JP7475445B2 - 消光子およびこの用途 - Google Patents
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- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
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Description
[化学式1]
R1およびR2はそれぞれ下記の化学式2のaおよびb、bおよびcまたはcおよびdと接合され、
[化学式2]
nは1~3の整数であり、
R3~R19はそれぞれ独立的に水素、重水素、置換または非置換されたC1-C10アルキル、少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換または非置換されたC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換されたC2-C10アルケニル、置換または非置換されたC2-C10アルキニル、置換または非置換されたC3-C20シクロアルキル、置換または非置換されたC1-C10アルコキシ、置換または非置換されたアリールオキシ、置換または非置換されたC1-C10ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換または非置換されたアミノ、置換または非置換されたアミド、カーバメート、スルフヒドリル、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸塩、置換または非置換されたアリール、置換または非置換されたヘテロアリール、置換または非置換されたアラルキル、四級アンモニウム、リン酸、リン酸塩、置換されたケトン、アルデヒド、置換されたエステル、置換されたスルホニル、置換または非置換されたスルホンアミド、アシルクロライド、スルホン酸、スルホン酸塩、ヒドラジン、チオール、アセタール、ケタール、ホスホネート(亜リン酸塩)、次亜リン酸塩、スルホヒドロキシ、スルフェート、アジド、グアニジウム、ケテン、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、ポリアルキレンオキシド、カルボキシル誘導体、親ジエン体、スルホニルハライド、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基であるか、カルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、チオール、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基と共有結合可能な反応性基から選択され、
R5とR6はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
R7とR8はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
R18とR19はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
L1およびL3は単結合または1~40個の非水素原子を含むリンカーであり、L2およびL4は1~40個の非水素原子を含むリンカーである。
本発明の一側面によると、下記の化学式1で表示される消光子が提供される。
[化学式1]
R1およびR2はそれぞれ下記の化学式2のaおよびb、bおよびcまたはcおよびdと接合され、
[化学式2]
nは1~3の整数であり、
R3~R19はそれぞれ独立的に水素、重水素、置換または非置換されたC1-C10アルキル、少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換または非置換されたC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換されたC2-C10アルケニル、置換または非置換されたC2-C10アルキニル、置換または非置換されたC3-C20シクロアルキル、置換または非置換されたC1-C10アルコキシ、置換または非置換されたアリールオキシ、置換または非置換されたC1-C10ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換または非置換されたアミノ、置換または非置換されたアミド、カーバメート、スルフヒドリル、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸塩、置換または非置換されたアリール、置換または非置換されたヘテロアリール、置換または非置換されたアラルキル、四級アンモニウム、リン酸、リン酸塩、置換されたケトン、アルデヒド、置換されたエステル、置換されたスルホニル、置換または非置換されたスルホンアミド、アシルクロライド、スルホン酸、スルホン酸塩、ヒドラジン、チオール、アセタール、ケタール、ホスホネート(亜リン酸塩)、次亜リン酸塩、スルホヒドロキシ、スルフェート、アジド、グアニジウム、ケテン、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、ポリアルキレンオキシド、カルボキシル誘導体、親ジエン体、スルホニルハライド、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基であるか、カルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、チオール、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基と共有結合可能な反応性基から選択され得る。
