不活性化したFBSおよび1(v/v)%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM GlutaMAXにおいて、5%のCO2/95%の空気の雰囲気、37℃で増殖させた。GLUTag細胞(1.8×105細胞/ウェル)を、24ウェルの細胞培養プレートに、ウェルあたり500μLで播種し、24時間接着させた。翌日、細胞を、50μMの最終濃度のDPP-IV阻害剤(ジペプチジルペプチダーゼ-4)の存在下で1.107~2.109個の細胞の範囲の濃度のD.welbionis J115Tで2時間処置した。総GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)の濃度を、Meso Scale Discovery ELISA kits(MesoScale, Gaithersburg, USA)を使用して決定し、上清で検出されるGLP-1の量、および培地プラス細胞におけるGLP-1の総量として表した。
腸内分泌細胞によるGLP-1の分泌は、腸バリアを強化することだけでなく、食物摂取量を低下することに寄与しているため、本発明者らは、D.welbionis J115Tが、腸内分泌細胞によるGLP-1の産生および分泌を誘発することを確認しようと努めた。これにより、マウスの腸のL細胞株由来の細胞のGLUTagを、増大する濃度のD.welbionis J115Tに供した。総GLP-1の細胞外濃度は、1.107個の細胞/mL増加したが、それぞれ、1mLあたり1.108、5.108、1.109および2.109個の細胞などの高い濃度のD.welbionis J115Tに曝露した場合は、16.2%、79.5%、119.69%、および199.7%増加した(図16)。この結果は、D.welbionis J115Tが、腸内分泌細胞によるGLP-1の分泌を誘導することを表している。D.welbionis J115TがGLP-1の産生をも増加させるかどうかを解読するために、試験の間GLUTag細胞により産生されたGLP-1の総量、すなわち細胞内および細胞外のGLP-1の量の合計を測定した。GLP-1の総量は、1.107個の細胞/mLに影響を与えないが、それぞれ、1mLあたり1.108、5.108、1.109、および2.109個の細胞の濃度によって、32.9%、19.5%、38.5%、および54.3%増加した(図17)。よって、D.welbionis J115Tが、グルカゴン様ペプチド(たとえばGLP-1およびGLP-2)の内因的な産生を増加させることが示されている。
D.welbionis J115T投与によるマウスの回腸終端部で観察されたプログルカゴンの発現の増大と一致して、D.welbionis J115Tへの曝露による分泌性GLP-1および総GLP-1の用量依存的な増加が観察される。GLP-2の産生は、GLP-1の産生の増加と関連している(Drucker et al., Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;18(4):531-54)。これら結果は、GLP-1およびGLP-2の産生および分泌に及ぼすD.welbionis J115Tの促進作用の役割を表している。
材料および方法
Dysosmobacter welbionis J115Tの培養および列挙
D.welbionis J115T(LMG P-30603)を、前述のように(Le Roy et al, Int J Syst Evol Microbiol, 2019, DOI 10.1099/ijsem.0.003547に公開)イノシトールを多く含む改変YCFA培地で嫌気的に増殖させた。
10週齢のC57BL/6Jマウスのセット(48匹のマウス、n=12/グループ)(Janvier Labs, France)を、食物および水を自由にアクセスさせつつ、2匹のマウス/ケージのグループよりSPF(Specific pathogen free)で収容した。マウスに、対照食(CT)または高脂肪食(HFD)を与えた。マウスの一グループは、リン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水において15%のトレハロースの無菌性嫌気性溶液に懸濁したD.welbionis J115Tの調製された未処置の培養物を、5.109個の細菌/0.2mL(2.109cfu/0.2mLに対応)の用量での強制経口投与により毎日経口投与して処置した(HFD J115 fresh)。別のマウスのグループは、リン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水において15%のトレハロースの無菌性嫌気性溶液に懸濁したD.welbionis J115Tの凍結された溶液を、5.109個の細菌/0.2mL(3,5.108cfu/mLに対応)の用量での強制経口投与により処置した(HFD J115 frozen)。HFDグル―プおよび対照グループは、等量のリン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水において15%のトレハロースの強制経口投与で処置した(対照およびHFD)。処置は、13週間続行した。マウスは、6時間の絶食期間の後に安楽死させた。
