JP7478794B2 - 主要組織適合遺伝子複合体e分子によって拘束されるt細胞を誘発するサイトメガロウイルスベクター及びhcmvベクターを含む組成物 - Google Patents
主要組織適合遺伝子複合体e分子によって拘束されるt細胞を誘発するサイトメガロウイルスベクター及びhcmvベクターを含む組成物 Download PDFInfo
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Description
この出願は、2016年10月18日出願の米国仮出願第62/409,840号の優先権の利益を請求し、その開示はその全体を参照により本明細書に組み入れられたものとする。
本発明は、National Institutes of Health(アメリカ国立衛生研究所)により与えられた助成番号第P01 AI094417号及び第R01 AI117802号の条項のもと、米国政府の支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
電子的に提出した配列表(名称:3919.014PC01_ST25、サイズ:1,063バイト、作成日:2017年10月18日)の内容は、その全体を参照により本明細書に組み入れられたものとする。
I.用語
II.組換えCMVベクターとその使用方法
SIVに対しての保護のために重要であるMHC-E応答
68-1株RhCMV/SIVベクターは、悪性度の高いSIVに対して観察された中で最良の保護をもたらす(Hansen, S.G. et al. Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine. Nature 473, 523-7, (2011);Hansen, S.G. et al. Immune clearance of highly pathogenic SIV infection. Nature 502, 100-4, (2013);Hansen, SG. et al. Effector memory T cell responses are associated with protection of rhesus monkeys from mucosal simian immunodeficiency virus challenge. Nature medicine 15, 293-9, (2009)(以下、「Hansen 2009」と称する)。特に、68.1株は、MHC-E及びMHC-II拘束性CD8+ T細胞を誘発する(Hansen, S.G. et al. Cytomegalovirus vectors violate CD8+ T cell epitope recognition paradigms. Science 340, 1237874 (2013)(以下、「Hansen Science2013」と称する);Hansen, S.G. et al. Broadly targeted CD8(+) T cell responses restricted by major histocompatibility complex E. Science 351, 714-20 (2016)(以下、「Hansen2016」と称する))が、媒介的な保護におけるこうした「非古典的(unconventional)」T細胞応答の重要性は、これまでに判断されていない。
カニクイザルにおけるMHC-E応答の誘導に必要な、UL128及びUL130のホモログに加えたUL146及びUL147ホモログ遺伝子の欠失
RhCMV 68-1は、複数の遺伝子欠失、遺伝子逆転(inversion)及び単一点突然変異を含有する線維芽細胞適応ウイルス(fibroblast-adapted virus)である(Malouli, D. et al., Reevaluation of the Coding Potential and Proteomic Analysis of the BAC-Derived Rhesus Cytomegalovirus Strain 68-1. J Virol 86, 8959-73 (2012))。さらに、野生型RhCMVは、MHC-II及びMHC-E応答を誘発しない(Hansen Science2013及びHansen 2016)。RhCMVと同様に、野生型HCMVは、例外的な状況においてのみ、HLA-E拘束性CD8+ T細胞を誘発する(Pietra, G. et al. HLA-E-restricted recognition of cytomegalovirus-derived peptides by human CD8+ cytolytic T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 10896-10901 (2003))。RMにおける野生型RhCMVと、またおそらくヒトにおける野生型HCMVとは、UL128及びUL130が存在することに起因してMHC-E応答を誘発しないと考えられる。しかしながら、このことは、68-1における他の変異が、MHC-E応答に必要であるという可能性を排除するものではない。この可能性に対処するため、MHC-E応答の誘発に必要な遺伝子改変を、別の種であるカニクイザル(M. fascicularis)で決定した。
アカゲザルにおけるMHC-E応答の誘導を阻害する、アカゲザルCMV及びヒトCMVのUL146ホモログ
