JP7471820B2 - マンヘミア・ヘモリチカ感染症又はヒストフィルス・ソムニ感染症を治療するのに有用な化合物 - Google Patents
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Description
ここで、上記式中、
R1は、H、C(R11R12R13)、C(=O)R11、-C(=NR14)R11からなる群から選択され;
R11は、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
R12は、H、C1-6-アルキル及びC1-6-アルキル(ここで、該アルキルは、-SR8、-OR9、-C(=O)OR9、-NR9R10、-SO2NR9R10、-SO2R8からなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R13は、H、C1-6-アルキル、アリール、-SR8、-OR9、-NR9R10、-SO2R8、ニトロ、-C(=O)NR9R10及びC1-6-アルキル(ここで、該アルキルは、-SR8、-C(=O)NR9R10、-SO2R8、-SO2NR9R10、ニトロ、シアノ、-OR9、-C(=O)OR9、-NR9C(=NR14)NR9R10からなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択され;
又は、
R13とR2は、R2が結合しているN原子と一緒になって、3~6個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、0個、1個又は2個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択され、残りの環原子は、Cである]を形成し;
ここで、R13がOH又はNH2であり且つR12がメチルである場合、R11はHであることはできず、又は、R13がNH2である場合、R11はメチルであることはできず;
R14は、H、C1-6-アルキル、-OR9からなる群から選択され;
R2、R3は、H、C1-6-アルキル及びC1-6-アルキル(ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、エステル、チオール、C1-6-アルキル、カルボニル、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、シアノ、-NR9R10、-C(=O)OR9、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C3-8-シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R4は、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、-OR9、C(=O)OR9、C(=O)R8、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NR9R10、カルボニル、ニトロ、C(=O)OR9、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、C(=O)NR9R10からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R5は、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
R6、R7は、独立して、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択されるか、又は、NR6R7は、NO2であり;又は、
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択され、残りの環原子は、Cである]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、-NR9R10、カルボニル、-C(=O)OR9、ハロゲン原子、ハロで置換されているC1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、ヒドロキシルで置換されているC1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R8は、H、C1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
Lは、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、-(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-、-(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-、-(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-、-(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-、-C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-、-C(=O)NRL3-、-NRL3C(=O)-、-NRL3-、-SO2NRL3-、-NRL3-C(=O)-NRL3-からなる群から選択され;
ここで、
RL1、RL2、RL3は、独立して、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択され;又は、
RL1、RL3は、それらが結合している原子と一緒になって、3~8個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個、2個又は3個の環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができ;
Mは、C3-10-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-C(RM1)=C(RM1)-C≡C-、-C(RM1)=C(RM1)-からなる群から選択され;
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NRM2RM3、カルボニル、-C(=O)ORM2、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SRM2、-SO2RM4、-OSO2RM4、-SO2NRM2RM3、-C(=O)NRM2RM3-、ヒドロキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、RM1は、H、C1-6-アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され;
ここで、RM2、RM3は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RM4は、H、C1-6-アルキル及びアミノからなる群から選択され;
