JP7133468B2 - マイクロrna認識エレメントを含むcmvベクター - Google Patents
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Description
本出願は、2015年11月20日に出願された「マイクロRNA認識エレメントを含むCMVベクター(CMV VECTORS COMPRISING MICRORNA RECOGNITION ELEMENTS)」という表題の米国特許仮出願第62/258,393号、および2016年7月21日に出願された「マイクロRNA認識エレメントを含むCMVベクター(CMV VECTORS COMPRISING MICRORNA RECOGNITION ELEMENTS)」という表題の米国特許仮出願第62/365,259号の優先権の恩典に基づきかつ優先権の恩典を主張するものであり、それらの開示は、参照によって全体として本明細書に組み入れられる。
態様は、免疫化におけるCMVベクターの使用に、より具体的には、異種抗原での免疫化によって従来とは異なる免疫応答を誘発する改変型のCMVベクターの作製に関する。
本発明は、国立衛生研究所(National institutes of Health)によって付与された認可番号P01 AI094417の条項の下、米国政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明に関して一定の権利を保有する。
サル免疫不全ウイルスタンパク質を発現するアカゲザル(rhesus)サイトメガロウイルスワクチンベクター(RhCMV/SIV)は、病原性SIVからの防御を提供する(Hansen SG et al., Nat Med 15, 293 (2009)(非特許文献1); Hansen SG et al., Nat 473, 523 (2011)(非特許文献2);その両方は、参照によって本明細書に組み入れられる)。この防御は、その極度の有効性およびほぼ瞬間的な作用発現の点で他のT細胞ワクチンとは根本的に異なり、ワクチン接種の約50%が、急性期のウイルス血症の大きな鈍化および縮小後に、ウイルス複製の完全な制御を呈する。RhCMVで防御されたマカク(macaque)は、ウイルス血症の周期的な低レベルの「ブリップ」を示したが、CD4+メモリーT細胞の枯渇は観察されず、SIV特異的抗体応答は発生せず、その後、時間と共に、ウイルス核酸は辛うじて定量化可能になったが、一方で、複製可能なウイルスは、防御された動物の組織から消失した。これらの事象は、自然に起こるSIVエリートコントローラーおよびDNAプライム/Ad5ブーストワクチン接種コントローラーにおいて生じなかった(Hansen SG et al., Nature 502, 100 (2013)(非特許文献3);参照によって本明細書に組み入れられる)。RhCMV/SIVをワクチン接種したマカクにおけるこの防御効果の媒介にRhCMV誘導性CD8+T細胞が中心的役割を果たすことを考慮すれば、これらのT細胞の機能的特性を定義することは、SIV複製のRhCMV/SIVベクター誘導性制御へのそれらの機構的寄与を理解する上で重要である。これらの特性を理解することは、次に、異種抗原を発現するサイトメガロウイルスワクチンベクターの新しい用途を導き得る。
少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と;骨髄系列の細胞によって発現されるマイクロRNAの存在下で発現をサイレンシングするマイクロRNA認識エレメント(MRE)を含む第二の核酸配列とを含む、サイトメガロウイルス(CMV)ベクターが本明細書に開示される。マイクロRNA認識エレメントは、CMVのインビボ増殖に必須であるかまたはそれを促進するCMV遺伝子に機能的に連結される。ベクターはまた、活性なUL128タンパク質(またはそのオーソログ)をコードする核酸配列、および活性なUL130タンパク質(またはそのオーソログ)をコードする核酸配列も含む。いくつかの態様において、ベクターは、活性なUL128タンパク質および活性なUL130タンパク質を欠いている。
[本発明1001]
(a)少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と;
(b)サイトメガロウイルス(CMV)の増殖に必須であるかまたはそれを促進するCMV遺伝子に機能的に連結された第一のマイクロRNA認識エレメント(MRE)を含む第二の核酸配列であって、該MREが、骨髄系列の細胞によって発現されるマイクロRNAの存在下で発現をサイレンシングする、第二の核酸配列と;
(c)活性なUL128タンパク質またはそのオーソログをコードする第三の核酸配列と;
(d)活性なUL130タンパク質またはそのオーソログをコードする第四の核酸配列と
を含む、CMVベクター。
[本発明1002]
第一のMREが、miR-142-3p、miR-223、miR-27a、miR-652、miR-155、miR146a、miR-132、miR-21、またはmiR-125の1つまたは複数の存在下でサイレンシングをもたらす、本発明1001のCMVベクター。
[本発明1003]
少なくとも1つの異種抗原が、病原体特異的抗原、腫瘍抗原、組織特異的抗原、または宿主自己抗原を含む、本発明1001または1002のCMVベクター。
[本発明1004]
宿主自己抗原が、T細胞受容体(TCR)の可変領域に由来する抗原またはB細胞受容体の可変領域に由来する抗原である、本発明1003のCMVベクター。
[本発明1005]
病原体特異的抗原が、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫(Plasmodium parasite)、および結核菌(Mycobacterium tuberculosis)からなる群より選択される病原体に由来する、本発明1003のCMVベクター。
[本発明1006]
