JP7457770B2 - 生体分子解析のための方法、システム、およびアレイ - Google Patents
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Description
本願は、2012年9月28日に出願された米国仮特許出願第61/707,758号、2012年11月30日に出願された米国仮特許出願第61/732,221号、2013年3月27日に出願された米国仮特許出願第61/805,884号、2013年2月15日に出願された米国仮特許出願第61/765,584号、2013年8月15日に出願された米国仮特許出願第61/866,512号、および2013年2月7日に出願された国際特許出願番号PCT/US2013/025190の恩典を主張する。これらの開示はその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
典型的なマイクロアレイシステムは、概して、ガラス、プラスチック、またはシリコンチップのような固体平面上にフォーマットされた生体分子プローブ、例えば、DNA、タンパク質、またはペプチドなどと、試料を扱うために必要とされる機器(自動ロボット工学)、レポーター分子を読み取るために必要とされる機器(スキャナ)、およびデータを解析するために必要とされる機器(生物情報学ツール)からなる。マイクロアレイ技術によって、1平方センチメートルあたり多くのプローブをモニタリングすることが容易になる。複数のプローブを使用する利点には、速度、順応性、包括性、および相対的に安い大量生産コストが含まれるが、これに限定されない。このようなアレイの用途には、病原体の検出および特定を含む診断微生物学、抗菌剤耐性の研究、疫学的菌株分類、癌遺伝子の研究、宿主ゲノム発現を用いた微生物感染の解析、および多型プロファイルが含まれるが、これに限定されない。
本発明は、いくつかの態様において、製剤、支持体、およびアレイを含む。本発明はまた、製剤、支持体、およびアレイを製造および使用するための方法を含む。
[本発明1001]
1平方センチメートルあたり少なくとも100,000個の特徴を含むマイクロアレイを得る工程;
該マイクロアレイを、少なくとも該1平方センチメートルあたり100,000個の特徴のサブセットに対する複数のリガンドを含む試料と、リガンド結合を促進する条件下で接触させる工程;および
該複数のリガンドと該マイクロアレイの該特徴との結合を特定するために、該マイクロアレイを画像化する工程
を含む、特徴結合データを得るための方法。
[本発明1002]
特徴の総数が少なくとも約500,000個である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
特徴の総数が少なくとも約1,000,000個である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
特徴の総数が少なくとも約2,000,000個である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
特徴の総数が少なくとも約18,000,000個である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
マイクロアレイが0.2平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1007]
マイクロアレイが1平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1008]
マイクロアレイが10平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1009]
マイクロアレイが100平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1010]
マイクロアレイが150平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
試料が100μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1012]
試料が50μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1013]
試料が25μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1014]
試料が10μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1015]
試料が5μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1016]
試料が1.5μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1017]
試料が1μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1018]
試料接触から画像化終了までの経過時間が20分未満である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
試料接触から画像化終了までの経過時間が5分未満である、本発明1001の方法。
[本発明1020]
試料接触から画像化終了までの経過時間が1分に等しいか、またはこれより短い、本発明1001の方法。
[本発明1021]
画像化のための経過時間が20秒に等しいか、またはこれより短い、本発明1001の方法。
[本発明1022]
画像化のための経過時間が10秒に等しいか、またはこれより短い、本発明1001の方法。
[本発明1023]
画像化のための経過時間が1秒に等しいか、またはこれより短い、本発明1001の方法。
[本発明1024]
マイクロアレイから得られたデータの変動係数が5パーセント以下である、本発明1001の方法。
[本発明1025]
マイクロアレイから得られたデータの変動係数が2パーセント以下である、本発明1001の方法。
[本発明1026]
マイクロアレイから得られたデータの変動係数が1パーセント以下である、本発明1001の方法。
[本発明1027]
マイクロアレイが1平方センチメートルあたり少なくとも1,000,000個の特徴を含む、本発明1001の方法。
[本発明1028]
マイクロアレイが1平方センチメートルあたり少なくとも10,000,000個の特徴を含む、本発明1001の方法。
[本発明1029]
