JP7460531B2 - 微生物感染を防ぐための方法および組成物 - Google Patents
微生物感染を防ぐための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7460531B2 JP7460531B2 JP2020550034A JP2020550034A JP7460531B2 JP 7460531 B2 JP7460531 B2 JP 7460531B2 JP 2020550034 A JP2020550034 A JP 2020550034A JP 2020550034 A JP2020550034 A JP 2020550034A JP 7460531 B2 JP7460531 B2 JP 7460531B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microorganism
- gene
- synthetic
- weeks
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 157
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 title description 37
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 527
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 318
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 206
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 153
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 115
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 113
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 claims description 104
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 102
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 102
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 79
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 74
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 74
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 72
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims description 63
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 62
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 62
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 55
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 54
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 53
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 49
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 45
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- -1 sprG Proteins 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 38
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 33
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 claims description 31
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 30
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 29
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 29
- 101710198481 Clumping factor B Proteins 0.000 claims description 26
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 26
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 25
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 23
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 claims description 21
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 21
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 20
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 19
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 claims description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 claims description 14
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 claims description 13
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 claims description 13
- 101150075098 sbnA gene Proteins 0.000 claims description 13
- 230000001018 virulence Effects 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 12
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims description 11
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 11
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 10
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 10
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 10
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 10
- 101150030919 srtB gene Proteins 0.000 claims description 10
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 10
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 101100390711 Escherichia coli (strain K12) fhuA gene Proteins 0.000 claims description 9
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 9
- 101150048127 hlgA gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101150087199 leuA gene Proteins 0.000 claims description 9
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 claims description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims description 9
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 108090000988 Lysostaphin Proteins 0.000 claims description 8
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 claims description 8
- 101150020318 isdI gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150048352 mazF gene Proteins 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 101150031114 sirA gene Proteins 0.000 claims description 8
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 8
- 101150087385 yefM gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150001496 yoeB gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 101100389345 Bacillus subtilis (strain 168) ndoA gene Proteins 0.000 claims description 7
- 101100285515 Escherichia coli (strain K12) hokD gene Proteins 0.000 claims description 7
- 101100315504 Escherichia coli (strain K12) tusA gene Proteins 0.000 claims description 7
- 101700012268 Holin Proteins 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 101100468245 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) relF gene Proteins 0.000 claims description 7
- 101100309559 Staphylococcus aureus (strain NCTC 8325 / PS 47) sbnE gene Proteins 0.000 claims description 7
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 claims description 7
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 7
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 7
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 101150014673 isdG gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 101150001257 relJ gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000021527 ATP binding proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108091011108 ATP binding proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 6
- 241000122229 Acinetobacter johnsonii Species 0.000 claims description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 241000928573 Cutibacterium Species 0.000 claims description 6
- 108030003594 Diaminopimelate decarboxylases Proteins 0.000 claims description 6
- 108010067157 Ferrichrome Proteins 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 6
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGUNGDGGXMHBMJ-UHFFFAOYSA-N ferrichrome Chemical compound [Fe+3].CC(=O)N([O-])CCCC1NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(CCCN([O-])C(C)=O)NC(=O)C(CCCN([O-])C(C)=O)NC1=O GGUNGDGGXMHBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150026161 fhuB gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 6
- 101150109493 lrgA gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101150065460 relK gene Proteins 0.000 claims description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 6
- 108010031025 Alanine Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 5
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 claims description 5
- 241000158523 Corynebacterium striatum Species 0.000 claims description 5
- 241001464975 Cutibacterium granulosum Species 0.000 claims description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 5
- 101100113004 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) fta1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101100309557 Staphylococcus aureus (strain NCTC 8325 / PS 47) sbnC gene Proteins 0.000 claims description 5
- 241001134656 Staphylococcus lugdunensis Species 0.000 claims description 5
- 241000192086 Staphylococcus warneri Species 0.000 claims description 5
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 claims description 5
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 claims description 5
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 claims description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 5
- 101150052880 lrgB gene Proteins 0.000 claims description 5
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 claims description 5
- 101150076089 splD gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150081576 splF gene Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 4
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 claims description 4
- 101001056976 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) Catalase-peroxidase Proteins 0.000 claims description 4
- 108091007581 Heme transporters Proteins 0.000 claims description 4
- WATXKGHNSUCEMS-HJZCUYRDSA-N OC[C@H]1OC(N(CC(O)=O)P(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O Chemical compound OC[C@H]1OC(N(CC(O)=O)P(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O WATXKGHNSUCEMS-HJZCUYRDSA-N 0.000 claims description 4
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 claims description 4
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000218904 Pseudomonas oryzihabitans Species 0.000 claims description 4
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 claims description 4
- 241000589614 Pseudomonas stutzeri Species 0.000 claims description 4
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102100022719 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710104292 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 5 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010006873 Threonine Dehydratase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 101150013736 gyrB gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 101150012629 parE gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 3
- 108010048295 2-isopropylmalate synthase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000532370 Atla Species 0.000 claims description 3
- 101000958179 Bacillus subtilis (strain 168) N-acetylmuramoyl-L-alanine amidase LytC Proteins 0.000 claims description 3
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101710118234 Gamma-hemolysin component B Proteins 0.000 claims description 3
- 101710195346 General stress protein 20U Proteins 0.000 claims description 3
- 101710108819 Heme oxygenase (staphylobilin-producing) Proteins 0.000 claims description 3
- 101710189804 Heme-degrading monooxygenase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 101100455668 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) lucA gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101710102974 O-acetyl transferase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064209 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 3
- NAQGHJTUZRHGAC-ZZZDFHIKSA-N SAICAR Chemical compound NC1=C(C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 NAQGHJTUZRHGAC-ZZZDFHIKSA-N 0.000 claims description 3
- 101710152534 Serine protease SplD Proteins 0.000 claims description 3
- 101710152528 Serine protease SplF Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000251 Sortase B Proteins 0.000 claims description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 claims description 3
- 101100344096 Staphylococcus aureus (strain MSSA476) lukDv gene Proteins 0.000 claims description 3
- 241001291896 Streptococcus constellatus Species 0.000 claims description 3
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 claims description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 101150104841 hlgB gene Proteins 0.000 claims description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 101150112110 sceD gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150057107 sigB gene Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 101000768957 Acholeplasma phage L2 Uncharacterized 37.2 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000823746 Acidianus ambivalens Uncharacterized 17.7 kDa protein in bps2 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000916369 Acidianus ambivalens Uncharacterized protein in sor 5'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000769342 Acinetobacter guillouiae Uncharacterized protein in rpoN-murA intergenic region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000823696 Actinobacillus pleuropneumoniae Uncharacterized glycosyltransferase in aroQ 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000786513 Agrobacterium tumefaciens (strain 15955) Uncharacterized protein outside the virF region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000618005 Alkalihalobacillus pseudofirmus (strain ATCC BAA-2126 / JCM 17055 / OF4) Uncharacterized protein BpOF4_00885 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000967489 Azorhizobium caulinodans (strain ATCC 43989 / DSM 5975 / JCM 20966 / LMG 6465 / NBRC 14845 / NCIMB 13405 / ORS 571) Uncharacterized protein AZC_3924 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000823761 Bacillus licheniformis Uncharacterized 9.4 kDa protein in flaL 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000819719 Bacillus methanolicus Uncharacterized N-acetyltransferase in lysA 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000789586 Bacillus subtilis (strain 168) UPF0702 transmembrane protein YkjA Proteins 0.000 claims description 2