Gは、-(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-、-(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-、-(C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-、-C(=O)-、-NRG1C(=O)-、-C(=O)NRG1-、-(C(RG2RG3)0-4-NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-、-CRG2=CRG2-、-CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-、-C≡C-、-C≡C-C≡C-、-CRG2=CRG2-C≡C-、-C≡C-CRG2=CRG2、-C(=O)-C≡C-、-C≡C-C(=O)- -SO2-、-S(=O)-、-S(=O)C(RG2RG3)-、-C(RG2RG3)S(=O)-、-C(RG2RG3)-SO2-、-SO2C(RG2RG3)-からなる群から選択され;
ここで、
RG1は、H又はC1-6-アルキルであり;
各RG2、RG3は、独立して、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択され;
Yは、C3-10-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NRY1RY2、カルボニル、-C(=O)-ORY1、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SRY2、-SO2RY3、-OSO2RY3、-SO2NRY1RY2、-C(=O)NRM2RM3-、ヒドロキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、RY1、RY2は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RY3は、H、C1-6-アルキル及びアミノからなる群から選択され;
Xは、-C(=O)-、-C1-6-アルキル-C(=O)-、-C2-6-アルケニル-C(=O)-、-C2-6-アルキニル-C(=O)-及び-(C(RX1RX2)-、-S(=O)-、-SO2-からなる群から選択され;
ここで、
各RX1、RX2は、H、ハロゲン原子、置換されているC1-6-アルキル又は置換されていないC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、該置換されているC1-6-アルキルにおける置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、チオール、C1-6-アルキル、カルボニル、-SRX3、-SO2RX5、-C(=O)NRX3RX4、シアノ、-NRX3RX4、-C(=O)-ORX3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C3-8-シクロアルキルからなる群から選択されることができ;
ここで、RX3、RX4は、独立して、H又はC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RX5は、H、C1-6-アルキル及びアミンからなる群から選択される。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択され、残りの環原子は、Cである]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、-NR9R10、カルボニル、-C(=O)-OR9、ハロゲン原子、ハロで置換されているC1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、ヒドロキシで置換されているC1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、
R8は、H、C1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択される。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
ここで、
RL1、RL2、RL3は、独立して、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択され;又は、
RL1、RL3は、それらが結合している原子と一緒になって、3~8個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個、2個又は3個の環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
ここで、
RL3は、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択される。
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NRM2RM3、カルボニル、-C(=O)-ORM2、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SRM2、-SO2RM4、-OSO2RM4、-SO2NRM2RM3、-C(=O)NRM2RM3-、ヒドロキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、RM1は、H、C1-6-アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され;
ここで、RM2、RM3は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RM4は、H、C1-6-アルキル及びアミノからなる群から選択される。
ここで、
RG1は、H又はC1-6-アルキルであり;
各RG2、RG3は、独立して、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択される。
ここで、
RG1は、H又はC1-6-アルキルであり;
各RG2、RG3は、独立して、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択される。
ここで、
RG2は、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択される。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NRY1RY2、カルボニル、-C(=O)-ORY1、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SRY2、-SO2RY3、-OSO2RY3、-SO2NRY1RY2、-C(=O)NRM2RM3-、ヒドロキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、RY1、RY2は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RY3は、H、C1-6-アルキル及びアミノからなる群から選択される。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、
RX1、RX2は、H、ハロゲン原子、置換されているC1-6-アルキル又は置換されていないC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、該置換されているC1-6-アルキルにおける置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、チオール、C1-6-アルキル、カルボニル、-SRX3、-SO2RX5、-C(=O)NRX3RX4、シアノ、-NRX3RX4、-C(=O)-ORX3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C3-8-シクロアルキルからなる群から選択されることができ;