マイクロアレイが1平方センチメートルあたり少なくとも15,000,000個の特徴を含む、本発明1001の方法。
[本発明1030]
接触させる工程が、試料中、1,000μg/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1031]
接触させる工程が、試料中、10μg/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1032]
接触させる工程が、試料中、1μg/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1033]
接触させる工程が、試料中、0.1μg/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1034]
接触させる工程が、試料中、10ng/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1035]
接触させる工程が、試料中、1ng/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1036]
接触させる工程が、試料中、5pg/mlより少ないか、またはこれに等しい複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1037]
接触させる工程が、試料中、約1pg/ml~約1,000μg/mlの範囲内の複数のリガンドの濃度で行われる、本発明1001の方法。
[本発明1038]
画像化する工程が、少なくとも1,000個のリガンドとマイクロアレイの特徴との結合を特定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1039]
画像化する工程が、少なくとも100,000個のリガンドとマイクロアレイの特徴との結合を特定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1040]
画像化する工程が、少なくとも1,000,000個のリガンドとマイクロアレイの特徴との結合を特定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1041]
画像化する工程が、少なくとも10,000,000個のリガンドとマイクロアレイの特徴との結合を特定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1042]
画像化する工程が、少なくとも15,000,000個のリガンドとマイクロアレイの特徴との結合を特定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1043]
画像化する工程が、少なくとも100,000,000個のリガンドとマイクロアレイの特徴との結合を特定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1044]
特徴が、タンパク質、DNA結合配列、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、核酸、ペプチド核酸、デオキシリボ核酸、リボ核酸、ペプチド模倣体、ヌクレオチド模倣体、キレート剤、およびバイオマーカーからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1045]
それぞれのチップマウントが複数のマイクロアレイの少なくとも1つを付けるように構成されており、かつアッセイ溶液を含有するウェルの中へ下向きにチップマウントが配置されたときに、少なくとも1つのマイクロアレイがチップマウントから移動しないように構成されている、複数のチップマウント;および
プレートからほぼ垂直に伸びている複数の逆プレートピラーを備えるプレートであって、それぞれの逆プレートピラーが複数のチップマウントの1つと連結されるように構成されており、プレートが上下反転されたときに、それぞれのチップマウントが少なくとも1つの逆プレートピラーから移動しないように、それぞれのチップマウントが複数の逆プレートピラーの少なくとも1つに付けられる、プレート
を備える、マイクロアレイをアッセイするための逆ピラープレート。
[本発明1046]
それぞれのチップマウントが少なくとも1つのチップホルダーを含み、それぞれのチップホルダーが1個のマイクロアレイを保持するように構成されている、本発明1045の物品。
[本発明1047]
チップマウントの数が少なくとも5である、本発明1045の物品。
[本発明1048]
チップマウントの数が少なくとも90である、本発明1045の物品。
[本発明1049]
チップマウントの数が少なくとも300である、本発明1045の物品。
[本発明1050]
チップマウントの数が少なくとも1,500である、本発明1045の物品。
[本発明1051]
チップマウントの数が24、96、384、および1536からなる群より選択される、本発明1045の物品。
[本発明1052]
チップマウントが0.1平方センチメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1053]
チップマウントが0.5平方センチメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1054]
チップマウントが1.0平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1055]
チップマウントが2.0平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1056]
逆プレートピラーがピラープレートから5ミリメートルを超えて伸びている、本発明1045の物品。
[本発明1057]
逆プレートピラーがピラープレートから10ミリメートルを超えて伸びている、本発明1045の物品。
[本発明1058]
逆プレートピラーがピラープレートから15ミリメートルを超えて伸びている、本発明1045の物品。
[本発明1059]
プレートが50平方センチメートルより大きな面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1060]
プレートが100平方センチメートルより大きな面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1061]
プレートが150平方センチメートルより大きな面積を有する、本発明1045の物品。
[本発明1062]
マイクロアレイが接着剤でチップマウントに付けられている、本発明1045の物品。