R14~R17のうち隣接した置換基は互いに連結されて環(例えば、4原子環、5原子環、6原子環またはそれ以上の原子からなる環、複数の環が接合された融合環など)を形成することができる。
[化学式3]
R3~R23のうち少なくとも一つはカルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、チオール、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基であるか前記作用基と共有結合可能な反応性基であり、
R3~R23のうち少なくとも一つは置換または非置換されたアミノ基であり得る。また、他の実施例において、R3~R23のうち少なくとも一つは置換されたアミノ基であり得る。好ましくは、少なくともR21は置換されたアミノ基であり得る。
R3~R23のうち少なくとも一つが置換されたアミノ基である場合、前記アミノ基はモノ-またはジ-置換されたアミノ基であり得る。
本発明の他の側面によると、化学式1で表示される消光子から選択される少なくとも一つを含むオリゴヌクレオチドが提供される。
本発明の一実施例によると、標的核酸に消光子で標識されたプローブを反応させて標識する方法が具現され得る。また、標的生体分子の種類によって消光子に適切な反応性基を導入することによって、標的-特異的相互作用を利用した生体分子の標識方法が具現されてもよい。併せて、消光子で標識した生体分子を電気泳動を通じて同定する方法が具現されてもよい。
DNAマイクロアレイ法は標識しなければならない標的核酸に染料を反応させて標識する一方、標的核酸に対して相補的な塩基配列を有する一本鎖のプローブ核酸を準備し、一本鎖に変性させた標的核酸とプローブ核酸を基板の上で混成化して、標的核酸の蛍光を測定する。
500mL 1ツ口反応器に2,3,3-トリメチルインドレニン(30g、0.188mol)と硫酸120mlを入れて0℃で撹はんした。KNO3(19.0g、0.188mmol)と硫酸(120mL)を混ぜた溶液を0℃で滴加した。1時間後氷を入れてNaOH(aq)で中和した。引き続き、生成された固体をフィルタ後乾燥した。
2L反応器に中間体2(36.3g、0.178mol)と6M HCl 950mlを入れて撹はんした。Tin(II)chloride dehydrate(240.6g、1.066mol)を入れて100℃で2時間撹はんした。反応が終了すると室温で冷却した後NaOHで中和した。引き続き、MCと水で抽出後濃縮して乾燥した。
反応器に中間体3(5.0g、0.029mol)DIPEA(14.8g、0.115mol)、CH3I(12.2g、0.086mol)とアセトン50.0mlを入れて3日間撹はんした。引き続き、MCと水で抽出した後濃縮してカラム(HEP:EA=4:1)精製した。
反応器に中間体4(1.4g、0.007mol)と中間体5(1.5g、0.008mol)をジオキサン(14ml)に溶かして14時間還流撹はんした。引き続き、溶媒を濃縮後カラム精製した。
100mL 1ツ口反応器に中間体6(1g、0.003mol)、マロンアルデヒドジアニリド塩酸塩(0.7g、0.003mol)、酢酸(2mL)、無水酢酸(10mL)を入れて100℃で1時間撹はんした。引き続き、エチルアセテートで固体を析出させた後カラム精製した(MC:MeOH=50:1)。
反応器に中間体9(100g、0.366mol)と中間体10(86.2g、0.439mol)、Pd(OAc)2(8.2g、0.037mol)、BINAP(22.8g、0.037mol)、STB(49.3g、0.513mol)、トルエン1000mlを入れて還流撹はんした。TLC確認後常温で冷却した。引き続き、濃縮後MC/H2Oで抽出してカラム精製した。
反応器に中間体11(100g、0.257mol)と中間体12(44.3、0.514mol)、Con.HCl 250mlとエタノール800mlを入れて一日の間還流撹はんした。TLC確認後常温で冷却した。引き続き、エチルアセテートで固体を析出してフィルタ後乾燥した。
反応器に中間体13(10.0g 0.036mol)と中間体14(8.5g、0.044mol)とDCB 20mlを入れて一日の間還流撹はんした。エチルアセテートを使って個体析出後フィルタして乾燥した。
反応器に中間体8(2.0g、0.005mol)、中間体15(3.3g、0.005mmol)、無水酢酸(0.9ml、9.71mmol)、ピリジン(40mL)を入れて還流下で2時間撹はんした。引き続き、濃縮後カラム精製した。
反応器に中間体16(500mg、0.726mmol)と中間体17(110.1mg、1.089mmol)、HATU(331.1mg、0.871mmol)、methylmophorine(220.2mg、2.177mmol)、DMF(10ml)を入れて常温で撹はんした。引き続き、MCと水を使って抽出後カラム精製した。