ここで、RX3、RX4は、独立して、H又はC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RX5は、H、C1-6-アルキル及びアミンからなる群から選択される。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NR9R10、カルボニル、ニトロ、C(=O)OR6、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、C(=O)NR9R10からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
式(I)で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグが、ウシ呼吸器疾患を引き起こす細菌[例えば、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)、ヒストフィルス・ソムニ(Histophilus somni)、及び、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)]による感染症の治療において有用であるということが分かった。特に、本発明の化合物及び/又はその任意の実施形態は、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)及び/又はヒストフィルス・ソムニ(Histophilus somni)による感染症の治療において有用である。場合により、本発明の化合物及び/又はその任意の実施形態は、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)による感染症の治療において有用である。有利には、本発明の化合物及び/又はその任意の実施形態は、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)、ヒストフィルス・ソムニ(Histophilus somni)及びパスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)による感染症の治療において有用である。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、-NR9R10、カルボニル、-C(=O)-OR9、ハロゲン原子、ハロで置換されているC1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、ヒドロキシで置換されているC1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、
R8は、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択される。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、-NR9R10、カルボニル、ハロゲン、ハロで置換されているC1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、ヒドロキシで置換されているC1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
;
ここで、
R8は、H、C1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択される。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、-NR9R10、カルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、
R8は、H、C1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択される。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、カルボニル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
R6、R7は、それらが結合しているN原子と一緒になって、3~12個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個の環原子はNであり、及び、ここで、0個、1個、2個又は3個のさらなる環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができ;
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、又は、R6、R7がそれらが結合しているN原子と一緒になって形成するヘテロ環式環は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、-NR9R10、カルボニル、-C(=O)-OR9、ハロゲン原子、ハロで置換されているC1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、ヒドロキシで置換されているC1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、
R8は、H、C1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択される。
ここで、
RL1、RL2、RL3は、独立して、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択され;又は、
RL1、RL3は、それらが結合している原子と一緒になって、3~8個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個、2個又は3個の環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
ここで、
RL1、RL2、RL3は、独立して、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択され;又は
RL1、RL3は、それらが結合している原子と一緒になって、3~8個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個、2個又は3個の環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
ここで、
RL1、RL2、RL3は、独立して、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択され;又は
RL1、RL3は、それらが結合している原子と一緒になって、3~8個の環原子を有する飽和又は不飽和のヘテロ環式環[ここで、1個、2個又は3個の環原子は、N、S及びOから選択される]を形成することができる。
ここで、
RL3は、H、C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロシクリルで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択される。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NRM2RM3、カルボニル、-C(=O)-ORM2、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SRM2、-SO2RM4、-OSO2RM4、-SO2NRM2RM3、-C(=O)NRM2RM3-、ヒドロキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、RM1は、H、C1-6-アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され;