[本発明1063]
接着剤が、エポキシ、可視光線硬化性エポキシ、紫外線硬化性グルー、および熱硬化性グルーエポキシからなる群より選択される、本発明1062の物品。
[本発明1064]
1個のマイクロアレイが1個のチップホルダーにしっかりとはまるように、それぞれのチップホルダーおよびそれぞれのマイクロアレイがほぼ同一のサイズを有する、本発明1046の物品。
[本発明1065]
それぞれのチップマウントが1個のマイクロアレイを付けるように構成されている、本発明1045の物品。
[本発明1066]
それぞれのチップマウントが少なくとも10個のマイクロアレイを付けるように構成されている、本発明1045の物品。
[本発明1067]
それぞれのチップマウントが少なくとも100個のマイクロアレイを付けるように構成されている、本発明1045の物品。
[本発明1068]
複数のチップマウントを準備する工程であって、それぞれのチップマウントがマイクロアレイを付けるように構成されており、かつアッセイ溶液を含有するウェルの中へ下向きにチップマウントが配置されたときに、マイクロアレイがチップマウントから移動しないように構成されている、工程;
複数のマイクロアレイをチップマウントに付ける工程;
ピラープレートからほぼ垂直に伸びている複数の逆プレートピラーを備えるピラープレートを準備する工程であって、それぞれのプレートピラーが複数のチップマウントの1つと連結されるように構成されている、工程;
ピラープレートが上下反転されたときに、それぞれのチップマウントが少なくとも1つのプレートピラーから移動しないように、付けられたマイクロアレイを有するチップマウントを複数のプレートピラーの少なくとも1つに付ける工程;および
ピラープレートを上下反転し、それぞれのマイクロアレイを、アッセイ溶液を含有するウェルの中に入れることによって複数のマイクロアレイをアッセイする工程
を含む、チップアレイをアッセイする方法。
[本発明1069]
マイクロアレイ表面の、位置が定められた場所に付けられたマイクロアレイの特徴の一様に高い品質を保証する方法であって、以下の工程を含む、方法:
特徴を含むカップリング製剤でコーティングされたマイクロアレイをソフトベークする工程;
ソフトベークされたマイクロアレイの厚さを求める工程;
第1の閾値範囲から外れたソフトベークされたマイクロアレイの厚さに応じて、コートを取り去った後にマイクロアレイをソフトベークする工程をやり直す工程;
フォトマスクで覆って、ソフトベークされたマイクロアレイを露光する工程;
露光されたマイクロアレイをハードベークする工程;および
第2の閾値範囲から外れたハードベークされたマイクロアレイの厚さに応じて、コートを取り去った後にマイクロアレイをソフトベークする工程をやり直す工程。
[本発明1070]
マイクロアレイ表面の、位置が定められた場所に付けられたマイクロアレイの特徴の一様に高い品質を保証する方法であって、以下の工程を含む、方法:
特徴を含むカップリング製剤でコーティングされたマイクロアレイをソフトベークする工程;
拡散パターンおよびオーバーレイパターンを備えるフォトマスクで覆って、ソフトベークされたマイクロアレイを露光する工程;
露光されたマイクロアレイをハードベークする工程;ならびに
標準的な拡散パターンまたはオーバーレイパターンと比較したときに、許容範囲から外れたハードベークされたマイクロアレイの拡散パターンまたはオーバーレイパターンに応じて、コートを取り去った後にマイクロアレイをソフトベークする工程をやり直す工程。
[本発明1071]
チップアレイからのデータの収集ならびに該データの区分的リアルタイムスキャニングおよびスティッチングのための方法であって、以下の工程を含む、方法:
マイクロアレイ表面の、位置が定められた場所に取り付けられた特徴をそれぞれのマイクロアレイが備える、複数のマイクロアレイ
を備えるチップアレイを準備する、工程、
チップアレイの第1の領域を顕微鏡のスキャンマスクに合わせる工程;
チップアレイの第1の領域をスキャンマスクで覆って顕微鏡によって画像化する工程;および
画像化された第1の領域内の、位置が定められた場所にあるマイクロアレイ表面上のアライメントマークに基づいて、コンピュータプロセッサを使用することによって、チップアレイの画像化された第1の領域を標準配向に回転させる工程。
[本発明1072]
チップアレイの第2の領域が第1の領域と部分的に重なるようにチップアレイの第2の領域をスキャンマスクに合わせる工程;
チップアレイの第2の領域をスキャンマスクで覆って顕微鏡によって画像化する工程;および
画像化された第2の領域内の、位置が定められた場所にあるマイクロアレイ表面上のアライメントマークに基づいて、コンピュータプロセッサを使用することによって、チップアレイの画像化された第2の領域を標準配向に回転させる工程
さらに含む、本発明1071の方法。
[本発明1073]
画像化された第1の領域内および第2の領域内のマイクロアレイ表面に位置する特徴を解析するために第1の領域および第2の領域の回転された画像を合成する工程であって、解析のために、画像化された第1の領域および第2の領域の任意の重複部分が平均される、工程
をさらに含む、本発明1072の方法。
[本発明1074]
第1の領域および第2の領域の回転された画像を画像データベースに保存する工程をさらに含む、本発明1072の方法。
定義
特許請求の範囲および明細書において用いられる用語は、他で特定しない限り、以下で示されるように定義される。
支持体
支持体も本明細書において開示される。一部の態様において、支持体は平面(例えば、2次元)層を含む。一部の態様において、支持体の表面は、分子、例えば、ペプチド、または第1の単量体基本要素を取り付けまたは合成するためのピラーを含む。他の態様において、支持体は、第1の単量体基本要素を結合するための官能基を含む多孔(すなわち、3次元)層を含む。一部の態様において、多孔層はピラーの上部に付加される。一部の態様において、支持体は、平面層に連結された多孔層を含む。他の態様において、支持体は、平面層に連結された複数のピラーを含む。
一部の態様において、支持体は、金属を含み上面および下面を有する平面層;ならびに平面層の、位置が定められた場所に機能的に連結された複数のピラーを備える。ここで、それぞれのピラーは、平面層から伸ばされた平らな表面を有し、それぞれのピラーの表面と平面層の上面との間の距離は約1,000~5,000オングストロームであり、複数のピラーは約10,000/cm2を超える密度で存在する。他の態様において、それぞれのピラーの表面と平面層の上面との間の距離は、約1,000オングストローム、2,000オングストローム、3,000オングストローム、3,500オングストローム、4,500オングストローム、5,000オングストロームより短くてもよく、または5,000オングストロームより長くてもよい(またはその間の任意の整数より長くてもよく、短くてもよい)。