実験の開始から6週間後に、27日間の糞便を回収した。同じ時間の間、食物摂取量をモニタリングした。糞便を、60℃で2時間乾燥し、重量を測定した。食事および糞便のエネルギーの合計を、ボンベ熱量計(C1, IKA, USA)により決定した。正味の腸内吸収は、消化および排泄されたエネルギーに基づき計算され、産出された糞便で回収されなかった消化エネルギーの比率を表した。
Dysosmobacter welbionis J115Tの用量および/またはバイアビリティがHFDにより誘導される肥満および代謝の変更に対する保護に影響するかどうか、ならびに凍結された細菌が毎日培養された細菌と同様に活性であるかどうかを解明するために、1日あたり5.109個の未処置の細菌および凍結した細菌を、HFDを与えたマウスに13週間投与した。毎日未処置の細菌の投与での調製の前後のcfuの列挙は、細菌の40%が生存しており、よって5.109個の細胞が2.109個の生きた細胞に対応し、すなわち培養可能な細菌であることを表した(図18)。対照的に、凍結した細菌の調製の前後での列挙は、細菌の7%のみが生存し、よって5.109個の細胞が3.5 108個の培養可能な細菌に対応することを表した(図18)。
これら結果は、J115の投与が高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果の寛解:体重増加の減少、食物摂取量の減少、食物摂取量あたりの体重増加の減少、および腸でのエネルギー吸収の減少をもたらすとの実施例5でなされた知見を確認するものである。これら知見は、代謝性疾患(特に肥満)および摂食行動障害の処置に対するJ115の投与の有用な作用を指摘している。これら作用は、5.109個の細胞/マウスのJ115の毎日の投与で確認され、3.5.108~2.109個の細胞/マウス/日の範囲の生きている/培養可能なJ115で観察されている。特に、7%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結したJ115細胞の投与は、40%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結していない調製物と同様に効果がある。これは、生きていないJ115細胞も同様に、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果に関して健康状態を寛解できることを示唆している:体重増加の減少、食物摂取量の減少、食物摂取量あたりの体重の増加、および腸でのエネルギー吸収の減少。
材料および方法
Dysosmobacter welbionis J115Tの培養および列挙
対応する実施例7のセクションを参照。
対応する実施例7のセクションを参照。
動物に、イソフルラン(Forene(登録商標), Abbott, Queenborough, Kent, England)で麻酔をかけた後に、全採血および組織のサンプルを行い、次に頚椎脱臼によりマウスを殺害した。腸のセグメント(十二指腸、空腸、回腸、盲腸、および結腸)を解体し、液体窒素に含侵し、さらなる解析のため-80℃に保存した。
5μmのパラフィン切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。画像は、SCN400 slide scannerおよびDigital Image Hub software(Leica Biosystems, Wetzlar, Germany)を使用して入手した。脂肪組織の大きさおよび分布を、Fiji and Adiposoft softwaresを使用してサンプルあたり5つの領域から計算した。
肥満は、脂肪細胞の肥大化、不十分な脂肪分解、ならびにインスリン抵抗性および異所性脂肪沈着に寄与する炎症促進性の表現型を特徴とする脂肪沈着の拡散および脂肪組織の機能の分布に関連する。結果は、1日あたり5.109個の未処置および凍結したD.welbionis J115T細胞の補給が、高脂肪食により誘導される脂肪組織の重量増加を20.0および24.2%(すなわち3.1および3.8グラム)減少させたことを示している(図26)。これは、腸間膜、皮下(鼠径部)、および精巣上体の脂肪沈着の重量の有意な減少に対応している(図27)。脂肪細胞の肥大化は、脂肪細胞の機能不全の特徴であるため、脂肪細胞の直径を、皮下脂肪組織(SCAT)および腸間膜脂肪組織(MAT)において、組織検査および画像解析により測定した。未処置および凍結したD.welbionis J115Tでの処置は、SCATにおいて有意に小脂肪細胞(直径50μm未満)の比率を増加させ、大脂肪細胞(直径70μm超)の比率を減少させた(図28および図29)。内臓の脂肪組織の機能不全は、代謝の変更、よって、脂肪細胞の大きさに特に関連しており、MATの分布も同様に測定された。1日あたり未処置および凍結したD.welbionis J115T細胞の補給は、MATにおいて有意に小脂肪細胞の比率を増加させ、大脂肪細胞の比率を減少させた(図30および図31)。厳密に述べると、D.welbionis J115Tでの処置は、脂肪細胞の大きさの分布が、未処置または凍結したD.welbionis J115Tで処置した、対照食を与えたマウスおよびHDFを与えたマウスにおいて同一であったため、HFD誘導性MAT脂肪細胞の肥大化を完全に無効にした。