ここで、RM2、RM3は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RM4は、H、C1-6-アルキル及びアミノからなる群から選択される。
ここで、
RG1は、H又はC1-6-アルキルであり;
各RG2、RG3は、独立して、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択される。
ここで、
RG1は、H又はC1-6-アルキルであり;
各RG2、RG3は、独立して、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択される。
ここで、
RG2は、H、ハロゲン原子又はC1-6-アルキルからなる群から選択される。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NRY1RY2、カルボニル、-C(=O)-ORY1、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SRY2、-SO2RY3、-OSO2RY3、-SO2NRY1RY2、-C(=O)NRY1RY2-、ヒドロキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、RY1、RY2は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RY3は、H、C1-6-アルキル及びアミノからなる群から選択される。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
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ここで、
RX1、RX2は、H、ハロゲン原子、置換されているC1-6-アルキル又は置換されていないC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、該置換されているC1-6-アルキルにおける置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、チオール、C1-6-アルキル、カルボニル、-SRX3、-SO2RX5、-C(=O)NRX3RX4、シアノ、-NRX3RX4、-C(=O)-ORX3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C3-8-シクロアルキルからなる群から選択されることができ;
ここで、RX3、RX4は、独立して、H又はC1-6-アルキルからなる群から選択され;
ここで、RX5は、H、C1-6-アルキル及びアミンからなる群から選択される。
ここで、該置換されているC1-6-アルキルにおける置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、-SRX3、-SO2RX5、-C(=O)NRX3RX4、シアノ、-NRX3RX4、-C(=O)-ORX3からなる群から選択されることができる。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
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で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、該置換されているC1-6-アルキルにおける置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、チオール、C1-6-アルキル、カルボニル、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、シアノ、-NR9R10、-C(=O)-OR9、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、C3-8-シクロアルキルからなる群から選択されることができる。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、NR9R10、カルボニル、ニトロ、C(=O)OR9、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
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本発明の医薬組成物及び/又はその実施形態は、1以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤された治療有効量の本発明の化合物及び/又はその実施形態を含む。
本発明の方法及び医薬組成物は、本発明による化合物がレシピエント動物に投与される唯一の活性成分である方法を包含する。しかしながら、該方法及び医薬組成物は、化合物が1以上の別の薬学的に許容される活性成分と組み合わせて投与される併用療法も包含することが意図される。別の活性成分は、例えば、本発明による1以上の別の化合物であることができる。代替え的に(又は、付加的に)、別の活性成分は、本発明による化合物ではない1以上の薬学的に許容される化合物であることができる。別の活性成分は、同じ及び/又は異なる疾患又は症状を標的とし得る。
N-Fmoc-ヒドロキシルアミン2-クロロトリチル樹脂(20.0g、10mmol)のジクロロメタン(200mL)中の懸濁液を2時間振盪し、排出させた。その樹脂をDMF(320mL)中の20%ピペリジンで30分間処理し、DMF(5×200mL)で洗浄し、そして、完全に排出させた。別のフラスコの中で、(R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチル-3-(メチルチオ)ブタン酸(7.71g、20mmol)、HATU(72g、19mmol)及びDIEA(10.5mL、60mmol)のDMF(40mL)中の溶液を3分間撹拌し、次いで、該樹脂に添加し、窒素雰囲気下での混合を2時間続けた。樹脂を排出させ、DMF(3×200mL)で洗浄し、そして、再度排出させた。次いで、その樹脂を、DCM(200mL)中の3-クロロベンゾペルオキソ酸(6.9g、40mmol)で3時間処理した。その樹脂をDMF(3×200mL)で洗浄し、排出させ、次いで、DMF(320mL)中の20%ピペリジン(v/v)で30分間処理した。再度排出させ、DMF(5×200mL)で洗浄した後、その樹脂を完全に排出させ、そして、その樹脂に、DMF(40mL)に溶解させた4-エチニル安息香酸(4.38g、30mmol)、HATU(10.5g、28.5mmol)及びDIEA(10.5mL、60mmol)を添加した。窒素雰囲気下での混合を2時間続け、その後、樹脂を排出させ、DMF(5×200mL)で洗浄し、再度排出させた。それぞれハロ-アリールアルデヒド又はハロ-ヘテロアリールアルデヒド(40mmol)とDIEA(17.5mL、100mmol)のDMF(400mL)中の溶液を窒素流で2分間パージし、次いで、該樹脂に添加した。5分間混合させた後、PdCl2(PPh3)2(1.40g、2.0mmol)及びCuI(950mg、5.0mmol)を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で48時間混合させ続けた。その樹脂を排出させ、DMF(4×200mL)及びMeOH(3×200mL)で洗浄し、そして、減圧下で乾燥させた。