別の態様において、支持体は、複数のピラーに連結された多孔層を含み、多孔層は、分子を支持体に取り付けるための官能基を含み、平面層の、位置が定められた場所に複数のピラーが連結され、それぞれのピラーは、それぞれのピラーの表面と平面層の上面との間の約1,000~5,000オングストロームの距離だけ平面層から伸ばされた平らな表面を有し、複数のピラーは約10,000/cm2を超える密度で存在する。
一部の態様において、支持体表面は複数のリンカー分子にカップリングされる。リンカー分子は、本明細書において開示された支持体表面と、第1のカップリング分子、例えば、合成されているペプチドのN末端アミノ酸との間に挿入される分子である。リンカー分子は、必ずしも、結果として生じたペプチドに分子認識機能などの機能をもたらすとは限らず、その代わりに、表面にあるペプチドの機能領域の露出を高めるために、表面と合成されたペプチドとの間の距離を延ばすことができる。
リンカー分子を支持体と反応させるのに用いられるリンカー製剤も本明細書において開示される。リンカー製剤は、リンカー分子、ポリマー、溶媒、およびカップリング試薬などの成分を含んでもよい。
マイクロアレイも本明細書において開示される。マイクロアレイ(「チップ」)の態様は、支持体表面の、位置が定められた場所に取り付けられた支持体および特徴を含む。
チップアレイも本明細書において開示される。一部の態様において、チップアレイは、支持層または支持板の上にあるマイクロアレイ(「チップ」)の二次元アレイである。チップアレイの一部の態様において、それぞれのチップは1種類のタンパク質または抗体しか含まない。他の態様において、それぞれのチップは、複数種のタンパク質、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、ペプチド核酸(「PNA」)、プローブ分子などを含む。一部の態様において、チップは96ウェルプレート上に実装される。一部の態様において、チップをウェーハに取り付けるためにエポキシが用いられる。一部の態様において、支持層はピラーのアレイであり、それぞれのピラーに1個のチップまたは複数のチップが取り付けられる。支持層のこれらのピラーは巨視的スケールのピラーであり、前記の支持体ピラーと区別しなければならない。他の態様において、チップは、ピラープレート上のピラーに付着するキャップに取り付けられる。
チップアレイとロボットシステムを用いてアッセイを行うためのフローチャートを図1に示した。一部の態様において、アッセイステーションは、チップアレイ上でのリキッドハンドリングを行うために自動化される。一部の態様において、リキッドハンドリングアッセイステーションは、複数のチップを保持する標準的なウェルプレートまたはオーダーメイドウェルプレートを使用することができる任意の市販のものである。リキッドハンドリングアッセイステーションを用いてアッセイが行われた後に、チップは任意の市販の共焦点スキャナまたはCCDスキャナを用いてスキャンされる。一部の態様において、共焦点スキャナは、支持体に装填された複数のチップをスキャンする。一部の態様において、共焦点スキャナからのデータはVibrant Bio Analyzerによって解析される。
支持体を製造する方法
支持体を作るための方法も本明細書において開示される。一部の態様において、支持体を生成する方法は多孔層を支持層にカップリングする工程を含んでもよい。支持層は、任意の金属またはプラスチックまたはシリコンまたは酸化ケイ素または窒化ケイ素を含んでもよい。一つの態様において、支持体は、ペプチド合成およびタンパク質カップリングの間にペプチドを結合するために支持体に取り付けられた複数のカルボン酸支持体を含む。一部の態様において、支持体を生成する方法は、多孔層を複数の支持体ピラーにカップリングする工程を含んでもよく、多孔層は化合物を支持体に取り付けるための官能基を含み、ここで、平面層の、位置が定められた場所に複数の支持体ピラーが取り付けられ、それぞれの支持体ピラーは、平面層から伸ばされた平らな表面を有し、それぞれの支持体ピラーの表面と平面層の上面との間の距離は約1,000~5,000オングストロームであり、複数の支持体ピラーは約10,000/cm2を超える密度で存在する。
マイクロアレイを製造するための方法も本明細書において開示される。一部の態様において、本明細書において開示されたマイクロアレイは、表面、例えば、本明細書において開示された支持体上で、インサイチューで合成することができる。場合によっては、マイクロアレイは光リソグラフィを用いて作られる。例えば、支持体を光活性カップリング溶液と接触させる。マスクを用いて、保護基を有する遊離リンカー分子または遊離カップリング分子が設けられた表面上の特定の場所への放射線または光の曝露を制御することができる。曝露された場所では保護基は除去されて、カップリング分子上またはリンカー分子上に1つまたは複数の新たに露出した反応性部分が生じる。次いで、望ましいリンカーまたはカップリング分子が、保護されていない取り付けられた分子に、例えば、カルボン酸基に連結される。表面上の、特定の場所または位置が定められた場所において多数の特徴を合成するために、このプロセスが繰り返されてもよい(例えば、Pirrungらへの米国特許第5,143,854号、米国特許出願公開第2007/0154946号(2005年12月29日に出願された)、同第2007/0122841号(2005年11月30日に出願された)、同第2007/0122842号(2006年3月30日に出願された)、同第2008/0108149号(2006年10月23日に出願された)、および同第2010/0093554号(2008年6月2日に出願された)を参照されたい。これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる)。
支持体、製剤、および/またはマイクロアレイを使用する方法も本明細書において開示される。本明細書において開示されたマイクロアレイの用途は、研究用途、治療目的、医療診断、および/または1人もしくは複数人の患者の層別化を含んでもよい。