反応器に中間体6(10.0g、0.026mole)と中間体19(5.6g、0.029mole)、酢酸(5mL)、無水酢酸(15mL)を入れて100℃で1時間撹はんした。引き続き、エチルアセテートで固体を析出させた後カラム精製した(MC:MeOH=50:1)。
反応器に中間体8(2.0g、0.004mol)、中間体15(2.3g、0.004mmol)、無水酢酸(0.9ml、9.71mmol)、ピリジン(40mL)を入れて還流下で2時間撹はんした。引き続き、濃縮後カラム精製した。
反応器に中間体16(500mg、0.726mmol)と中間体17(107.9mg、1.067mmol)、HATU(324.5mg、0.854mmol)、methylmophorine(215.8mg、2.134mmol)、DMF(10ml)を入れて常温で撹はんした。引き続き、MCと水を使って抽出後カラム精製した。
反応器に中間体23(25.0g、0.152mol)、中間体24(30.1g、0.183 mol)、K2CO3(25.2g、0.183mol)、DMF(250ml)を入れて50℃で一日の間撹はんした。TLC確認後EAと水で抽出して濃縮した後にトルエン(250ml)とTsOH(5.2g、0.030mol)を入れて一日の間還流撹はんした。引き続き、MCと水で抽出した後カラム精製した。
反応器に中間体25(10.0g、0.043mol)、ヨードプロパノール(9.7g、0.052mol)、1,4-ジオキサン(20.0ml)を入れて一日の間還流撹はんした。引き続き、TLC確認後カラム精製した。
反応器に中間体26(5.0g、0.012mol)、中間体27(2.6g、0.013mol)、Ac2O(15ml)を入れて3時間の間還流撹はんした。引き続き、常温で冷却後溶媒除去した後カラム精製した。
反応器に中間体28(1.3g、0.003mol)、ピリジン(13ml)を入れて常温で撹はんした。中間体29(1.0g、0.003mol)をMC(13ml)に添加した後常温で一日の間撹はんした。引き続き、溶媒を濃縮した後カラム精製した。
反応器に中間体13(10.0g、0.036mol)、ヨードプロパノール(6.8g、0.036mol)、1,4-ジオキサン(50ml)を入れて一日の間還流撹はんした。引き続き、溶媒を除去した後カラム精製した。
反応器に中間体30(1.1g、0.001mol)、中間体31(0.6g、0.001mol)、KOAc(0.2g、0.002mol)、エタノール(22ml)を入れて一日の間還流撹はんした。引き続き、常温で冷却した後溶媒を濃縮した後にカラー精製した。
反応器に中間体26(5.0g、0.012mol)、中間体7(3.7g、0.014mol)、Ac2O(20ml)を入れて3時間の間還流撹はんした。引き続き、溶媒を濃縮した後カラム精製した。
反応器に中間体33(2.0g、0.004mol)、中間体29(1.5g、0.004mol)を入れて中間体30と同一の方法で合成した。
反応器に中間体34(1.5g、0.002mol)、中間体31(0.8g、0.002mol)、KOAc(0.2g、0.002mol)、エタノール(30ml)を入れて化合物2の合成と同一の方法で合成した。
500mL 1ツ口反応器にN,N-ジエチル-1,4-フェニレンジアミン(25g、0.152mol)、3-ブロモ-3-メチル-2-ブタノン (30.1g、0.183mol)、ポタシウムカーボネート(25.2g、0.183mol)、ジメチルホルムアミド(250mL)を入れて50℃で12時間撹はんした。反応器に水(100mL)を入れて強撹はんした後エチルアセテート(100mL x 2)で抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを入れて5分間撹はんした後固体を濾過した。ろ液は濃縮して濃縮液にp-トルエンスルホン酸(5.2g、0.03mol)、トルエン(250mL)を入れて還流下で12時間撹はんした。反応器に水(100mL)を入れて強撹はんした後エチルアセテート(100mL x 2)で抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを入れて5分間撹はんした後固体を濾過した。引き続き、ろ液は濃縮後カラム精製した。
100mL 1ツ口反応器に中間体36(4.46g、0.0194mol)、ヨードメタン(4.53g、0.029mol)、アセトニトリル(45mL)を入れて還流下で12時間撹はんした。引き続き、濃縮後カラム精製した。
100mL 1ツ口反応器に中間体37(2.73g、7.066mmol)、N,N’-ジフェニルホルムアミジン.(1.53g、7.774mmol)、無数酢酸(25mL)を入れて110℃で1時間撹はんした。引き続き、濃縮後カラム精製した。
500mL 3ツ口反応器にブロモ-9,9-ジメチルフルオレン(25g、0.0915mol)、ベンゾフェノールヒドラジン(21.55g、0.109mol)、Pd2(dba)3(3.35g、3.660mmol)、BINAP(2.28g、3.66 mmol)、ソジウム-tert-ブトキシド(12.31g、0.128mol)、トルエン(250mL)を入れて100℃で12時間撹はんした。セライトを敷いて熱い状態で固体を濾過した。引き続き、濃縮後カラム精製した。