- 101000792624 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YbxH Proteins 0.000 claims description 2
- 101000790792 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YckC Proteins 0.000 claims description 2
- 101000819705 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YlxR Proteins 0.000 claims description 2
- 101000948218 Bacillus subtilis (strain 168) Uncharacterized protein YtxJ Proteins 0.000 claims description 2
- 101000718627 Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki Putative RNA polymerase sigma-G factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000641200 Bombyx mori densovirus Putative non-structural protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000947633 Claviceps purpurea Uncharacterized 13.8 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000948901 Enterobacteria phage T4 Uncharacterized 16.0 kDa protein in segB-ipI intergenic region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000805958 Equine herpesvirus 4 (strain 1942) Virion protein US10 homolog Proteins 0.000 claims description 2
- 101000790442 Escherichia coli Insertion element IS2 uncharacterized 11.1 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000788354 Escherichia phage P2 Uncharacterized 8.2 kDa protein in gpA 5'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000770304 Frankia alni UPF0460 protein in nifX-nifW intergenic region Proteins 0.000 claims description 2
- 101710118232 Gamma-hemolysin component A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000797344 Geobacillus stearothermophilus Putative tRNA (cytidine(34)-2'-O)-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 101000748410 Geobacillus stearothermophilus Uncharacterized protein in fumA 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000772675 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) UPF0438 protein HI_0847 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000631019 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Uncharacterized protein HI_0350 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000768938 Haemophilus phage HP1 (strain HP1c1) Uncharacterized 8.9 kDa protein in int-C1 intergenic region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000782488 Junonia coenia densovirus (isolate pBRJ/1990) Putative non-structural protein NS2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000811523 Klebsiella pneumoniae Uncharacterized 55.8 kDa protein in cps region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000818409 Lactococcus lactis subsp. lactis Uncharacterized HTH-type transcriptional regulator in lacX 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000878851 Leptolyngbya boryana Putative Fe(2+) transport protein A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000758828 Methanosarcina barkeri (strain Fusaro / DSM 804) Uncharacterized protein Mbar_A1602 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001122401 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus (isolate United Kingdom/H123990006/2012) Non-structural protein ORF3 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055788 Mycolicibacterium smegmatis (strain ATCC 700084 / mc(2)155) Pentapeptide repeat protein MfpA Proteins 0.000 claims description 2
- 101000740670 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus Protein C42 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 claims description 2
- 101000769182 Photorhabdus luminescens Uncharacterized protein in pnp 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000961392 Pseudescherichia vulneris Uncharacterized 29.9 kDa protein in crtE 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000731030 Pseudomonas oleovorans Poly(3-hydroxyalkanoate) polymerase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001065485 Pseudomonas putida Probable fatty acid methyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 101000711023 Rhizobium leguminosarum bv. trifolii Uncharacterized protein in tfuA 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000948156 Rhodococcus erythropolis Uncharacterized 47.3 kDa protein in thcA 5'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000917565 Rhodococcus fascians Uncharacterized 33.6 kDa protein in fasciation locus Proteins 0.000 claims description 2
- 101000790284 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 488) Uncharacterized 9.5 kDa protein in DHFR 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101100309556 Staphylococcus aureus (strain NCTC 8325 / PS 47) sbnB gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100309558 Staphylococcus aureus (strain NCTC 8325 / PS 47) sbnD gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100309560 Staphylococcus aureus (strain NCTC 8325 / PS 47) sbnF gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100309562 Staphylococcus aureus (strain NCTC 8325 / PS 47) sbnI gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101000936719 Streptococcus gordonii Accessory Sec system protein Asp3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000788499 Streptomyces coelicolor Uncharacterized oxidoreductase in mprA 5'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101001102841 Streptomyces griseus Purine nucleoside phosphorylase ORF3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000708557 Streptomyces lincolnensis Uncharacterized 17.2 kDa protein in melC2-rnhH intergenic region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000649826 Thermotoga neapolitana Putative anti-sigma factor antagonist TM1081 homolog Proteins 0.000 claims description 2
- 101000827562 Vibrio alginolyticus Uncharacterized protein in proC 3'region Proteins 0.000 claims description 2
- 101000778915 Vibrio parahaemolyticus serotype O3:K6 (strain RIMD 2210633) Uncharacterized membrane protein VP2115 Proteins 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 claims description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 claims description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010066420 Iron-Regulatory Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000018434 Iron-Regulatory Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 88
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 87
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 69
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 49
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 49
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 46
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 42
- 230000008859 change Effects 0.000 description 41
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 40
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 39
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 28
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 27
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 27
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 20
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 20
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 20
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 20
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 19
- 230000034994 death Effects 0.000 description 19
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 18
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 18
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 17
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 16
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 14
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 13
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 13
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 13
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 13
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 12
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 12
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 12
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 12
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 12
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 11
- 101710198363 Iron-regulated surface determinant protein A Proteins 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 11
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 10
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 10
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 101710198364 Iron-regulated surface determinant protein B Proteins 0.000 description 9
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 9
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 9
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 9
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 8
- 206010051017 Staphylococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 8
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 8
- 238000003906 pulsed field gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 8
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 7
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 7
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 7
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 7
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 101150116335 isdA gene Proteins 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- ICUTUKXCWQYESQ-UHFFFAOYSA-N triclocarban Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ICUTUKXCWQYESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 5
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 5
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 5
- 244000038561 Modiola caroliniana Species 0.000 description 5
- 101150073872 ORF3 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 5
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 5
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 5
- 108700005085 Switch Genes Proteins 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 5
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 5
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 5
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 5
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 5
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 101150057984 isdB gene Proteins 0.000 description 5
- 101150003115 isdC gene Proteins 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 101150027795 sbnB gene Proteins 0.000 description 5
- 101150088300 sbnC gene Proteins 0.000 description 5
- 101150026086 sbnD gene Proteins 0.000 description 5
- 101150064258 sbnE gene Proteins 0.000 description 5
- 101150000916 sbnF gene Proteins 0.000 description 5
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 4
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 description 4
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 4
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 4
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 4
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 4
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 229960003761 propamidine Drugs 0.000 description 4
- WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N propamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WTFXJFJYEJZMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 101150098466 rpsL gene Proteins 0.000 description 4
- 101150067215 sbnI gene Proteins 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 4
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 3
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 3
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 101150111320 KS gene Proteins 0.000 description 3
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000823609 Staphylococcus aureus subsp. aureus RN4220 Species 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 3
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 3
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 3
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 3
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 3
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 3
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 3
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYKWDAPDQOLFRV-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxirane;molecular iodine;oxirane Chemical compound II.C1CO1.CC1CO1 UYKWDAPDQOLFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFDASNWZZRLEAU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[3-(2-bromo-4-carbamimidoylphenoxy)propoxy]benzenecarboximidamide;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.BrC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1Br VFDASNWZZRLEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000047855 Acalypha wilkesiana Species 0.000 description 2
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 2
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 description 2