アミン(1.5mmol)及びオルトギ酸トリメチル(180μL、1.625mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、アルデヒド含有樹脂(105mg、0.25mmol)に添加した。窒素雰囲気を確立し、5分間混合させた後、酢酸(180μL、3.08mmol)を添加し、続いて、NaBH3CN(71mg、1.125mmol)のメタノール(1mL)中の溶液を添加した。混合を44時間続け、その後、該樹脂を濾過し、排出させ、DMF(2×10mL)及びメタノール(3×10mL)で洗浄し、再度排出させ、減圧下で乾燥させた。樹脂からの開裂は、トリフルオロ酢酸(10mL)で30分間処理することによって実施した。その溶液を集め、濃縮乾燥させて粗残渣が得られ、それを、分取HPLCで、例えば、Luna 200×25mm(C18、10μ)カラム又はGemini 150×30mm(C18、5μ)カラムを備えたGilson GX-281半分取HPLCシステムを用いる分取HPLCで、0.1%TFA/水及びアセトニトリルからなる勾配を適用して精製した。
(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸塩酸塩(30.1g、177mmol)のジオキサン(500mL)と水(250mL)の混合物中の溶液に、20℃で、NaHCO3水溶液(500mLの水中の44.7g)を添加した。その反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(59.9g、177mmol)のジオキサン(625mL)中の溶液を添加した。次いで、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、残った溶液をメチル-tert-ブチルエーテル(3×1000mL)で洗浄した。次いで、その水層をpH2-3に達するまで1.0M塩酸で酸性化し、次いで、酢酸エチル(4×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(20g、56.3mmol)のジクロロメタン(500mL)中の溶液に、0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36.4g、281mmol)を20分間かけて添加した。次いで、その混合物に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(59.5g、225mmol)を滴下して加え、0℃で4時間撹拌した後、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、そして、その残渣に、酢酸エチル(400mL)を添加した。pH2-3に達するまで1.0M塩酸を添加し、その水層を酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.77(d,J=7.6Hz,2H),7.61(dd,J=6.8Hz,J=6.4Hz,2H),7.30-7.41(m,4H),5.56(d,J=9.2Hz,1H),4.2(d,J=6.8Hz,2H),4.23-4.30(m,2H),1.45(s,3H),1.30(s,3H),0.92(s,9H),0.19(s,3H),0.18(s,3H)。
ジクロロメタン(300mL)中の(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-ブタン酸ベンジル(20g、58.2mmol)の混合物に、0℃で、デス・マーチンペルヨージナン(37.1g、87mmol)及びNaHCO3(0.489g、5.82mmol)を添加した。次いで、その混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して全ての揮発性物質を除去した。次いで、その混合物に、飽和Na2SO3(400mL)及び酢酸エチル(400mL)を添加し、両方の層を強く振盪した。水層を分離し、酢酸エチル(1×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×400mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗標題化合物を得て、これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-オキソ-ブタン酸ベンジル(40g、117mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(22.29g、117mmol)のエタン-1,2-ジオール(400mL)とテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、水/アセトニトリル勾配(添加剤なし)を適用する逆相分取HPLCで精製して、標題化合物が得られた。
(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)酢酸ベンジル(8g、20.76mmol)と炭素担持Pd(OH)2(1g、純度20%)のメタノール(200mL)中の混合物を、水素雰囲気下(50psi)、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗標題化合物を得て、これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
(S)-2-アミノ-2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)酢酸(4g、24.82mmol)とNaHCO3(6.26g、74.5mmol)のアセトン(50mL)と水(50mL)中の混合物に、周囲温度で撹拌下、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(9.21g、27.3mmol)のアセトン(20mL)中の溶液を添加し、そして、撹拌を2時間続けた。次いで、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水(20mL)と合した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で洗浄し、水層をpH=4になるまで3M HClで酸性化した。沈澱物を濾過によって集め、水(30mL)で洗浄し、凍結乾燥条件下で乾燥させて、標題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.89(d,J=7.6Hz,2H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),7.69(m,2H),7.42(dd,J=7.6Hz,2H),7.33(dd,J=7.6Hz,2H),4.1-4.4(m,4H),3.7-4.0(m,4H),1.38(s,3H)。
(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-ブタン酸ベンジル(20g、58.2mmol)のジクロロメタン(300mL)中の混合物に、0℃で、デス・マーチンペルヨージナン(37.1g、87mmol)及びNaHCO3(0.489g、5.82mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。次いで、その混合物に、飽和Na2SO3(400mL)及び酢酸エチル(400mL)を添加し、両方の層を強く振盪した。水層を分離し,酢酸エチル(1×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×400mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を得て、これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