一部の態様において、チップアレイを含む診断装置は第三者拠点(例えば、参照検査機関または診断検査機関)に配置される。一部の態様において、アッセイは第三者拠点の1つまたはいくつかで行われ、患者試料にバーコードが付けられる。チップアレイからの生データ出力がユーザー管理拠点にあるアナライザに入力される。この転送はVPNを介したものでもよく、他の任意の遠隔データ転送法を介したものでもよい。一部の態様において、生データは一時的ユーザー管理データベースに、有限期間保存される。試験報告が作成され、結果が第三者に送られる。第三者が要求した追加情報も、保存された生データの追加解析から得られる場合がある。本明細書において提供される診断モデルの一つの態様を図示した流れ図を図6に示した。
本実施例は、チップに取り付けるための選択されたリンカー分子の構造について説明する。リンカー分子はチップにタンパク質、ペプチド、または抗体を取り付ける(「つなぐ(link)」)。リンカー分子の構造はチップへのタンパク質、ペプチド、または抗体の取り付けに影響を及ぼし、他のタンパク質、ペプチド、または抗体に対するタンパク質または抗体の結合親和性に影響を及ぼす。
最初に、実施例1の望ましいリンカー分子および水に溶解した10重量%ポリビニルピロリドン(PVP)の溶液でウェーハをコーティングした後に(図10、工程1)、5%ポリエチレングリコール(PEG)をベースとするフォトレジストで覆い(図10、工程2)、その後に、Nikon NSR203から50mJ/cm2の光で露光した(図10、工程3)。露光後、ウェーハを水で現像した(図10、工程4)。露光された部分は架橋されたのに対して、露光されなかった部分は水で現像された。IL-6タンパク質をカップリングするために複数の異なるリンカーの特徴を使用した(図10、工程5)。ここで、IL-6タンパク質カップリング溶液を以下の通りに調製した。0.05mg/mlのIL-6タンパク質を1mg/mlの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)および10重量%のPVPと一緒に水に溶解した。次いで、このカップリング溶液をウェーハ上に1000rpmでスピンコーティングして均一なコートを得た。次いで、ウェーハをホットプレートにおいて37℃で5分間ベークした(図10、工程6)。または、カップリング溶液を分注し、ウェーハを4℃で一晩保管して、リンカー分子とタンパク質のカップリングを完成させた。次に、ウェーハを水で洗浄してポリマーコートを取り除いた(図10、工程8)。これによって、第1のタンパク質とウェーハとのカップリングが完成した。複数のタイプのリンカー分子があるので、生物学的結合の親和性およびアビディティを確かめるために、IL-6タンパク質を様々な濃度で利用することができた。タンパク質と、EDCカップリングを介して表面に取り付けられたリンカー分子との結合を図11にさらに詳細に示した。
サイズが1インチx3インチのホウケイ酸ガラススライドをVWR Internationalから入手した。ガラススライドの厚さは1.2mmであった。ガラススライドのプラズマ処理後に、最小深さ5mmおよび最大深さ9mmのPDMSフィルムをガラススライドに取り付けた。ウェル壁の厚さは1mmであった。本実施例では、チップのサイズは20mmx20mmであり、ウェルサイズは4mmx4mmであった。端部は本実施例では平らであった。別の実施例では、フィルムをガラススライドから手または機械で剥離することで容易に取り除くことができるように、端部は先細になっていた。その後に、チップを取り付ける予定であるガラススライドのウェル内に、エポキシグルー(Epoxy TechnologyのEPO-TEK301)を塗布した。ピックアンドプレースロボットによって、または手作業で、チップをエポキシグルーの上に置き、室温で24時間硬化させた。同じ手順を、他のウェル内に入れたチップに適用した。次に、ガラススライドを標準的な384ウェルプレートのフレーム内に入れ、しっかりとはめた。このチップアレイを現像するためのプロセスを図13に示した。前記のプロセスによって作製されたチップを保持するためのウェルのアレイの上面図を図14に示した。ウェルのチップアレイの側面図を図15に示した。バイオアッセイを行うために、チップアレイをHamilton Roboticsリキッドアッセイステーションに送り込んだ。このアッセイステーション内で洗浄工程および乾燥工程が完了したら、手作業で、またはロボットを用いてPDMSフィルムを剥離した。次いで、アッセイの結果を確かめるためにチップをスキャンした。
標準的なポリプロピレン24ウェルプレート、96ウェルプレート、または384ウェルプレートを使用する。プレートのふたは、基部およびプレートピラーの上部において約10μmの平面度となるようにステンレス鋼を用いて射出成型された注文品であった。図16の図は、必要とされる配置の一例を示す。部品1は典型的なウェルプレートである。部品2は、チップを保持するプレートピラーの付いた上下逆さのふたである。チップは、これらのプレートピラーに、エポキシグルーを用いて取り付けられてもよく、部品3を用いて取り付けられてもよい。いずれの場合でも、チップを支持体にしっかりとつないだ。代表的なリキッドアッセイステーションでは、最初に、必要とされる緩衝溶液をウェルに充填した。次いで、ピックアンドプレースロボットがプレートのふたをつかんで、チップを正確に望ましいウェルの中に沈めた。プレートピラーの高さは約2~3mmであったのに対して、緩衝溶液または試料の必要量が添加されたときに、隣接するウェルにこぼれないように、ウェルの深さは約5~6mmとした。この量は100μlであると決められた。全バイオアッセイ手順が完了した後に、チップが上向きになるように、プレートのふたを上下反転させる。次いで、窒素パージによりチップを乾燥させた。次いで、共焦点スキャナ顕微鏡でチップをスキャンした。共焦点スキャナ顕微鏡のステージは標準的なウェルプレートのフレームを保持することができる。この機構を用いて、複数のチップをスキャンすることができる。
本実施例では、上記の実施例2に記載の方法を用いて、それぞれのウェーハを1種類のタンパク質とだけ連結した。例えば、タンパク質がカップリングされている1枚の9平方インチウェーハを1mmx1mmチップに分割して、同じタンパク質、例えばp53タンパク質を有する約52,000個のチップを得た。このウェーハは0.5mm2~10mm2のサイズのチップにも分割することもできる。図17Aに示したように、タンパク質チップを集めてタンパク質チップキャップにした。図17Bに示したようにプレートピラーを有するプレートをキャップと接続し、それによって、それぞれのキャップは、それぞれのプレートピラーにはまる。キャップの上部は複数のチップホルダーと、それぞれのチップからなる。チップホルダー間の最小間隔は約0.25mm~約5mmである。ハイスループット自動表面実装技術(SMT)ピックアンドプレースマシンを用いてチップをキャップに実装した。キャップが実装されたプレートピラーを図17Cに示した。SMTピックアンドプレースマシンを介して実装することができる一時間当たりの部品数(cph)の最大値は約20,000cph~約150,000cphであった。結果として生じた、複数のタンパク質チップアレイが実装されたキャップは、例えば、結合親和性アッセイ(すなわち、血清アッセイ)用の24ピラープレートまたは96ピラープレートで使用することができる。24ピラープレートおよび96ピラープレートの寸法の例をそれぞれ、図17Dおよび図17Eに示した。