これら結果は、J115の投与が、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果の寛解:脂肪組織の重量(腸間膜、皮下(鼠径部)、および精巣上体の脂肪沈着を含む)の減少、脂肪組織の肥大化(SCATおよびMATの肥大化を含む)の減少をもたらすことを表している。これら知見は、代謝性疾患(特に肥満、メタボリックシンドローム、高血圧、異所性脂肪沈着、2型糖尿病、および脂質異常症)の処置に対して有用なJ115の投与の作用を指摘している。これら作用は、5.109個の細胞/マウスのJ115の毎日の投与で観察され、3.5.108~2.109個の細胞/マウス/日の範囲の生きている/培養可能なJ115で観察されている。特に、7%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結したJ115細胞の投与は、40%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結していない調製物と同様に効果がある。これは、生きていないJ115細胞も同様に、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果に関して健康状態を寛解できることを示唆している:脂肪組織の重量(腸間膜、皮下(鼠径部)、および精巣上体の脂肪沈着を含む)の減少、脂肪組織の肥大化(SCATおよびMATの肥大化を含む)の減少
材料および方法
Dysosmobacter welbionis J115Tの培養および列挙
対応する実施例7のセクションを参照。
対応する実施例7のセクションを参照。
13週間の処置の後、6時間絶食させたマウスを、強制経口投与によるグルコース充填(体重1kgあたり2gのグルコース)で処置した。血中グルコースを、経口グルコース充填の30分前および直前の時間0、次に経口グルコース充填から15、30、60、90、および120分後に測定した。血中グルコースは、グルコースメーター(Accu Check, Roche, Switzerland)を用いて、尾静脈の先端から回収した血液サンプルで決定した。血漿中インスリン濃度は、製造社の指示に従いELISA kit (Mercodia, Uppsala, Sweden)を使用して決定した。
循環性レプチン濃度は、multiplex immunoassay kit(Mouse diabetes assay, Bio-Plex Pro, Bio-Rad, Belgium)を使用して決定し、Luminex技術(Bioplex, Bio-Rad, Belgium)を使用して測定した。
グルコースの代謝および代謝上の健康に及ぼすD.welbionis J115Tでの処置の影響を良好に性質決定するために、経口糖負荷試験を、12週間のHFDならびに未処置および凍結したD.welbionis J115Tの補給の後に行った。空腹時の血漿中グルコースは、グルコース充填から15分後の場合、処置したマウスおよび処置していないマウスで類似していた。しかしながら、未処置および凍結したD.welbionis J115Tを補給したマウスにおいて、血漿中グルコースの減少がより迅速であった(図32)。さらに、類似する血漿中グルコースレベルにも関わらず、血漿中インスリンレベルは、グルコース充填の前および充填から15分後に低くなる傾向があり(図33)、インスリン感受性が、未処置および凍結したD.welbionis J115Tにより改善された可能性があったことを表している。良好な代謝上の健康状態と一致して、空腹時血漿中レプチンレベルは、未処置および凍結したD.welbionis J115Tにより有意に低下した(図34)。
これら結果は、J115の投与が、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果の寛解:グルコース耐性の減少、インスリン感受性の減少、および空腹時血漿中レプチンレベルの減少をもたらすことを表している。これら知見は、代謝性疾患(特に肥満、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高血糖、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、1型糖尿病、脂質異常症、内因性グルコース産生の変化)の処置に対して有用なJ115の投与の作用を指摘している。これら作用は、5.109個の細胞/マウスのJ115の毎日の投与で観察され、3.5.108~2.109個の細胞/マウス/日の範囲の生きている/培養可能なJ115で観察されている。特に、7%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結したJ115細胞の投与は、40%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結していない調製物と同様に効果がある。これは、生きていないJ115細胞も同様に、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果に関して健康状態を寛解できることを示唆している:グルコース耐性の減少、インスリン感受性の減少、および空腹時血漿中レプチンレベルの減少。