RhCMVのUL146/147ホモログ遺伝子が、UL128及びUL130が欠失していたとしてもRMにおけるMHC-E応答の誘導を同様に阻害するか否かを実証するために、高度に変異したRhCMV 68-1を生じさせる、元来の配列のRhCMVの分離株を回復することによって、野生型のRhCMVを生成した。RhCMV 68-1前駆体ウイルスのULb’領域を、Gillら(Gill, R. B. et al., Coding potential of UL/b' from the initial source of rhesus cytomegalovirus Strain 68-1. Virology 447, 208-212)によって記載された元来の分離株から配列決定した。RhCMV 68-1細菌人工染色体(BAC)の遺伝子改変を用いることによって、一連の変異誘発工程において、野生型の完全長のゲノム(FL-RhCMV)を再形成した(図7)。FL-RhCMV-BACを開始点として用いて、SIVgagをHCMV RL13のRhCMVホモログに挿入して、FL-RhCMVΔRL13gagを生成した。RMに接種すると、SIVgagに対するCD8+ T細胞応答が観察されたが、MHC-II又はMHC-Eスーパートープに対しての応答はなかった(図8A)。次に、UL128及びUL130のRhCMVホモログを欠失させて、FL-RhCMVΔRL13gagΔUL128-130を生成した。RMに接種すると、SIVgag特異CD8+ T細胞応答が同様に観察されたが、MHC-E又はMHC-IIスーパートープに対しての応答はなかった(図8B)。これら観察は、ケモカインのHCMV UL146/147遺伝子ファミリーのRhCMVホモログが、MHC-E拘束性及びMHC-IIスーパートープ特異性のCD8+ T細胞の誘導を阻害しているということを強く示唆していた。
MHC-Eによって大部分が拘束されているCD8+ T細胞応答を誘発する内皮細胞特異microRNA認識配列(MRE)を含むCMVベクター
内皮細胞系列細胞におけるRhCMVベースのベクターの複製能力を制限するために、RhCMV 68-1を改変して、必須ウイルス遺伝子の3’UTR内に内皮細胞特異miR-126-3p標的配列を含有させた。miR-142-3pの組織特異発現を呈する骨髄細胞系列細胞と同様に、内皮細胞は、細胞系列特異的であるmiR-126-3pを発現する。2つの必須RhCMV遺伝子(HCMV UL122(IE2)に対して相同である必須最初期遺伝子Rh156と、HCMV UL79に対して相同である必須最初期遺伝子Rh108)の3’UTR内にmiR-126-3p標的部位を挿入することにより、これらウイルスの必須タンパク質をコードするmRNAの翻訳の阻害に起因して、miR-126-3pを高度に発現する内皮細胞内のウイルス複製が阻害されるという仮説を立てた。
MHC-Iaによって大部分が拘束されているCD8+ T細胞応答を誘発する内皮細胞特異性及び骨髄細胞特異性のmicroRNA認識配列(MRE)の両方を含むCMVベクター
必須ウイルス遺伝子の3’UTRにおいて骨髄特異miR-142-3p標的配列を含有するように改変されたRhCMV 68-1が、MHC-IIのみのベクター設計をもたらすMHC-II応答を維持しながら、正反対の表現型のmiR-126-3p挿入がMHC-E応答を完全に欠如させたということがこれまでに示された(国際公開第2017/087921号を参照のこと)。miR-142-3p及びmiR-126-3pを組み合せた挿入による影響を決定するために、BAC組換えを用いて、miR-126-3p及びmiR-142-3pのそれぞれの2つの複製をRh156及びRh108の3’UTRに挿入した(図16)。さらにこれらベクターは、SIVgag由来の異種抗原を、この抗原の遺伝子Rh211内への挿入(EF1αプロモーターの制御下で)によって発現した。組換えが良好であるかを、挿入部位に隣接する領域に対して設計されたプライマーでのPCRを用いて、次いでPCR産物の配列決定をすることによって確認した。次にインタクトなBAC DNAを初代アカゲザル線維芽細胞内に電気穿孔して、ウイルスを回収し、ウイルスDNAもまた配列決定した。
表1:CMVベクターの特定のMHC拘束性を生じる遺伝子改変のまとめ
**MHC-E拘束性応答のプライミングもまた、Rh67及びRh214/220又はそれらのHCMVオーソログ(UL40及びUS27/28)のインタクトな機能に依存する。
MHC-Eの文脈における目的のペプチドに対するCD8+ T細胞の特異性の生成
古典的多型MHC-la分子の文脈における目的の抗原由来ペプチドを認識するT細胞受容体を用いて、癌又は感染症等の疾患の免疫療法のために自己(autologous)T細胞をトランスフェクションすることができる。このアプローチに対する主な障害は、患者に合致するMHC-laに対する所与のTCRの使用を制限する、ヒト集団におけるMHC-laの多様性である。非古典的で、非多型のMHC-Eの文脈における目的の抗原由来ペプチド(例えば、腫瘍抗原由来ペプチド及び病原体由来ペプチド)を認識するTCRを生成することによって、MHCの合致は時代遅れとなっており、得られるTCRは、全ての患者において使用が可能となる。
[態様1]
(a)少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と、
(b)CMVの増殖に必須又は該増殖を増強しているCMV遺伝子に操作可能に連結された第一のmicroRNA認識配列(MRE)を含む第二の核酸配列であって、該MREが、内皮細胞系列の細胞によって発現されるmicroRNAの存在下において発現を抑制するものである、第二の核酸配列と、を含むサイトメガロウイルス(CMV)ベクターであって、
該ベクターは、活性UL128タンパク質又はそのオーソログを発現しない、活性UL130タンパク質又はそのオーソログを発現しない、活性UL146又はそのオーソログを発現しない、及び、活性147タンパク質又はそのオーソログを発現しない、サイトメガロウイルス(CMV)ベクター。
[態様2]
前記MREは、miR-126-3p、miR-130a、miR-210、miR-221/222、miR-378、miR-296及びmiR-328のうちの1つ又は複数の存在下において発現を抑制する、態様1記載のCMVベクター。
[態様3]
前記MREは、miR-126-3pの存在下において発現を抑制する、態様2記載のCMVベクター。
[態様4]
前記MREは、miR-126-3pの存在下においてUL122(IE2)及びUL79の発現を抑制する、態様3記載のCMVベクター。