抗体およびタンパク質の結合を確かめるために、(前記の)タンパク質チップアレイを保持するピラープレートを血清アッセイにおいて使用した。このアッセイのために、実施例2に従ってp53抗体およびIL-6が固定化されているチップに、以下の一般的な工程に従って試料血清を添加した。最初に、Tween-20を含むリン酸緩衝食塩水(PBST)で、溶液を穏やかに振盪しながらチップを3回洗浄した。次いで、チップを384ウェルプレートの中で、異なる患者に由来する血清と37℃でインキュベートした。その後に、チップをPBSTで3回洗浄した後で、標的抗体-抗原結合を検出するためにチップを二次抗体とインキュベートした。チップをPBSTで3回再洗浄した後に、Nikon A1R共焦点スキャナ顕微鏡またはCCDスキャナ顕微鏡でチップをスキャンした。
本実施例では、アッセイプロトコールは、それぞれのサイズが10mmx10mmであり、96ピラープレートの別々のピラーに実装された96個のチップを含む。このアッセイのために、TBS緩衝液、PBST緩衝液、およびBSAをVWR Internationalから入手し、抗体をABCAMから入手した。6個の96ウェルプレートを事前に調製した。ウェルプレート番号1はメタノールを含有し、ウェルプレート番号2はTBS緩衝液を含有し、ウェルプレート番号3は一次抗体を含有し、ウェルプレート番号4はPBST緩衝液を含有し、ウェルプレート番号5は二次抗体を含有し、ウェルプレート番号6はDI水を含有した。
本実施例は、抗p53抗体を使用する工程およびピラープレートのチップ上に、アミノ酸配列:
を有するp53 10aaTAD1転写活性化因子を成長させる工程を含む、実施例6における上記アッセイプロトコールのバリエーションについて説明する。ペプチドがそれぞれのチップ上の複数の場所でN末端から合成されたので、配列は逆の順序で列挙されている。このアッセイによって、1個のチップの中の複数の場所から得られた結果のばらつき(チップ内)、2つのチップの間で同じ場所から得られた結果のばらつき(チップ間)、異なるプレート間の同じ場所に位置するピラー上に実装されたチップ内のチップ場所から得られた結果のばらつき(ピラー内)、および1個のプレート上の異なる位置にあるピラー上のチップ内のチップ場所から得られた結果のばらつき(ピラー間)が確かめられた。測定中に、これらの場所が異なるチップ間で一致することを確実にするために、以下でさらに詳細に説明するように、アライメントマークに基づいてチップを位置合わせした。
本実施例では、サイズが10mmx10mmの1個のチップの感度を抗体濃度の増加に対して測定した。アッセイプロトコールは、p53 10aaTAD1ペプチドをチップ表面にカップリングした、抗p53抗体を用いた実施例8に記載のものと同様である。共焦点スキャナ顕微鏡は、1ピクセルあたり16ビットの解像度を備える画像チップを用いたときに65,536(=216)までの相対強度を測定することができる。65,536の最大測定可能強度によって、スキャナは、4Logオーダーに及ぶ濃度の変化を測定することができた。1ピクセルあたり20ビットまで解像度を上げることによって1,048,576(=210)の最大シグナル解像度が得られ、濃度の感度は6Logオーダーになった(図24)。1種類の特徴強度シグナルと、チップ上の全ての特徴間で平均された強度と、標準偏差を収集された特徴強度データの平均(=平均値)で割ることによって計算された対応する偏差(%)とを含めて、抗体濃度の増加による強度変化の測定値を表8に列挙した。
本実施例は、区分的スキャニングのために関心対象の領域を特定し、スキャンされたフレームのチップ間の位置合わせ不良を補正し、それぞれのフレームのデータをスティッチングしてフレームオーバーラップを説明することによるチップアレイの解析について説明する。24ピラープレートおよび96ピラープレートをNikon A1R共焦点顕微鏡またはCCDスキャナ顕微鏡のステージに配置した。24ピラープレートまたは96ピラープレートは実施例5に記載された通りであり、それぞれのプレートピラー上に実装された1個のチップアレイにつき複数のチップを備えた。図26の実際のチップレイアウトに示したように、約±50μmのプレアラインメント精度でチップアレイ上に実装している間に、チップをプレアラインメントした。特徴の横列または縦列を見落とすことなく、スキャンされたフレームからデータを得るためには、データスティッチングが重要である。データスティッチングが正確になるように、スキャンされたフレームの位置合わせには高い精度が必要であった。高い精度は、(プレート中心と一致して)ステージ中心の周りを回転してステージを回転させた後に、チップをスキャンして、プレート上の他のチップに対するチップの位置合わせ不良を補正することによって達成された。
チップを収容する支持体ピラー支持体(前記)の表面の組成による屈折差を用いて、チップアレイ解析のための関心対象の領域(ROI)を正確に決定した。金属層と、プローブ分子(特徴)が存在する支持体(シリカ/窒化物)との間のコントラストによって、共焦点レーザー源からの反射光を用いて強度を捕らえた。これによって、1個のチップアレイ上にある異なるマイクロアレイの区分的スキャニングが可能になった。反射光からの画像を用いて、チップ上にある異なるROIの地図を作った。1つまたは複数のレーザー源とスキャナを用いて、様々なROIの中に位置する異なるフルオロフォアからのシグナル強度を捕らえるために励起し、反射光および発光を捕捉した。1個のチップからの反射光の画像ならびに赤色発光チャンネルおよび緑色発光チャンネルの画像を図27に示した。