材料および方法
Dysosmobacter welbionis J115Tの培養および列挙
対応する実施例7のセクションを参照。
対応する実施例7のセクションを参照。図36および37に提示される実験では、10週齢のC57BL/6Jマウスのセット(14匹のマウス、n=7/グループ)(Janvier Labs, France)を、食物および水を自由にアクセスさせつつ、個別に収容した。マウスに高脂肪食(HFD)を与えた、マウスの一グループは、リン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水において15%のトレハロースの無菌性嫌気性溶液に懸濁したD.welbionis J115Tの凍結した溶液を用いて、5.109個の細菌/0.2mL(3,5.108cfu/mLに対応)の用量で強制経口投与により処置したHFD J115 frozen)。HFDグループは、等量のリン酸塩-炭酸塩バッファー生理食塩水において15%のトレハロースの無菌性嫌気性溶液の強制経口投与で処置した(HFD)。処置は、3週間続行した。実験の最終日に、マウスの体温を、げっ歯類用の直腸検温器を使用して測定した。絶食期間に供することなくマウスを午前中に安楽死させた。
対応する実施例8のセクションを参照。
RNAの調製およびqPCRの解析を、対応する実施例5のセクションに記載されるように現実化した。以下の表8に提示されるプライマーを使用した。
D.welbionis J115Tは、食物エネルギーを体重へ変換する特性を減少させた。この現象は、エネルギー消費の増加の結果であり得る。褐色脂肪組織(BAT)は、特に代謝的に活性な脂肪沈着である。実際に、非震え熱産生の主要な部位であり、これにより身体全体の体温、エネルギー消費、および体脂肪を制御する。結果は、1日あたり5.109個の未処置で調製した細菌および凍結した細菌の補充が、13週間の処置の後にBATをそれぞれ24.7および26.8%(すなわち61.6および56.4mg)減少させたことを示している(図35)。BATの代謝の調節を介した体温およびエネルギー消費に及ぼすD.welbionis J115Tの作用を確認するために、10週齢のHFDを与えたC57BL/6Jマウスのセットを、ビヒクル、または5.109個のD.welbionis J115Tの凍結した細胞のいずれかでの3週間の処置に供した(14匹のマウス、n=7/グループ、実験3)。凍結したD. welbonis J115Tで処置したマウスの体温は、HFDを与えビヒクルで処置した対照マウスの体温よりも0.27℃高かった(39.0℃vs38.73℃、図36)。さらに、これらマウスのBATの重量は、体温と負に相関していた(図37)。線維症および炎症は、脂肪組織の機能不全の引き金として次第に認識されている。D.welbionis J115Tで処置したマウスで観察される脂肪組織の代謝の改善が炎症および線維症レベルの低下に由来するかどうかを判定するために、HFDグループおよびHFD-J115-frozenグループのBATおよびSVATにおいてRNAseq解析を行った。細胞外マトリックスに関連する、すなわち線維症に多く含まれすぎている22の遺伝子は、凍結したD.welbionis J115Tで処置したマウスのBATおよびSCATにおいてダウンレギュレートされた(表9)。
これら結果は、J115の投与が、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果の寛解:褐色脂肪組織の重量の減少、褐色脂肪組織および皮下脂肪組織における線維症の減少、ならびに褐色脂肪組織における炎症の減少をもたらすことを表している。これら知見は、代謝性疾患(特に肥満、脂肪組織炎症、脂肪組織線維症、および脂肪蓄積異常、脂肪分解の変化、高脂肪保存)の処置に有用なJ115の投与の作用を指摘している。これら作用は、5.109個の細胞/マウスのJ115の毎日の投与で観察され、3.5.108~2.109個の細胞/マウス/日の範囲の生きている/培養可能なJ115で観察されている。特に、7%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結したJ115細胞の投与は、40%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結していない調製物と同様に効果がある。これは、生きていないJ115細胞も同様に、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果に関して健康状態を寛解できることを示唆している:褐色脂肪組織の重量の減少、褐色脂肪組織および皮下脂肪組織における線維症の減少、ならびに褐色脂肪組織における炎症の減少。
材料および作用
Dysosmobacter welbionis J115Tの培養および列挙
対応する実施例7のセクションを参照。
対応する実施例7のセクションを参照。
対応する実施例8のセクションを参照。