メトキシルアミン塩酸塩(183mg、2.197mmol)とチタン(IV)イソプロポキシド(83mg、0.29mmol)のDIEA(0.767mL)とテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、20℃で、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-オキソ-ブタン酸ベンジル(0.5g、1.46mmol)を添加した。反応混合物を72℃で12時間加熱し、次いで、水(10mL)で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を10%水性HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。次いで、それを濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メトキシイミノ-ブタン酸ベンジル(50g、135mmol)のメタノール(1000mL)中の溶液に、炭素担持パラジウム(15%、10g)を添加し、窒素雰囲気(15psi)を確立させた。次いで、反応混合物を20℃で90分間撹拌し、全ての固体を濾過により除去した。その溶液を集め、濃縮して、標題化合物が得られた。
(S)-2-アミノ-3-(メトキシイミノ)-ブタン酸(20g、137mmol)のアセトン(400mL)と飽和水性NaHCO3(400mL)の混合物中の溶液に、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(69.2g、205mmol)を添加した。その溶液を周囲温度で10時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を添加し、形成された沈殿物を濾過により集めた。次いで、濾過ケーキを水/アセトニトリル勾配を適用するフラッシュC18逆相クロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.89(d,J=7.6Hz,2H),7.68(d,J=7.6Hz,2H),7.42(dd,J=7.6Hz,2H),7.33(dd,J=7.6Hz,2H),6.7(b,1H),4.1-4.4(m,4H),3.72(s,3H),1.62(s,3H)。
アミン(2.4mmol)とオルトギ酸トリメチル(287μL、2.6mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、樹脂(186mg)を含む容器に添加した。その容器を窒素で5分間パージした後、それを酢酸(282μL、4.92mmol)で処理し、続いて、NaBH3CN(113mg、1.8mmol)のMeOH(1.0mL)中の溶液で処理し、窒素雰囲気下での混合を48時間続けた。その樹脂を排出させ、DMF(2×10mL)及びMeOH(3×10mL)で洗浄し、そして、再度排出させ、そして、減圧下で乾燥させた。樹脂からの開裂は、30%(v/v)のTFA/DCM(20mL)で30分間処理することによって実施した。溶液を集め、固化乾燥させて粗残渣を得て、それを、Luna 200×25mm(C18,10μ、100A)カラム又はGemini 150×30mm(C18、5μ、110A)カラムを備えたGilson GX-281半分取HPLCシステムを用いる分取HPLCで、0.1%TFA/水及びアセトニトリルからなる勾配を適用して精製した。その生成物含有画分を集め、凍結乾燥により濃縮し、そして、残留トリフルオロ酢酸を、水性炭酸水素アンモニウム(7.5mmol/L)及びアセトニトリルからなる勾配を用いた別の逆相クロマトグラフィーによって除去した。
4-エチニル安息香酸(300mg、2.05mmol)及びHBTU(779mg、2.0mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、周囲温度で撹拌した。5分後に、(S)-メチル2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート塩酸塩(351mg、2.26mmol)、テトラヒドロフラン(4mL)及びトリエチルアミン(0.658mL、4.7mmol)を添加し、周囲温度での撹拌を1時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3溶液で2回洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ペンタン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
Pd(PPh3)2Cl2(29.8mg、0.042mmol)とCuI(12.1mg、0.064mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、ヨード-4-ニトロベンゼン(528mg、2.12mmol)及びトリエチルアミン(0.34mL、2.44mmol)を添加した。次いで、その混合物に、(S)-メチル2-(4-エチニルベンズアミド)-3-ヒドロキシプロパノエート(262mg、1.06mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液を滴下して加えた。その反応混合物をシリカゲル上に置き、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
ナトリウム(14mg、0.61mmol)を乾燥メタノール(1mL)に添加し、混合物を20分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(40.6mg、0.58mmol)を添加し、周囲温度での撹拌を45分間続けた。次いで、(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[4-[2-(4-ニトロフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]プロパン酸メチル(50mg、0.14mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)(1mL)中の溶液を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を、Atlantis(登録商標)C18カラムを用いる逆相分取HPLCで、0.1%水性ギ酸及びアセトニトリルからなる勾配を適用して精製して、標題化合物が得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 10.71(b,1H),8.86(b,1H),8.45(d,J=7.96Hz,1H),8.30(m,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.87(m,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),4.98(t,J=5.8Hz,1H),4.43(m,1H),3.69(m,2H)。