チップアレイ上にある複数のチップを処理するために、アライメントマークを用いて、プレアラインメント中に引き起こされるチップ間の位置合わせ不良を補正した。図31に示したように、チップ上にある四角の形をした特徴部分より少なくとも1.5倍大きな四角の形をしたアライメントマークをそれぞれのチップに付けた。チップの境界は4つのアライメントマークによって規定された。従って、ソフトウェアプログラムはサイズに基づいてアライメントマークおよび特徴部分を認識することができる。チップ間の隙間はチップサイズよりかなり狭く、複数のチップが一度にスキャンされるので、アライメントマークの座標をプレートステージ座標として使用した。例えば、図32に示した、チップがフレームの中心になく、チップが占める部分およびその周囲の隙間がフレーム部分より小さければ、9個のアライメントマーク(a-g)は、スキャンされたフレームの範囲内にある。同じチップおよび他のチップからのアライメントマークを区別するために、スキャンされたアライメントマーク間の距離を求めた。距離がチップサイズにほぼ等しいアライメントマーク(a~c)だけが同じチップに属している。一部のチップについては、4つ全てのアライメントマーク(e-f、g、およびh-i)は同じフレーム部分の範囲内になかった。次いで、このプロセスによって、隣接するフレームにある残りのアライメントマークを調べた。
によって示される。ADは位置合わせ距離であり、AO XはX軸に沿った位置合わせオフセットであり、AO YはY軸に沿った位置合わせオフセットであり、FDは特徴の距離であり、FO XはX軸に沿った特徴オフセットである。FO YはY軸に沿った特徴オフセットである。ステージ中心の周りを回転してステージを回転させることによってピラープレートを位置合わせすることに基づいて、1個のチップアレイ上にあるチップ間の位置合わせ不良を補正するための後の工程を図36~39に示した。
次いで、それぞれのフレームからのデータを、それぞれの隣接するフレームとスティッチングした。本実施例において図30に示したように、2つの隣接するフレームは5~10%または0.1mm重複している。位置合わせ座標に基づいてチップ上にある全ての特徴の位置を確かめるために、図40に示したように、最初に、チップの隅の特徴の場所を特定した。隅の特徴から、次の特徴の場所を、FO XおよびFO Yを用いて計算した。FO XおよびFO Yの工程においてX軸およびY軸に沿ってくりかえし移動することによって、次の特徴の場所を特定した。
本実施例は、超高特徴密度を有する高品質チップを保証するインラインおよびエンドオブライン品質管理(QC)モニタリングシステムについて説明する。
製造ラインの終わりに達する前に測ることができる寸法を補正する、インライン品質管理モニタリングシステムの利点が本実施例において証明される。これによって、高品質チップの高収率を維持することでスループット効率が高まり、製造時間が短縮された。
図42では、工程1において、光塩基、ポリマー、およびアミノ酸を含有する光塩基溶液でウェーハをコーティングし、85℃で90秒間ソフトベークした。次の管理工程2(QC1)では、予想規定値(表9)と比較するためにウェーハの厚さを測定およびモニタリングした。測定された厚さが指定基準の範囲内になければ、ウェーハのさらなる処理を止め、ウェーハをはがし、塗り直し、その後に、工程1および工程2を繰り返した。次いで、工程3でフォトマスクを用いてウェーハを248nmで露光した後に、工程4において85℃で90秒間ハードベークした。最後の工程5(QC2)では、予想規定値(表9)と比較するためにウェーハの厚さを再度、測定およびモニタリングした。測定された厚さが指定基準の範囲内になければ、ウェーハのさらなる処理を止め、ウェーハをはがし、塗り直し、次いで、再度、工程1~5を繰り返した。
さらなるインラインQCモニタリング工程は、拡散およびオーバーレイの変化をチェックする工程を含んだ。本実施例では、フォトマスクを用いてウェーハを248nmで露光し、ベークした後で、以下の通りに、光塩基の拡散パターンが、予想される標準パターンとマッチするかどうかを確かめるために、標準的な顕微鏡を用いて光塩基の拡散パターンを調節した。このモニタリング工程のために、図43Aに示したように、標準的な試験拡散およびオーバーレイパターンをフォトマスクの予め決定された場所にエッチングした。
インラインQCモニタリングシステムにおいてウェーハの処理が完了した後に、チップの高品質をさらに保証するためにエンドオブライン品質管理を行った。本実施例には、3種類のエンドオブライン品質管理試験を記載した。最初の1種類の試験はカップリング効率、すなわちペプチド合成を評価し、最後の2種類では合成ペプチドの生物学的性能を試験する。
それぞれの処理工程に関して少なくとも2個(最大25個)の異なる特徴があり、これらもインラインQCモニタリングシステムの間にフォトマスクを用いて露光した。それぞれの特徴のアミノ酸カップリングを、それぞれの特徴に連結されたフルオレセインを用いて別々に測定して、カップリング効率を求めた。次いで、結果を、表12に列挙したそれぞれの特徴の閾値合格判定基準と比較して、各ウェーハのステータスを確かめた。
次のエンドオブライン品質管理工程は、一組の市販モノクローナル抗体を用いて、ウェーハにカップリングされた特定のペプチドの生物学的性能を試験する工程を含んだ。ウェーハ上に対応する抗原ペプチド配列を合成することによって、少なくとも5個(最大75個)一組の異なるモノクローナル抗体を試験した。次いで、ウェーハの生物学的性能を試験し、表14に列挙した抗体結合の閾値基準と比較した。
さらなるエンドオブライン品質管理工程は、市販抗体を用いて、ウェーハにカップリングされたペプチドの生物学的性能を試験する工程を含んだ。最初に、それぞれの市販抗体について、ペプチド配列中の特定のアミノ酸が抗体結合に必須であるかどうかを確かめた。あるアミノ酸がペプチドの一部である場合、ペプチドがそのアミノ酸を欠き、そのアミノ酸が他の任意のアミノ酸によって交換されているときに生物学的活性が低く、これに対して、対応するペプチドの生物学的活性が高いときに、そのアミノ酸は必須であるとみなされた。特定の抗体を結合するためにペプチドに必須であるそれぞれのアミノ酸を含む少なくとも1つのペプチド配列を確かめるために、様々な抗体ペプチド配列をチップ上で成長させた。
について、Lを、CIT、A、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸によって、一つずつ交換した。その後に、同様に配列中の残りのアミノ酸を一つずつ交換した。次いで、全ての配列をウェーハ上に合成し、前述の配列に対する市販抗体を用いて生物学的活性について試験した。
のアッセイ結果を図示する(太字イタリック体のアミノ酸は抗体結合に必須であった)。例えば、図45Aに示した強度地図から、KWLDSは、配列:
における抗体結合に必須のアミノ酸であった。これらのアミノ酸の代わりに他のアミノ酸が用いられた場合、この配列は抗体結合に対する生物学的活性を全く示さなかった。