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 2
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 2
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000007631 Cassia fistula Nutrition 0.000 description 2
- 244000298643 Cassia fistula Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000208152 Geranium Species 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 2
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208681 Hamamelis virginiana Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 241000782482 Hypericum olympicum Species 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 2
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 2
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 2
- 241001468157 Lactobacillus johnsonii Species 0.000 description 2
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 description 2
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 2
- 240000005183 Lantana involucrata Species 0.000 description 2
- 235000013628 Lantana involucrata Nutrition 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M Methylbenzethonium chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000006677 Monarda citriodora ssp. austromontana Nutrition 0.000 description 2
- 240000002529 Muntingia calabura Species 0.000 description 2
- 235000003886 Muntingia calabura Nutrition 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 2
- 235000004066 Ocimum gratissimum Nutrition 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- 108010078471 Panton-Valentine leukocidin Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 2
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027303 RNA antitoxin Proteins 0.000 description 2
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 2
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 2
- 241000194024 Streptococcus salivarius Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241001534869 Terminalia Species 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101710101607 Toxic shock syndrome toxin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 2
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 2
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 210000003578 bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 2
- 229940002008 bifidobacterium bifidum Drugs 0.000 description 2
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 description 2
- 229940009289 bifidobacterium lactis Drugs 0.000 description 2
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000004635 cellular health Effects 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 101150035844 clfB gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960004006 dibromopropamidine isethionate Drugs 0.000 description 2
- 229960000493 dibrompropamidine Drugs 0.000 description 2
- GMJFVGRUYJHMCO-UHFFFAOYSA-N dibrompropamidine Chemical compound BrC1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1Br GMJFVGRUYJHMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 2
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150028517 hlb gene Proteins 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 2
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003272 mannan oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002285 methylbenzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- JLMHZVYLAQPMOZ-UHFFFAOYSA-N noxytiolin Chemical compound CNC(=S)NCO JLMHZVYLAQPMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 101150018609 pbp2a gene Proteins 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 2
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 2
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 2
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960000771 propamidine isethionate Drugs 0.000 description 2
- WSOSYBUSMXEYDO-UHFFFAOYSA-N propamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 WSOSYBUSMXEYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 101150065015 spa gene Proteins 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 description 2
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- 229960001325 triclocarban Drugs 0.000 description 2
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 2
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-NAOJVREFSA-N (4s,4as,5as,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-NAOJVREFSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKINASYXANIMHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HKINASYXANIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPASMQQUFOLZCT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-amino-2-oxochromen-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 BPASMQQUFOLZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMZHHCFEOXAAN-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O BTMZHHCFEOXAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC=CC=C1 NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACERFIHBIWMFOR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)CS(O)(=O)=O ACERFIHBIWMFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGBUUSHDAWGIN-UHFFFAOYSA-N 3-(Acetyloxy)-2-hydroxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(C)=O RGGBUUSHDAWGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEWUCPYEUEQTN-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylamino)-2-hydroxy-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CNC1CCCCC1 INEWUCPYEUEQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPKNHHFCKSMRV-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylamino)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCNC1CCCCC1 XNPKNHHFCKSMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJNFONOHINEFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCN1CCN(CCCCS(O)(=O)=O)CC1 LOJNFONOHINEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1CCOCC1 VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042833 7,8-diaminopelargonic acid aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920001722 A-type proanthocyanidin Polymers 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710092462 Alpha-hemolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 241000193749 Bacillus coagulans Species 0.000 description 1
- 101100381793 Bacillus subtilis (strain 168) bioK gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008000 CHES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100327917 Caenorhabditis elegans chup-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000252852 Campylobacter faecalis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000625997 Cutibacterium acnes subsp. acnes Species 0.000 description 1
- 241000571847 Cutibacterium acnes subsp. defendens Species 0.000 description 1
- 241000625996 Cutibacterium acnes subsp. elongatum Species 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 230000007023 DNA restriction-modification system Effects 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000032163 Emerging Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241001302160 Escherichia coli str. K-12 substr. DH10B Species 0.000 description 1
- 244000166124 Eucalyptus globulus Species 0.000 description 1
- 244000080545 Eucalyptus sp Species 0.000 description 1
- 235000006914 Eucalyptus sp Nutrition 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000001422 FEMA 4092 Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039555 Galectin-7 Human genes 0.000 description 1
- 101000887163 Gallus gallus Gallinacin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000887166 Gallus gallus Gallinacin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADKMVWORSHBKJ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl lactopalmitate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(S1)=NN2C1=NN=C2C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1 FADKMVWORSHBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007996 HEPPS buffer Substances 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 108091006975 Iron transporters Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000378467 Melaleuca Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDSSSQWVNLFIG-UHFFFAOYSA-N Neosporin Natural products CC(O)CC1=C(OC)C(=O)C2=CC(O)=C3OCOC4=C(O)C=C5C6=C4C3=C2C1=C6C(CC(C)O)=C(OC)C5=O QSDSSSQWVNLFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010083499 Ornithine cyclodeaminase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N Oxyquinoline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1 YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003216 Oxystearin Substances 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 description 1
- 108030004873 Phosphoribosylformylglycinamidine synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 241000139306 Platt Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003661 Ribonuclease III Human genes 0.000 description 1
- 108010057163 Ribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 101150011438 SST gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241001275117 Seres Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010030161 Serine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100040597 Serine-tRNA ligase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000144282 Sigmodon Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 101000582398 Staphylococcus aureus Replication initiation protein Proteins 0.000 description 1
- 101100301564 Staphylococcus aureus repF gene Proteins 0.000 description 1
- 241000191978 Staphylococcus simulans Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017757 Streptococcal toxic-shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- 241000193987 Streptococcus sobrinus Species 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009330 Terminalia Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044251 Toxic shock syndrome streptococcal Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 101710117021 Tyrosine-protein phosphatase YopH Proteins 0.000 description 1
- 235000012511 Vaccinium Nutrition 0.000 description 1
- 241000736767 Vaccinium Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 1
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M acetyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O[Al] HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009827 aluminum acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000001507 asparagine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 229940054340 bacillus coagulans Drugs 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- IUHDTQIYNQQIBP-UHFFFAOYSA-M benzyl-ethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IUHDTQIYNQQIBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150076754 bioA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N brilliant green cation Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013132 cardiothoracic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150055766 cat gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002172 chlorquinaldol Drugs 0.000 description 1
- GPTXWRGISTZRIO-UHFFFAOYSA-N chlorquinaldol Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 GPTXWRGISTZRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 229960001378 dequalinium chloride Drugs 0.000 description 1
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010082690 diaminopimelic acid decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- JTXUVYOABGUBMX-UHFFFAOYSA-N didodecyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCC JTXUVYOABGUBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- ZCPCLAPUXMZUCD-UHFFFAOYSA-M dihexadecyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCC ZCPCLAPUXMZUCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000691 diiodohydroxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001859 domiphen bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 108010046161 drug combination polymyxin B neomycin sulfate bacitracin zinc Proteins 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005183 dynamical system Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000010776 emu oil Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 244000000036 gastrointestinal pathogen Species 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 229960001235 gentian violet Drugs 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000009643 growth defect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 101150070420 gyrA gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004673 intestinal mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N iodoquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(I)C2=C1 UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 229940049337 neosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100001078 no known side-effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- 208000005923 otitis media with effusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019302 oxystearin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010082406 peptide permease Proteins 0.000 description 1