(2S)-3-ヒドロキシ-2-[[4-[2-(4-ニトロフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]プロパン酸メチル(100mg、0.27mmol)、2M塩酸(0.54mL、1.1mmol)及び鉄(106mg、1.9mmol)を、エタノール(2.5mL)中、80℃で3.5時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。その有機層を合し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得て、これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
ナトリウム(11.6mg、0.5mmol)を乾燥メタノール(1mL)に添加し、20分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(33.6mg、0.48mmol)を添加し、周囲温度での撹拌を45分間続けた。次いで、(2S)-2-[[4-[2-(4-アミノフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸メチル(38mg、0.11mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)(1mL)中の溶液を添加し、その反応混合物を2時間撹拌した。次いで、その反応混合物に、ナトリウム(11.6mg、0.5mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(33.6mg、0.48mmol)とメタノール(1mL)から調製したヒドロキシルアミンの別のメタノール性溶液を添加し、40℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温とし、次いで、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を、Atlantis(登録商標)C18カラムを用いる逆相分取HPLCで、0.1%からなる勾配を適用して精製した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.69(s,1H),8.85(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),6.57(d,J=8.6Hz,2H),5.64(s,2H),4.98(t,J=5.6Hz,1H),4.42(q,J=6.2Hz,1H),3.68(s,2H)。
4-エチニル安息香酸(600mg、4.11mmol)及びHBTU(1557mg、4.11mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、周囲温度で5分間撹拌した。次いで、(S)-エチル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(820mg、4.52mmol)、テトラヒドロフラン(7mL)及びトリエチルアミン(1.316mL、9.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3溶液で2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
トリエチルアミン(0.235mL、1.683mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液を、アルゴン下、Pd(PPh3)2Cl2(20.54mg、0.029mmol)、CuI(8.36mg、0.044mmol)、(2S)-エチル-2-[(4-エチニルベンゾイル)アミノ]-3-メチル-ブタノエート(200mg、0.732mmol)及びヨード-4-ニトロベンゼン(364mg、1.463mmol)に添加し、得られた反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
(2S)-3-メチル-2-[[4-[2-(4-ニトロフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]ブタン酸エチル(133mg、0.337mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に、LiOH(48.5mg、2.023mmol)を添加し、その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水(1滴)を添加し、その混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して標題化合物を得て、これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
(2S)-3-メチル-2-[[4-[2-(4-ニトロフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]ブタン酸(33mg、0.09mmol)及びHATU(37.7mg、0.1mmol)を、テトラヒドロフランとDMFの1:1混合物の中で、周囲温度で3分間撹拌した。O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(11.6mg、0.1mmol)及びトリエチルアミン(0.025mL、0.18mmol)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、全ての揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を、Atlantis(登録商標)C18カラムを用いる逆相分取HPLCで、0.1%水性ギ酸及びアセトニトリルからなる勾配を適用して精製し、標題化合物が得られた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.25(s,1H),8.51(d,J=8.6Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,2H),7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),4.08(td,J=8.0,17.3Hz,1H),2.03(m,J=5.9Hz,1H),0.86(m,J=3.5Hz,3H)。
テトラヒドロフラン(1mL)中の2-[[4-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]-3-メチル-3-ニトロ-ブタン酸メチル(65mg、0.16mmol)の混合物に、それぞれのアミン(0.16mmol)を添加し、その溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(135mg、0.64mmol)を添加し、その反応混合物を、2-[[4-[2-(4-ホルミルフェニル)エチニル]ベンゾイル]アミノ]-3-メチル-3-ニトロ-ブタン酸メチルが全て消費されるまで室温で撹拌した。次いで、ジクロロメタンを添加し、混合物を0.1N HClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。得られた残渣をメタノールとテトラヒドロフランの1:1混合物(1mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン(水中50%、0.3mL、4.9mmol)及びKCN(1.8mg、0.028mmol)を添加した。得られた反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで又は反応がそれ以上進行しなくなるまで撹拌した。次いで、混合物を、XBridge(登録商標)カラム、及び、アセトニトリル/水+0.1%ギ酸からなる勾配、又は、より塩基性の化合物についてはアセトニトリル/水+0.1%アンモニアからなる勾配を用いる分取逆相HPLCで精製して、標題化合物が得られた。