RNA調製、qPCR解析を、対応する実施例5および10のセクションに記載されるように実現した。以下の表10に提示されるプライマーを、dPCR解析に使用した。
免疫受容体刺激解析ではHEK-Blue hTLR2細胞株(Invivogen, CA, USA)を使用した。hTLR2のリガンドでの刺激により、分泌性胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)の産生を誘導するNFκBを活性化し、このレベルを、QUANTI-Blue比色分析酵素アッセイおよび分光光度計(Spectramax, Molecular Devices, CA, USA)を使用して測定した。HEK-Blue hTLR2細胞株を増殖させ、4.5g/lのD-グルコース、50U/mLのペニシリン、50μg/mLのストレプトマイシン、100μg/mLのNormocin、2mMのL-グルタミン、および10(v/v)%の熱失活したFBSを補充した維持培地DMEMを使用して70~80%のコンフルエンスまで培養した。免疫応答実験を、平底の96ウェルプレートにHEK-hTLR2細胞を播種(200μLのウェルあたり50000個の細胞)し、次に20μlの細菌懸濁物または陽性対照としてのPam3CSK4(合成トリアシル化リポペプチド、Invivogen, CA, USA)を添加することによりこれらを刺激することにより、行った。96ウェルプレートを、5%CO2/95%の空気の雰囲気にて、37℃で24時間インキュベートした。SEAPの分泌は、誘導されたHEK-Blue hTLR2上清20μlにQUANTI-Blue(Invivogen)180μlを添加してから1時間後にOD600を測定することにより、検出した。
腸でのToll様受容体2(TLR2)の刺激は、バリア機能を強化し、代謝的な健康を改善することが知られている。結果は、凍結したD.welbionis J115Tが、用量依存的な方法でTLR2を発現する細胞を特に活性化したことを示している(図41)。EC50は、半数効果濃度であり、ベースラインと2時間の曝露後の最大値との間の中間の応答を誘導する細菌の濃度を表す。D.welbionis J115Tの場合、このEC50は、1mLあたり3.9×105個の細胞であり、これは比較的低い濃度であり、D.welbionis J115TがTLR2の強力なアクチベーターであることを表している(図42)。TLR2シグナリングは、バリア機能の強化に関連することが知られている。実際に、空腸でのRNAseq解析は、抗菌性ペプチドおよびタイトジャンクション構成タンパク質をコードする遺伝子の発現が、D.welbionis J115Tで処置したマウスの空腸でアップレギュレートされたことを示している(表11)。
これら結果は、J115の投与が、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果の寛解:タイトジャンクション関連遺伝子の発現の増加および抗菌性ペプチドの発現の増加をもたらすことを表している。さらに、J115は、TLR2の強力なアクチベーターである。TLR2の活性化は、抗炎症性経路を促進し、腸関門を強化する。(Oppong et al., Infect Immun. 2013 Feb;81(2):478-86)。これら知見は、腸バリアの機能不全に関連する疾患、特に腸炎、食物アレルギー、セリアック病、大腸炎、潰瘍、感染症、肝疾患、脂肪性肝炎に関連する疾患の処置に有用なJ1115の投与の作用を指摘している。これら作用は、5.109個の細胞/マウスのJ115の毎日の投与で観察され、3.5.108~2.109個の細胞/マウス/日の範囲の生きている/培養可能なJ115で観察されている。特に、7%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結したJ115細胞の投与は、40%の生きている/培養可能な細胞を含む凍結していない調製物と同様に効果がある。これは、生きていないJ115細胞も同様に、高脂肪食に関連するいくつかの有害な結果に関して健康状態を寛解できることを示唆している:タイトジャンクション関連遺伝子の発現の増加、抗菌性ペプチドの発現の増加、およびTLR2シグナリングの効率的な活性化
材料および方法
qPCRによる糞便中のDysosmobacter sppの定量化
ゲノムDNAを、bead-beatingステップを含みQIAamp DNA Stool Mini Kit(Qiagen, Germany)を使用して、ヒトの糞便から抽出した。DNAの濃度を決定し、純度(A260/A280)を、NanoDrop2000(Thermo Fisher Scientific, USA)を使用して確認した。サンプルを、TEバッファー中10および0.1ng/μLの最終濃度(pH8)に希釈した。標準曲線は、純粋な培養物からゲノムDNAを希釈することにより各プレートに包含された。細胞の計数はDNA抽出前にプレーティングすることにより決定し、cfuと表した。糞便中のDysosmobacter sppの量は、総細菌のパーセンテージとして表した。qPCRを、Dysosmobacter種に特異的なプライマーおよび全ての細菌からの増幅を可能にするプライマーを用いて実施例5に記載の通りに行った(表12)。