腫瘍抗原が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、腎細胞癌(RCC)、および胚細胞腫瘍からなる群より選択される癌に関連する、本発明1003のCMVベクター。
[本発明1007]
活性なUL82(pp71)タンパク質、US11、およびそれらのオーソログを発現しない、本発明1001~1006のいずれかのCMVベクター。
[本発明1008]
活性なUL79タンパク質およびそのオーソログを発現しない、本発明1001~1007のいずれかのCMVベクター。
[本発明1009]
活性なUS11タンパク質およびそのオーソログを発現しない、本発明1001~1008のいずれかのCMVベクター。
[本発明1010]
活性なUL82(pp71)タンパク質および活性なUL79タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1001~1006のいずれかのCMVベクター。
[本発明1011]
活性なUL82(pp71)タンパク質および活性なUS11タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1001~1006のいずれかのCMVベクター。
[本発明1012]
活性なUL79タンパク質および活性なUS11タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1001~1006のいずれかのCMVベクター。
[本発明1013]
活性なUL79タンパク質、活性なUL82(pp71)タンパク質、および活性なUS11タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1001~1006のいずれかのCMVベクター。
[本発明1014]
ヒトCMV(HCMV)ベクターまたはアカゲザル(rhesus)CMV(RhCMV)ベクターである、本発明1001~1013のいずれかのCMVベクター。
[本発明1015]
対象において少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成する方法であって、該対象に、本発明1001~1014のいずれかのCMVベクターを、該対象において少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+T細胞応答を誘発するのに有効な量で投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1016]
前記CMVベクターによって誘発されるCD8+T細胞の少なくとも10%が、クラスII MHCまたはそのオーソログによって拘束される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
CD8+T細胞の少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも75%が、クラスII MHCまたはそのオーソログによって拘束される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
CD8+T細胞の10%未満が、MHC-Eまたはそのオーソログによって拘束される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記対象が、CMVに以前に曝露されている、本発明1015~1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記対象が、ヒトであるか、またはヒト以外の霊長類である、本発明1015~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
CMVベクターを投与する工程が、CMVベクターの皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または経口投与を含む、本発明1015~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
(a)少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と;
(b)サイトメガロウイルス(CMV)の増殖に必須であるかまたはそれを促進するCMV遺伝子に機能的に連結された第一のマイクロRNA認識エレメント(MRE)を含む第二の核酸配列であって、該MREが、骨髄系列の細胞によって発現されるマイクロRNAの存在下で発現をサイレンシングする、第二の核酸配列と
を含む、CMVベクターであって、
活性なUL128タンパク質およびそのオーソログを発現せず;かつ活性なUL130タンパク質およびそのオーソログを発現しない、前記CMVベクター。
[本発明1023]
第一のMREが、miR-142-3p、miR-223、miR-27a、miR-652、miR-155、miR146a、miR-132、miR-21、またはmiR-125の1つまたは複数の存在下でサイレンシングをもたらす、本発明1022のCMVベクター。
[本発明1024]
少なくとも1つの異種抗原が、病原体特異的抗原、腫瘍抗原、組織特異的抗原、または宿主自己抗原を含む、本発明1022または1023のCMVベクター。
[本発明1025]
宿主自己抗原が、T細胞受容体(TCR)の可変領域に由来する抗原またはB細胞受容体の可変領域に由来する抗原である、本発明1024のCMVベクター。
[本発明1026]
病原体特異的抗原が、ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫、および結核菌からなる群より選択される病原体に由来する、本発明1024のCMVベクター。
[本発明1027]
腫瘍抗原が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、腎細胞癌(RCC)、および胚細胞腫瘍からなる群より選択される癌に関連する、本発明1024のCMVベクター。
[本発明1028]
活性なUL82(pp71)タンパク質、US11、およびそれらのオーソログを発現しない、本発明1022~1027のいずれかのCMVベクター。