- 210000004912 pericardial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 229940050982 potassium hydroxyquinoline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- DWBSXHMYTSZXQL-UHFFFAOYSA-M potassium;quinolin-8-yl sulfate Chemical compound [K+].C1=CN=C2C(OS(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 DWBSXHMYTSZXQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004491 proflavine hemisulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940032044 quaternium-18 Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 101150019758 relF gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009394 selective breeding Methods 0.000 description 1
- 229920006261 self reinforced polyphenylene Polymers 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000024036 serous otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- IZWPGJFSBABFGL-GMFCBQQYSA-M sodium;2-[methyl-[(z)-octadec-9-enoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N(C)CCS([O-])(=O)=O IZWPGJFSBABFGL-GMFCBQQYSA-M 0.000 description 1
- CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M sodium;5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCC(=O)N1 CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940037648 staphylococcus simulans Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007460 surgical drainage Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229940105956 tea-dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 101150024821 tetO gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 229940100617 topical lotion Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010981 turquoise Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/74—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
- C07K14/245—Escherichia (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/305—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F)
- C07K14/31—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F) from Staphylococcus (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/64—General methods for preparing the vector, for introducing it into the cell or for selecting the vector-containing host
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/74—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
- C12N15/77—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora for Corynebacterium; for Brevibacterium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/74—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
- C12N15/78—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora for Pseudomonas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2820/00—Vectors comprising a special origin of replication system
- C12N2820/002—Vectors comprising a special origin of replication system inducible or controllable
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2820/00—Vectors comprising a special origin of replication system
- C12N2820/55—Vectors comprising a special origin of replication system from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/55—Vector systems having a special element relevant for transcription from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/002—Vectors comprising a special translation-regulating system controllable or inducible
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/55—Vectors comprising a special translation-regulating system from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/21—Endodeoxyribonucleases producing 5'-phosphomonoesters (3.1.21)
- C12Y301/21004—Type II site-specific deoxyribonuclease (3.1.21.4)
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年12月4日にPCT国際特許出願として出願されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年12月5日に出願された米国仮出願第62/594,943号の優先権の権益を主張する。
本出願は、2018年12月3日に作成され、128,065キロバイト(KB)のサイズを有する「配列表」という名称のtxtファイルとしての電子フォーマットの配列表を含む。txtファイル「配列表」の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
20世紀初頭以来、すべての病原菌の最も致命的なものとして分類されており、毎年米国の病院の約50万人の患者が、主にStaphylococcus aureusによるブドウ球菌感染症に罹っている。米国では毎年最大50,000人の死者がStaphylococcus aureus感染症と関連している。Staphylococcus aureusは、健康な人の40~44%の皮膚または鼻孔内に存在する。Staphylococcus aureusは、口、胃腸、泌尿生殖器、および上気道にも見られることがある。いくつかの研究は、より高い定着率を示している。たとえば、Eriksenらは、有病率を増加させる一時的または断続的な保菌者の割合が高く、75%を超えることもあると主張している。
BioPlx-01WT(登録商標)と呼ばれるStaphylococcus aureus 502a WT株が実施例1で使用されており、比較的非感染性であることが知られている天然の「野生型」生物であり、既知の副作用はない。BioPlx臨床試験では、この意図されたアプリケーションで非常に効果的であることが示されている(MRSAの再発を防ぐために必要な微生物学的ニッチを占有してブロックする)。
Staphylococcus aureus感染症は、病院と地域の健康環境の両方で深刻な問題である。メチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)は、他のStaphylococcus aureus株とは遺伝的に異なり、抗生物質メチシリン、および通常Staphylococcus aureus感染症の治療に使用される他の(通常はベータ-ラクタム)抗生物質に対する耐性を与える遺伝的要素を有する。MRSA株は、MRSA株が代替ペニシリン結合タンパク質(PBP2A)を生成できるようにするmecA発現カセットを担持しており、耐性を付与するのはこの変異である。この耐性のために、MRSAは治療が困難であり、多くの場合生命を脅かす問題となっている。MRSAは、病院またはその他の種類の医療施設で頻繁に感染している(Hospital Associated [HA])。これらの感染症は、通常、手術、静脈内カテーテル法、挿管、または人工関節留置などの侵襲的処置時に発生する。地域社会関連(CA)MRSAは通常、皮膚と皮膚の接触により感染し、最初の症状は皮膚の大きな炎症性の腫物となる傾向がある。
別の適応症は「再発性侵襲性MRSAの予防」である。侵襲性MRSA感染のエピソードを既に経験している患者は、その後の侵襲性MRSA感染に対する感受性が非常に高くなる。本明細書で提供されるBioPlx技術は、通常は病原性形態のMRSAによって占有される可能性があるマイクロバイオームのニッチを占有することによって機能する。
バリアントMRSAを含むSAは、すべての人類の少なくとも40%の皮膚と粘膜の表面に無害な共存状態で存在する可能性があるため、細菌自体は疾患を説明するものではなく、むしろ、その臨床症状は明確である。
この疾患の明確な定義は、2005年から米国でこの状態を積極的にモニターしているため、疾病管理予防センター(CDC)によって発表されている。機関は、新興感染症プログラム(EIP)を介して積極的細菌コアサーベイランスシステムを利用してこのモニタリングを実行する。この文脈での症例は、通常は無菌の身体部位からのMRSAの分離によって定義される。通常は無菌の部位には、血液、脳脊髄液、胸膜液、心膜液、腹膜液、関節/滑液、骨、体内部位(リンパ節、脳、心臓、肝臓、脾臓、硝子体液、腎臓、膵臓、もしくは卵巣)、または他の通常は無菌の部位が含まれる。
BioPlx非再発法の対象となる希少疾患集団は、以前にMRSA(感受性が高いことが知られている集団)に侵襲的に感染(全身感染)し、MRSAによる再コロニー化が進行し続けている人々の群である。CDCは、侵襲性MRSA感染のすべての米国のケースをモニターする。複数の研究者がこの医学的に異なる集団である侵襲性MRSA感染の1つの定義されたエピソードに既に苦しんでいる患者について述べている。この群は、それらの実証された感受性とそれらの継続的なコロニー化の結果として、生命を脅かす侵襲性疾患のリスクが高まっている。
1)粘膜および真皮のマイクロバイオームからのMRSAの脱コロニー化、および
2)合成Staphylococcus aureus(例えば、BioPlx01株)によるこれらのマイクロバイオームの再コロニー化。合成Staphylococcus aureus(例えば、BioPlx01株)が特定のニッチを占有し、MRSA再コロニー化をブロック/防止(再発をブロック)するため、この方法は、細菌の干渉の影響を通じて、標的真皮/粘膜のマイクロバイオーム生態系内のニッチダイナミクスを通じて機能する。この方法の有効性は、本明細書に提供されている原理の証明研究で明確に示されている。
MRSAは1961年に英国の科学者によって同定され、最初の米国の臨床症例は1968年に記録された。次の25年間、MRSAは主に発生率が増加している風土病の病院ベースの問題と見なされていたが、1990年代半ばから後期にかけて、地域社会に関連したMRSAの発生率の増加は主に表在性皮膚と軟部組織の感染においてもっとも発現しているのが見られた。学界にとって最大の関心事は、MRSAによって引き起こされる侵襲性感染の増加である。侵襲性MRSA疾患の発生率の増加傾向は1990年代を通じて見られ、2005年にピークに達した。
Staphylococcus aureusによって媒介されるMRSA侵襲性細菌感染症は、一般的または文献では、MRSA菌血症または敗血症、全身性MRSA感染症、MRSA血流感染症、侵襲性MRSA感染症とも呼ばれる。特定のMRSA誘発全身状態は、骨髄炎、敗血症性関節炎、肺炎、心内膜炎、菌血症、トキシックショック症候群から敗血症性ショックまでの範囲である。ハイリスク集団における侵襲性MRSA疾患の再発を予防または低減する方法の開発は、望ましくない株のコロニー化を永続的に妨害するメカニズムを通じて、侵襲性MRSA感染に通常必要とされる状態の予防において大きな進歩となり、これらの患者がその後の侵襲性MRSA感染に苦しむ可能性を低減するであろう。
非共コロニー化(「細菌置き換え」とも呼ばれる)の原則では、1つの種の1つのバリアント/株のみが、いつでもバイオーム内の任意の特定のニッチを占有することができるとされている。
ある大規模な研究では、2年間までの長期間追跡した英国のオックスフォードシャー州の健康な患者から採取されたStaphylococcus aureusの陽性試料3,197例における共コロニー化の有病率を調べた。鼻孔の試料に黄色ブドウ球菌Staphylococcus aureusの複数の株が存在する点有病率は3.4~5.8%であった。Votintseva et al.,2014 J Clin Microbiol,52(4):1192-1200.2年間ほぼ2か月ごとにスワブを提出したStaphylococcus aureus保菌者のうち、11%が一過性の共保菌を有していた。研究では、低コロニー形成株を見つけるための高感度の手順を可能にする効果的なスパタイピングプロトコルを使用した。このデータセットの解釈は、Staphylococcus aureusのコロニー形成が、時間の経過とともに同じニッチの存在を争う有病率が低い複数のStaphylococcus aureus株との動的プロセスであることを示している。簡単な計算により、観察された結果が単に非特定のニッチの独立した占有ではないことが確認できる。この例では、1000人の患者がスクリーニングされ、360人がStaphylococcus aureus陽性であることが判明した。非特定のニッチシナリオでは、.36×.36、または13%(130人)は、共コロニー化を示すと予想される。しかしながら、その主要な時点で360保菌者(14人)のわずか3.9%が実際に共コロニー化し、Staphylococcus aureusのマイクロバイオームニッチの株特異性を示した。
対象における病原性微生物感染の再発を永続的かつ安全に防止するための方法および組成物が提供され、病原性微生物の抑制、病原体微生物を永続的に排除するために同じニッチを占有することができる合成微生物による置き換え、およびニッチ内の永続的な常在のための合成微生物の促進を含む。この方法は、上述のように、BioPlx(登録商標)法と呼ばれる。いくつかの実施形態では、対象は、抑制ステップの前に病原性微生物がコロニー化していることが判明している。
皮膚のマイクロバイオームは、動的であるが永続的な構造を有する-たとえば、大量の細胞死(例えば、洗浄、エタノールの使用、手指消毒剤など)の条件下でも、バイオームは同様の形で再生する。
ヒトのマイクロバイオームは、回復力の質を有し、これは、穏やかな混乱が、種の混合と濃度の以前に確立されたベースラインに向かって再補正する傾向があることを意味する。しかしながら、各ニッチのメンバーは、急性の外部破壊イベント(すなわち、抗菌薬や消毒剤の使用)の結果として、または遅い競争者の置き換えとして、その安定した混合物の中で自分の場所に挑戦することができる。
対象における望ましくない微生物の病原性感染の再発を防止または低減するための方法であって、(i)対象の少なくとも1つの部位で望ましくない微生物を抑制(脱コロニー化)し、その部位から望ましくない微生物の存在を低減または排除するステップと、(ii)望ましくない微生物と同じ属および種を有する合成の第2の微生物を少なくとも1つの部位で対象に投与することによって、望ましくない微生物を置き換えるステップと、を含む方法が提供される。任意選択的に、方法は、(iii)例えば、投与部位での合成微生物のコロニー化を促進することをさらに含む。
単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数形も含むことを意図している。
例えば、キルスイッチを含む合成微生物において、誘導可能な第1のプロモーターは、血液、血清、血漿、および/またはヘムの存在によって活性化され得、作動可能に結合する細胞死遺伝子の上方制御および転写/発現は、微生物の細胞死または微生物の増殖の停止により、合成微生物の安全性を向上させる。
また、ポリヌクレオチド分子を含むベクター、およびそのようなベクターで形質転換された標的細胞も本明細書に記載されている。本明細書に記載されるポリヌクレオチド分子は、目的の増殖宿主に対する、選択マーカーおよび複製起点を含むベクターに結合され得る。標的細胞は、これらのベクターを含むように遺伝子操作され、それによりRNAを転写し、ポリペプチドを発現する。本明細書のベクターは、微生物標的細胞のものなどの適切な転写または翻訳の調節配列に作動可能に連結されたポリヌクレオチド分子を含む。調節配列の例には、転写プロモーター、オペレーター、またはエンハンサー、mRNAリボソーム結合部位、ならびに転写および翻訳を制御する適切な配列が含まれる。本明細書に記載のヌクレオチド配列は、本明細書の調節配列が、例えば、ポリヌクレオチドをコードする細胞死遺伝子に作動可能に結合する場合、作動可能に連結される。
標的微生物は、望ましくない微生物と同じ種の抗生物質感受性微生物であり得る。一実施形態では、望ましくない微生物はMRSA株であり、置き換え標的微生物は抗生物質感受性のStaphylococcus aureus株である。抗生物質感受性微生物は、Staphylococcus aureus株502a(「502a」)であり得る。502aは、コアグラーゼ陽性、ペニシリン感受性、非ペニシリナーゼ産生ブドウ球菌で、通常はファージ7、47、53、54、および77によって溶解される。血清型(b)ci。この株502aはテトラサイクリン(5μgに耐性があるが、10μgのテトラサイクリンに感受性がある)を除くほとんどの抗生物質の低濃度に感受性があるため、異常なディスク抗生物質感受性パターンが502aによって示される。いくつかの実施形態では、502a株は、Staphylococcus aureus亜種Aureus Rosenbach ATCC(登録商標)27217(商標)として商業的に購入され得る。
標的微生物の選択は、本明細書に記載されるように、標的微生物を脱コロニー化し、推定標的微生物で置き換えることにより行われ得る。たとえば、望ましくない微生物であるメチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)は、世界中で不均衡な量の侵襲性細菌感染の原因である。Staphylococcus aureusのコロニー形成状態は、ほとんどの侵襲性感染に必要な前提条件とみなされる。しかしながら、MRSAのコロニー化と感染を軽減する方法として、標準的な消毒レジメンによる脱コロニー化が検討されており、結果はまちまちである。本明細書で提供される一例では、候補の標的微生物として異なるStaphylococcus aureus株による意図的な再コロニー化を使用することによる望ましくない微生物MRSAに対する新規の脱コロニー化アプローチの実現可能性と永続性が、効果の持続時間と標準的な脱コロニー化の改善を期待して行われた。実施例1は、合計765人の健康な志願者がStaphylococcus aureusコロニー化についてスクリーニングされた研究を開示している。スクリーニングを受けた集団の全体的なMRSA率は8.5%であった。53人のMRSAコロニー形成個体のコホートが、Staphylococcus aureus 502a WT株BioPlx-01と標準の脱コロニー化のみの対照群を使用した脱コロニー化/再コロニー化療法の対照研究に参加した。コロニー化状態からのMRSA不在の期間、および意図的なMSSA再コロニー化の持続を6か月間モニターした。MRSA脱コロニー化プロトコルの有効性部分の対照群(n=15)は、4週間の時点で60%のMRSA再発を示した。BioPlx-01WTププロトコルを使用した試験群(n=34)は、8週間の主要評価項目で0%のMRSA再発を示し、26週間までMRSA再発の証拠を示さなかった。代わりに、これらの参加者は、MSSAによるコロニー化の驚くべき持続性を示し、Staphylococcus aureus 502a BioPlx-01WT菌株製品による26週間までのコロニー化の継続を示している可能性がある。さらに、脱コロニー化/再コロニー化療法で使用されるリン酸緩衝生理食塩水組成物中のBioPlx-01WTのコンポーネントは、55人の参加者の別のコホートで皮膚刺激の証拠を示さなかった。したがって、標的株Staphylococcus aureus 502a BioPlx-01WTの脱コロニー化/再コロニー化プロトコルは、標準的な脱コロニー化よりもMRSA株からの脱コロニー化の耐久性が長く、皮膚への悪影響は観察されなかった。
微生物の属、種、および株の検出可能な存在を決定するために、当該技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。方法の概要は、Aguilera-Arreola MG.Identification and Typing Methods for the Study of Bacterial Infections: a Brief Review and Mycobacterial as Case of Study.Arch Clin Microbiol.2015,7:1に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
望ましくない微生物は、消毒剤、防腐剤、または殺生物性組成物を対象の皮膚または粘膜に直接局所的に適用することにより、例えば、消毒剤、防腐剤、または殺生物剤組成物で対象の患部、任意選択的に患部と隣接領域、または外部もしくは粘膜表面領域の25%、50%、75%、もしくは90%を超える領域を、スプレー、浸漬、またはコーティングすることにより、抑制または脱コロニー化することができる。いくつかの実施形態では、患部、または追加の表面領域は、空気乾燥させるか、穏やかな熱の下でエアドライヤーで乾燥させるか、または対象に衣服を着せるか包帯をする前に紫外線または日光にさらすようにさせる。一実施形態では、抑制は、対象の患部、および任意選択的に1つ以上の隣接または遠位領域を紫外線で露光することを含む。様々な実施形態では、一般的に使用される任意の消毒剤、防腐剤、または殺生物性組成物を使用することができる。一実施形態では、クロルヘキシジンまたはその薬学的に許容される塩を含む消毒剤が使用される。
望ましくない微生物が永続的に合成微生物で置き換えられる方法が提供される。合成微生物は、病原微生物と同じ生態学的ニッチを満たす能力を有し、および/または病原微生物と同じ種、異なる株であり得る。同じ種、異なる株(または同じ株)を使用することにより、病原性微生物の環境ニッチは、良性の合成微生物で満たされるか、永続的に置き換えられる。
いくつかの実施形態では、望ましくない病原性微生物は合成微生物で置き換えられる。例えば、置き換え株は、望ましくないまたは病原性微生物と同じ種、または望ましくないまたは病原性微生物と同じ株の、分子改変された株である合成微生物であり得る。
特定の実施形態では、病原性微生物は抗菌剤耐性微生物であり、置き換え微生物は病原性微生物と同じ種の合成微生物である。合成微生物は、分子改変された抗生物質感受性微生物であってもよい。
(i)(ii)に作動可能に結合する細胞死遺伝子と、(ii)合成微生物の環境における状態の変化によって誘導される第1の誘導性プロモーターを含む第1の調節領域とを含む、少なくとも1つの分子改変(例えば、キルスイッチ)を含む組換えヌクレオチドを含む合成微生物が提供される。合成微生物は、(iii)第1の細胞死遺伝子に特異的な抗毒素遺伝子であって、ここで抗毒素遺伝子は(iv)に作動可能に結合する、抗毒素遺伝子と、(iv)真皮もしくは粘膜のコロニー形成時または培地中で活性(例えば、構成的)であり、好ましくは、合成微生物の環境の状態の変化によって下方制御される、第2のプロモーターを含む第2の調節領域とを含む、少なくとも第2の分子改変(発現クランプ)をさらに含み得る。
(i)(ii)に作動可能に結合する細胞死遺伝子と、(ii)血液、血清、または血漿に応答して条件付きで組換えヌクレオチドの、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100の基礎生産性の増加の高レベル遺伝子発現を示す第1の誘導性プロモーターを含む第1の調節領域と、を含む少なくとも1つの分子改変(例えば、キルスイッチ)を含む組換えヌクレオチドを含み得る合成微生物が提供される。
本明細書に記載されるように、合成微生物は、誘導性の第1のプロモーターに作動可能に結合する細胞死遺伝子を含むキルスイッチ分子改変を含み得る。細胞死遺伝子は、過剰発現すると、誘導の所定の期間内、好ましくは15分、30分、60分、90分、120分、240分、または360分以内に、合成微生物の細胞死または増殖の大幅な減少をもたらす任意の遺伝子から選択され得る。
1つのKSで合成微生物に望ましい特性を持たせるには十分であり得るが、1つを超えるKSによって次のようにして株をさらに強化することができる:i)KSを不活性化する変異の割合を劇的に減少させる、ii)細胞を1つを超える経路で殺傷し、より速い細胞死を引き起こし得る(生成物強化特性)。細胞死遺伝子は、以下に示されるプロモーターの下流の1つ以上のDNA配列(7)を含み得る。塩基対番号は、pCN51ベクターの位置に対応している。
(i)(ii)に作動可能に結合する細胞死遺伝子と、(ii)血液または血清への曝露によって誘導される第1の誘導性プロモーターを含む第1の調節領域とを含む、キルスイッチ分子改変を含む合成微生物が提供される。合成微生物が対象の真皮または粘膜ニッチを永続的に占有するために、血液または血清がない場合、キルスイッチはサイレント(発現されない)であるべきことが好ましい。
合成微生物でキルスイッチのような表現型を作成する別の方法は、血液での生存および/または臓器の感染に必要であるが培地または皮膚上の増殖に必要(または重要)ではない1つ以上の遺伝子を破壊する(「ノックアウト」)ことである。いくつかの実施形態では、表5に示される6つの遺伝子のうちの1つ以上、または2つ以上が、KO法において使用され得る。