18.0~50.7kg.m-2の範囲のボディマス指数(BMI)を有する62名の個体の糞便微生物叢におけるDysosmobacter属の相対的な存在量を、qPCRにより測定した。結果は、Dysosmobacter sppの相対的存在量のlogが、0.0001未満のp値でこのコホートにおいてBMIと負に相関したことを示している(図44)。マウスモデルで得られた前臨床データと一致して、この結果により、Dysosmobacter属に属する細菌、特にD.welbionis J115Tが、肥満に効果的であり、痩身および代謝的な健康に寄与していることが確認されている。25未満のBMIを有する対象では、Dysosmobacterの比率は2.45%であった。25~30の範囲のBMIを有する対象では、Dysosmobacterの比率は1.5%であった。30~35の範囲のBMIを有する対象では、Dysosmobacterの比率は0.85%であった。35~40の範囲のBMIを有する対象では、Dysosmobacterの比率は0.5%であった。
これら知見は、ヒトの腸管微生物相におけるDysosmobacter属の細菌、特にD.welbionis J115Tの存在の正の寄与を示唆している。観察される負の相関は、肥満の患者(30超のBMIを有する)に限定されず、同様に健常な対象(30未満のBMIを有する対象および25未満のBMIを有する対象)をも包有する。これら知見は、再度、代謝性疾患(特に肥満)の処置に対して有用なJ115の投与の作用を指摘している。健常な対象を使用してなされた相関もまた、健全性を改善するため、ならびに美容上の目的、特に体重減少を促進および/または体重増加を予防するために有用な、健常な対象へのJ115の投与の作用を指摘している。
Claims (16)
- LMG P-30603として2018年3月14日にBCCM/LMGに寄託されたディソスモバクター・ウェルビオニス(Dysosmobacter welbionis) J115株である、単離された細菌。
- 前記細菌が、低温殺菌されている、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌が、凍結されている、請求項1~2のいずれか1項に記載の細菌。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の細菌を含む、組成物。
- 請求項4に記載の組成物と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の組成物と少なくとも1つの栄養学上許容される賦形剤とを含む、栄養組成物。
- 請求項4に記載の組成物と少なくとも1つの美容上許容される賦形剤とを含む、美容用組成物。
- 医薬として使用するための、請求項4に記載の組成物。
- それを必要とする対象において消化管微生物叢に関連する障害の処置に使用するための、請求項4に記載の組成物。
- 前記消化管微生物叢に関連する障害が、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン欠乏またはインスリン抵抗性関連障害、真性糖尿病、耐糖能障害、脂質代謝異常、高血糖、脂質異常症、高コレステロール、LDLコレステロールの上昇、HDLコレステロールの低下、およびトリグリセリドの上昇を含むリストから選択される、代謝性疾患である、請求項9に記載の組成物。
- 医薬として使用するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において消化管微生物叢に関連する障害の処置に使用するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記消化管微生物叢に関連する障害が、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン欠乏またはインスリン抵抗性関連障害、真性糖尿病、耐糖能障害、脂質代謝異常、高血糖、脂質異常症、高コレステロール、LDLコレステロールの上昇、HDLコレステロールの低下、およびトリグリセリドの上昇を含むリストから選択される、代謝性疾患である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 対象において、体重減少を促進させるための、食物摂取量を減少させるための、筋肉量を増加させるための、体脂肪量を減少させるための、満腹感を増大させるための、および/または食物摂取量に関連する体重増加を減少させるための、請求項4に記載の組成物。
- 対象において、体重減少を促進させるための、食物摂取量を減少させるための、筋肉量を増加させるための、体脂肪量を減少させるための、満腹感を増大させるための、および/または食物摂取量に関連する体重増加を減少させるための、請求項6に記載の栄養組成物。
- 対象において、体重減少を促進させるための、食物摂取量を減少させるための、筋肉量を増加させるための、体脂肪量を減少させるための、満腹感を増大させるための、および/または食物摂取量に関連する体重増加を減少させるための、請求項7に記載の美容用組成物。
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