表Aは、例示された化合物のそれぞれについて、以下の式1で表される構造を提供している。
実施例13
代表的な化合物のインビトロ感受性試験
多種類の獣医学的細菌性病原体に対する本発明による化合物の最小阻止濃度(MIC)を、CLSI文書VET01-A4に従うブロス微量希釈法によって決定した。
代表的な化合物に関するMICデータは、以下の表1に示されている。
代表的な化合物のインビトロ感受性試験
本発明の代表的な化合物のインビトロ活性について、さまざまな種の細菌分離株に対して試験する。
ヨーロッパの異なる国々で集められた呼吸器疾患を患っているブタ及びウシの気道から分離された細菌に対するインビトロ活性
ヨーロッパの異なる国々で集められたアクチノバシラス・プルロニューモニエ(Actinobacillus(A.) pleuropneumoniae)の20の分離株、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella(B.) bronchiseptica)の20の分離株、ヒストフィルス・ソムニ(Histophilus(H.) somni)の20の分離株、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia(M.) haemolytica)の40の分離株、及び、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella(P.) multocida)の40の分離株に対する化合物のインビトロ活性を確認する。全ての細菌は、呼吸器疾患を患っているブタ及びウシの気道から分離する。全ての分離株は、異なる供給元によって特定されているように疫学的に無関係であった。
呼吸器疾患を患っているブタの気道から分離されたヘモフィルス・パラスイス(Haemophilus parasuis)に対するインビトロ活性
本発明の代表的な化合物のヘモフィルス・パラスイス(H.parasuis)の15の分離株に対するインビトロ活性を測定する。全ての株は、ヨーロッパの異なる国々において、ブタの気道から分離する。
パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)を用いたマウス敗血症モデルにおけるインビボ効力の確認
本研究の目的は、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella(P.) multocida)を用いた敗血症マウスモデルにおいて、皮下(SC)投与後の抗生物質化合物のインビボ効力を確認することであった。
BALB/cマウスを、6匹のマウスからなる群に割り当てた。全ての群のマウス(非感染対照群を除く)に、動物1匹あたり、3.2×102CFU(コロニー形成単位)のパスツレラ・ムルトシダ(P. multocida)L386、血清型A:14を0.2mLのPBSに含ませて腹腔内(IP)に感染させた。
「マウス生存」は、インビボ相の終わり(D+2)に生存していた動物の数(x/6)を示す。
マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)ウシ肺感染症モデルにおける皮下治療の抗感染効果
材料及び方法
15頭の雄のホルスタイン種黒毛の約4ヶ月齢子ウシを無作為に試験群に割り当てて、体重が均等に分布するようにする。動物の体重は、D-1で、約98-133.5kgである。
マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)ウシ肺感染症モデルにおける皮下処理の抗感染効力
特に別途記載されていない限り、該試験は、実施例16に記載されているのと同様に実施する。
マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolytica)ウシ肺感染症モデルにおける皮下処理の抗感染効力
材料及び方法
特に別途記載されていない限り、該試験は、臨床実施例15に記載されているのと同様に実施した。
Claims (2)
- 式(A):
R1は、C(R11R12R13)、C(=O)R11及び-C(=NR14)R11からなる群から選択され;
R11は、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
R12は、H、C1-6-アルキル及びC1-6-アルキル(ここで、該アルキルは、-SR8、-OR9、-C(=O)OR9、-NR9R10、-SO2NR9R10及び-SO2R8からなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択され;
R13は、H、C1-6-アルキル、アリール、-SR8、-OR9、-NR9R10、-SO2R8、ニトロ、-C(=O)NR9R10及びC1-6-アルキル(ここで、該アルキルは、-SR8、-C(=O)NR9R10、-SO2NR9R10、-SO2R8、ニトロ、シアノ、-OR9、-C(=O)OR9及び-NR9C(=NR14)NR9R10からなる群から選択される置換基で置換されている)からなる群から選択され;
ここで、R13がOH又はNH2であり且つR12がメチルである場合、R11はHであることはできず、R13がNH2であり且つR12がメチルである場合、R11はメチルであることはできず、R13がOHであり且つR12がメチルである場合、R11はメチルであることはできず、そして、R13がNH2であり且つR12がHである場合、R11はHであることはできず;
R14は、H、C1-6-アルキル及び-OR9からなる群から選択され;
Aは、NR6R7であり;
R6、R7は、独立して、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、ヘテロアリールで置換されているC1-C6-アルキルからなる群から選択されるか、又は、NR6R7は、NO2であり;
ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキルオキシ、-NR9R10、カルボニル、-C(=O)OR9、ハロゲン原子、ハロで置換されているC1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されているC1-C6-アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-SR8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-C(=O)NR9R10、ヒドロキシルで置換されているC1-6-アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R8は、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
R9、R10は、独立して、H及びC1-6-アルキルからなる群から選択され;
Lは、メチレンであり;
Mは、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、チオフェン-2,5-ジイル、および
nは、1である〕
で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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