キルスイッチを含む合成微生物が提供される。本明細書に記載されるように、キルスイッチは、誘導性プロモーターを含む調節領域(RR)に作動可能に連結された細胞死遺伝子を含む。
合成微生物は発現クランプを含み得る。ヒト鼻孔のStaphylococcus aureusのコロニー形成に関与する遺伝子を表7に示す。これらは、合成株が皮膚または粘膜環境にコロニー形成されたときに漏洩毒素の発現をブロックする抗毒素遺伝子をさらに含む発現クランプで使用する2番目のプロモーターとして使用できる。第2のプロモーターは、ハウスキーピング遺伝子などの構成的プロモーターであり得る。第二のプロモーターは、好ましくは、血液または血清の存在下で下方制御され得る。
細胞死誘導の評価のための方法が提供され、遺伝子をE.coli-SAシャトルベクターにクローニングすることと、評価のためにこのベクターをBioPlx-01にトランスフェクトすることとを含む合成微生物の組換え構築が含まれる。
PCN51(BEI経由で入手可能)などの市販のシャトルベクターが得られる。これには次のものが含まれているため、優れた選択肢の1つである:i)毒素が発現して機能していることを証明するために陽性対照株で使用できるカドミウム誘導プロモーター、ii)我々のすべてのコンストラクトに適用される汎用の転写終結因子(TT)、iii)E.coliとStaphylococcus aureusの確立されたレプリコン。市販のシャトルベクターpCN51(BEIカタログ番号NR-46149)の概略図を図2に示す。pCN51シャトルプラスミドの遺伝的要素を表8に示す。
候補の血清応答性RRのシャトルベクター(E.coli宿主)へのクローニングには、次のものが含まれる:(a)BioPlx-01ゲノムDNA(gDNA)からの2つの好ましい血清応答性RRのPCR増幅、(b)カドミウム誘導性プロモーターをpCN51のこれらのRRフラグメントで置き換えて、2つの新しいプラスミド(RR1およびRR2)を作成する、(3)E.coli DH10B(またはDH5α)でクローンを選択し、挿入のシーケンシングを行う。
1.CD誘導性プロモーター-sprA1
2.Cd誘導性プロモーター逆方向sprA1
3.血清応答性RR1-sprA1
4.血清応答性RR1逆方向sprA1
5.血清応答性RR1-sprA1+PclfB-sprA1AS
6.血清応答性RR2-sprA1
7.血清応答性RR1-rsaE
8.血清応答性RR1-rsaE-逆方向
9.血清応答性RR2-rsaE
10.血清応答性RR1-kpnI
11.血清応答性RR1-kpnI逆方向
12.血清応答性RR2-kpnI
細胞死遺伝子が増殖培地中でさえいくつかの基礎毒性を有する場合、順方向コンストラクトを得ることができない可能性があるため、逆方向コンストラクトがこのプロセスで作成される。このような否定的な結果は、逆方向のコンストラクトが並列して簡単に得られない限り、決定的なものではない。
A.RN4220にエレクトロポレーションする、
B.エリスロマイシンを含むプレートで形質転換体を選択する、
C.プラスミドIDを単離し、制限消化で確認する。
A.ステップ3CからのプラスミドをコンピテントなBioPlx-01にエレクトロポレートする、
B.エリスロマイシン耐性によって形質転換体を選択する、
C.プラスミドIDを単離し、制限酵素消化で確認する、9株のストックを保存する。
A.血中/血清中の曝露前後のリアルタイムPCRによるキル遺伝子の発現の定性的試験。これにより、i)株構築を確認する、ii)毒素産生の開始と死亡の開始を相関させる、iii)KSの文脈でプロモーターの「漏出性」を判定する。
B.TSBと比較した血清/血液中の細胞死誘導曲線(殺傷の程度とCFUによる動態);そして
C.空のベクターを含むBioPlx-01とKSプラスミドを使用したBioPlx-01の単純な増殖率の比較。
連続継代により、血清または血液寒天プレート上および/または血清含有液体培地で数百世代にわたって増殖するコロニーを計数する。変異率が許容できるかどうかを判断する。KS機能の喪失率は、KS遺伝子の1コピーでは10-6であるが、2つの異なるプロモーターからの同じまたは異なるKS遺伝子の2コピーでは10-10と低いことが報告されている(Knudsen 1995;実際の変異率のアッセイ測定)。
最良のKS株(複数可)は、増殖率(およびコロニー形成の能力)に影響を与えない株である。そして、それは血液および/または血清に応答して急速かつ完全な死を示す。そしてそれは安定した分子改変を有する。
1つのKSの分子安定性が不十分とみなされた場合、9つの候補のリストから2番目の異なる機能的なKS(別の機能的なものが存在する場合)がプラスミドに追加され、殺傷と安定性の再試験が行われる。KS安定性の劇的な改善は、Knudsen 1995および理論計算に基づいて予想される。
最適な血清/血液応答性KSコンストラクト(複数可)は、特に細胞の生物学を変化させることなく挿入を許容することが知られている事前に選択された場所で正確に染色体に組み込まれる。
最適な組み込みベクターを注意深く検討した後、プラスミドpKOR1またはpIMAYを使用できる。これらは、組み込み部位を選択する機能を提供するため、他の方法で発生する可能性があるゲノムの生物学的に重要な領域の混乱を回避できるためである。両方のベクターは、逆選択のための便利な手段(secY)を備えているため、KSが組み込まれた後、プラスミドバックボーンとそのマーカーをゲノムから削除できる。pKOR1の遺伝地図を図5Aに示し、特徴はBae et al.2006 Plasmid 55,pp.58-63に記載されており、表9に簡単に記載されている。pKORの利点は、特定の制限酵素の制限なしにインサートをクローニングできる能力である。
BioPlx-01は、アンピシリン(50μg/mLおよび100μg/mL)、クロラムフェニコール(10μg/mL)、およびエリスロマイシンに感受性である(Drury 1965)。一実施形態では、クロラムフェニコール(cat+)遺伝子を使用して、組み込みプロセス中にクロラムフェニコールプレート上の形質転換体を選択する。
次のエレメントをタンデムに含むシャトルベクターpTK1でプラスミドを調製する:[aTTB2]-[置き換える標的領域の上流の1Kbの配列]-[KSカセット-AmpR]-[標的領域の下流の1Kbの配列]Bae et al.,2006の改変によるATTB1。制限酵素でこのプラスミドからフラグメントを削除し、それを単離する。「KSカセット」は、実際にはKSの1つまたは2つのコピーであってよいが、遺伝的安定性試験の結果は保留されている。
プラスミドPKOR1を使用してステップ3のフラグメントのin vitro組換えを行い、組換え混合物をDH5αにトランスフェクトし、制限マッピングを使用してE.coliで標準的なスクリーニング方法により目的のプラスミドコンストラクトを取得し、構築を確認する。
RN4220にプラスミドをエレクトロポレーションする。このようにトランスフェクトされたRN4220からプラスミドDNAを単離し、このDNAをBioPlx-01にエレクトロポレーションし、クロラムフェニコール(10μg/mL)を含むTSAプレートで形質転換体を選択する。
菌を非許容温度(43℃)に移行して、標的部位へのプラスミド組み込みを促進し、クロラムフェニコールプレート(10μg/mL)でコロニーを選択する。
許容温度(30℃)でステップ6からのコロニー分離株を増殖させ、プラスミドの切除を促進し、2μg/mLおよび3μg/mLのアンヒドロテトラサイクリン(aTc)寒天上に播種して、標的遺伝子が組み込まれ、プラスミドが削除および失われたコロニーを取得する(逆選択ステップ)。2μg/mL以上のaTcを含むプレートで増殖する任意のコロニーにはプラスミドが含まれていない。これは、プラスミドバックボーンが致命的なaTc抑制解除可能なSecYアンチセンス遺伝子が含まれているためである。
KS株からゲノムDNAを単離し、ノックインカセットと隣接構造をPCR(およびPCRアンプリコンのシーケンシング)で確認する。
確認したら、まずTSB中で細胞を増殖させ、次にヒトの血液または血清に移行して、TSA中でのCFUプレーティングアッセイにより死亡率を決定することにより、細胞死率アッセイを実施する(10日間)。
血液、血清、TSB中における標的遺伝子の発現変化を確認する。
これらの方法で作成された合成微生物BioPlx-XXによって動物実験を行うことができる。キルスイッチ株機能を試験するためのIn vivo機能研究が行うことができる。可能な研究には、wt BioPlx-01対KS株の静脈内または腹腔内注射の病原性の違いを示すためのマウス研究が含まれる。in vitro皮膚コロニー化試験も行わうことができる。マウスでの追加の試験には、LD50試験が含まれ、BioPlx-01対BioPlx-XXが行われる。別の例として、ラットまたはその他の:コロニー形成試験では、BioPlx-01対BioPlx-XXが行われる。
いくつかの実施形態では、BioPlx-01から合成Staphylococcus aureus株を調製する方法が提供され、CRISPR-Cas誘導相同組換え修復を使用して、長期安定発現のための最適なKS候補の直接挿入を含む。いくつかの実施形態では、BioPlx-01から合成黄色ブドウ球菌株を調製する方法であって、(1)コンピテントセルを取得することと、(2)CRISPRガイドRNA(gRNA)配列の設計および試験を行うこと、および同時にpCasSAを試験することと、(3)構成的レポーターによって制御される蛍光レポーターを使用して相同性依存修復テンプレートを設計および試験することと、(4)蛍光レポーターでKSプロモーターを確認することと、(5)KSをBioPlx-01に挿入して組み込みを検証することと、(6)有効性と寿命を試験することと、を含む、方法が提供される。任意選択的に、追加のKSカセットをBioPlx-01ゲノム内の別の場所に挿入することも行われる。
いくつかの実施形態では、合成微生物と、賦形剤または担体と、を含む組成物が提供される。組成物は、適切な担体マトリックス内で、経口、静脈内、口腔内、経鼻、粘膜、真皮または他の方法を含む、それらの特定の免疫原性または生物学的または免疫学的反応特性に適した任意の方法で投与できる。一実施形態では、組成物は、対象の真皮部位および/または粘膜部位への局所投与のために提供される。別の特定の実施形態は、本開示の組成物の経口投与を含む。
合成微生物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、皮膚軟化剤、結合剤、賦形剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、増粘剤、湿潤剤、または吸収剤と、を含む組成物が提供される。
上述の組成物または合成微生物のいずれも、キットの形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、キットは、生菌を収容する容器または凍結乾燥生菌を収容する容器を含む。キットには、培地を含む第2の容器を含めることができる。キットはまた、1つ以上の脱コロニー化剤を含み得る。キットはまた、組成物を投与するための説明書を含み得る。特定の実施形態では、細菌株を組成物の他の成分と混合するための説明書が提供される。いくつかの実施形態では、キットは、微生物組成物を対象に適用するためのアプリケーターをさらに含む。
特定の実施形態では、組成物は、溶液組成物である局所投与のために、または溶液組成物への再構成のために提供される。一実施形態では、組成物は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの水溶液中の、約1×105~1×1012cfu/ml、1×106~1×1010cfu/ml、または1.2×107~1.2×109CFU/mLの合成微生物を含み得る。対象の予備的な刺激試験には、より低い用量を使用することができる。
いくつかの実施形態では、マイクロバイオーム(ナノファクトリー)の部位で所望の物質の生成を生み出す方法が提供される。ナノファクトリー分子改変を含み得る合成微生物が提供される。「ナノファクトリー」という用語は、生成物-タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸もしくは核酸などの一次生成物、または有益な効果をもたらす小分子などの二次生成物のいずれか-の生成をもたらす標的微生物の分子改変を指す。生成物は合成微生物から分泌されてもよいし、封入体の形態であってもよい。そのようなナノファクトリー細菌株は、以下を含む幅広い永続的な利点を宿主対象に提供する可能性がある:(i)宿主が以前に欠損していた細胞産物および酵素の取得、(ii)多様な治療的および予防的利益のための微生物学的に製造された小分子、ポリペプチド、またはタンパク質医薬品の送達システムの取得。本明細書に記載されるように、バイオームに永続的に組み込まれる場合、そのようなナノファクトリー細菌株は、直接の生成物適用よりも、生成物の有用な永続的な代替定常状態生産を提供するであろう。
いくつかの実施形態では、既存のコロニー形成を、望ましくない病原性または抗生物質耐性遺伝子の遺伝的移入を受け入れることができない合成細菌株で置き換える方法が提供される。「病原性ブロック」または「Vブロック」を含み得る合成微生物が提供される。「病原性ブロック」または「Vブロック」という用語は、微生物が他の株または種から外来DNAを受け入れる能力が低下し、外因性の病原性または抗生物質耐性遺伝子を獲得する能力が低下した微生物を効果的にもたらす微生物の分子改変を指す。
そのような「病原性ブロック」操作株は、脱コロニー化イベントの後にマイクロバイオームに組み込むことができ、競争排除のプロセスを通じて、望ましくない病原性または抗生物質耐性特性を再取得することなく、その特定のニッチ内の主要株としてしばらく留まることができる。マイクロバイオーム内の潜在的な病原体に対して実行されるそのような概念は、水平伝播方式で病原性も抗菌耐性遺伝子も獲得できない安定したマイクロバイオームをもたらし、マイクロバイオームの全体をより堅牢にして変換可能性を低下させる。
この同じ技術は、細菌細胞に脅威を与えないDNA配列を標的とするように操作できるが、いったん取得すると、生物は疾患を引き起こし、以前は居住性が低かった環境で存続することができる。Cas-9酵素をゲノムに統合するか、可能であれば内因性のCas-9を利用して、抗生物質耐性遺伝子を標的とする構成的に発現したガイドRNAをゲノムに導入することが可能である。標的遺伝子が遺伝子水平伝播などによって細胞に導入されると、入ってくるDNAが切断され、ゲノムに組み込まれたい、機能的なペプチドを生成したりできなくなる。CRISPR-Casシステムが標的とする前に遺伝子がゲノムに組み込まれた場合、操作されたCRISPR-Casシステムはそれをゲノムで見つけ、標的化された場所で配列を切断し、生存不能な細胞を作り、抗生物質耐性カセットの拡散を停止する。
臨床研究-抑制および置き換え
臨床研究は、MRSA陽性の対象を特定し、MRSA株を抑制し、Bioplx-01(すなわち、MSSA 502a)を投与してMRSAを置き換え、対象のMRSA再発を定期的に再検査するように設計された。研究集団は、主にメーラト地域の医療関係者と医学生から集められた。症状のある対象はこの研究に登録されていない。
1)一般集団における無症候性Staphylococcus aureusとMRSAの発生率を決定する-Meerut、UP(北インド)-この研究のさらなる段階のために参加者を適格とする。
2)BioPlx脱コロニー化された参加者におけるMRSA再発率を決定する。
3)BioPlx01-WT再コロニー形成された参加者のMRSA再発率を決定する。
4)MRSA再発の防止におけるBioPlx01-WTの永続性を決定する(8および12週間まで);
5)許容される研究の再発レベル=40%、目標の再発レベル=20%。
脱コロニー化
最初に、参加者に対して完全な脱コロニー化が行われる。以下は、主要な部位におけるMRSA根絶の確認である。全身の脱コロニー化はクロルヘキシジンで行われ、鼻の脱コロニー化はムピロシンで行われ、「脱コロニー化プロトコル」のセクションにある通りにリステリンオリジナルの防腐剤でうがいされる。脱コロニー化手順の全過程(5日間)の後、確認MRSA試験が実施され、主要な領域にMRSAが存在しないことを確認し、Staphylococcus aureus試験が実施され、コロニー化後のStaphylococcus aureusレベルに関する情報を収集する。参加者は5日間の脱コロニー化プロセスを経、それは研究担当者によって管理され、観察された。皮膚の脱コロニー化は研究担当者によって行われ、1日1回、5日間以上の(1)クロルヘキサジンの全身スプレー塗布(4%)、(2)ムプリオシンによる鼻(粘膜)脱コロニー化(2%)、および(3)リステリンの適用による喉(粘膜)脱コロニー化が含まれる。参加者は、5日間の脱コロニー化プロセスを経、BioPlx Pvt Ltdのスタッフによって管理および監視される。
皮膚-クロルヘキサジン
鼻(粘膜)-ムプリオシン
喉(粘膜)-リステリン
脱コロニー化/再コロニー化後MRSA再発:0、群1=0、群2=0、群3=0。脱コロニー化後のMRSA陰性期間:18週間=16例:0再発; 17週間=18例:0再発。
有効性試験の対象は、ペニシリナーゼディスクを使用する置き換え用BioPlx 01 WTの存在を検出するために、Staphylococcus aureus陽性結果について試験された。結果を表11に示す。
上述のように、MRSA陽性の参加者は、試験監督者(Garg博士)によって有効性試験の対象として選択された。Staphylococcus aureus陽性の参加者は、研究監督者によって刺激研究のために選ばれた。MRSA患者はスクリーニングに多くの労力を必要とするため、研究の主な有効性評価のためにそれらを保存する試みが行われた。MRSA以外の陽性コロニー形成率は、スクリーニングされた全参加者の約33%~66%であるため、より豊富な供給があった。MRSAはStaphylococcus aureusの抗生物質耐性株であるため、Staphylococcus aureus陽性の参加者に対する刺激試験は、MRSA陽性の参加者に対する刺激試験と同等である。
有効性研究では、水に溶解して100mMリン酸緩衝液、2.7mM KClおよび137mM NaCl、pH7.4を25℃で提供するPBS(Fisher)BP2944100リン酸緩衝生理食塩水錠剤中のBioPlx-01(1.2×108CFU/mL)を使用した。
8×109CFU/mLの濃縮BioPlx-01ストックの10mLアリコートを完全に解凍し、完全に1分間振とうして混合した。この溶液8.5mLを無菌(室温)PBS275mLに加え、2.4×108CFU/mLのストックを生成した。これを転倒混和し、使用するまで4℃で保存した。有効性研究で使用されているように、PBSマトリックス1.2×108ワーキングソリューション-BioPlx-01を提供するために、「2.4×108CFU/mL」溶液のバイアルを激しく転倒混和し、その200mLを200mL PBSに加えて「1.2×108CFU/mL作業溶液-BioPlx-01」を作成する。この後者の溶液は、有効性研究の対象に適用された材料であった。ボトルにしっかりと蓋をし、振盪して混合し、使用するまで4℃で保管した。
この例では、プロモーター候補が評価された。MSSA株BioPlx-01における6つのプロモーター候補の誘導倍数および基礎発現を、ヒト全血および血清とのインキュベーションにより評価した。発現はハウスキーピング遺伝子(gyrB)に正規化され、液体トリプシン消化大豆ブロス(TSB)培地で対数増殖している細胞のものと比較された。
PhlgAは、血清および血液において高い上方制御を示し、鼻のコロニー形成中に下方制御を示したので、別の好ましいプロモーターとして選択された。Phlgの欠点の1つは、TSBの基礎発現でる。これはhlgAの発現クランプを含めることで対処できる。ペプチドHlgAは、宿主の赤血球と白血球を溶解する、分泌された孔形成毒素のサブユニットである。HlgA(クラスS)はHlgB(クラスF)と会合し、ガンマ溶血素とロイコシジンの両方を産生する株でAB毒素を形成する(HlgAとLukF-PVも複合体を形成できる)。
この実施例では、細胞死遺伝子候補は、第1の誘導性プロモーターを含む第1の調節領域に作動可能に連結された第1の細胞死遺伝子を含む少なくとも1つの分子改変を有する合成微生物を調製するために評価される。死遺伝子の相対的効力は不明である。最良の死遺伝子のように見えるものは、漏出性の発現のため、必ずしも最も強力なものではない。作用機序の多様性により、2つ以上の死遺伝子の組み合わせの相乗効果が失われる可能性がある。死遺伝子の候補には以下が含まれる:SprA1:膜破壊; sma1:ゲノム破壊;およびrsaE:中枢代謝を遮断する。死遺伝子のさまざまな組み合わせを表14に示す。これらのプラスミドは、PleuAおよびPhlgAによって駆動されるKSバリアントを試験するために作成およびシーケンシングされたプラスミドである。
すべてのゲル電気泳動アガロースゲルは、1×TAE緩衝液中1.0~2.0%アガロースで、製造元の説明書に従ってミドリグリーン(Nippon Genetics Europe GmbH)が追加されている。
1.次のように、pCN51ならびにsprA1、sma1、およびrsaEプラスミドのミニプレップ量を調製する。
A.株をLB+カルベニシリン(100μg/mL)プレートにストリークし、37℃で15~18時間インキュベートする。
B.LB+カルベニシリン(100μg/mL)の液体にそれぞれ単一のコロニーを接種し、37℃で15~18時間攪拌(240rpm)しながらインキュベートする。
C.製造元の説明書に従って、Qiagenスピンミニプレップキットで各株の5×複製ミニプレップを調製し、各カラムからDNAを30μLで溶出し、複製プラスミドプレップを一緒にプールする(-20℃でDNAを凍結)。
2.1.PstIとEcoRIでpCN51を切断して直線状にする(37℃、30分)。予想されるサイズは約6400bpである(マルチクローニング部位(MCS)からの35bpフラグメントが脱落/ゲル上で可視化されない)。
2.2.KCN1とBamHIでpCN51プラスミドを切断して、直線状にする(37℃、30分)。予想されるサイズは6400bpである(MCSからの35bpフラグメントが脱落/ゲル上で可視化されない)。
2.3 DNA2.0からのsprA1プラスミドをPst1とEcoRIで切断し、目的の233bp sprA1インサートを遊離させる。
2.4 DNA2.0からのsprA1プラスミドをKpn1とBamHIで切断し、目的の233bp sprA1インサートを遊離させる。
2.5.記載されているように、DNA消化中に電気泳動用の1.5%アガロースゲルであるゲルを注ぐ。
2.6.4つの反応すべてと、1kbプラスDNAサイズラダーに、8μLの6×ローディング色素を添加する(30μLに3μL)。
2.7.100Vで1.5時間ゲルを泳動する。
2.8.清浄なかみそりの刃で上述の目的のバンドを切り抜く。
2.9.Qiagenゲル抽出キットの3倍量の緩衝液QGでスライスを溶解し(56℃)、時々ボルテックスする。
2.10.対のベクターを単離し、1つのカラムに一緒に挿入し、Qiagenの溶出緩衝液30μl中に材料を溶出する。
A.Pst1+EcoRIインサートとpCN51 Pst1/EcoRIベクター。
B.Kpn1+BamHIインサートとpCN51 Kpn1/BamHI。
2.11 発泡スチロールの箱の中で500mLのRT水に氷を加えることにより、ウォーターバスをセットアップする。16℃に達するのに十分な氷を追加する。
2.12.3.4μLの10 XT4 DNAリガーゼ緩衝液を加え、混合する。1μLのT4 DNAリガーゼ(NEBからの4×105U/mLストック)を添加し、16℃で2時間インキュベートする。
2.13 エレクトロポレーションユニットを1500V/200オーム/25μFに設定する。
2.14.2バイアルのDH5α E.coliを解凍し、それぞれに40μLを2つのエッペンドルフチューブに追加する。2エレクトロポレーションキュベットを氷上で冷却する。
2.15.1μLの未希釈ライゲーションを40μLの解凍したDH5α E.coliに添加し、氷冷した1mmギャップのエレクトロポレーションキュベットに移す。
2.16.準備する:1mLピペットに1mLのSOC培地、無菌1mLチップ、および2つの無菌14mL培養チューブ
2.17.細胞をエレクトロポレーションし(最初にライゲーションA)、次にASAPで1mLのSOCをキュベットに加え、ピペットで6回上下し、全量を新しい14mL培養チューブに移して回収する。ライゲーションBのエレクトロポレーションのためにこのプロセスを繰り返す。2つの回収試料を37℃の振とうウォーターバスに1時間入れる。
2.18.細胞が回復する間、2 LB+カベニシリン(100μg/mL)寒天プレートを37℃のインキュベーター(加湿されていない)で蓋を少し外して逆さにする
2.19.1時間の回復期間後、それに応じてLB+カベニシリン(1050μg/mL)寒天プレートを取り外してラベルを付け、ウォーターバスから14mLチューブを回収する。
2.20.滅菌ガラスビーズを使用して、1mLの各回復混合物150μLをプレートに延展する。
2.21 プレートを37℃のインキュベーターに16~18時間置く。
2.22.以下ののコロニー数を記録する
ライゲーションA(Pcad::sprA1フォワード)および
ライゲーションB(Pcad::sprA1リバース)。
3.1 スクリーニングする6つのコロニーを選ぶ
3.2 ライゲーションAのコロニー6個とライゲーションBのコロニー6個を、それぞれ14mL培養チューブ内の液体LB+カベニシリン(1050μg/mL)3mLに播種する。
3.3 37℃で16時間振とうする。
3.4 製造元の説明書に従ってQiagenスピンミニキットを使用してプラスミドDNAを単離し、40μLの溶出緩衝液にDNAを溶出する。
3.5 12個のプラスミドDNAをそれぞれ以下の5μLで消化する。
A.PST1+ECOR1
B.Kpn1+BamHI
C.Xmn1のみ
Pst1+EcoRIの場合、7つの反応物を混合する。5μLのDNA溶液を15μLの消化液に添加し、37℃で2時間インキュベートする。Kpn1+BamHIおよびXmn1の消化についても同じようにする。
1.Qiagenの「All prep」キットを使用して、BioPlx-01の対数期培養からgDNAを抽出する。
2.pph1 SprA1をSph1とPst1で消化して、カドミウム誘導性プロモーター(Pcad)を脱落させる。
3.上流にSph1制限配列、下流にPst-1制限配列を含むPCRプライマーを使用して、Bioplx-01 gDNAからのleuA調節領域(PleuA)をPCR増幅する。(以下のTKO1およびTKO3配列、またはバックアップTKO2+TKO4)。前述のようにゲル電気泳動で制限を検証する。
PCR混合物:
BioPlx-01からの1.0μLのgDNA 50ng/μL
25.0μLのdI水
10.0μLの5×HF緩衝液
5.0μLの2mM dTNPミックス
4.0μLのプライマーTKO1(5pmol/μLストック)
4.0μLのTKO3(5pmol/μLストック)
1.0μLのphusionポリメラーゼNEB
_________________________
合計50.0μL
サイクル:
98℃で2分間
20サイクル:98℃15秒--64℃30秒--72℃1分
15サイクル:98℃で15秒--55℃で30秒--72℃で1分
保持:4℃、無期限
4.上流にSph1制限配列、下流にPst-1制限配列を含むPCRプライマーを使用して、Bioplx-01 gDNAからのhlgA調節領域(PhlgA)をPCR増幅する。(TKO9およびTKO11またはバックアップセットTKO10またはTKO12)。プライマーの同一性を除いて、PCR条件は上記のPleuAと同じである。
5.Qiagen PCRクリーンアップキットを使用して、PCR反応物を清浄化し、43μLの溶出緩衝液に溶出する
6.ステップ3からのPleuAPCR産物とステップ4からのPhlgAPCR産物をSPH1およびPstIで切断する。5μLの10X CutSmart(NEB)とそれぞれ1μLのSph1とPst1を添加し、37℃で2時間インキュベートして、これを行う。
7.Sph1/Pst1でpTK1を消化する。
8.pTK1 Sph/Pst消化物とSph/Pst消化したPleuAとPhlgAを1.5%アガロースゲルで分画し、約6000 pTK1バックボーンとPleuA(390 bp)とPhlgA(253bp)フラグメントを清浄な剃刀の刃で切り出す。
9.pTK1バックボーンスライスを2つに分割し、半分をLeuAスライスと混合し、残りの半分をHlgAスライスと混合する。一緒に溶かし、Qiagenゲル抽出キットを使用して一緒に単離する。それぞれ30uL EBに溶出する。