[態様5]
前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原、腫瘍抗原、組織特異抗原又は宿主の自己抗原を含む、態様1から4のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様6]
前記宿主の自己抗原は、T細胞受容体(TCR)の可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原である、態様5記載のCMVベクター。
[態様7]
前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、及び、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群から選択される病原体に由来するものである、態様5記載のCMVベクター。
[態様8]
前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(RCC)、及び、胚細胞腫瘍からなる群から選択される癌に関連するものである、態様5記載のCMVベクター。
[態様9]
前記CMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質又はそのオーソログを発現しない、態様1から8のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様10]
前記CMVベクターは、活性US11タンパク質又はそのオーソログを発現しない、態様1から9のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様11]
前記CMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質もしくは活性US11タンパク質、又はそのオーソログを発現しない、態様1から8のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様12]
前記CMVベクターは、ヒトCMVベクター(HCMV)、カニクイザルCMV(CyCMV)ベクター又はアカゲザルCMV(RhCMV)ベクターである、態様1から11のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様13]
対象において、少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成する方法であって、該方法は、
前記対象に対して、態様1から12のいずれか一項に記載のCMVベクターを効果量で投与して、前記少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+ T細胞応答を誘発することを含む、方法。
[態様14]
前記CMVベクターによって誘発されたCD8+ T細胞のうちの少なくとも10%が、MHC-E又はそのオーソログによって拘束されている、態様13記載の方法。
[態様15]
前記CMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞のうちの少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%又は少なくとも75%が、MHC-E又はそのオーソログによって拘束されている、態様14記載の方法。
[態様16]
前記CMVベクターによって誘発されたCD8+ T細胞のうちの10%未満が、MHC-クラスIa又はそのオーソログによって拘束されている、態様13記載の方法。
[態様17]
MHC-Eによって拘束されるCD8+ T細胞の一部が、ベクターで免疫した他の対象のうちの少なくとも90%で共有されるペプチドを認識する、態様13記載の方法。
[態様18]
前記対象に対して、少なくとも1つの異種抗原をコードする核酸配列を含む第二のCMVベクターを投与することをさらに含む、態様13から17のいずれか一項に記載の方法。
[態様19]
前記第二のCMVベクターは、UL128又はそのオーソログ、UL129又はそのオーソログ、UL146又はそのオーソログ、及び、UL147又はそのオーソログからなる群から選択される1つ又は複数の活性タンパク質を発現する、態様18記載の方法。
[態様20]
前記第一のCMVベクター及び前記第二のCMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、同一の抗原である、態様18又は19に記載の方法。
[態様21]
前記第二のCMVベクターは、前記第一のCMVベクターの前、同時又は後に投与される、態様18から20のいずれか一項に記載の方法。
[態様22]
前記対象は、事前にCMVに曝露している、態様13から21のいずれか一項に記載の方法。
[態様23]
前記対象は、ヒト又は非ヒト霊長類である、態様13から22のいずれか一項に記載の方法。
[態様24]
前記CMVベクターを投与することは、前記CMVベクターの、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又は経口の投与を含む、態様13から23のいずれか一項に記載の方法。
[態様25]
前記CMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞からのCD8+ TCRを同定することをさらに含むものであって、該CD8+ TCRがMHC-E/異種抗原由来ペプチド複合体を認識するものである、態様14又は15に記載の方法。
[態様26]
前記CD8+ TCRは、DNA又はRNA配列決定によって同定される、態様25記載の方法。
[態様27]
(a)少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と、
(b)CMVの増殖に必須又は該増殖を増強しているCMV遺伝子に操作可能に連結された第一のmicroRNA認識配列(MRE)を含む第二の核酸配列であって、該MREが、内皮細胞系列の細胞によって発現されるmicroRNAの存在下において発現を抑制するものである、第二の核酸配列と、