に必須のアミノ酸であった。従って、それぞれの層についてペプチド合成中にKを成長させたときはいつでも、設計の際に、対応する試験配列:
をおいた。12層のKを成長させた場合、対応する試験配列を成長させたウェーハ上には12箇所の異なる場所があった。図46は、前記のアッセイを使用し、抗p53抗体濃度を変えた、異なるKポリマーの結合強度の結果を示す。
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Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
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Asp Tyr Asp Thr Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Gly Asp
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1
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peptide
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<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Citrulline
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<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Pro Ser Ser Arg Thr Ala Tyr
1 5
Claims (21)
- チップアレイからのデータの収集ならびに該データの区分的リアルタイムスキャニングおよびスティッチングのための方法であって、
マイクロアレイ表面の、位置が定められた場所に取り付けられた特徴をそれぞれのマイクロアレイが備える、複数のマイクロアレイ
を備えるチップアレイを準備する、工程、
チップアレイの第1の領域を顕微鏡のスキャンマスクに合わせる工程;
チップアレイの第1の領域をスキャンマスクで覆って顕微鏡によって画像化する工程、および
画像化された第1の領域内の、位置が定められた場所にあるマイクロアレイ表面上のアライメントマークに基づいて、コンピュータプロセッサを使用することによって、チップアレイの画像化された第1の領域を標準配向に回転させる工程
を含む方法。 - チップアレイの第2の領域が第1の領域と部分的に重なるようにチップアレイの第2の領域をスキャンマスクに合わせる工程、
チップアレイの第2の領域をスキャンマスクで覆って顕微鏡によって画像化する工程、および
画像化された第2の領域内の、位置が定められた場所にあるマイクロアレイ表面上のアライメントマークに基づいて、コンピュータプロセッサを使用することによって、チップアレイの画像化された第2の領域を標準配向に回転させる工程
さらに含む、請求項1に記載の方法。 - 画像化された第1の領域内および第2の領域内のマイクロアレイ表面に位置する特徴を解析するために第1の領域および第2の領域の回転された画像を合成する工程であって、解析のために、画像化された第1の領域および第2の領域の任意の重複部分が平均される、工程
をさらに含む、請求項2に記載の方法。 - 第1の領域および第2の領域の回転された画像を画像データベースに保存する工程をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記マイクロアレイから得られたデータの画像強度のばらつきが、5パーセント以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロアレイから得られたデータの画像強度のばらつきが、2パーセント以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、少なくとも500,000個の特徴を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、少なくとも1,000,000個の特徴を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、1平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、10平方ミリメートルより小さいか、またはこれに等しい面積を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、試料と接触させられる、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、100μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記試料が、50μLより少ないか、またはこれに等しい体積を有する、請求項11に記載の方法。
- 試料接触から画像化終了までの経過時間が20分未満である、請求項11に記載の方法。
- 試料接触から画像化終了までの経過時間が5分未満である、請求項11に記載の方法。
- 試料接触から画像化終了までの経過時間が1分に等しいか、またはこれより短い、請求項11に記載の方法。
- 前記試料が、該試料中、1,000μg/mlより少ないか、またはこれに等しい濃度で複数のリガンドを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記マイクロアレイが、1平方センチメートルあたり少なくとも1,000,000個の特徴を含む、請求項1に記載の方法。
- それぞれの画像が、前記マイクロアレイの特徴と結合した少なくとも1,000個のリガンドを含む、請求項1に記載の方法。
- それぞれの画像が、前記マイクロアレイの特徴と結合した少なくとも100,000個のリガンドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記特徴が、タンパク質、DNA結合配列、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、核酸、ペプチド核酸、デオキシリボ核酸、リボ核酸、ペプチド模倣体、ヌクレオチド模倣体、キレート剤、およびバイオマーカーからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
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