10.10X T4 DNAリガーゼ緩衝液3.4μLとT4 DNAリガーゼ1μLを添加し、16℃で少なくとも1時間インキュベートする。
11.エレクトロポレーション、回収、およびコロニー播種については、セクション2.13~2.22の手順に従う。
12.2つのライゲーションは、順方向(pTK3)にPleuA::sprA1 wtおよび順方向(pTK6)にPhlgA::sprA1 wtを生成することを目的とする。
1.gDNA単離キットを使用して、BioPlx-01の対数期培養からgDNAを抽出する。
2.Sph1とPst1でpTK2(センスsprA1)を消化し、Pcadを脱落させる(消化条件については上記を参照されたい)。
3.Sph1/Pst1で消化された上からのPleuAフラグメントをSph1/Pst1で消化されたpTK2に挿入して、PleuA::sprA1 wtを逆方向(pTK4)で生成する。ゲル抽出、ライゲーション、およびエレクトロポレーションプロセスの詳細は、上記のクローニングのセクション2と同じである。
3.1 スクリーニングのために各ライゲーションの6つのコロニーを選ぶ
3.2 6つのpTK3コロニーと6つpTK4と6つのpTK6を、それぞれ14mL培養チューブ内のLB+カベニシリン(100μg/mL)3mLに接種する。
3.3 攪拌しながら16時間(37℃、240rpm)インキュベートする。
3.4 ミニプレップキットを使用してプラスミドDNAを単離し、40μLの溶出緩衝液でDNAを溶出する。
3.5 次のように18個のプラスミドDNAのそれぞれを5μLで消化する(ピペッティングエラーを考慮して20回の反応に十分な消化反応混合物を調製する)。
A.Sph1+Pst1
B.Xmn1。
5μLのDNAを15μLの消化反応液に添加し、37℃で2時間インキュベートする
3.6 ゲル電気泳動で消化を検証し、
pTK3、pTK4、およびpTK6の予想されるゲルパターンと比較する。
1.上記で調製したBioPlx-01のgDNAを使用する。
2.上流にEcoRI制限配列、下流にBamHI制限配列を持つプライマーを使用して、BioPlx-01ゲノムDNAからclfB RR(PclfB)をPCR増幅する(プライマー:TKO5およびTKO7)
PCR混合液(総容量50μL)
BioPlx-01からの1.0μLのgDNA 50ng/μL
25.0μLのdI水
10.0μLの5×HF緩衝液(NEB)
5.0μLの2mM dTNPミックス
4.0μLのプライマーTKO5(5pmol/μLストック)
4.0μLのTKO7(5pmol/μLストック)
1.0μLのphusionポリメラーゼ(NEB)
サイクル:
98℃で2分間
20サイクル:98℃15秒--64℃30秒--72℃1分
15サイクル:98℃で15秒--55℃で30秒--72℃で1分
保持:4℃、無期限
3.前述のように、ゲル電気泳動には5μLのPCR反応物を使用する。
4.PCRクリーンアップキットを使用して、PCR反応物を清浄化し、30μLの溶出緩衝液で溶出する。
5.BamH1とEcoR1でPclfBPCR産物を消化し、それをEcoR1/BamH1で消化されたpTK3バックボーンに挿入してpTK5を生成する。このプラスミドには、PleuAによって制御されるsprA1と、PclfBによって制御されるsprA1ASが含まれる。同じPclfBフラグメントを使用して、EcoR1/BamH1で消化したpTK6に挿入して、pTK7を生成する。このプラスミドには、PhlgAによって制御されるsprA1と、PclfBSprA1によって制御されるsprA1ASが含まれる。
ゲル抽出、ライゲーション、およびエレクトロポレーションプロセスの詳細は、上記のクローニングのセクション2と同じである。
3.1 ライゲーションpTK5の6コロニーとライゲーションpTK7の6コロニーを、14mL培養チューブ内のLB+カベニシリン(100μg/mL)3mLに播種する。
3.3 攪拌しながら16時間(37℃、240rpm)インキュベートする。
3.3 ミニプレップキットを使用してプラスミドDNAを単離し、40μLの溶出緩衝液中にDNAを溶出する。
3.5 12個のプラスミドDNAをそれぞれ以下の5μLで消化する。
A.BamHI + EcoRI
B.Xmn1のみ
メーカーの推奨に従って、BamHI/EcoRIとXmn1で消化反応混合物を調製する。
5μLのプラスミド溶液を15μLの消化反応液に添加し、37℃で2時間インキュベートする。前述のようにゲル電気泳動で消化を検証する。
sma1遺伝子は、上流にPst1制限部位、下流にEcoR1制限部位を有するDNA2.0から注文し、以下への挿入を可能にした。
●Pcad::smaIを作成するためのpCN51はpTK8をもたらす
●Pst1/EcoR1を使用してsprA1を削除したpTK6により、PhlgA-sma1が作成され、pTK9をもたらす
●Pst1/EcoR1でsprA1を削除したpTK3により、PleuA-sma1が作成され、pTK10をもたらす
1.pCN51、pTK6、およびpTK3をPst1およびEcoR1 bysprA1で消化する。37℃で2時間それぞれインキュベートする。
2.Pst1とEcoR1で遺伝子を含む注文されたプラスミドを消化して(37℃で2時間)、sma1フラグメントを生成する。ゲル電気泳動で消化を検証する(予想フラグメントサイズは757bp)。
3.ゲル抽出、ライゲーション、エレクトロポレーション、回復、および抗生物質の選択については、ステップ2.5~2.22に従う。
3.1 ライゲーションpTK8の6コロニーとライゲーションpTK9の6コロニーとライゲーションpTK10の6コロニーを、14mL培養チューブ内のLB+カベニシリン(100μg/mL)3mLに播種する。
3.3 攪拌しながら16時間(37℃、240rpm)インキュベートする。
3.3 ミニプレップキットを使用してプラスミドDNAを単離し、40μLの溶出緩衝液中にDNAを溶出する。
3.5 12個のプラスミドDNAをそれぞれ以下の5μLで消化する。
A.Pst1およびEcoRI
B.Sph1およびXcm1
C.Xmn1のみ
前述の制限反応およびゲル電気泳動手順に従う。
rsaE遺伝子は、上流のPst1制限部位と下流のEcoR1制限部位を有するDNA2.0から注文し、次のプラスミドへの挿入を可能にした。
●Pcad-rsaEを作成するためのpCN51はpTK11をもたらす
●Pst1/EcoR1制限によりsprA1が削除されたpTK6により、PhlgA-rsaEが作成され、pTK12をもたらす
●Pst1/EcoR1制限によりsprA1SprA1が削除されたpTK3により、PleuA-rsaEが作成され、pTK13をもたらす
1.前のセクションで説明したように、pCN1、pTK6、およびpTK3をPst1およびEcoRI sprA1で消化する。
2.メーカーの提案に従って、rsaE Pst1およびEcoR1を含む注文したDNAを消化する。
ゲル電気泳動で消化を確認する(rsaEフラグメントは142bpであるはずである)。
3.ゲル単離、ライゲーション、エレクトロポレーション、回復、および抗生物質の選択については、ステップ2.5~2.22に従う。
ここでは、カドミウム誘導プロモーター(Pcad)、Blaターミネーター、E.coliのアンピシリン耐性、Staphylococcus aureusのエリスロマイシン耐性があるため、pCN51がベクターバックボーンとして採用される。Drutz 1965では、502aは2μg/mLのエリスロマイシンに感受性であることが示された。
1.Kpn1とBamHIでpTK1のインサートを切り出し、Kpn1とBamHIで消化したpCN51に挿入する。これにより、毒素遺伝子のアンチセンス方向が作成され、毒素がカドミウムで誘導されるかどうかにかかわらず、毒素はまったく発現されない。製品はpTK2である。
1.Sph1とPst1でpTK1(センスsprA1)を消化して、Pcadを脱落させる。
2.PCRは、上流Sph1制限部位とPst1下流制限部位を含むPCRプライマーを使用して、502a株からhlgA調節領域(PhlgA)を増幅する。(プライマー:TKO1およびTKO2)
3.PhlgA PCR産物をSph1とPst1で切り出し、それをSph1/Pst1で消化したpTK1に挿入して、順方向にPhlgA::sprA1 wtを生成し、pTK3を生成する。
1.STK1とPst1でpTK2(逆向きsprA1)を消化して、カドミウムプロモーターを脱落させる。
2.同じSph1/Pst1で消化したPhlgA PCR産物を挿入する。これにより、逆方向のSprA1が提供される。
1.プライマーを使用して502a gDNAからPclfBをPCRで増幅し、上流のEcoR1制限部位とBamHIの下流制限部位を生成する。
2.EcoR1とBamHIでpTK3を消化し、EcoR1/BamHIで消化したPclfBを挿入する。
MQGFKEKHQELKKALCQIGLMRSISEVKQLNIA 配列番号113
1.Sph1とPst1でpTK1(センスsprA1を含む)を消化して、Pcadを脱落させる。
2.上流Sph1制限部位と下流Pst1制限部位(プライマー:TKO5およびTKO6)を含むPCRプライマーを使用して、Staphylococcus aureus 502a gDNAからのPleuAをPCR増幅する。
3.PleuA PCR産物をSph1とPst1で消化し、それをSph1/Pst1で消化したpTK1に挿入して、順方向にPleuA::SprA1 wtを生成し、pTK6を生成する。
エレクトロコンピテント細菌は、対数期の細胞を採取し、滅菌脱イオン水で広範囲に洗浄して、導電率を下げ、細胞をエレクトロポレーションプロセスに適した浸透状態にすることで調製される。
形質転換の手法は、Chen,W.,et al.2017,Rapid and Efficient Genome Editing in Staphylococcus aureus by Using an Engineered CRISPR/Cas9 Systemから採用されている。。J Am Chem Soc 139,3790-3795.手元にある材料:50μg/mlカナマイシンを含むLB寒天プレート。12クローンのPCRスクリーニング用のシーケンシングプライマー;カナマイシン、細菌増殖用滅菌チューブを有するTSBブロス、コロニーPCRを行うためのPCR試薬(500μlのマスターミックス)、およびPCRグレードH2O。
1.インサートのDNAシーケンシング
TKO13からTKO20までのプライマーは、これらの13個のプラスミドのインサートをシーケンシングするためにさまざまに使用される。各プラスミドに使用するプライマーを表15に示す。キル遺伝子インサートはDNA2.0から取得される。PleuAおよびPhlgAプロモーターをPCRで増幅し、これらのフラグメントのポリメラーゼエラーの可能性を評価した。
2.1 生のクロマトグラムが検査され、高品質の領域(非常に高い信号/ノイズと良好なピーク分離)のみが、組み立てプロセスで使用するために選択される。
エレクトロコンピテント細菌は、対数期の細胞を採取し、滅菌脱イオン水で広範囲に洗浄して、導電率を下げ、細胞をエレクトロポレーションプロセスに適した浸透状態にすることで調製される。
1.500mLオレンジキャップ付きV底コーニング遠心分離ボトル
1.新規にストリークした抗生物質を含まないプレートから、250mLのTSB培地に各株を接種し、攪拌しながらインキュベートする(37℃、250rpm)。
この例では、Addgene(Addgene plasmid repository,Cambridge,MA)からStaphylococcus aureus(pCasSA)に有効なCRISPR-Casシステムが取得され、以前の実験から標的とする遺伝子間領域を特定し、最後に遺伝子間領域を目的とするgRNAを設計および試験する。
Staphylococcus aureusの標的遺伝子のNGG(NGGはスペーサーに含まれない)の前に20bpのスペーサー配列を選択する(40%~60%のGC比が最適である)。2つのオリゴを以下の形式で(上述のように)合成する。
表17に示すようにリン酸化混合物を調製する。
c.アニーリング
2.5μlの1M NaClをリン酸化オリゴペアに追加する。
95℃で3分間インキュベートし、ゆっくりと室温まで冷却する(サーモサイクラーを使用)。(代替的に、ヒートブロックを使用して、ブロックをヒーターから取り出し、2時間自然冷却させる。)ddH2Oを使用して、アニールしたオリゴを20倍に希釈する。
表18に示すように1~2ugのpCas9をBsaI(NEB)で消化する。
表19に示すようにライゲーション混合物を調製する。
カナマイシン(50ug/mL)を含むLB寒天プレート上に細胞を播種することにより、プラスミドの取り込みを選択する。注:pCasSAプラスミドは、E.coliを30℃で非常にゆっくりと増殖させるため、コロニーを確認するためにプレートを24~36時間インキュベートする必要がある場合がある。
上記の手順6で生成されたテンプレートで21BPC FOR(配列番号63)および22BPC REV(配列番号64)を使用して試験する。
上述で生成したPCR産物をシーケンシング用に調製する。メーカーのプロトコールに従ってスピンカラムクリーンアップキットを使用してPCR反応物をクリーンアップする。
a.相同アームは、上記で同定された約600bpの遺伝子間領域に対応するさまざまな長さ(200、300、および400bp)で設計されている。生存能力の証明のために、蛍光レポーター遺伝子(例えば、mCherry)が構成的プロモーター(rspL)の制御下に挿入される。プロモーターとレポーターは、導入遺伝子スワッピングを可能にするために制限部位(Not1およびXma1)に隣接する。現在の設計には単一の停止コドンが含まれている。必要に応じて、追加の停止コドンを追加できる。コンストラクトは、ATUM(以前のDNA2.0)を介して設計および注文される。この配列全体(相同アーム+プロモーター+mCherry)は、Xho1およびXba1制限部位を使用してpCasSAベクターに配置される。
完全なpCasSA-XX-XXXベクターが組み立てられ、Staphylococcus aureus株に形質転換されたら、次のことを確認する。1)mCherryの発現、および2)mCherry配列のゲノムの取り込み。現在、これらを確認する実行可能な方法がいくつかある。注:mCherryの発現は、プラスミドを維持する細菌だけでなく、組み込みが成功したバクテリアでも発生するはずである。これらを区別するために、2つを区別できるPCRの場合を除いて、プラスミドを修復(削除)する必要がある。
mCherryフルオロフォアは、約587nmの光で励起され、約610nmを放射する。
組み込みを確認するために挿入された領域全体でPCR。増幅用に設計されたプライマー:挿入領域全体(41/42および43/44)。mCherry(51/45)の存在を試験する。ゲノムDNAの存在を確認する(TKO 1/3)。挿入とmCherryプライマーの混合とマッチングは、mCherryの組み込みの試験にも役立つ。
蛍光レポーターは、組換えアプローチで同定されたプロモーター(PleuA、Phlgaなど)の制御下にある。この組み合わせにより、選択したプロモーターの有効性を測定可能な(陽性)結果で試験できる。好ましくは、mCherryは、pCN51バックボーンに基づくコンストラクト中に配置されるであろう。この組み合わせを使用して、考えられる複数の問題を試験する。
選択したKSは、各配列に隣接するNot1およびXma1制限部位を使用してpCasSAベクターに挿入される。pTKは、Xma1制限部位を付加するプライマーBP-40を使用して増幅される。KSはStaphylococcus aureus 502a細胞に挿入され、ゲノムの組み込みが検証される。組み込まれた細胞は、プラスミドが回復し、血液/血清に曝されたときにKS活性について試験される。次いで、「BioPlx-XX」と名付けられたKS細胞を、本明細書に記載されるように継代して、寿命および生存能力を分析する。
KSを有するKS細胞BioPlx-XXは、TSB中でBioPlx-01(Staphylococcus aureus 502a WT)と並列して増殖させ、次いで洗浄し、新鮮なヒト血清に移す。KS株は移動直後に「フラットライン」になるが、WT株は血清中で増殖し始める。
この実験は、BioPlx-XXのKSが、in vitro増殖中に表現型および遺伝子型的に安定していることを示すために実行される。
1.11、17、41の倍加の各時点からのBioPlx-02細胞の試料を見出す。ステップ5Aを参照されたい。
概要。この実施例では、潜在的なStaphylococcus aureusプロモーターを血液および/または血清中の活性について試験した。候補プロモーターは、血液または血清への曝露後の遺伝子発現の上方制御に基づいて、文献から選択された。次いで、これらのプロモーターを、プロモーターが活性化されると蛍光を発するレポーター分子、緑色蛍光タンパク質(GFP)の上流にクローニングした。いくつかの増殖ステップの後、このプロモーター-GFPカセットを含むStaphylococcus aureus細胞を血液または血清に曝露し、GFPの活性を蛍光顕微鏡で観察した。このスクリーニングの結果は、キルスイッチ、病原性ブロック、ナノファクトリーなどの分子改変を調節するために使用できる、血液および/または血清におけるさまざまな程度の活性を持ついくつかのプロモーターを示している。
クローニング文献から選択された各血液または血清応答性遺伝子について、開始コドンのすぐ上流にある300塩基対の配列をプロモーター領域として選択した。プロモーターは502aStaphylococcus aureusゲノムから増幅され、ギブソンアセンブリ(GA)または制限酵素(RE)消化のいずれかを使用してGFPの前にクローニングされた。ギブソンアセンブリでは、ベクターバックボーンに相同性のあるプライマーを使用してプロモーターを増幅した。以下の表では、プロモーターと一致するプライマー配列は大文字であるが、ベクターのバックボーンと相同なプライマー配列は小文字である。制限酵素消化のために、プロモーターは、SphIまたはPstI制限部位を持つプライマーを使用して増幅された。以下の表では、制限部位を含むプライマー配列が太字で示されている。ベクターのバックボーンであるプラスミドpCN56(BEI Resources)は、ギブソンアセンブリー用のPCRを使用して増幅するか、または制限酵素クローニングのために制限酵素で単純に消化した。dpsプロモーターがGFPで正常にクローニングされたことはない。複数回試行した後、dps-GFPカセット脱落した。スクリーニング用の最終プラスミドカセットは、pCN56-プロモーター-GFPである。プロモーターの増幅に使用したプライマーを表21に示す。ベクターバックボーンの増幅に使用したプライマーを表22に示す。
顕微鏡画像は蛍光顕微鏡の接眼レンズを通してiPhone(登録商標)で撮影された。
この実施例では、qRT PCRは、文献で血液および/または血清応答性であることが判明している20種類の内因性Staphylococcus aureus遺伝子に対して行われた。スクリーニングは、細胞死遺伝子を含むキルスイッチ分子改変の構築に使用するための候補血液および/または血清応答性プロモーターの同定を助けるために使用された。簡潔に述べると、502a細胞をTSB培地、血液、または血清中で増殖させ、RNAをさまざまな時点で抽出した。さらに、血液または血清では反応しないと予測されるStaphylococcus aureusの遺伝子がいくつか試験された。これらは、細胞死遺伝子に特異的な抗毒素に作動可能に連結される第2のプロモーターの候補であると考えられる。結果は、血液または血清で上方制御されているいくつかの遺伝子と、血液または血清で安定しているいくつかの遺伝子を示している。
この実施例ではまた、qRT PCRは、文献で血液および/または血清応答性であることが判明しているStaphylococcus aureus遺伝子をさらにスクリーニングするためにも実行される。簡潔に述べると、502a細胞をTSB培地、または血清中で増殖させ、RNAをさまざまな時点で抽出した。結果は、血清中で高度に上方制御されているいくつかの遺伝子を示している。本質的に、実験プロトコールは、cDNAに変換する前にRNA試料を正規化し、試料をT= 90分で収集したことを除いて、上記の実施例と同様であった。
試料をプローブして、経時的および異なる培地での遺伝子発現の変化を調べ、ハウスキーピング遺伝子であるgyrB、sigB、rho、または3つの平均で、ΔΔCt法を使用して正規化した。各RNA試料の遺伝子転写産物のCt値から、ハウスキーピング遺伝子転写産物のCt(閾値までのサイクル数)値を差し引いた。次いで、これらのΔCt値を初期時点に正規化した。TSBと血清の両方で90分の遺伝子発現は、T=0の値に正規化された。
この実施例では、候補細胞死遺伝子sprA1が、2つのStaphylococcus aureus株で2つの異なるプラスミドベースの誘導系を使用して評価された。
実施例17AStaph aureus細胞(RN4220)の細胞増殖の阻害剤としてのsprA1の初期試験は、カドミウム誘導性プロモーターを使用して行われた。spra1毒素遺伝子は、pCN51(pTK1)のカドミウムプロモーターの後ろにクローニングされた。pCN51ベクターは、カドミウム誘導性プロモーターを含む低コピープラスミドである。
CCCCTCACTACCGCAAATAGTGAGGGGATTGGTGTATAAGTAAATACTTATTTTCGTTGT(配列番号273)sprA1抗毒素遺伝子
カドミウムの最小サブ阻害濃度を決定する実験は、Staphylococcus aureus RN4220細胞を使用して、10nM、100nM、および1uMカドミウムを使用して2回繰り返した。2時間後、カドミウム試験の細胞増殖結果は1uMまで良好な耐性を示す(データ示さず)。
次の実験には、RN4220細胞に形質転換されたpCN51プラスミド(pTK1)のカドミウムプロモーターの後ろに毒素(sprA1)が含まれていた。500nMと1uMの両方の濃度を、2つのpTK1クローンピックとRN4220細胞(wt)で試験した。wt RN4220細胞の一晩培養物およびRN4220細胞におけるpTK1の2つのクローンを0.5ODに希釈した。野生型(WT)RN4220細胞を3ml/チューブで3本の培養チューブに分けた。2本のチューブに500nMと1uMのカドミウムを接種し、誘導後2時間でODを読み取った。各pTK1クローンを、3ml/チューブで3本の培養チューブに分割した(合計6本のチューブ)。各pTK1クローンは500nmと1uMで誘導され、1つは対照である。誘導後2時間でODを読み取った。結果を表27および図14に示す。
誘導文献では、100ng/mlのATcでの誘導が有効であることを示しているため、これらの実験では、この濃度を誘導用に選択した。各セットからの1つのチューブは、100ng/mlの最終濃度で誘導された。エタノール中の1mg/ml ATcストックをEtOHで100ug/mlに希釈した。最終的に100ng/mlになるように1マイクロリットルを適切なチューブに加えた。
この実施例は、Staphylococcus aureus502aのキルスイッチに使用できるさまざまな候補細胞死毒素遺伝子の有効性を示す。この実験には、プラスミドベースの誘導性毒素発現を使用した。pRAB11は、Staph aureus Staphylococcus aureusの高コピープラスミドであり、Ptetプロモーターは、100ng/mLのAtC(アンヒドロテトラサイクリン)を添加することで抑制を解除し、高い転写率を可能にする。pRAB11は、Helle,Leonie,et al."Vectors for improved Tet repressor-dependent gradual gene induction or silencing in Staphylococcus aureus." Microbiology 157.12(2011):3314-3323に記載されている。4つの候補細胞死毒素遺伝子が評価のために選択された:sprA1、187-lysK、Holin、およびsprG。
-BP_068(502a pRAB11-Ptet-sprA1)
-BP_069(502a pRAB11-Ptet-187lysK)
-BP_070(502a pRAB11-Ptet-holin)
-BP_071(502a pRAB11-Ptet-sprG1)
-BP_001(502a wt)。
プラスミド構築は以下のように行った。
1)空のベクターをテンプレートとして使用し、プライマーBPC_670およびBPC_671を使用してpRAB11バックボーンをPCR増幅する。
2)PCRは合成されたプラスミドDNA(Genscript)から毒素遺伝子を増幅する。これにより、標的遺伝子の下流のプラスミドバックボーンに結合するプライマーを設計できるため、各遺伝子の両端に固有のプライマーを設計して注文する必要がなくなる。
3)プライマーペア
a)sprA-BPC_672/BPC_677
b)187-lysK-BPC_675/BPC_678
c)Holin-BPC_676/BPC_678
d)sprG-BPC_674/BPC_678
4)PCR産物を実行して正しいサイズを確認し、テンプレートDNAをDpnI(NEB)で消化し、Zymoスピンカラムで反応物をクリーンアップする。
5)ギブソンアセンブリーによってクリーンアップされたPCR産物を組み立て、メーカーのプロトコール(NEB)を使用してエレクトロコンピテントIM08BE.coli細胞に形質転換する。
6)プラスミド上のプロモーターと毒素の正しい配列を確認する。
7)配列検証済みのプラスミドをエレクトロコンピテントStaphylococcus aureusに形質転換する。
1)5mLのBHIブロス培地での各株の一晩培養を開始する。BP_068-BP_071株の培地に10ug/mLのクロラムフェニコールを加える。
2)一晩培養物を新鮮なBHIに1:100希釈する。BP_068-BP_071株の培地に10ug/mLのクロラムフェニコールを加える。37℃、250rpmで2時間振とう培養する。各株のプレートをストリークし、37℃で一晩インキュベートして、培養が良好であることを確認する。
3)2時間培養のOD600読み取り値を取得し、培養物を0.05のODに希釈する。
a)各株は、(4)BHIブロスを含む5mLチューブを受け取る
b)次の表は、記録されたODの読み取り値、および0.05のODまで新鮮な培養物に接種するために使用された各培養物の計算された量を示す。
5)培養液をODが0.5に達するまで37℃でインキュベートする。各株の2つのチューブに150ng/mLのアンヒドロテトラサイクリン(AtC)を添加し、それらに+の標識を付けて、誘導物質(抑制解除因子)を受け取ったことを示す。下記のように試料を採取して、さらに4時間細胞を増殖させ続ける。
6)T=30分、60分、120分、および240分でOD600の測定値を取得する。以下の表に値を記録する。
a)T=0、60分、および240分で希釈播種を実行し、次のプレート(BHI、BHI Chlor10、BHI Chlor10 + AtC 0.1)に正しい希釈を播種する。
1)毒素遺伝子が存在するプラスミドを含む株から増殖しているコロニーをBHI(Chlor 10、AtC 0.1)寒天プレートで同定する。T240からのプレートが最適である。
2)可能であれば、株ごとに8つのコロニーを選ぶ。コロニーを新しいBHI(Chlor 10、AtC 1)寒天プレートにパッチし、Staphylococcus aureus溶解手順を実行する。Q5/PhusionなどのHFポリメラーゼを使用してプライマーDR_215/DR_216を使用するコロニーPCRのテンプレートとして、溶解反応の5uLを使用する。
a)良好なバンドを生成する反応は、DpnI消化を1時間行い、PCR反応をカラム精製する。プライマーDR_215/DR_216を使用したシーケンシング用の精製済み製品を送付する。
概要。この実施例では、Staphylococcus aureus 502aバリアント株(BP_076)のゲノムからの緑色蛍光タンパク質(GFP)の発現が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)で確認された。gfp遺伝子は、テトラサイクリン誘導性プロモーター(Ptet)およびテトラサイクリンリプレッサータンパク質遺伝子(tetR)とともにゲノムに組み込まれた。組換え遺伝子の制御可能な発現を可能にするために、Ptet-gfp発現システムが自殺プラスミドpIMAYzを介してゲノムに導入された。野生型株(BP_001)は陰性対照として機能し、同じPtet-gfp発現系を持つ高コピープラスミドを担持する株は陽性対照として機能した。テトラサイクリンよりも毒性が低いため、アンヒドロテトラサイクリン(aTc)を使用して100ng/mLで発現を誘導した。