500mL 1ツ口反応器に中間体39(32.4g、0.0834mol)、3-メチル-2-ブタノン(22.5g、0.250mol)、濃い塩酸(80mL)、エタノール(330mL)を入れて還流下で12時間撹はんした。濃縮後反応器に水(500mL)を入れてエチルアセテート(500mL x 2)で抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを入れて5分間撹はんした後固体を濾過した。引き続き、ろ液は濃縮後カラム精製した。
100mL 1ツ口反応器に中間体40(2g、7.262mmol)、6-ヨードヘキサノイック酸(2.63g、10.893mmol)、1,4-ジオキサン(20mL)を入れて還流下で12時間撹はんした。引き続き、冷却後反応器にエチルアセテート(100mL)を入れて結晶化した後固体を濾過した。
100mL 1ツ口反応器に中間体38(2.46g、4.638mmol)、中間体41(1.2g、2.319mmol)、ピリジン(25mL)を入れて80℃で2時間撹はんした。引き続き、濃縮後カラム精製した。
100mL 1ツ口反応器に中間体42(700mg、0.89mmol)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボイミド(220mg、1.068mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(123mg、1.068mmol)、ジクロロメタン(20mL)を入れて常温で1時間撹はんした。生成された固体を濾過した後カラム精製した。
二重標識オリゴヌクレオチドの合成
製造例6で合成した化合物2-CPGとCalfluorRed(商標)610を利用して10-Column Polygen DNA Synthesizerで二重標識オリゴヌクレオチドを合成した。合成した二重標識オリゴヌクレオチドを一般的な方法でCleavageおよびDeprotectionした後RP HPLCで精製した。二重標識合成したオリゴヌクレオチドの配列は下記の表1の通りである。
前記表1の二重標識プローブの消光特性を確認するために下記の表2に記載された組成でreal time PCRを遂行した(Biorad社、CFX-96使用)。Real time PCR結果は図1に示した。PCR Protocol:95℃、3min-[95℃、10s-60℃、30s] x 50cycles
二重標識オリゴヌクレオチドの合成
製造例6で合成した化合物6-CPGとCalfluorRed(商標)610を利用して10-Column Polygen DNA Synthesizerで二重標識オリゴヌクレオチドを合成した。合成した二重標識オリゴヌクレオチドを一般的な方法でCleavageおよびDeprotectionした後RP HPLCで精製した。二重標識合成したオリゴヌクレオチドの配列は下記の表3の通りである。
前記表3の二重標識プローブの消光特性を確認するために下記の表4に記載された組成でreal time PCRを遂行した(Biorad社、CFX-96使用)。Real time PCR結果は図2に示した。PCR Protocol:95℃、3min-[95℃、10s-60℃、30s] x 50cycles
二重標識オリゴヌクレオチドの合成
製造例6で合成した化合物7-CPGとCalfluorRed(商標)610を利用して10-Column Polygen DNA Synthesizerで二重標識オリゴヌクレオチドを合成した。合成した二重標識オリゴヌクレオチドを一般的な方法でCleavageおよびDeprotectionした後RP HPLCで精製した。二重標識合成したオリゴヌクレオチドの配列は下記の表5の通りである。
前記表5の二重標識プローブの消光特性を確認するために下記の表6に記載された組成でreal time PCRを遂行した(Biorad社、CFX-96使用)。Real time PCR結果は図3に示した。PCR Protocol:95℃、3min-[95℃、10s-60℃、30s] x 50cycles
二重標識オリゴヌクレオチドの合成
製造例6で合成した化合物9-CPGとCalfluorRed(商標)610を利用して10-Column Polygen DNA Synthesizerで二重標識オリゴヌクレオチドを合成した。合成した二重標識オリゴヌクレオチドを一般的な方法でCleavageおよびDeprotectionした後RP HPLCで精製した。二重標識合成したオリゴヌクレオチドの配列は下記の表7の通りである。
前記表7の二重標識プローブの消光特性を確認するために下記の表8に記載された組成でreal time PCRを遂行した(Biorad社、CFX-96使用)。Real time PCR結果は図4に示した。PCR Protocol:95℃、3min-[95℃、10s-60℃、30s] x 50cycles
Claims (23)
- 下記の化学式1で表示される消光剤:
[化学式1]
ここで、
R1が結合する炭素の位置およびR2が結合する炭素の位置は、それぞれ下記の化学式2のaおよびb、bおよびcまたはcおよびdの位置と接合され、環を形成し、
[化学式2]
Ar1は置換または非置換されたアリールおよび置換または非置換されたヘテロアリールから選択され、
nは1~2の整数であり、
R3~R11及びR14~R19はそれぞれ独立的に水素、重水素、置換または非置換されたC1-C10アルキル、少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換または非置換されたC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換されたC2-C10アルケニル、置換または非置換されたC2-C10アルキニル、置換または非置換されたC3-C20シクロアルキル、置換または非置換されたC1-C10アルコキシ、置換または非置換されたアリールオキシ、置換または非置換されたC1-C10ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換または非置換されたアミノ、置換または非置換されたアミド、カーバメート、スルフヒドリル、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸塩、置換または非置換されたアリール、置換または非置換されたヘテロアリール、置換または非置換されたアラルキル、四級アンモニウム、リン酸、リン酸塩、置換されたケトン、アルデヒド、置換されたエステル、置換されたスルホニル、置換または非置換されたスルホンアミド、アシルクロライド、スルホン酸、スルホン酸塩、ヒドラジン、アセタール、ケタール、ホスホネート(亜リン酸塩)、次亜リン酸塩、スルホヒドロキシ、スルフェート、アジド、グアニジウム、ケテン、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、ポリアルキレンオキシド、カルボキシル誘導体、親ジエン体、スルホニルハライド、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基であり、
R5とR6はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
R7とR8はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
R18とR19はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
L1およびL3は単結合または1~40個の非水素原子を含むリンカーであり、L2およびL4は1~40個の非水素原子を含むリンカーであり、
R3~R11及びR14~R19のうち少なくとも一つ及び/又は R3~R11、R14~R19およびAr1の置換基のうち少なくとも一つはカルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基である。 - 前記化学式1のR1が結合する炭素の位置およびR2が結合する炭素の位置は前記化学式2のaおよびbの位置と接合される、請求項1に記載の消光剤。
- 前記化学式1のR1が結合する炭素の位置およびR2が結合する炭素の位置は前記化学式2のbおよびcの位置と接合される、請求項1に記載の消光剤。
- 前記化学式1のR1が結合する炭素の位置およびR2が結合する炭素の位置は前記化学式2のcおよびdの位置と接合される、請求項1に記載の消光剤。
- R 3 ~R 11 及びR 14 ~R 19 のうち少なくとも一つ及び/又は R 3 ~R 11 、R 14 ~R 19 およびAr 1 の置換基のうち少なくとも一つはカルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基である場合、前記作用基は保護基で保護される、請求項1に記載の消光剤。
- R14~R17のうち隣接した置換基は互いに連結されて環を形成する、請求項1に記載の消光剤。
- Ar1の置換基のうち少なくとも一つは置換されたアミノ基である、請求項1に記載の消光剤。
- 前記アミノ基の窒素に結合された置換基は前記窒素に結合された他の置換基と連結されて環を形成したり、前記アミノ基以外の他の置換基と連結されて環を形成する、請求項7に記載の消光剤。
- 下記の化学式3で表示される、請求項1に記載の消光剤:
[化学式3]
ここで、
R 1 が結合する炭素の位置およびR 2 が結合する炭素の位置は、それぞれ下記の化学式2のaおよびb、bおよびcまたはcおよびdの位置と接合され、環を形成し、
[化学式2]
R20~R23の定義はR3~R11およびR14~R19の定義と同一であり、
R3~R11およびR14~R23のうち少なくとも一つはカルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基であり、
R3~R11およびR14~R23のうち少なくとも一つは置換または非置換されたアミノ基である。 - R20~R23のうち少なくとも一つは置換されたアミノ基である、請求項9に記載の消光剤。
- R21は置換されたアミノ基である、請求項9に記載の消光剤。
- 前記アミノ基の窒素に結合された置換基は前記窒素に結合された他の置換基と連結されて環を形成したり、前記アミノ基以外の他の置換基と連結されて環を形成する、請求項10に記載の消光剤。
- 下記の化学式1で表示される消光剤:
[化学式1]
ここで、
R1が結合する炭素の位置およびR2が結合する炭素の位置は、それぞれ下記の化学式2のaおよびb、またはcおよびdの位置と接合され、環を形成し、
[化学式2]
Ar1は置換されたアリール、置換されたヘテロアリールおよび化学式2から選択され、
Ar1が置換されたアリールである場合、 前記アリールには置換または非置換アミノ基が結合し、
Ar1が置換されたヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールには置換または非置換アミノ基が結合し、