(c)CMVの増殖に必須又は該増殖を増強しているCMV遺伝子に操作可能に連結された第二のMREを含む第三の核酸配列であって、該MREが、骨髄細胞系列の細胞によって発現されるmicroRNAの存在下において発現を抑制するものである、第三の核酸配列と、を含むサイトメガロウイルス(CMV)ベクターであって、
該ベクターは、活性UL128タンパク質又はそのオーソログを発現しない、活性UL130タンパク質又はそのオーソログを発現しない、活性UL146又はそのオーソログを発現しない、及び、活性UL147タンパク質又はそのオーソログを発現しない、サイトメガロウイルス(CMV)ベクター。
[態様28]
前記第二の核酸配列は、miR-126-3p、miR-130a、miR-210、miR-221/222、miR-378、miR-296及びmiR-328の存在下において発現を抑制するMREを含む、態様27記載のCMVベクター。
[態様29]
前記第二の核酸配列は、miR-126-3pの存在下において発現を抑制するMREを含む、態様28記載のCMVベクター。
[態様30]
前記MREは、miR-126-3pの存在下においてUL122(IE2)及びUL79の発現を抑制する、態様29記載のCMVベクター。
[態様31]
前記第三の核酸配列は、miR-142-3p、miR-223、miR-27a、miR-652、miR-155、miR146a、miR-132、miR-21及びmiR-125のうちの1つ又は複数の存在下において発現を抑制するMREを含む、態様27から30のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様32]
前記第三の核酸配列は、miR-142-3pの存在下において発現を抑制するMREを含む、態様31記載のCMVベクター。
[態様33]
前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原、腫瘍抗原、組織特異抗原又は宿主の自己抗原を含む、態様27から32のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様34]
前記宿主の自己抗原は、T細胞受容体(TCR)の可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原である、態様33記載のCMVベクター。
[態様35]
前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、及び、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群から選択される病原体に由来するものである、態様33記載のCMVベクター。
[態様36]
前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(RCC)、及び、胚細胞腫瘍からなる群から選択される癌に関連するものである、態様33記載のCMVベクター。
[態様37]
前記CMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質又はそのオーソログを発現しない、態様27から36のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様38]
前記CMVベクターは、活性US11タンパク質又はそのオーソログを発現しない、態様27から37のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様39]
前記CMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質もしくは活性US11タンパク質、又はそのオーソログを発現しない、態様27から36のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様40]
前記CMVベクターは、ヒトCMVベクター(HCMV)、カニクイザルCMV(CyCMV)ベクター又はアカゲザルCMV(RhCMV)ベクターである、態様27から39のいずれか一項に記載のCMVベクター。
[態様41]
対象において、少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成する方法であって、該方法は、
前記対象に対して、態様27から40のいずれか一項に記載のCMVベクターを効果量で投与して、前記少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+ T細胞応答を誘発することを含む、方法。
[態様42]
前記CMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞のうちの少なくとも50%が、MHC-クラスIa又はそのオーソログによって拘束されている、態様41記載の方法。
[態様43]
前記対象に対して、少なくとも1つの異種抗原をコードする核酸配列を含む第二のCMVベクターを投与することをさらに含む、態様41又は42に記載の方法。
[態様44]
前記第二のCMVベクターは、UL128又はそのオーソログ、UL129又はそのオーソログ、UL146又はそのオーソログ、及び、UL147又はそのオーソログからなる群から選択される1つ又は複数の活性タンパク質を発現する、態様43記載の方法。
[態様45]
前記第一のCMVベクター及び前記第二のCMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、同一の抗原である、態様43又は44に記載の方法。
[態様46]
前記第二のCMVベクターは、前記第一のCMVベクターの前、同時又は後に投与される、態様43から45のいずれか一項に記載の方法。
[態様47]
前記対象は、事前にCMVに曝露している、態様41から46のいずれか一項に記載の方法。