株
BP_001(Staphylococcus aureus 502a)
BP_055(SA 502a、p229_pRAB11-Ptet-GFP)
BP_076(SA 502a、ΔsprA1::Ptet-GFP)
1.Staph aureus Staphylococcus aureusのゲノムに改変を加えるには、まず必要な遺伝的エレメントをそれらの改変を行うことができるプラスミドに追加する必要がある。
2.プラスミドバックボーンは、E.coli-Staphylococcus aureusのシャトルベクターであるpIMAYzであり、クロラムフェニコール耐性、低複製E.coli複製起点、低複製温度感受性Staphylococcus aureus複製起点(30℃での許容複製、しかし37℃ではない)、Ptetプロモーターの制御下にあるsecY毒素、およびStaphylococcus aureusへの組み込み中の青/白スクリーニング用のlacZ遺伝子を含む。
3.プラスミドは、ギブソンアセンブリを使用して環状コンストラクトに組み立てられた直線状のPCR産物を使用して構築された
a.プライマーDR_022/DR_023を使用してpIMAYzベクターのバックボーンをPCR増幅し、下流のアセンブリーで使用するために直線状化する。バックグラウンドテンプレートDNAは、さらに使用する前に、製造元の説明書に従ってDpnI(NEB)で酵素消化する必要がある。
b.プライマーDR_255/DR_241を使用して、pRAB11プラスミドをテンプレートとして使用し、tetR-Ptet-GFP領域をPCR増幅する。
c.プライマーDR_256/DR_257、およびDR_240/DR_236を使用して、Staphylococcus aureus 502aゲノムからの1kb領域をPCR増幅する。これらは、Staphylococcus aureusゲノムに組み込む領域を標的にするホモロジーアームとして使用される。
d.これらの直線状フラグメントは、製造元の説明書に従ってギブソンアセンブリマスターミックス(NEB)で環状プラスミドに組み立てられ、IM08B細胞に形質転換される。
4.新しいプラスミドDNAの配列を確認できたら、エレクトロポレーションによるStaphylococcus aureus 502aへの形質転換に十分な量を得るために、50mLの培養を開始する。
5.相同組換えによる黄色ブドウ球菌への組み込み
a.1~5マイクログラムのプラスミドDNAを使用して、Staphylococcus aureusにエレクトロポレーションする。37℃で1時間回復し、BHI+10ug/mLクロラムフェニコールと100ug/mL x-Galに播種し、37℃で一晩インキュベートする。
b.翌日、複数の青いコロニーを選び、室温で5mLのBHIブロス培養を開始し、回転振とうユニットで12~20時間増殖させる。
c.BHI+1ug/mLアンヒドロテトラサイクリン(AtC)と100ug/mL X-galで段階希釈(通常は10-4~10-6)を実行して播種する。37℃で一晩インキュベートする。
d.翌日、BHI、BHI+1ug/mLアンヒドロテトラサイクリン(AtC)、および100ug/mL X-gal、およびBHI+10ug/mLクロラムフェニコールおよび100ug/mL x-Gal寒天プレートにパッチを当てて、白いコロニーを選択してスクリーニングし、クロラムフェニコール感受性とAtC耐性を確認する。
e.望ましい表現型を示すコロニーは、プライマーDR_237/DR_238を使用したPCRでスクリーニングする必要がある。新しい遺伝子を取り込んだコロニーは4.4kbのバンドを生成し、野生型に戻ったコロニーは2.86kbのバンドを含むはずである。正しい配列を確認するために、いくつかの陽性クローンのシーケンシングを行う必要があり、配列検証済みのクローンの1つを下流の実験で使用するためにピックアップする。
1.BHIブロス培地(5mL)で各株の一晩培養を開始し、攪拌しながらインキュベートする(37℃、240rpm)。クロラムフェニコール(最終濃度10μg/mL)をBP_055の培地に追加する。
2.一晩培養の光学密度(OD)を測定し、記録する。
培養物の光学密度(OD)を630nmで測定し、新規の培地をブランクとして使用した。一晩培養物のODを初期ODとして示す。表36に示すように、新しい培地5mLに移した接種物はODを0.05に低下させたため、新しい培養物は接種後2時間で指数増殖期になった。
4.攪拌しながら(37℃、240rpm)、ODが0.5~1に達するまでインキュベートする(「2時間培養」)。
5.t=0分のRNA試料の培養液1mLを取り出し、1.5mLマイクロチューブに移す。試料をスピンダウンし(16,000×g、1分、RT)、上清を吸引除去し、ペレットを200μLRNAlaterに再懸濁する。室温(RT)で数分間インキュベートした後、-20℃で保存する。
6.各株の最初の14mL培養チューブにaTc(4μL、100μg/mL)を追加する。誘導対象として各株の2番目のチューブに4μLの100%エタノールを追加する(aTcは100%エタノールに溶解した)。
7.他のサンプリング時点まで、培養物を攪拌しながら(37℃、240rpm)インキュベートする。
8.t=30分と90分でRNAサンプリングを繰り返し、t=90分でODを測定する。
qPCR試料処理およびデータ分析
上述の実施例のプロトコールに従って、Ambion RiboPure Bacteria Kitを使用して、RNALaterに保存された凍結細胞ペレットからRNAを抽出した。gfp発現レベルはハウスキーピング遺伝子gyrBに対して正規化され、ΔΔCt法を使用して定量された。表37のプライマー配列を参照されたい。
図20は、Staphylococcus aureusにゲノムを組み込むために構築されたプラスミド地図を示す。
表39は、野生型株BP_001の発現誘導前の閾値(CT)値までのサイクル数を示し、プラスミドベースのPtet-gfp BP_055担持株、およびPtet-gfp遺伝子改変株BP_076が示されている。閾値は0.4に設定された。
この実験では、TSBと比較してヒト血清で増殖させた場合の502aStaphylococcus aureusバリアント株BP_001 WTのRNAシーケンシングを実行して、循環系に入ったときに微生物内で発生する転写変化の全体的な理解を得た。RNAシーケンシングは、実験室の増殖培地とヒト血清から収集された試料に対して実行された。
この実験では、血清または血液中で増殖できないStaphylococus aureus(SA)502aの株を作製する目的で、血清応答性キルスイッチカセットを設計および構築した。このカセットは、SAの内因性sprA1毒素抗毒素システムをベースにしている。これは、毒素がアンチセンスRNAによって翻訳抑制される小さな膜ポリンペプチド(PepA1)であるタイプのIT/ATシステムである。アンチセンスRNAはsprA1の5’UTRに結合してRBSを覆い、一本鎖mRNAに結合してタンパク質を合成するその能力をブロックする。
502a-Staphylococcus aureus野生型
BP_011-502aΔsprA1-sprA1(AS)
BP_084-502aΔPsprA::PsbnA
1)SA 502aゲノムから相同領域をPCR増幅する
a.上流ホモロジーアーム-DR_233/DR_296
b.下流ホモロジーアーム-DR_280/DR_236
2)IDTから合成された直線状DNAフラグメントからPsbnA-sprA1をPCR増幅
a.PsbnA-sprA1-DR_297/DR_228
3)pIMAYzバックボーンベクターをPCR増幅する
a.DR_022/DR_023
4)製造元の説明書に従って、Qiagenキットですべての試薬をゲル精製する
5)直線状DNAフラグメントを環状プラスミドに組み立て、製造元の説明書に従ってエレクトロコンピテントIM08B大腸菌細胞に形質転換する
6)コロニーPCRを実行して、完全に組み立てられたプラスミドのコロニーをスクリーニングする
a.DR_117/DR_228(1571bpフラグメント)
7)複数の陽性コロニーを選び、培養物を一晩培養し、プラスミドをシーケンシングして、新しく組み立てられたプラスミドに変異がないことを確認する
8)配列確認済みのプラスミドをエレクトロコンピテントSA 502aに形質転換し、相同組換えを使用してSAゲノムを編集するためのプロトコールに従う
9)プライマー対DR_303/DR_304を使用して、組み込み体をPCRにより最終コロニーをスクリーニングする
a.正しいバンドサイズが観察された場合、PCR産物を配列確認のために送る。
材料
●BHI寒天(クロラムフェニコール10ug/mL)(X-Gal 100ug/mL)
●BHI寒天(AnhydroTet 1ug/mL)(X-Gal 100ug/mL)
●BHI寒天
●BHIブロス
●一次および二次組換えイベント後にコロニーをスクリーニングするプライマー
プロトコール
1.高濃度のpIMAYz組み込みプラスミドを調製する約25mLの一晩培養液を、(4)2倍容量のミニプレッププロトコールにスピンダウンする。これは、必要に応じて2つのカラムを通して精製し、DNAの収量を最大化するために実行できる。溶出液をプールし、Zymoコンセントレーターキットを使用して濃縮して、濃度を最大化する必要がある。
2.実験室で最適化されたエレクトロポレーションプロトコールを使用して、上述から最大5uLの濃縮プラスミドを使用して502aを形質転換する。
3.シェーカーで30℃で1時間細胞を回復する
4.3~4のBHI(Chlor 10、X-Gal 100)寒天プレートで回復混合物全体を播種する。30℃で1プレートをインキュベートし、残りを37℃で一晩インキュベートする(インキュベーターが37℃以上であることを確認する)
5.プライマーDR_116/DR_117を使用して、環状プラスミドの存在についてプレート上の青いコロニーをスクリーニングする。プライマーはpIMAYzのマルチクローニング部位に隣接しており、30Cプレートの場合、ホモロジーアームプラス組み込まれた任意の領域と同じサイズのバンドが生成される。37℃プレートはバンドを全く生成しない。
6.37℃プレート上の青いコロニーは、ホモロジーアームの外側に結合するプライマーを使用して、ゲノムに組み込まれたプラスミドをスクリーニングする必要がある。各プライマーは、DR_116またはDR_117と対にする必要がある。これにより、プラスミドがゲノムの適切な場所に組み込まれていることが確認される。
7.37℃プレート上のコロニーが、プラスミドが組み込まれたことを示すバンドを生成しない場合、30℃プレート上のプラスミドバンドを示すコロニーを希釈して、BHI寒天(Chlor 10、X-Gal 100)に播種し、37℃でインキュベートした。ステップ5~6を繰り返して、組み込みのための新しいコロニーを再スクリーニングする。
8.PCRが組み込まれたプラスミドを示す場合は、いくつかのコロニーを選択し、可能であれば、それぞれの方法で組み込まれたクローンを選択する。室温のシェーカーで5mLのBHIブロスで一晩(約16時間)増殖させる
9.10^-5と10^-6に希釈し、BHI寒天(AnhydroTet 1ug/mL、X-Gal 100ug/mL)に50uLを播種する。37℃で一晩プレートをインキュベートする。
10.白色コロニーをBHI寒天(Chlor 10uG/mL、X-Gal 100)、BHI寒天(AnhydroTet 1ug/mL、X-Gal 100ug/mL)、BHI寒天にパッチして、アンヒドロテットに対する耐性とクロラムフェニコールに対する感受性をスクリーニングする。両方の表現型を持つコロニーをBHI寒天プレートから選び、ノックアウトまたはノックインについてスクリーニングする必要がある。最終的な遺伝子型のスクリーニングに使用するプライマーの少なくとも1つは、ホモロジーアームとして使用される領域の外側に結合する必要がある。
11.いくつかの陽性クローンのパッチプレートからプレートをストリークし、ホモロジーアームの外側に結合するプライマーを使用してHF PCRを実行し、シーケンシングに送る。37℃で一晩プレートをインキュベートする。
12.ストリークされたプレートから少なくとも3つのコロニーを選び、コロニーPCRを実行して遺伝子型を確認する。PCRがすべて陽性の場合、プレートを使用して株ストックを作製し、新しい株番号を割り当てる。
1)試験する株と野生型対照株の5mL TSB培養を開始し、250RPMで軌道振とうしながらインキュベーター内で37℃で一晩増殖させる
2)翌日、新規のTSB培地で1:100に希釈し、培養液を2時間増殖させる。
3)OD600の読み取り値を取得し、値を記録する。5mLの培養液にODが0.05になるまで接種するのに必要な細胞培養液の量を計算する。計算された量の新しい培養物を予熱された培地(TSB/血清)に接種する
4)37℃で増殖培養を続ける。連続希釈を行い、いくつかの細胞希釈液をBHIまたはTSB寒天プレートに播種する。37℃で一晩プレートをインキュベートし、それらが出現した後(>16時間)、各プレート上のコロニーを計数する。
発現クランプによるキルスイッチ構築は以下のように行う。以前の実施例では、ヒト血清および血液に曝露されたときにStaphylococcus aureusで上方制御または下方制御される特定の遺伝子が同定された。例えば、isdBは、血液および血清応答性プロモーターを著しく上方制御するプロモーターとして選択される。また、clfBは、血清または血液の非存在下では活性であるが、血清または血液の存在下では下方制御される発現クランプで使用するための第2のプロモーターとして選択される。
Claims (34)
- 合成微生物であって、
誘導可能な第1のプロモーターを含む第1の調節領域に作動可能に結合されている第1の細胞死遺伝子を含む、少なくとも1つのキルスイッチ分子改変を含む、組換えヌクレオチドを含み、
前記誘導可能な第1のプロモーターが、血液、血清または血漿に暴露する前および当該暴露後30分間~360分間に定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)またはRNAシーケンシング(RNAseq)により決定する場合、血液、血清、または血漿への曝露に応答して、基礎生産性の少なくとも3倍の前記組換えヌクレオチドの条件的に高いレベルの遺伝子発現を示す、合成微生物。 - 前記合成微生物が、
前記第1の細胞死遺伝子に特異的な抗毒素遺伝子を含む、少なくとも第2の分子改変(発現クランプ)をさらに含み、血液、血清又は血漿に暴露する前および当該暴露後30分間~360分間に定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)またはRNAシーケンシング(RNAseq)により決定する場合、記抗毒素遺伝子が、真皮または粘膜のコロニー形成時または完全培地で活性(構成的)であるが、血液、血清、または血漿への少なくとも30分の曝露後に誘導されないか、1.5倍未満誘導されるか、または抑制される、第2のプロモーターを含む第2の調節領域に作動可能に結合されている、請求項1に記載の合成微生物。 - 前記合成微生物が、望ましくない微生物と同一の属および種を有する標的微生物に由来し、当該望ましくない微生物は病原性微生物、薬剤耐性微生物、抗生物質耐性微生物、刺激を引き起こす微生物、悪臭を引き起こす微生物、および/または望ましくない病原性因子を含む微生物である、請求項1または2に記載の合成微生物。
- 前記第1のプロモーターが、血液、血清、または血漿への曝露後、少なくとも30分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、または少なくとも360分以内に、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、または少なくとも100倍、上方制御される、請求項1または2に記載の合成微生物。
- 血液、血清又は血漿に暴露する前および当該暴露後30分間~360分間に定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)またはRNAシーケンシング(RNAseq)により決定する場合、前記第2のプロモーターを含む第2の調節領域が、真皮もしくは粘膜のコロニー形成時またはTSB培地中で活性であるが、少なくとも30分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、および少なくとも360分からなる群から選択される期間に、血液、血清、または血漿への曝露時に少なくとも2倍抑制される、請求項2に記載の合成微生物。
- 前記合成微生物の測定可能な平均細胞死が、前記第1のプロモーターの誘導後の少なくとも予め設定された期間内に起こり、
前記測定可能な平均細胞死が、血液、血清、または血漿への曝露後、少なくとも1、5、15、30、60、90、120、180、240、300、または360分以内に起こり、
前記測定可能な平均細胞死が、前記予め設定された期間後の、少なくとも50%cfu、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、または少なくとも99.9%cfu数の低減である、
請求項1~5のいずれかに記載の合成微生物。 - 前記キルスイッチ分子改変が、対象の全身状態下で前記合成微生物の感染性増殖を低減または防止する、請求項6に記載の合成微生物。
- 前記少なくとも1つのキルスイッチ分子改変が、前記合成微生物の染色体に組み込まれている、請求項1または2に記載の合成微生物。
- 前記標的微生物が、細菌、真菌、または原生動物の標的微生物から選択される、請求項3に記載の合成微生物。
- 前記標的微生物が、真皮および/または粘膜ニッチにコロニーを形成することができる細菌種であり、そしてアシネトバクター属、コリネバクテリウム属、キューティバクテリウム属、大腸菌属(Escherichia)、ブドウ球菌属、ストレプトコッカス属、プロピオン酸菌属、およびシュードモナス属からなる群から選択される属のメンバーである、請求項9に記載の合成微生物。
- 前記標的微生物が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staphylococcus lugdunensis)、スタフィロコッカス・ワーネリ(Staphylococcus warneri)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、アシネトバクター・ジョンソニイ(Acinetobacter johnsonii)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、コリネバクテリウム・アクネス(Corynebacterium acnes)、コリネバクテリウム・ストリアツム(Corynebacterium striatum)、コリネバクテリウム・ジフテリアエ(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ミヌチシマム(Corynebacterium minutissimum)、キューティバクテリウム・アクネス(Cutibacterium acnes)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム(Propionibacterium granulosum)、大腸菌(Escherichia coli)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・アウレウス(Streptococcus aureus)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ミティス(Streptococcus mitis)、緑色連鎖球菌(Streptococcus viridans)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosis)、ストレプトコッカス・コンステラタス(Steptococcus constellatus)、ストレプトコッカス・インターメディウス(Streptococcal intermedius)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・オリジハビタンス(Pseudomonas oryzihabitans)、シュードモナス・スタッツェリ(Pseudomonas stutzeri)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、及びシュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、からなる群から選択される、請求項10に記載の合成微生物。
- 前記標的微生物が、少なくとも1つの抗菌剤に感受性である、請求項9に記載の合成微生物。
- 前記合成微生物が、Staphylococcus aureus株である標的微生物に由来し、前記細胞死遺伝子が、sprA1、sprA2、kpn1、sma1、sprG、relF、rsaE、yoeB、mazF、yefM、またはリゾスタフィン毒素遺伝子からなる群から選択される、請求項11に記載の合成微生物。
- 前記細胞死遺伝子が、配列番号122、124、125、126、127、128、274、275、284、286、288、290、315、および317からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載の合成微生物。
- 前記誘導可能な第1のプロモーターが、isdA(鉄調節表面決定因子タンパク質A)、isdB(鉄調節表面決定因子タンパク質B)、isdG(ヘム分解モノオキシゲナーゼ)、hlgA(ガンマ溶血素コンポーネントA)、hlgA1(ガンマ溶血素)、hlgA2(ガンマ溶血素)、hlgB(ガンマ溶血素コンポーネントB)、hrtAB(ヘム調節トランスポーター)、sbnC(luc Cファミリーシデロフォア生合成タンパク質)、sbnD、sbnI、sbnE(lucA/lucCファミリーシデロフォア生合成タンパク質)、isdI、lrgA(ムレインヒドロラーゼレギュレーターA)、lrgB(ムレインヒドロラーゼレギュレーターB)、ear(Earタンパク質)、fhuA(フェリクロム輸送ATP結合タンパク質fhuA)、fhuB(フェリクロム輸送パーミアーゼ)、hlb(ホスホリパーゼC)、ヘムABCトランスポーター2遺伝子、ヘムABCトランスポーター遺伝子、isd ORF3、sbnF、アラニンデヒドロゲナーゼ遺伝子、ジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ遺伝子、鉄ABCトランスポーター遺伝子、トレオニンデヒドラターゼ遺伝子、シデロフォアABCトランスポーター遺伝子、SAM dep Metrans遺伝子、HarA、splF(セリンプロテアーゼSplF)、splD(セリンプロテアーゼSplD)、dps(一般ストレスタンパク質20U)、SAUSA300_2617(推定コバルトABCトランスポーター、ATP結合タンパク質)、SAUSA300_2268(ナトリウム/胆汁酸共トランスポーターファミリータンパク質)、SAUSA300_2616(コバルトファミリー輸送タンパク質)、srtB(ソルターゼB)、sbnA(推定シデロフォア生合成タンパク質sbnA)、sbnB、sbnG、leuA(2-イソプロピルリンゴ酸シンターゼアミノ酸生合成酵素)、sstA(鉄輸送膜タンパク質)、sirA(鉄ABCトランスポーター基質結合タンパク質)、isdA(ヘムトランスポーター)、およびspa(ブドウ球菌属タンパク質A)からなる群から選択されるタンパク質の遺伝子のためのものである、請求項13に記載の合成微生物。
- 前記第1のプロモーターが、配列番号114、115、119、120、121、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、および163からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の合成微生物。
- 前記抗毒素遺伝子が、前記第1の細胞死遺伝子の少なくとも一部とハイブリダイズすることができるアンチセンスRNA配列をコードする、請求項2に記載の合成微生物。
- 前記抗毒素遺伝子が、sprA1抗毒素遺伝子、sprA2抗毒素遺伝子、sprG抗毒素遺伝子、sprF毒素遺伝子、ホリン抗毒素遺伝子、187-lysK抗毒素遺伝子、yefM抗毒素遺伝子、リゾスタフィン抗毒素遺伝子、及びmazE抗毒素遺伝子からなる群より選択される請求項17に記載の合成微生物。
- 前記抗毒素遺伝子が、配列番号273、306、307、308、309、310、311、312、314、319、もしくは322からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項18に記載の合成微生物。
- 前記第2のプロモーターが、clfB(クランピングファクターB)、sceD(オートライシン、エキソプロテインD)、walKR(病原性レギュレーター)、atlA(主要な自己溶菌酵素)、oatA(O-アセチルトランスフェラーゼA);ホスホリボシルグリシンアミドホルミルトランスフェラーゼ遺伝子、ホスホリボシルアミノイミダゾールシンテターゼ遺伝子、アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子、ホスホリボシルホルミルグリシンアミジンシンターゼ遺伝子、ホスホリボシルホルミルグリシンアミジンシンターゼ遺伝子、ホスホリボシルアミノイミダゾール-スクシノカルボキサミド遺伝子、トレハロースパーミアーゼIIC遺伝子、DeoRファミリー転写調節遺伝子、ホスホフルクトキナーゼ遺伝子、PTSフルクトーストランスポーターサブユニットIIC遺伝子、ガラクトース-6-リン酸イソメラーゼ遺伝子、NarZ、NarH、NarT、アルキルヒドロペルオキシダーゼ遺伝子、仮想タンパク質遺伝子、DeoRトランスファクター遺伝子、リゾホスホリパーゼ遺伝子、タンパク質脱凝集シャペロン遺伝子、アルキルヒドロペルオキシダーゼ遺伝子、ホスホフルクトキナーゼ遺伝子、gyrB、sigB、およびrhoからなる群から選択される、請求項2に記載の合成微生物。
- 前記第2のプロモーターがPclfB(クランピングファクターB)であり、そして配列番号117、118、129、または130のヌクレオチド配列を含む、請求項2に記載の合成微生物。
- 病原性ブロック分子改変およびナノファクトリー分子改変からなる群から選択される分子改変をさらに含み、
前記病原性ブロック分子改変が、前記望ましくない微生物からの遺伝物質の遺伝子水平伝播を防止し、当該望ましくない微生物は病原性微生物、薬剤耐性微生物、抗生物質耐性微生物、刺激を引き起こす微生物、悪臭を引き起こす微生物、および/または望ましくない病原性因子を含む微生物であり、
そして、
前記ナノファクトリー分子改変が、酵素、アミノ酸、代謝中間体、および小分子からなる群から選択される産物をコードする遺伝子の挿入、それをコードする遺伝子のノックアウト、またはそれをコードする遺伝子の遺伝子改変を含む、請求項3に記載の合成微生物。 - 有効量の請求項1~22のいずれか1項に記載の合成微生物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、皮膚軟化剤、結合剤、賦形剤、潤滑剤、甘味料、香味料、湿潤剤、保存料、緩衝剤、もしくは吸収剤、またはそれらの組み合わせとを含む、組成物。
- 栄養素、プレバイオティクス、共生および/またはプロバイオティクス細菌種をさらに含む、請求項23に記載の組成物。
- 少なくとも105、少なくとも106、少なくとも107、少なくとも108、少なくとも109、少なくとも1010または少なくとも1011のCFUを有する合成微生物と、薬学的に許容される担体とを含む、請求項23又は24に記載の組成物。
- 局所投与用に製剤化された、請求項25に記載の組成物。
- マイクロバイオームの宿主となる対象における望ましくない微生物の再発を排除および防止するための方法において使用するための、請求項1~22のいずれか1項に記載の合成微生物または請求項23~26のいずれか1項に記載の組成物であって、前記方法は、
a.前記宿主マイクロバイオームを脱コロニー化すること、及び
b.非ネイティブ属性を付与する少なくとも1つの要素を含む合成微生物により、前記望ましくない微生物を永続的に置き換えることを含み、ここで前記合成微生物は、前記宿主マイクロバイオームに永続的に組み込まれること、および前記宿主マイクロバイオームにおいて前記望ましくない微生物と同じニッチを占有することが可能であり、ここで、当該望ましくない微生物は病原性微生物、薬剤耐性微生物、抗生物質耐性微生物、刺激を引き起こす微生物、悪臭を引き起こす微生物、および/または望ましくない病原性因子を含む微生物であり、
ここで、前記脱コロニー化することが、前記対象の少なくとも1つの部位で行われ、前記少なくとも1つの部位からの前記望ましくない微生物の検出可能な存在を実質的に低減または排除し、