[本発明1029]
活性なUL79タンパク質およびそのオーソログを発現しない、本発明1022~1028のいずれかのCMVベクター。
[本発明1030]
活性なUS11タンパク質およびそのオーソログを発現しない、本発明1022~1029のいずれかのCMVベクター。
[本発明1031]
活性なUL79タンパク質および活性なUL82(pp71)タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1022~1027のいずれかのCMVベクター。
[本発明1032]
活性なUL82(pp71)タンパク質および活性なUS11タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1022~1027のいずれかのCMVベクター。
[本発明1033]
活性なUL79タンパク質および活性なUS11タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1022~1027のいずれかのCMVベクター。
[本発明1034]
活性なUL79タンパク質、活性なUL82(pp71)タンパク質、および活性なUS11タンパク質、ならびにそれらのオーソログを発現しない、本発明1022~1027のいずれかのCMVベクター。
[本発明1035]
ヒトCMV(HCMV)ベクターまたはアカゲザルCMV(RhCMV)ベクターである、本発明1022~1034のいずれかのCMVベクター。
[本発明1036]
対象において少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成する方法であって、該対象に、本発明1022~1035のいずれかのCMVベクターを、該対象において少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+T細胞応答を誘発するのに有効な量で投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1037]
前記CMVベクターによって誘発されるCD8+T細胞の少なくとも10%が、クラスII MHCまたはそのオーソログによって拘束される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
CD8+T細胞の少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、または少なくとも75%が、クラスII MHCまたはそのオーソログによって拘束される、本発明1037の方法。
[本発明1039]
MHC-IIによって拘束されるCD8+T細胞が、「スーパートープ(supertope)」、すなわち複数の異なるMHC-IIアレルによって提示されるペプチドを認識する、本発明1038の方法。
[本発明1040]
CD8+T細胞の10%未満が、MHC-Iまたはそのオーソログによって拘束される、本発明1038の方法。
[本発明1041]
前記対象が、CMVに以前に曝露されている、本発明1036~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記対象が、ヒトであるか、またはヒト以外の霊長類である、本発明1036~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
CMVベクターを投与する工程が、CMVベクターの皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または経口投与を含む、本発明1036~1042のいずれかの方法。
以下の詳細な説明において、本明細書の一部をなす添付図面が参照され、実施され得る態様が例示として示される。その範囲から逸脱することなく、他の態様を利用してよいこと、構造的および論理的変更を行ってよいことが理解されるべきである。それゆえ、以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではなく、態様の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって定義される。
特に記述のない限り、技術用語は、従来の使用法に従って使用される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、および受託番号/データベース配列(ポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列の両方を含む)は、各々個々の刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、または受託番号/データベース配列がそのように参照によって組み入れられると具体的かつ個別に示されたかのように同程度に、全ての目的のためにそれらの全体において参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書に記載のものと類似または等価な方法および材料が本開示の実施または試験において使用され得るが、好適な方法および材料が以下に記載される。加えて、材料、方法、および例は、単なる例示であって、限定することを意図したものではない。本開示の様々な態様の総括を容易にするために、以下の具体的な用語の説明が提供される。
生物に繰り返し感染させることができるヒトまたは動物のCMVベクターが本明細書に開示される。CMVベクターは、異種タンパク質抗原をコードする核酸配列を含み、かつさらに、骨髄細胞によって発現されるmiRNAの存在下で発現をサイレンシングするmiRNA応答エレメント(MRE)として機能する核酸配列を含む。骨髄細胞によって発現されるこのようなmiRNAの例は、miR-142-3p、miR-223、miR-27a、miR-652、miR-155、miR-146a、miR-132、miR-21、および/またはmiR-125を含む(Gilicze AB et al, Biomed Res Int 2014, 870267 (2014);参照によって本明細書に組み入れられる)。MREは、CMVのインビボ増殖に必須であるかまたはそれを促進するCMV遺伝子に機能的に連結される。このような遺伝子の例は、I-E2、およびUL79、またはそれらのオーソログを含む。1つ、2つ、3つまたはそれ以上のCMV遺伝子は各々、ベクター内の1つ、2つ、3つまたはそれ以上のMREに機能的に連結され得る。ベクターはまた、活性なUL128遺伝子および活性なUL130遺伝子もコードする。あるいは、ベクターは、活性なUL128および活性なUL130遺伝子を欠いていてよい。