[態様48]
前記対象は、ヒト又は非ヒト霊長類である、態様41から47のいずれか一項に記載の方法。
[態様49]
前記CMVベクターを投与することは、前記CMVベクターの、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又は経口の投与を含む、態様41から48のいずれか一項に記載の方法。
[態様50]
少なくとも1つの異種抗原をコードする核酸配列を含むヒトサイトメガロウイルス(HCMV)ベクターであって、該ベクターは、活性UL128タンパク質又はそのオーソログを発現しない、活性UL130タンパク質又はそのオーソログを発現しない、活性UL146又はそのオーソログを発現しない、及び、活性UL147タンパク質又はそのオーソログを発現しない、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)ベクター。
[態様51]
前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原、腫瘍抗原、組織特異抗原又は宿主の自己抗原を含む、態様50記載のHCMVベクター。
[態様52]
前記宿主の自己抗原は、T細胞受容体(TCR)の可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原である、態様51記載のHCMVベクター。
[態様53]
前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、及び、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群から選択される病原体に由来するものである、態様51記載のHCMVベクター。
[態様54]
前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(RCC)、及び、胚細胞腫瘍からなる群から選択される癌に関連するものである、態様51記載のHCMVベクター。
[態様55]
前記HCMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質又はそのオーソログを発現しない、態様50から54のいずれか一項に記載のHCMVベクター。
[態様56]
前記HCMVベクターは、活性US11タンパク質又はそのオーソログを発現しない、態様50から55のいずれか一項に記載のHCMVベクター。
[態様57]
前記HCMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質もしくは活性US11タンパク質、又はそのオーソログを発現しない、態様50から54のいずれか一項に記載のHCMVベクター。
[態様58]
対象において、少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成する方法であって、該方法は、
前記対象に対して、態様50から57のいずれか一項に記載のHCMVベクターを効果量で投与して、前記少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+ T細胞応答を誘発することを含む、方法。
[態様59]
前記HCMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞のうちの少なくとも10%が、MHC-E又はそのオーソログによって拘束されている、態様58記載の方法。
[態様60]
前記HCMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞のうちの少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%又は少なくとも75%が、MHC-E又はそのオーソログによって拘束されている、態様59記載の方法。
[態様61]
前記HCMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞のうちの少なくとも10%が、クラスIIのMHC又はそのオーソログによって拘束されている、態様58記載の方法。
[態様62]
前記HCMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞のうちの少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%又は少なくとも75%が、クラスIIのMHC又はそのオーソログによって拘束されている、態様61記載の方法。
[態様63]
MHC-Eによって拘束されるCD8+ T細胞の一部が、ベクターで免疫した他の対象のうちの少なくとも90%で共有されるペプチドを認識する、態様58記載の方法。
[態様64]
MHC-IIによって拘束されるCD8+ T細胞の一部が、ベクターで免疫した他の対象のうちの少なくとも90%で共有されるペプチドを認識する、態様58記載の方法。
[態様65]
前記対象に対して、少なくとも1つの異種抗原をコードする核酸配列を含む第二のCMVベクターを投与することをさらに含む、態様58から64のいずれか一項に記載の方法。
[態様66]
前記第二のCMVベクターは、UL128又はそのオーソログ、UL129又はそのオーソログ、UL146又はそのオーソログ、及び、UL147又はそのオーソログからなる群から選択される1つ又は複数の活性タンパク質を発現する、態様65記載の方法。
[態様67]
前記第一のCMVベクター及び前記第二のCMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、同一の抗原である、態様65又は66に記載の方法。
[態様68]
前記第二のCMVベクターは、前記第一のCMVベクターの前、同時又は後に投与される、態様65から67のいずれか一項に記載の方法。
[態様69]
前記対象は、事前にCMVに曝露している、態様58から68のいずれか一項に記載の方法。
[態様70]
前記対象は、ヒト又は非ヒト霊長類である、態様58から69のいずれか一項に記載の方法。
[態様71]
前記HCMVベクターを投与することは、前記HCMVベクターの、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又は経口の投与を含む、態様58から70のいずれか一項に記載の方法。
[態様72]
前記CMVベクターによって誘発されるCD8+ T細胞からのCD8+ TCRを同定することをさらに含むものであって、該CD8+ TCRがMHC-E/異種抗原由来ペプチド複合体を認識するものである、態様59又は60に記載の方法。
[態様73]
前記CD8+ TCRは、DNA又はRNA配列決定によって同定される、態様72記載の方法。
[態様74]
MHC-E-ペプチド複合体を認識するCD8+ T細胞を生成する方法であって、該方法が、
(1)対象に対して、態様1から12又は50から57のいずれか一項に記載のCMVベクターを効果量で投与して、MHC-E/ペプチド複合体を認識するCD8+ T細胞の集合を生成することと、
(2)前記CD8+ T細胞の集合からの第一のCD8+ TCRを同定することであって、該第一のCD8+ TCRがMHC-E/異種抗原由来ペプチド複合体を認識するものであることと、
(3)前記対象から1つ又は複数のCD8+ T細胞を単離することと、
(4)ある発現ベクターで1つ又は複数のCD8+ T細胞をトランスフェクションすることであって、該発現ベクターが第二のCD8+ TCRをコードする核酸配列と、前記第二のCD8+ TCRをコードする前記核酸配列に操作可能に連結されたプロモーターとを含み、前記第二のCD8+ TCRは、第一のCD8+ TCRのCDR3α及びCDR3βを含み、それによってMHC-E/異種抗原由来ペプチド複合体を認識する1つ又は複数のトランスフェクションされたCD8+ T細胞を生成することとを含む、方法。
[態様75]
前記第一のCD8+ TCRは、DNA又はRNA配列決定によって同定される、態様74記載の方法。
[態様76]
前記第二のCD8+ TCRは、前記第一のCD8+ TCRのうちのCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β及びCDR3βを含む、態様74又は75に記載の方法。
[態様77]
前記第二のCD8+ TCRをコードする核酸配列は、前記第一のCD8+ TCRをコードする核酸配列と一致する、態様76記載の方法。
[態様78]
前記対象に対して前記CMVベクターを投与することは、前記CMVベクターの、前記対象に対する皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又は経口の投与を含む、態様74から77のいずれか一項に記載の方法。
[態様79]
前記対象は、事前にCMVに曝露している、態様74から78のいずれか一項に記載の方法。
[態様80]
前記対象は、ヒト又は非ヒト霊長類である、態様74から79のいずれか一項に記載の方法。
[態様81]
前記CMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、腫瘍抗原を含む、態様74から80のいずれか一項に記載の方法。
[態様82]
前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(CC)、及び、胚細胞腫瘍からなる群から選択される癌に関連するものである、態様81記載の方法。
[態様83]
前記対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、癌を治療することをさらに含む、態様81又は82に記載の方法。
[態様84]
前記CMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原を含む、態様74から80のいずれか一項に記載の方法。
[態様85]
前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、及び、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群から選択される病原体に由来するものである、態様84記載の方法。
[態様86]
前記対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、病原性感染を治療することをさらに含む、態様84又は85に記載の方法。
[態様87]
前記CMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、宿主の自己抗原又は組織特異抗原を含む、態様74から80のいずれか一項に記載の方法。
[態様88]
前記宿主の自己抗原は、TCRの可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原である、態様87記載の方法。
[態様89]
前記対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、自己免疫疾患又は免疫障害を治療することをさらに含む、態様87又は88に記載の方法。
[態様90]
前記対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、宿主の自己抗原又は組織特異抗原に対する自己免疫応答を誘導することをさらに含む、態様87又は88に記載の方法。
[態様91]
MHC-E-ペプチド複合体を認識するCD8+ T細胞を生成する方法であって、該方法が、
(1)第一の対象に対して、態様1から12又は50から57のいずれか一項に記載のCMVベクターを効果量で投与して、MHC-E/ペプチド複合体を認識するCD8+ T細胞の集合を生成することと、
(2)前記CD8+ T細胞の集合からの第一のCD8+ TCRを同定することであって、該第一のCD8+ TCRがMHC-E/異種抗原由来ペプチド複合体を認識するものであることと、
(3)第二の対象から1つ又は複数のCD8+ T細胞を単離することと、
(4)ある発現ベクターで1つ又は複数のCD8+ T細胞をトランスフェクションすることであって、該発現ベクターが第二のCD8+ TCRをコードする核酸配列と、前記第二のCD8+ TCRをコードする前記核酸配列に操作可能に連結されたプロモーターとを含み、前記第二のCD8+ TCRは、第一のCD8+ TCRのCDR3α及びCDR3βを含み、それによってMHC-E/異種抗原由来ペプチド複合体を認識する1つ又は複数のトランスフェクションされたCD8+ T細胞を生成することとを含む、方法。
[態様92]
前記第一のCD8+ TCRは、DNA又はRNA配列決定によって同定される、態様91記載の方法。
[態様93]
前記第一の対象は、ヒト又は非ヒト霊長類である、態様91又は92に記載の方法。
[態様94]
前記第二の対象は、ヒト又は非ヒト霊長類である、態様91から93のいずれか一項に記載の方法。
[態様95]
前記第一の対象は非ヒト霊長類であり、かつ、前記第二の対象はヒトであって、前記第二のCD8+ TCRは、前記第一のCD8+ TCRの非ヒト霊長類CDR3α及びCDR3βを含む、キメラ非ヒト霊長類-ヒトCD8+ TCRである、態様91から94のいずれか一項に記載の方法。
[態様96]
前記第二のCD8+ TCRは、前記第一のCD8+ TCRのうちの非ヒト霊長類CDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β及びCDR3βを含む、態様95記載の方法。
[態様97]
前記第二のCD8+ TCRは、前記第一のCD8+ TCRのうちのCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β及びCDR3βを含む、態様91から94のいずれか一項に記載の方法。
[態様98]
前記第二のCD8+ TCRをコードする核酸配列は、前記第一のCD8+ TCRをコードする核酸配列と一致する、態様97記載の方法。
[態様99]
前記第二のCD8+ TCRは、キメラCD8+ TCRである、態様91から94のいずれか一項に記載の方法。
[態様100]
前記第二のCD8+ TCRは、前記第一のCD8+ TCRのうちのCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β及びCDR3βを含む、態様99記載の方法。
[態様101]
前記第一の対象に対して前記CMVベクターを投与することは、前記CMVベクターの、前記第一の対象に対する皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又は経口の投与を含む、態様91から100のいずれか一項に記載の方法。
[態様102]
前記第一の対象は、事前にCMVに曝露している、態様91から101のいずれか一項に記載の方法。
[態様103]
前記少なくとも1つの異種抗原は、腫瘍抗原を含む、態様91から102のいずれか一項に記載の方法。
[態様104]
前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(RCC)、及び、胚細胞腫瘍からなる群から選択される癌に関連するものである、態様103記載の方法。
[態様105]
前記第二の対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、癌を治療することをさらに含む、態様103又は104に記載の方法。
[態様106]
前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原を含む、態様91から102のいずれか一項に記載の方法。
[態様107]
前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、及び、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群から選択される病原体に由来するものである、態様106記載の方法。
[態様108]
前記第二の対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、病原性感染を治療することをさらに含む、態様106又は107に記載の方法。
[態様109]
前記少なくとも1つの異種抗原は、宿主の自己抗原又は組織特異抗原を含む、態様91から102のいずれか一項に記載の方法。
[態様110]
前記宿主の自己抗原は、TCRの可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原である、態様109記載の方法。
[態様111]
前記第二の対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、自己免疫疾患又は免疫障害を治療することをさらに含む、態様109又は110に記載の方法。
[態様112]
前記対象に対して、トランスフェクションされたCD8+ T細胞を投与して、宿主の自己抗原又は組織特異抗原に対する自己免疫応答を誘導することをさらに含む、態様109又は110に記載の方法。
[態様113]
態様74から112のいずれか一項に記載の方法によって生成されるCD8+ T細胞。
[態様114]
前記CMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、腫瘍抗原を含む、態様113記載のCD8+ T細胞。
[態様115]
前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(RCC)、及び、胚細胞腫瘍からなる群から選択される癌に関連するものである、態様114記載のCD8+ T細胞。
[態様116]
前記CMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原を含む、態様113記載のCD8+ T細胞。
[態様117]
前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、及び、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群から選択される病原体に由来するものである、態様116記載のCD8+ T細胞。
[態様118]
前記CMVベクターの前記少なくとも1つの異種抗原は、宿主の自己抗原又は組織特異抗原を含む、態様113記載のCD8+ T細胞。
[態様119]
前記宿主の自己抗原は、TCRの可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原である、態様118記載のCD8+ T細胞。
[態様120]
癌を治療する方法であって、態様114又は115に記載のCD8+ T細胞を、対象に投与することを含む、方法。
[態様121]
病原性感染を治療する方法であって、態様116又は117に記載のCD8+ T細胞を、対象に投与することを含む、方法。
[態様122]
自己免疫疾患又は免疫障害を治療する方法であって、態様118又は119に記載のCD8+ T細胞を、対象に投与することを含む、方法。
[態様123]
宿主の自己抗原又は組織特異抗原に対する自己免疫応答を誘導する方法であって、態様118又は119に記載のCD8+ T細胞を、前記対象に投与することを含む、方法。
Claims (14)
- (a)少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と、
(b)CMVの増殖に必須又は該増殖を増強しているHCMV遺伝子に操作可能に連結された第一のmicroRNA認識配列(MRE)を含む第二の核酸配列であって、該CMVの増殖に必須または該増殖を増強しているHCMV遺伝子がUL122(IE2)又はUL79であり、該MREがmiR-126-3pの存在下においてUL122(IE2)又はUL79の発現を抑制し、UL122(IE2)又はUL79の3’UTRに挿入されるものである、第二の核酸配列と、
を含むヒトサイトメガロウイルス(HCMV)ベクターであって、
該ベクターは、活性UL128タンパク質を発現しない、活性UL130タンパク質を発現しない、活性UL146を発現しない、活性147タンパク質を発現しない、及び、活性US28又はUS27タンパク質のいずれかを発現する、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)ベクター。 - 前記MREは、miR-126-3pと相補的である、請求項1に記載のHCMVベクター。
- 前記MREは、UL122(IE2)及びUL79に操作可能に連結され、miR-126-3pの存在下においてUL122(IE2)及びUL79の発現を抑制する、請求項1又は2に記載のHCMVベクター。
- CMVの増殖に必須又は該増殖を増強しているHCMV遺伝子に操作可能に連結された第二のMREを含む第三の核酸配列であって、該MREが、骨髄細胞系列の細胞によって発現されるmicroRNAの存在下において発現を抑制する第三の核酸配列をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のHCMVベクター。
- 骨髄細胞系列の細胞によって発現されるmicroRNAは、miR-142-3p、miR-223、miR-27a、miR-652、miR-155、miR146a、miR-132、miR-21又はmiR-125である、請求項4に記載のHCMVベクター。
- 骨髄細胞系列の細胞によって発現されるmicroRNAは、miR-142-3pである、請求項4に記載のHCMVベクター。
- 前記MREは、miR-142-3pと相補的である、請求項6に記載のHCMVベクター。
- 前記少なくとも1つの異種抗原は、病原体特異抗原、腫瘍抗原、組織特異抗原又は宿主の自己抗原を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のHCMVベクター。
- (a)前記宿主の自己抗原は、T細胞受容体(TCR)の可変領域由来の抗原又はB細胞受容体の可変領域由来の抗原であるか、あるいは
(b)前記病原体特異抗原は、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasites)、または結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に由来するか、あるいは
(c)前記腫瘍抗原は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、大腸癌、腎細胞癌(RCC)、または胚細胞腫瘍に関連する、請求項8に記載のHCMVベクター。 - (a)前記HCMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質を発現しないか、あるいは
(b)前記HCMVベクターは、活性US11タンパク質を発現しないか、あるいは
(c)前記HCMVベクターは、活性UL82(pp71)タンパク質又は活性US11タンパク質を発現しない、請求項1から9のいずれか一項に記載のHCMVベクター。 - 対象において、少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成する方法に用いる組成物であって、請求項1から10のいずれか一項に記載のHCMVベクターを含み、前記HCMVベクターは、前記少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+ T細胞応答を誘発するのに有効な量で投与される、組成物。
- 前記対象は、事前にHCMVに曝露している、請求項11に記載の組成物。
- 前記対象は、ヒトである、請求項11または12に記載の組成物。
- 前記組成物は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又は経口で投与されるように調整される、請求項11から13のいずれか一項に記載の組成物。
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