Ar1が化学式2である場合、R14~R19のうちの1つは置換または非置換のアミノ基であり、
nは1~2の整数であり、
R3~R11及びR14~R19はそれぞれ独立的に水素、重水素、置換または非置換されたC1-C10アルキル、少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換または非置換されたC1-C10ヘテロアルキル、置換または非置換されたC2-C10アルケニル、置換または非置換されたC2-C10アルキニル、置換または非置換されたC3-C20シクロアルキル、置換または非置換されたC1-C10アルコキシ、置換または非置換されたアリールオキシ、置換または非置換されたC1-C10ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換または非置換されたアミノ、置換または非置換されたアミド、カーバメート、スルフヒドリル、ニトロ、カルボキシル、カルボン酸塩、置換または非置換されたアリール、置換または非置換されたヘテロアリール、置換または非置換されたアラルキル、四級アンモニウム、リン酸、リン酸塩、置換されたケトン、アルデヒド、置換されたエステル、置換されたスルホニル、置換または非置換されたスルホンアミド、アシルクロライド、スルホン酸、スルホン酸塩、ヒドラジン、アセタール、ケタール、ホスホネート(亜リン酸塩)、次亜リン酸塩、スルホヒドロキシ、スルフェート、アジド、グアニジウム、ケテン、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、ポリアルキレンオキシド、カルボキシル誘導体、親ジエン体、スルホニルハライド、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基であり、
R5とR6はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
R7とR8はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
R18とR19はそれぞれ独立的に存在するか互いに連結されて環を形成し、
L1およびL3は単結合または1~40個の非水素原子を含むリンカーであり、L2およびL4は1~40個の非水素原子を含むリンカーであり、
R3~R11及びR14~R19のうち少なくとも一つ及び/又は R3~R11、R14~R19およびAr1の置換基のうち少なくとも一つはカルボキシル、カルボキシル誘導体、ヒドロキシル、ハロアルキル、親ジエン体、アルデヒド、ケトン、スルホニルハライド、アミン、スルフヒドリル、アルケン、エポキシドおよびホスホロアミダイトから選択される作用基である。 - 前記アミノ基の窒素に結合された置換基は前記窒素に結合された他の置換基と連結されて環を形成したり、前記アミノ基以外の他の置換基と連結されて環を形成する、請求項13に記載の消光剤。
- 請求項1~請求項14のいずれか一項に記載された消光剤;
マイナーグルーブバインダー(MGB;minor groove binder);および
蛍光団;を含む、オリゴヌクレオチド。 - 前記蛍光団はクマリン、シアニン、ボディピー、フルオレセイン、ローダミン、ピレン、カルボピロニン、オキサジン、キサンテン、チオキサンテン、アクリジンおよびまたはこの誘導体から選択される少なくとも一つである、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項15に記載されたオリゴヌクレオチドを含む、核酸検出用組成物。
- 請求項1~請求項14のいずれか一項に記載された消光剤;
支持体;および
前記消光剤と前記支持体を連結するリンカー;を含む、核酸検出用支持体。 - 前記支持体はガラス、セルロース、ナイロン、アクリルアミドゲル、デキストラン、ポリスチレンまたはレジンである、請求項18に記載の核酸検出用支持体。
- 前記リンカーは置換または非置換されたC1-C30アルキル、少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換または非置換されたC2-C30ヘテロアルキル、置換または非置換されたC6-C30アリールおよび置換または非置換されたC3-C30ヘテロアリールから選択される、請求項18に記載の核酸検出用支持体。
- (a)標的核酸、前記標的核酸を増幅させるために必要な試薬および請求項15に記載されたオリゴヌクレオチドを含む反応混合物を準備する段階;
(b)前記反応混合物のうち標的核酸をポリメラーゼ連鎖反応によって増幅する段階;および
(c)前記反応混合物の蛍光強度を測定する段階;を含む、核酸検出方法。 - 前記段階(b)は、
(b-1)前記標的核酸に混成化されたオリゴヌクレオチドがポリメラーゼによって伸長する段階;
(b-2)前記ポリメラーゼのエキソヌクレアーゼ活性によって前記標的核酸から前記オリゴヌクレオチドの消光剤と蛍光団が分離される段階;および
(b-3)前記消光剤から離れた前記蛍光団が蛍光を発する段階;を含む、請求項21に記載の核酸検出方法。 - 前記段階(c)で測定された蛍光強度から標的核酸の増幅量を測定する段階(d)をさらに含む、請求項21に記載の核酸検出方法。
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