RhCMV系ベクターの骨髄系列細胞における複製能を制限するために、骨髄特異的miRNA miR-142 3pを発現するようにCMVを操作した。必須のRhCMV遺伝子の3’UTRへのmiR-142 3p標的部位の挿入によって、miRNAを発現する細胞における標的ウイルスmRNAの分解に起因して、ウイルス複製の阻害がもたらされるだろうと仮定した。
Claims (13)
- (a)少なくとも1つの異種抗原をコードする第一の核酸配列と;
(b)I-E2またはそのオーソログおよびUL79またはそのオーソログの各々に機能的に連結された2つ以上のマイクロRNA認識エレメント(MRE)を含む第二の核酸配列であって、該MREが、miR-223、miR-27a、miR-652、miR-155、miR146a、miR-132、miR-21、またはmiR-125の1つまたは複数の存在下で発現をサイレンシングする、第二の核酸配列と
を含み、かつ
(c)(i)活性なUL128タンパク質もしくはそのオーソログをコードする第三の核酸配列と;活性なUL130タンパク質もしくはそのオーソログをコードする第四の核酸配列とを含むか、または
(ii)活性なUL128タンパク質もしくはそのオーソログを発現せず、かつ活性なUL130タンパク質もしくはそのオーソログを発現しない、
サイトメガロウイルス(CMV)ベクター。 - 前記少なくとも1つの異種抗原が、病原体特異的抗原、腫瘍抗原、組織特異的抗原、または宿主自己抗原を含む、請求項1に記載のCMVベクター。
- 前記少なくとも1つの異種抗原が、
(a)T細胞受容体(TCR)の可変領域に由来する抗原もしくはB細胞受容体の可変領域に由来する抗原である;
(b)ヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、パピローマウイルス、マラリア原虫、および結核菌からなる群より選択される病原体に由来する抗原である;または
(c)急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、腎細胞癌(RCC)、および胚細胞腫瘍からなる群より選択される癌に関連する抗原である
請求項2に記載のCMVベクター。 - 活性なUL82(pp71)タンパク質または活性なUS11もしくはそのオーソログの1つまたは複数を発現しない、請求項1~3のいずれか一項に記載のCMVベクター。
- ヒトCMV(HCMV)ベクターまたはアカゲザルCMV(RhCMV)ベクターである、請求項1~4のいずれか一項に記載のCMVベクター。
- 対象において前記少なくとも1つの異種抗原に対する免疫応答を生成するための薬学的組成物であって、請求項1~5のいずれか一項に記載のCMVベクターを、該対象において該少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+T細胞応答を誘発するのに有効な量で含む、前記薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの異種抗原に対するCD8+T細胞応答を誘発するのに有効な量で前記CMVベクターを含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- CD8+T細胞の少なくとも10%が、クラスII MHCまたはそのオーソログによって拘束される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- CD8+T細胞の少なくとも75%が、クラスII MHCまたはそのオーソログによって拘束される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- (a)前記CMVベクターが、活性なUL128タンパク質もしくはそのオーソログをコードする第三の核酸配列と、活性なUL130タンパク質もしくはそのオーソログをコードする第四の核酸配列とを含み、かつCD8+T細胞の10%未満が、MHC-Eもしくはそのオーソログによって拘束される;
(b)前記CMVベクターが、活性なUL128タンパク質もしくはそのオーソログを発現せず、かつ活性なUL130タンパク質もしくはそのオーソログを発現せず、かつMHC-IIによって拘束されるCD8+T細胞が、「スーパートープ(supertope)」、すなわち複数の異なるMHC-IIアレルによって提示されるペプチドを認識する;または
(c)前記CMVベクターが、活性なUL128タンパク質もしくはそのオーソログを発現せず、かつ活性なUL130タンパク質もしくはそのオーソログを発現せず、かつCD8+T細胞の10%未満が、MHC-Iもしくはそのオーソログによって拘束される、
請求項8または9に記載の薬学的組成物。 - 前記対象が、CMVに以前に曝露されている、請求項6~10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、ヒトであるか、またはヒト以外の霊長類である、請求項6~11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 皮下投与用、静脈内投与用、筋肉内投与用、腹腔内投与用、または経口投与用に調製される、請求項6~12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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