ここで、前記宿主マイクロバイオームに永続的に組み込まれる能力が、前記置き換え後少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも10週間、少なくとも12週間、少なくとも16週間、少なくとも26週間、少なくとも30週間、少なくとも36週間、少なくとも42週間、または少なくとも52週間の期間の、前記少なくとも1つの部位における前記合成微生物の検出可能な存在によって判定され、
ここで、前記望ましくない微生物を永続的に置き換える能力が、前記置き換え後少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも10週間、少なくとも12週間、少なくとも16週間、少なくとも26週間、少なくとも30週間、少なくとも36週間、少なくとも42週間、または少なくとも52週間の期間の、前記少なくとも1つの部位における前記望ましくない微生物の検出可能な存在の不在によって判定され、そして
ここで、前記同じニッチを占有する能力が、前記置き換え後前記少なくとも1つの部位における前記望ましくない微生物と前記合成微生物との共コロニー化の不在によって判定される、
前記合成微生物または組成物。 - 前記ニッチが、前記少なくとも1つの部位での前記望ましくない微生物の安定したコロニー形成を可能にする真皮または粘膜環境であり、当該望ましくない微生物は病原性微生物、薬剤耐性微生物、抗生物質耐性微生物、刺激を引き起こす微生物、悪臭を引き起こす微生物、および/または望ましくない病原性因子を含む微生物である、請求項27記載の合成微生物または組成物。
- 前記共コロニー形成の不在が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、少なくとも10週間、少なくとも12週間、少なくとも16週間、少なくとも26週間、少なくとも30週間、少なくとも36週間、少なくとも42週間、または少なくとも52週間で判定される、請求項27に載の合成微生物または組成物。
- 前記非ネイティブ属性を付与する前記少なくとも1つの要素が、前記合成微生物に永続的に組み込まれる、請求項27記載の合成微生物または組成物。
- 少なくとも1つの容器内に、請求項1~22いずれか1項に記載の合成微生物または請求項23~26の何れか1項に記載の組成物、および説明書のシート、を含むキット。
- 脱コロニー化剤を含む第2の容器を更に含む、請求項31に記載のキット。
- 促進剤を含む第3の容器を更に含む、請求項31又は32に記載のキット。
- アプリケーターを含む、請求項31又は32に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762594943P | 2017-12-05 | 2017-12-05 | |
US62/594,943 | 2017-12-05 | ||
PCT/US2018/063880 WO2019113096A1 (en) | 2017-12-05 | 2018-12-04 | Methods and compositions to prevent microbial infection |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021505197A JP2021505197A (ja) | 2021-02-18 |
JP2021505197A5 JP2021505197A5 (ja) | 2022-01-11 |
JP7460531B2 true JP7460531B2 (ja) | 2024-04-02 |
Family
ID=66658442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020550034A Active JP7460531B2 (ja) | 2017-12-05 | 2018-12-04 | 微生物感染を防ぐための方法および組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190169623A1 (ja) |
EP (1) | EP3720458A4 (ja) |
JP (1) | JP7460531B2 (ja) |
CN (1) | CN111918960A (ja) |
AU (1) | AU2018379996A1 (ja) |
CA (1) | CA3084954A1 (ja) |
MX (1) | MX2020005875A (ja) |
PH (1) | PH12020550941A1 (ja) |
WO (1) | WO2019113096A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104805066B (zh) * | 2015-05-18 | 2018-04-24 | 武汉菲吉乐科生物科技有限公司 | 一种葡萄球菌裂解酶及其应用 |
TWI718402B (zh) * | 2018-08-16 | 2021-02-11 | 葡萄王生技股份有限公司 | 副乾酪乳酸桿菌gks6之活性物質、含其之組合物及其促進長壽之用途 |
EP3996510A4 (en) * | 2019-07-08 | 2023-08-09 | BioPlx, Inc. | LIVING BIOTHERAPEUTIC COMPOSITIONS AND PROCESSES |
WO2021163223A1 (en) * | 2020-02-10 | 2021-08-19 | The Research Foundation For The State University Of New York | Using resilient systems inference for estimating hospital acquired infection prevention infrastructure performance |
WO2021173972A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Emory University | Pentagalloyl glucose derived from schinus plants and methods of use |
CN111926048B (zh) * | 2020-07-20 | 2023-09-26 | 广东省微生物研究所(广东省微生物分析检测中心) | 烯丙基硫醚在制备促进铜绿假单胞菌叶酸生物合成制剂中的应用 |
WO2023023560A1 (en) * | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Contrafect Corporation | New uses |
CN114015622A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-02-08 | 塔里木大学 | 无乳链球菌培养基及其制备方法 |
CN114214354A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-22 | 天津科技大学 | 一种双载体表达体系及其构建方法与应用 |
CN116179654B (zh) * | 2022-12-30 | 2023-09-15 | 军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所 | 一种检测水中镉离子的滚环扩增检测体系及其应用 |
CN117106674B (zh) * | 2023-10-23 | 2024-03-08 | 新益(天津)生物科技有限责任公司 | 一株能够降低尿酸、修复女性私处微生态平衡的植物乳杆菌opb15和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016141108A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat diseases that benefit from reduced gut inflammation and/or tightened gut mucosal barrier |
WO2016183531A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to reduce hyperphenylalaninemia |
WO2016200614A2 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat diseases associated with hyperammonemia |
WO2017023818A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat disorders involving propionate catabolism |
WO2016183532A8 (en) | 2015-05-13 | 2017-02-23 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat a disease or disorder |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5733540A (en) * | 1995-03-08 | 1998-03-31 | Lee; Peter Poon-Hang | Protection from viral infection via colonization of mucosal membranes with genetically modified bacteria |
US6593114B1 (en) * | 1996-01-05 | 2003-07-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Staphylococcus aureus polynucleotides and sequences |
US6645506B1 (en) | 1997-04-18 | 2003-11-11 | Ganeden Biotech, Inc. | Topical compositions containing extracellular products of Pseudomonas lindbergii and Emu oil |
US6461607B1 (en) | 1998-08-24 | 2002-10-08 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof |
US6417002B1 (en) * | 1999-02-11 | 2002-07-09 | Pharmacopeia, Inc. | Method for maintenance and selection of episomes |
US6551828B1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-04-22 | Protemation, Inc. | Compositions and methods for generating expression vectors through site-specific recombination |
AU2001286741A1 (en) | 2000-08-25 | 2002-03-04 | Trustees Of Tufts College | Methods and compositions for potentiating antibiotic action against persistent/tolerant pathogenic microorganisms |
US6660262B2 (en) | 2001-09-28 | 2003-12-09 | Bovine Health Products, Inc. | Broad spectrum antimicrobial compound and treatment |
ATE516356T1 (de) * | 2001-12-21 | 2011-07-15 | Biosynexus Inc | Gestutzes lysostaphin-molekül mit verbesserter staphylolytischer wirkung |
KR100844581B1 (ko) * | 2005-05-17 | 2008-07-09 | 주식회사 뉴젝스 | 혈청반응성 프로모터를 가진 리포터 아데노바이러스를 이용한 고속생리활성 물질의 검색 방법 |
US8682619B2 (en) * | 2005-12-14 | 2014-03-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Device including altered microorganisms, and methods and systems of use |
WO2009117310A2 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for treatment and prevention of mrsa/mssa |
PT2726599T (pt) * | 2011-06-30 | 2018-06-25 | Exxonmobil Res & Eng Co | Regulação de genes de toxinas e antitoxinas para contenção biológica |
WO2013050590A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Universite De Rennes 1 | Spra1 antimicrobial peptides and uses thereof |
LT3401400T (lt) * | 2012-05-25 | 2019-06-10 | The Regents Of The University Of California | Būdai ir kompozicijos, skirtos rnr molekulės nukreipiamai tikslinės dnr modifikacijai ir rnr molekulės nukreipiamam transkripcijos moduliavimui |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
US10058576B2 (en) * | 2013-10-03 | 2018-08-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods comprising a defined microbiome and methods of use thereof |
JP6742999B2 (ja) * | 2014-10-31 | 2020-08-19 | アンセルム(アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル) | 環状抗微生物性擬ペプチド及びその使用 |
SG11201704543XA (en) * | 2014-12-05 | 2017-07-28 | Synlogic Inc | Bacteria engineered to treat diseases associated with hyperammonemia |
WO2016210373A2 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Synlogic, Inc. | Recombinant bacteria engineered for biosafety, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
US20170058282A1 (en) | 2015-07-09 | 2017-03-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Genetically engineered sensors for in vivo detection of bleeding |
US11459573B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-04 | Trustees Of Boston University | Deadman and passcode microbial kill switches |
GB201522153D0 (en) * | 2015-12-15 | 2016-01-27 | Univ Southampton | Meningococcal infection and modified neisseria lactamica |
WO2017123676A1 (en) * | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synlogic, Inc. | Recombinant bacteria engineered to treat diseases and disorders associated with amino acid metabolism and methods of use thereof |
-
2018
- 2018-12-04 EP EP18886851.7A patent/EP3720458A4/en active Pending
- 2018-12-04 AU AU2018379996A patent/AU2018379996A1/en active Pending
- 2018-12-04 MX MX2020005875A patent/MX2020005875A/es unknown
- 2018-12-04 CN CN201880088486.5A patent/CN111918960A/zh active Pending
- 2018-12-04 CA CA3084954A patent/CA3084954A1/en active Pending
- 2018-12-04 JP JP2020550034A patent/JP7460531B2/ja active Active
- 2018-12-04 WO PCT/US2018/063880 patent/WO2019113096A1/en unknown
- 2018-12-04 US US16/209,706 patent/US20190169623A1/en active Pending
-
2020
- 2020-06-05 PH PH12020550941A patent/PH12020550941A1/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016141108A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat diseases that benefit from reduced gut inflammation and/or tightened gut mucosal barrier |
WO2016183531A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to reduce hyperphenylalaninemia |
WO2016183532A8 (en) | 2015-05-13 | 2017-02-23 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat a disease or disorder |
WO2016200614A2 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat diseases associated with hyperammonemia |
WO2017023818A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Synlogic, Inc. | Bacteria engineered to treat disorders involving propionate catabolism |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Darren D. Sledjeski et al.,Isolation of human plasma-inducible, growth phase- and temperature-regulated gene fusions in Streptococcus pyogenes using a Tn917-lacZ transposon.,J. Microbiol. Methods,2001年08月,Vol.46, No.2,p.107-117,doi: 10.1016/s0167-7012(01)00257-3 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3720458A1 (en) | 2020-10-14 |
CA3084954A1 (en) | 2019-06-13 |
EP3720458A4 (en) | 2021-12-08 |
AU2018379996A1 (en) | 2020-06-25 |
US20190169623A1 (en) | 2019-06-06 |
PH12020550941A1 (en) | 2021-05-17 |
WO2019113096A1 (en) | 2019-06-13 |
JP2021505197A (ja) | 2021-02-18 |
CN111918960A (zh) | 2020-11-10 |
MX2020005875A (es) | 2020-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7460531B2 (ja) | 微生物感染を防ぐための方法および組成物 | |
McCarthy et al. | Methicillin resistance and the biofilm phenotype in Staphylococcus aureus | |
Arias et al. | The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance | |
US20220288135A1 (en) | Live biotherapeutic compositions and methods | |
Peters et al. | Polymicrobial interactions: impact on pathogenesis and human disease | |
Mallozzi et al. | Spore-forming Bacilli and Clostridia in human disease | |
Mahdi et al. | Antibacterial immunomodulatory and antibiofilm triple effect of Salivaricin LHM against Pseudomonas aeruginosa urinary tract infection model | |
Zaman et al. | Analysis of the microbial ecology between Helicobacter pylori and the gastric microbiota of Mongolian gerbils | |
JP2020517735A (ja) | ざ瘡を治療するためのプロピオニバクテリウムアクネス(Propionibacterium acnes)バクテリオファージを含む組成物 | |
Iseppi et al. | Bacteriocin activity of Lactobacillus brevis and Lactobacillus paracasei ssp. paracasei | |
Bin-Asif et al. | The genus Enterococcus and its associated virulent factors | |
US20220025364A1 (en) | Methods for stable genomic integration in recombinant microorganisms | |
Ra'oof | Distribution of algD, lasB, pilB and nan1 genes among MDR clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa in respect to site of infection. | |
JP2022505421A (ja) | 肺疾病を処置および予防するための生きた生物学的製剤 | |
Logan et al. | Bacillus spp. and related genera | |
Askora et al. | Characterization of φEf-vB1 prophage infecting oral Enterococcus faecalis and enhancing bacterial biofilm formation | |
US20210069264A1 (en) | Defined therapeutic microbiota and methods of use thereof | |
Kaur et al. | Protease-sensitive inhibitory activity of cell-free supernatant of Lactobacillus crispatus 156 synergizes with ciprofloxacin, moxifloxacin and streptomycin against Pseudomonas aeruginosa: an in vitro study | |
JP2022554347A (ja) | Crispr casシステムを含むファージ組成物および溶原性モジュール | |
Reimundo et al. | dltA gene mutation in the teichoic acids alanylation system of Lactococcus garvieae results in diminished proliferation in its natural host | |
US8821860B2 (en) | Targeted antimicrobials and related compositions, methods and systems | |
Raheel et al. | The Efficacy of Bacteriocins Against Biofilm-Producing Bacteria Causing Bovine Clinical Mastitis in Dairy Farms: A New Strategy | |
Nwokediuko et al. | Microbial Gimics: Strategies of Successful Pathogenicity by Staphylococcus aureus | |
Mahmoud | Identification of Enterococcus faecium genes involved in resistance to oxidative stress and virulence | |
Mutuku | Molecular Characterization And Antimicrobial Resistance Patterns Of Enterococcus Species Isolated From Patients Attending Aga Khan Hospital, Nairobi, Kenya. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230516 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230928 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240209 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240321 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7460531 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |