JP7431837B2 - 異種移植製品及び異種移植方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年10月5日出願の米国仮出願第62/742,188号、2018年11月7日出願の同第62/756,925号、2018年11月7日出願のUS62/756,955、2018年11月7日出願のUS62/756,977、2018年11月7日出願のUS62/756,993、2019年1月14日出願のUS62/792,282、2019年1月22日出願のUS62/795,527、2019年3月25日出願のUS62/823,455、及び2019年5月15日出願のUS62/848,272の優先権利益を主張し、これらすべての文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
(i)糞便物質中のAscaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、及びToxoplasma gondii、
(ii)Leptospira属の種、Mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス(PRRSV)、仮性狂犬病、伝染性胃腸炎ウイルス(TGE)/ブタ呼吸器コロナウイルス、Toxoplasma Gondii(抗体力価で確認)、
(iii)ブタインフルエンザ、
(iv)細菌培養によって決定される下記の細菌病原体:Bordetella bronchisceptica、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureus(LA MRSA)、Microphyton、及びTrichophyton属の種、
(v)ブタサイトメガロウイルス、ならびに
(vi)Brucella suis
バイオバーデン低減手順に従ってブタを維持することであって、当該手順が、隔離された閉鎖群中でブタを維持することを含み、隔離された閉鎖群中のすべての他の動物が、当該人畜共通感染症病原体を含まないことが確認され、ブタが、隔離された閉鎖群の外部のいずれの非ヒト動物及び動物収容施設とも接触しないように隔離される、当該維持すること、当該ブタから生物学的製品を収集することであって、当該収集することが、ブタを安楽死させること、及びブタから生物学的製品を無菌的に取り出すことを含む、当該収集すること、当該生物学的製品を加工することであって、当該加工することが、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)還元アッセイにおける細胞生存度を50%未満に低下させず、ミトコンドリア活性を50%未満に低下させない滅菌プロセスを使用して収集後に滅菌を行うことを含む、当該加工すること、ならびに当該生物学的製品を滅菌容器中に保管すること、を含む。
図1に関して、閉鎖コロニー(指定の病原体を含まない(「DPF」)閉鎖コロニー(「DPF閉鎖コロニー」)102を含む)ブタを収容、繁殖、維持、管理、及び利用するために使用可能な障壁付き供給源動物所在地(限定されないが、供給源動物施設(「SAF」)100を含む)が示される。本明細書に含まれるように、SAFは、陽圧を有し、特定の隔離障壁条件の下で生物学的封じ込め特徴が有効化される。
いくつかの態様では、本明細書に記載のように、ブタを供給源動物として利用できる。別段の指定がない限り、本明細書で使用される「ブタ(swine)」、「ブタ(pig)」、及び「ブタ(porcine)」という用語は、性別、サイズ、または品種にかかわらず、同じ種類の動物を指す一般用語である。本発明に従って任意の数の供給源動物が利用され得ることが理解されよう。こうした供給源動物には、限定されないが、ブタ、非ヒト霊長類、サル、ヒツジ、ヤギ、マウス、ウシ、シカ、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、ラバ、及び任意の他の哺乳類が含まれる。供給源動物には、任意の他の動物(限定されないが、鳥類、魚類、爬虫類、及び両生類を含む)も含まれ得る。本明細書で使用される「破壊すること」もしくは「破壊する」もしくは「破壊された」という用語または同様の用語は、遺伝子及び関連物質に対するいずれか及び/またはすべての改変を含み得ることが理解されよう。こうした改変には、限定されないが、除去、編集、サイレンシング、修飾、再プログラム化、免疫ゲノム再プログラム化、変換、変更、操作、ノックイン、付加、ノックアウト、及び/またはいずれかもしくはすべての他のそのような改変が含まれる。
いくつかの態様では、ブタ供給源動物は、遺伝的に改変されたものである(すなわち、非野生型)。例えば、いくつかの態様では、ブタには、米国特許第7,795,493号(「Phelps」)に開示のブタの特徴を1つ以上有する「ノックアウト」及び/または「ノックイン」ブタが含まれ、当該文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。そのようなブタでは、移植時にヒトにおける超急性拒絶反応を担うα-(1,3)ガラクトシルエピトープが活性ではなく、(及び/または破壊されている)。Phelpsでは、ノックアウト/ノックインブタの生産方法が複数開示されており、こうした生産方法には、1つ以上の点変異(例えば、エクソン9の第2塩基のT→G点変異)及び/または9列目6行目~10列目13行目、21列目53行目~28列目47行目、及び31列目48行目~38列目22行目に開示の遺伝子標的化事象によってアルファ-1,3-GT遺伝子の一方のアレルまたは両方のアレルを不活化することが含まれる。本発明の実施においては、記載の方法を介するそのようなブタの創出、及び/または創出後のそのようなブタ及び後代の利用を行うことができ、こうした利用には、限定されないが、そのようなブタから得られる臓器、組織、及び/または細胞の利用が含まれる。
細胞外表面糖鎖エピトープの発現欠如
本明細書で使用される「免疫ゲノム再プログラム化」は、ドナー動物のゲノムの保存された遺伝物質の置き換え、サイレンシング、変更、または破壊を含み、こうしたことは、例えば、ドナーブタのゲノムの標的位置を操作するための部位特異的エンドヌクレアーゼを使用することによって行われる。遺伝的改変は、既知のゲノム編集手法を利用して行うことができ、こうした手法は、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、アデノ随伴ウイルス(AAV)介在性の遺伝子編集、及び規則的な間隔でクラスター化した反復回文配列Cas9(CRISPR-Cas9)などである。こうしたプログラム可能なヌクレアーゼは、DNA二本鎖切断(DSB)を標的位置に生成させることが可能であり、このDSBによって細胞の修復機構の上方制御が促進され、これによって非相同末端結合(NHEJ)のエラープローンプロセスまたは相同組換え修復(HDR)のいずれかが生じ、これらのうち、HDRを外来性のドナーDNAテンプレートの組み込みに使用することができる。一態様では、ドナーブタのゲノムある特定の領域が再プログラム化され、こうした領域には、限定されないが、ヒトのMHC領域に相同的/類似的/オルソロガスな、ドナーブタのMHC領域が含まれる。例えば、非限定的な一態様によれば、ブタのゲノムは、SLA-DQの代わりにHLA-DQ(αβ)を発現するように免疫ゲノム再プログラム化され得る。ブタとヒトとの間の対応領域の特定は、文献において見つけることができ、こうした文献には、例えば、Ando et al.Immunogenetics(2005)57:864-873、Lunney,J.,“Molecular genetics of the swine major histocompatibility complex,the SLA complex,”Developmental and Comparative Immunology 33:362-374(2009)、Shigenari et al.,Immunogenetics(2004)55:696-705、Gao et al.,Developmental and Comparative Immunology,(2014)45:87-96、Bentley et al.,Tissue Antigens,(2009)74,393-403が含まれ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照によってあらゆる目的のために本明細書に組み込まれ、こうした目的には、限定されないが、遺伝子の情報、配列、及びマッピングが含まれる。
本明細書で提供される供給源動物のゲノムに対する破壊及び改変は、いくつかの方法によって実施できることがさらに理解されよう。こうした方法には、限定されないが、規則的な間隔でクラスター化した短鎖反復回文配列(「CRISPR」)を使用するものが含まれ、この方法を利用すると特定の目的に合うゲノムを有する動物を創出することができる。例えば、Niu et al.,“Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas-9,”Science 357:1303-1307(22 September 2017)を参照のこと。そのようなゲノム改変には、限定されないが、α-(1,3)ガラクトシルエピトープの発現の妨害または除去、本明細書に開示の遺伝的改変もしくはトランスジェニック改変(例えば、Dennerに開示のもの)のいずれか、及び/またはそのような供給源動物から得られる製品のバイオバーデン及び免疫原性を低減して免疫学的拒絶反応が最少化するように設計された任意の他の目的適合型ゲノム改変が含まれ得る。
他の態様では、ブタ供給源動物には、ヒト形質を発現するように改変されたトランスジェニック動物が含まれる。そのような追加の改変は、例えば、Denner J,“Xenotransplantation-Progress and Problems:A Review,”J Transplant Technol Res 4(2):133(2014)(「Denner」)に開示されており、当該文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。そのような改変には、限定されないが、hCD46(ヒト膜補因子タンパク質(MCP))、hCD55(ヒト崩壊促進因子(DAF))、hCD59(ヒトプロテクチン)、H-トランスフェラーゼ(アルファ-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼが必要とする基質に対して競合する)、hCTLA4-Ig(Ig重鎖と融合したヒト細胞傷害性マウスTリンパ球抗原4であり、CD28/CTLA4T細胞共刺激の遮断に使用される代用リガンドとしてのもの)、hTM(ヒトトロンボモジュリン、抗凝固、タンパク質Cの活性化)、hA20(腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-アルファ)誘導性遺伝子であり、AVRを制御し得る)、HLA-E/ベータ-ミクログロブリン(ヒトナチュラルキラー細胞の細胞傷害性に対する保護)、TRAIL(腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンドであり、アポトーシスを誘導する)、hHO-1(ヒトヘムオキシゲナーゼ-1、抗アポトーシス性、細胞保護性、Fas-L-Fasリガンド、腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーに属し、その受容体に結合するとアポトーシスを誘導する)、GnT-III(β-1、4-NアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIであり、N-結合型糖鎖中のバイセクティングGlcNAc構造の形成を触媒する)、shRNA PERV(PERV特異的短鎖ヘアピンRNAであり、RNA干渉によってPERV発現を抑制する)、及び他の改変が含まれ得る。そのような改変には、以下の表1(以下のようにDennerから引用した)に示されるものも含まれ得る。
いくつかの態様では、活性なα-(1,3)ガラクトシルエピトープを欠くか、または発現しないゲノムを有し、PERV A、PERV B、及びPERV Cをゲノムが含み、本明細書に記載のプロセスによって生産されるゲノムを有するブタが、そのような供給源動物に由来する優れた生物学的製品を与えることで、異種移植後のヒトにおける免疫原性が低減され、移植物の長寿命化が促進されることがさらに理解されよう。そのような生産態様には、限定されないが、指定の病原体を含まない施設(限定されないが、本明細書に記載の施設を含む)において指定の病原体を含まないように維持及び繁殖された動物から製品が得られること、動物及び得られる製品が、ある特定の病原体(限定されないが、ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群、仮性狂犬病、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、Trichophyton属の種、ブタインフルエンザ、ブタサイトメガロウイルス、アルテリウイルス、コロナウイルス、Bordetella bronchiseptica、及び家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureusを含む)を含まないこと、収集時から異種移植までの製品の処理操作が最小限であること、製品が生存細胞(例えば、活力を有し、生物学的に活性である)であること、製品が、異種移植後に対象において血管新生を誘導できること、及び/または製品の移植が、免疫抑制剤及び/または他の免疫抑制治療の同時使用を必要としないこと、が含まれる。
一般閉鎖コロニー
ここでは図1に関して、一態様では、動物は、外部の影響を受けないように保護されることで、一般閉鎖コロニー128に加えるための候補と見なされ、一般閉鎖コロニー128は、DPF閉鎖コロニー102の繁殖を支援するためにSAF100内に収容されており、DPF閉鎖コロニー102もまた、SAF100内の別の隔離区域152に収容されている。外部の影響を受けないように保護された動物のSAFへの輸送は、潜在的な感染性病原体への曝露が軽減されるように管理される。そのような軽減手法には、限定されないが、クロルヘキシジンを用いて浄化され、他の動物が存在しないバンを使用して輸送の間に滅菌HEPAフィルター付きケージを使用するものが含まれる。
妊娠雌ブタ及びDPF子ブタ
一態様では、妊娠雌ブタ134(または未経産ブタ)を外部から得るか、または一般閉鎖コロニー128から得ることで、DPF閉鎖コロニー102群を創出及び/またはDPF閉鎖コロニー102群に追加するための子ブタが生産される。例えば、一態様では、雌ブタ134は、分娩までの期間はSAF内の雌ブタ検疫区域136内に置かれ、分娩は、この態様では、潜在的な病原体(ブタサイトメガロウイルス(pCMV)を含む)に子ブタが曝露されないようにするために帝王切開を介して行われる。自然分娩の間に子ブタが雌ブタの腟を通過すると子ブタがpCMVに罹患し得る。子ブタは、本明細書に記載のように帝王切開を介して分娩されることから、そのような罹患が阻止され、本明細書に記載の方法を介して生産される子ブタは、pCMVを含まない。
DPF閉鎖コロニー102の繁殖は、複数の方法で行われ得る。例えば、本明細書に記載のように、外部または一般閉鎖コロニー128から雌ブタ134が選び取られ、検疫され、帝王切開を介して分娩されるその子ブタ144を与え、得られた子ブタは、蘇生され、滅菌され、検疫され、DPF隔離区域152に入れられ得る。新生子ブタは、26~30℃または80~85oFで維持され得る。いくつかの態様では、加熱ランプを使用して動物が温かく保たれる。新生子ブタは、SAF内で、滅菌タオル/覆布を底に敷いた中位の滅菌クレートに最初に収容される。
本明細書で使用される「指定の病原体を含まない」という語句は、動物、動物群、そこから得られる動物製品、及び/または動物施設が1つ以上の特定の病原体を含まないことを説明するために使用され得ることが理解されよう。好ましくは、そのような「指定の病原体を含まない」動物、動物群、そこから得られる動物製品、及び/または動物施設は、適切な標準的作業手順(SOP)ならびにそのような指定の病原体が存在しないこと及び/または不活化されていることを保証する群飼育及び獣医学的管理の慣行(限定されないが、本明細書に開示及び記載の所定作業、検査、手順、飼育、及び獣医学的管理を含む)を利用しながら、そのような指定の病原体を検査する明確に規定された所定作業を使用して維持される。本明細書で使用される「含まない」及び「実質的に含まない」という用語、ならびに同様の用語は、「病原体を含まない」と併用される場合、対象病原体が存在しないか、生存していないか、活性でないか、またはその他の状況で対象病原体の標準的な検査方法もしくは他の検査方法によって検出不可能なことを示すことを意図するものであることがさらに理解されよう。
生物学的製品
本明細書に記載のように、異種移植のための生物学的製品は、本発明に従って生産及び維持された供給源動物(本明細書に記載のDPF閉鎖コロニー102由来のものを含む)から得られる。そのような生物学的製品には、限定されないが、肝臓、腎臓、皮膚、肺、心臓、膵臓、腸、神経、ならびに他の臓器、細胞、及び/または組織が含まれる。
いくつかの態様では、本明細書に記載及び開示される異種移植製品は応急的なものであり、すなわち、当該異種移植製品は、異種移植を受ける患者において永続的に使用されるわけではなく、主に急性の病気及び損傷を治療するために利用されるものであり、本発明に従わずに生産される製品と比較して長期利用することができる。本明細書に記載及び開示される製品の態様のいくつかは、永続的またはより永続的なものでもあり得、移植される臓器、組織、及び/または細胞は、有害な拒絶反応を伴うことなく、はるかに長期にわたってヒトレシピエントによって許容されることが理解されよう。
a.USP<71>無菌性.適切なようにトリプティックソイブロス(TSB)または液状チオグリコール酸培地(FTM)に試料を移す。静菌作用及び静真菌作用については、Bactillus subtilisの24時間培養物及びCandida albicansの24時間培養物の100コロニー形成単位(CFU)未満の種菌、ならびに胞子数100未満のAspergilius braseiliensisをTSB試料に添加する。FTM試料に対しては、Staphyloccocus aureusの24時間培養物、Pseudomonas aeruginosaの24時間培養物、及びClostridium sporogenesの24時間培養物の100CFU未満の種菌を添加する。増殖が観察されない場合、その製品は静菌性または静真菌性であることが明らかとなり、USP<71>無菌性検査に不合格である。
b.好気性細菌及び嫌気性細菌の培養.適切なようにトリプティックソイブロス(TSB)または液状チオグリコール酸培地(FTM)に試料を移す。潜在的な増殖が可能になるように容器をインキュベートする。微生物が増殖したという証拠が見つからない場合、その製品は、USP<71>に記載の無菌性検査に適合すると判断されることになる。
c.マイコプラズマアッセイUSP<63>.100mLのマイコプラズマHayflickブロスに新鮮な試料を添加し、37℃で最大21日間インキュベートする。2~4日後、7~10日後、14日後、及び21日後に試料を継代培養する。次に、プレートを37℃で最大14日間インキュベートし、マイコプラズマコロニーの存在について調べる。非検出の場合、その製品は、USP<63>に適合することが明らかとなり、マイコプラズマを含まない。
d.エンドトキシンUSP<85>.カブトガニ血球抽出物(LAL)検査の阻害/促進について同じロット由来の3つの試料を検査する。試料当たり40mLのWFIを用いて試料を37℃で1時間抽出する。次に、5~50EU/mLの範囲の標準曲線を用いてLALカイネティック比色法において検証済希釈率で試料を検査する。USP<85>に従ってアッセイを実施する。
e.細胞生存度のMTTアッセイ.[3-4,5ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)代謝についての生化学的アッセイを使用して医薬品の代謝活性を対照組織試料と比較して試験する。新鮮な異種移植製品組織(陽性対照)もしくは異種移植製品組織の熱不活化ディスク(陰性対照)である陽性対照試料及び陰性対照試料、または異種移植製品の検査品を、MTT溶液(0.5mLのDMEM中0.3mg/mL)を含む黄褐色の微量遠心チューブに入れる。これらのディスクをMTTホルマザンで処理し、CO2含量5%の空気の雰囲気下、37℃で180±15分間インキュベートする。それらのディスクを取り出すことによって反応を停止し、環境温度で24時間以内のインキュベートを行うか、または4℃で72時間以内の冷蔵を行うことによってホルマザンを抽出する。この間、試料の遮光を行う。抽出完了後に一定分量を取り、550nmでの吸光度を測定し(630nmを参照波長とする)、標準曲線と比較する。
f.細胞外糖鎖エピトープのIB4アッセイ.細胞上にガラクトシル-a-1,3-ガラクトース(アルファ-Gal)エピトープが存在しないことを、蛍光活性化フローサイトメトリーを使用して決定する。蛍光色素標識型イソレクチン-B4(FITC-I-B4)を用いて全血中の白血球を染色し、野生型陽性対照から得た血液及びGal-T-KO供給源動物から得た血液に対する比較を2回行う。出生時にすべての供給源動物に検査(1回目)を行う。供給源動物の屠殺時に採取した全血を用いて同じ検査(2回目)を実施し、遺伝子ノックアウトの安定性及びアルファ-Galの陰性表現型について検査する。イソレクチンは、野生型ブタ由来の細胞上のエピトープには結合するが、Gal-T-KOブタ由来の細胞上には結合しない。このアッセイは、遺伝的に操作された供給源動物中にアルファ-galエピトープが存在しないことの確認となる。遺伝子が自発的に再び活性化し、屠殺後にアルファ-Gal部分が再び発現していることはまずあり得ず、予期することは非合理的であるが、仮にアルファ-Gal部分が含まれることになれば、異種移植製品の有効性に悪影響を及ぼし、異種移植製品が野生型ブタ組織と似たものとなり、以前に実証されたように超急性拒絶反応が生じることになる。
g.PERVウイルスアッセイ.PERV polの定量化 Stratagene MX300Pリアルタイムサーモサイクラー(Agilent Technologies)を使用して、50サイクルのPERVポリメラーゼ定量的TaqMan PCRにおいてRT反応液の1:625希釈液10uLを3連で増幅した。「RT酵素なし」の対照RT反応液の1:25希釈液10uLを同様に処理した。PCR条件では、PERV polのフォワードプライマー及びリバースプライマー(最終濃度800nM)及びPERV polのプローブ(最終濃度200nM)を使用した。20nMのROXレポーター色素(600880 Agilent Technologies)及び0.04ユニット/μLのUNGヌクレアーゼ(N8080096、Life Technologies)が添加されたBrilliant III Ultra Fastマスターミックス(600880 Agilent Technologies)を使用した。サイクル条件では、50℃10分のサイクルを1回実施後、95℃10分のサイクルを1回、95℃10秒の後60℃30秒のサイクルを50回実施し、各サイクルの終了時にデータを収集した。PERV polの絶対コピー数、ならびにブタMHC-I核酸及びブタGAPDH核酸の絶対コピー数をインプットcDNAのナノグラム当たりとして測定した。PERV DNA及びPERV RNAの存在について検査は、本明細書に記載のように解凍したパンチ生検試料、及び洗浄した異種移植製品で行う。
h.組織学的検査及び形態学的検査.異種移植製品の試料を、記載の製造プロセス後に、細胞の形態及び秩序を検査するために採取する。視認検査による顕微鏡下での検証を行って異種移植製品組織の細胞の形態及び秩序が正しく、異常細胞浸潤集団が存在しないことを確かめる。
i.出荷アッセイ試料採取方法論.すべての最終異種移植製品ロット単位が創出された時点で、必要な合否判定基準を得るための製造出荷アッセイにおいて使用するために独立かつ無作為に単位を選択する。こうした単位を、さまざまな研究業者へのロット出荷用として印を付け、必要なcGMP条件に従ってさまざまな分析検査を実施する。
a.細菌を含まない状態-細菌学的なスクリーニングを実施することで、ヒトで懸念が生じる可能性がある生物学的病因物質を医薬品が含まないことを確認する。好気性スクリーニング及び嫌気性スクリーニングの両方を実施して無菌性を確める。本明細書に記載のように試料を解凍し、適切なようにトリプティックソイブロス(TSB)または液状チオグリコール酸培地(FTM)に移す。潜在的な増殖が可能になるように容器をインキュベートする。微生物が増殖したという証拠が見つからない場合、その製品は、無菌性検査に適合すると判断されることになる。
b.菌類(真菌)を含まない状態-菌類のスクリーニングを実施することで、懸念が生じる可能性がある真菌物質を医薬品が含まないことを確認する。本明細書に記載のように試料を解凍する。解凍後、試料を大豆-カゼイン消化物寒天に移す。潜在的な増殖が可能になるように容器をインキュベートする。真菌が増殖したという証拠が見つからない場合、その製品は、USP<71>に従う無菌性検査に適合すると判断されることになる。
c.マイコプラズマを含まない状態-マイコプラズマのスクリーニングを実施することで、医薬品がマイコプラズマを含まないことを確認する。本明細書に記載のように試料を解凍し、100mLのマイコプラズマブロスに添加し、37℃で最大21日間インキュベートする。2~4日後、7~10日後、14日後、及び21日後に試料を継代培養する。次に、プレートを37℃で最大14日間インキュベートし、マイコプラズマコロニーの存在について調べる。非検出の場合、その製品は、USP<63>に適合することが明らかとなり、マイコプラズマを含まない。
d.エンドトキシンを含まない状態-エンドトキシンのスクリーニングを実施することで、エンドトキシン及び関連懸念物質を医薬品が含まないことを確認する。カブトガニ血球抽出物(LAL)検査の阻害/促進について同じロット由来の3つの試料を検査する。本明細書に記載のように試料を解凍し、試料当たり40mLのWFIを用いて37℃で1時間抽出する。次に、5~50EU/mLの範囲の標準曲線を用いてLALカイネティック比色法において検証済希釈率で試料を検査する。USP<85>に従ってアッセイを実施する。
e.実施ウイルスアッセイ-ウイルスアッセイを実施することで、懸念が生じる可能性のあるウイルス物質を供給源動物が含まないことを確認する(内在性ウイルスの確認)(以下を参照のこと)。これは、共培養、及び特定の潜在性の内在性ウイルス(PERVを含む)のRT-PCR検査を含む。供給源動物に対してインビボアッセイも実施することで、ロット出荷判定基準の重要側面として動物の健康及びウイルス感染の不在を監視する。PERVはブタ組織に固有のものであるという性質を有するため、これによって、結果が陽性であっても、そのような組織を使用することが可能であると見なされる。しかしながら、このウイルスをロット出荷に際して同定し、特徴付けることで、異種移植製品のレシピエントを監視するための情報を提供する。
f.細胞生存度アッセイ-MTTアッセイを実施することで、異種移植製品中の細胞が生物学的に活性な状態であることを確認する。ミトコンドリア活性のサロゲートマーカーを陽性(新鮮であり、凍結保存されていない)対照及び陰性(熱変性)対照と比較することで生存度の証拠を得る。異種移植製品が所期の臨床機能を与えるには細胞の活性が必要である。このことは、ロット出荷判定基準として必要であり、組織生存度が、新鮮な組織対照比較物が示す代謝活性の50%を下回るべきでないということが現在確立されている。
g.組織学的検査及び形態学的検査-表皮層及び真皮層をヘマトキシリン・エオシン(H&E)切片染色による視認検査によって顕微鏡下での検証を行って異種移植製品組織及び細胞浸潤集団の細胞の形態及び秩序が正しいことを確かめる。これを実施することで、異種移植製品に存在する細胞の生理学的な外見及び同一性が適切であることを確認する。異種移植製品は、行われた処理操作が最小限に留まるブタの真皮組織層及び表皮組織層から構成される。このことは、ロット出荷判定基準として必要である。表皮層中の下記の細胞層(最表層から最深層への順に記載される)の証拠を検証する:
i.角質層
ii.顆粒層
iii.有棘層
iv.基底層
真皮層中の下記の細胞構造の証拠を検証する:
v.血管(脈管構造の証拠)
vi.神経
vii.さまざまな腺
viii.毛包
ix.コラーゲン
1.ヒトレシピエントへの異種移植に適した生物学的製品を生産する方法であって、前記方法が、
非野生型の生物学的に操作されたブタを生産することであって、前記ブタが、自然交配及び自然分娩を介して生産され、前記ブタが、1つ以上の細胞外表面糖鎖エピトープを前記ブタが発現しないように生物学的に操作されたゲノムを有し、前記ブタが、少なくとも下記の病原体:Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echnococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、仮性狂犬病、Toxoplasma Gondii、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、及びTrichophyton属の種、ブタインフルエンザ、サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、ならびにコロナウイルスを含まない、前記生産すること、
前記ブタを飼育し、バイオバーデン低減手順に従って前記ブタを維持することであって、前記手順が、閉鎖群中で前記ブタを維持することを含み、前記閉鎖群中のすべての他の動物が、少なくとも下記の病原体:Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echnococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、仮性狂犬病、Toxoplasma Gondii、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、及びTrichophyton属の種、ブタインフルエンザ、サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、ならびにコロナウイルスを含まないことが確認され、前記ブタが、前記閉鎖群の外部のいずれの非ヒト動物及び動物収容施設とも接触しないように隔離される、前記飼育し、維持すること、
前記ブタから生物学的製品を収集することであって、前記収集することが、前記ブタを安楽死させること、及び前記ブタから前記生物学的製品を無菌的に取り出すことを含む、前記収集すること、
前記生物学的製品を加工することであって、前記加工することが、収集から15時間以内に滅菌を行うこと、及び前記生物学的製品を滅菌容器中に保管することを含む、前記加工すること、
を含み、
前記生物学的製品が、1つ以上の細胞外表面糖鎖を含まず、前記製品が、Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echnococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、仮性狂犬病、Toxoplasma Gondii、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、及びTrichophyton属の種、ブタインフルエンザ、サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、ならびにコロナウイルスを含まず、前記製品が、生物学的に活性であり、異種移植後に血管新生を誘導する能力を有する生存細胞及び生存組織を含み、
前記製品の細胞ミトコンドリア活性が、MTTアッセイによって測定すると50%超であり、
前記製品が、ヒト異種移植レシピエントに移植された場合、従来のGal-Tノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、従来のトリプルノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、トランスジェニックブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、野生型動物から調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、及び/または同種移植片と比較して免疫原性が低く、
前記製品が、ヒト異種移植レシピエントに移植された場合、従来のGal-Tノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、従来のトリプルノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、トランスジェニックブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、野生型動物から調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、及び/または同種移植片と比較して抗原性が低く、
前記ヒト異種移植レシピエントに対して免疫抑制剤を投与しない、または他の免疫抑制治療を施さなくても、前記製品が、前記ヒト異種移植レシピエントによる拒絶反応に抵抗性である、前記方法。
前記飼育ステップの前に、検出可能なレベルのリケッチア、マイコプラズマ、伝染性海綿状脳症(TSE)、及び寄生生物について前記生物をスクリーニングすることをさらに含む、項1~15のいずれか1項に記載の方法。
前記ブタから得られる細胞が、既知のヒト配列を有する主要組織適合遺伝子複合体または前記生物学的製品のヒトレシピエントの主要組織適合遺伝子複合体を発現するように遺伝的に改変されている、前記生物学的製品。
前記生物学的製品の由来元である前記生物が、自然交配及び/または生殖補助技術を介して生産され、
前記生物が、1つ以上の細胞外表面糖鎖エピトープを前記生物が発現しないように生物学的に操作されたゲノムを有し、
前記生物が、少なくとも下記の病原体:Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echnococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、仮性狂犬病、Toxoplasma Gondii、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、及びTrichophyton属の種、ブタインフルエンザ、サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、ならびにコロナウイルスを含まず、
前記生物が、トランスジェニックではなく、
前記製品が、1つ以上の細胞外表面糖鎖を含まず、
前記製品が、Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echnococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、仮性狂犬病、Toxoplasma Gondii、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、及びTrichophyton属の種、ブタインフルエンザ、サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、ならびにコロナウイルスを含まず、
前記製品が、最終滅菌されておらず、
前記製品が、従来のGal-Tノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、従来のトリプルノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、トランスジェニックブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、野生型動物から調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、及び/または同種移植片と比較して免疫原性が低く、
前記製品が、ヒト異種移植レシピエントに移植された場合、従来のGal-Tノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、従来のトリプルノックアウトブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、トランスジェニックブタから調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、野生型動物から調製される異種移植製品から得られる生物学的製品、及び/または同種移植片と比較して抗原性が低く、
前記製品が、生物学的に活性であり、異種移植後に血管新生を誘導する能力を有する生存細胞及び生存組織を含む、前記生物学的製品。
非野生型の生物学的に操作された子ブタを妊娠雌ブタから帝王切開を介して分娩させることであって、前記雌ブタが、自然交配及び/または生殖補助技術を介して生産されたものである、前記分娩させること、ならびに
隔離された閉鎖群中で前記分娩された子ブタを保持することであって、前記隔離された閉鎖群中のすべての他のブタが、少なくとも下記の病原体:サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、及びコロナウイルスを含まないことが確認され、前記子ブタが、少なくとも下記の病原体:サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、及びコロナウイルスを含まない、前記保持すること、
前記隔離された閉鎖群中で前記子ブタを飼育すること、
前記子ブタを、性的に成熟した時点で、前記隔離された閉鎖群中で同じく維持され、前記病原体を含まない別のブタと交配させること、ならびに
前記交配させることから得られる新たな子ブタを分娩させることであって、前記新たな子ブタが、前記病原体を同じく含まない前記第2世代の非野生型の生物学的に操作された子ブタである、前記分娩させること、
を含む、前記方法。
項1に記載の生物学的製品を得ること、及び
前記製品をヒトレシピエントに移植することであって、前記移植時に前記製品が臨床的利点を示す、前記移植すること
を含む、前記方法。
前記方法が、
A)非野生型の生物学的に操作されたブタを生産することであって、前記ブタが、1つ以上の細胞外表面糖鎖エピトープを前記ブタが発現しないように生物学的に操作されたゲノムを有する、前記生産すること、
B)少なくとも下記の人畜共通感染症病原体を前記ブタが含まないことを確認すること:
(i)糞便物質中のAscaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、及びToxoplasma gondii、
(ii)Leptospira属の種、Mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス(PRRSV)、仮性狂犬病、伝染性胃腸炎ウイルス(TGE)/ブタ呼吸器コロナウイルス、及びToxoplasma Gondii(抗体力価を決定することによって確認される)、
(iii)ブタインフルエンザ、
(iv)細菌培養によって決定される下記の細菌病原体:Bordetella bronchisceptica、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureus(LA MRSA)、Microphyton、及びTrichophyton属の種、
(v)ブタサイトメガロウイルス、ならびに
(vi)Brucella suis
C)バイオバーデン低減手順に従って前記ブタを維持することであって、前記手順が、隔離された閉鎖群中で前記ブタを維持することを含み、前記隔離された閉鎖群中のすべての他の動物が、前記人畜共通感染症病原体を含まないことが確認され、前記ブタが、前記隔離された閉鎖群の外部のいずれの非ヒト動物及び動物収容施設とも接触しないように隔離される、前記維持すること、
D)前記ブタから生物学的製品を収集することであって、前記収集することが、前記ブタを安楽死させること、及び前記ブタから前記生物学的製品を無菌的に取り出すことを含む、前記収集すること、
E)前記生物学的製品を加工することであって、前記加工することが、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)還元アッセイによって決定される細胞生存度を50%未満に低下させない滅菌プロセスを使用して収集後に滅菌を行うことを含む、前記加工すること、ならびに
F)細胞生存度を保つ保管条件の下で前記生物学的製品を滅菌容器中に保管すること、
を含む、前記方法。
a.無菌性アッセイを実施し、前記無菌性アッセイにおいて好気性細菌及び嫌気性細菌が増殖しないことを確認すること、
b.マイコプラズマアッセイを実施し、前記マイコプラズマアッセイにおいてマイコプラズマコロニーが形成されないことを確認すること、
c.エンドトキシンアッセイを実施し、前記エンドトキシンアッセイにおいて前記生物学的製品がエンドトキシンを含まないことを確認すること、
d.前記MTT還元アッセイを実施し、前記MTT還元アッセイにおいて前記製品の細胞生存度が少なくとも50%であることを確認すること、
e.フローサイトメトリーを実施し、前記フローサイトメトリーによって判定すると前記製品がガラクトシル-a-1,3-ガラクトースエピトープを有さないことを確認すること、
f.18~35種類の病原体に特異的な病原体検出アッセイを実施し、前記製品が、Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群、仮性狂犬病、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、Trichophyton属の種、ブタインフルエンザ、ブタサイトメガロウイルス、アルテリウイルス、コロナウイルス、Bordetella bronchiseptica、及び家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureusを含まないことを確認すること、
を介して、前記加工された生物学的製品をステップF)の前に検査することをさらに含む、項127もしくは項128に記載の方法、または本明細書に開示の項のいずれかの項に記載の方法もしくは本明細書に開示の項を任意に組み合わせた方法。
b.前記閉鎖群の外部に由来する前記複数のブタを、感染についてスクリーニングすることで、前記候補ブタ群から除外すべきいずれのブタも同定すること、
c.前記候補ブタ群から同定ブタをいずれも除外することで、スクリーニングされた候補ブタを形成させること、
d.前記スクリーニングされた候補ブタ群を、設けられた保持区域に移すことであって、前記ブタが、前記保持区域の外部のいずれの非ヒト動物及び動物収容施設とも接触しないように隔離される、前記移すこと、
e.前記スクリーニングされた候補ブタを前記保持区域中で交配させること、
f.非野生型の生物学的に操作された子ブタを妊娠雌ブタから帝王切開を介して分娩させることであって、前記雌ブタが、自然交配及び/または生殖補助技術を介して生産されたものである、前記分娩させること、ならびに
g.隔離された閉鎖群中で前記分娩された子ブタを保持することであって、前記隔離された閉鎖群中のすべての他のブタが、少なくとも下記の病原体:サイトメガロウイルス、アルテリウイルス、及びコロナウイルスを含まないことが確認され、前記子ブタが、少なくとも下記の病原体:Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群、仮性狂犬病、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、Trichophyton属の種、ブタインフルエンザ、ブタサイトメガロウイルス、アルテリウイルス、コロナウイルス、Bordetella bronchiseptica、及び家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureusを含まない、前記保持すること、
を項127のステップA)の前に実施し、その後、項127のステップA)を実施することをさらに含む、項127~146のいずれか1項に記載の方法もしくは項127~146を任意に組み合わせた方法、または本明細書に開示の項のいずれかの項に記載の方法もしくは本明細書に開示の項を任意に組み合わせた方法。
前記方法が、
いずれかの先行項に記載の方法によって生産される生物学的製品を得ること、
前記生物学的製品を異種移植レシピエントに移植すること、
a.前記生物学的製品の血管新生、
b.前記生物学的製品の拒絶反応、
c.免疫原性バイオマーカーの上昇、
のうちの少なくとも1つについて前記レシピエントを監視すること、
を含み、
前記移植時に、前記生物学的製品が、前記異種移植レシピエントにおいて臨床的利点を示す、前記方法。
DPF閉鎖コロニー皮膚移植片(サル試験)
本発明に従って生産されたDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる皮膚移植片は、α-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られたものであるが、DPF閉鎖コロニーブタから得られたものではない皮膚移植片と比較して、拒絶反応発生までの期間を顕著に長期化させることが発見されている。
この試験では、全層皮膚損傷の実験モデルであるカニクイザル(Macaca fascicularis)に対して、自家移植片を配置する前にDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタ異種移植製品材料を応急的な創傷用移植片として配置し、同種移植片と比較してこの材料を評価した。
この試験の目的は、カニクイザル(macaca fascicularis)においてDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタ異種移植製品材料の安全性及び免疫原性を評価することした。
Neg(-)=陰性
Pos(+)=陽性
*=試験非実施または許容不可能な試料(無関係な試験設計関連の物流的問題または保存的問題による)
Pos(+)A NHP1004の創傷床(PERV陽性)については、移植片とレシピエント(宿主)の間の界面に存在する検出ウイルスが許容ヒト細胞に感染し得るかどうかを確かめるために共培養試験を実施した。
異種移植片及びレシピエント創傷床細胞を、PERVの感染及び複製を許容するヒト細胞と共培養したところ、23日の培養後に当該標的細胞(HEK293)に増殖性の感染は認められなかった。
下記の実施例は、本発明に従って生産される指定の病原体を含まないα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから皮膚を収集及び加工するプロセスを説明するものであり、この皮膚はヒト移植のための異種皮膚製品として使用される。こうした態様のいくつかでは、異種移植製品は、特別な遺伝的に操作された指定の病原体を含まない(DPF)供給源動物(アルファ1,3ガラクトシルトランスフェラーゼノックアウト[Gal-T-KO]ミニチュアブタ)から得られる最終滅菌されていない活力あるブタ細胞を含む真皮組織層及び表皮組織層からなる分層移植片からなる。
皮膚製品加工は、供給源動物の屠殺に始まり、最終製品の生産が完了するまでの連続的かつ自己完結型の分離された単一製造事象として行われる。
手術者は、プログラム及び他の基準に従って滅菌着を着用して指定の病原体を含まない条件を維持することになる。異種移植に使用されることになる供給源動物から得られる組織はすべて、動物の屠殺から15時間以内に収集される。
一般的なもの
供給源動物は、連続的な製造事象を介して無菌異種移植製品に加工される。供給源動物と関連する製品の製造にはいくつかの項目が伴い、こうした項目には、限定されないが、下記のものが含まれる:
a.供給源動物の管理及び飼育(本明細書に記載のように、ある特定のワクチン接種を行うこと、系統記録を注意深く維持及び解析すること、適切な動物飼育を実施すること、ならびに隔離障壁条件の下で動物を維持することを含む)、
b.製品の製造(本明細書に記載のように、供給源動物を安楽死させてから対象製品に加工して収集することを含む)、
c.供給源動物の分析検査(本明細書に記載のように、外来性病因物質のスクリーニング(寄生虫アッセイ、細菌アッセイ、及びウイルスアッセイを含む)を行うことを含む)、
d.供給源動物の分析検査(本明細書に記載のように、供給源動物がアルファ-1,3-ガラクトトランスフェラーゼノックアウト体であるか、または所与の用途に望ましい他の特徴を有することを確認することを含む)、ならびに
e.供給源動物の分析検査(本明細書に記載のように、内在性ウイルス(PERV)のウイルスアッセイを行うことを含む)。
a.製品の製造(本明細書に記載のように、医薬品を加工すること、医薬品を保管すること、及び医薬品を出荷することを含む)、
b.医薬品の分析検査(本明細書に記載のように、生存度検査(例えば、MTTアッセイによるもの)を行うことを含む)、
c.無菌性検査(本明細書に記載のように、好気性細菌培養、嫌気性細菌培養、真菌培養、マイコプラズマアッセイ、エンドトキシン検査、USP<71>を行うことを含む)、
d.外来性病因物質検査(本明細書に記載のように、PCRアッセイ(例えば、内在性ウイルス(PERV)を対象とするもの)を行うことを含む)、ならびに
e.医薬品の分析検査(本明細書に記載のように、組織学的検査を行うことを含む)。
既に収集され、処理操作が最小限に留められた異種移植皮膚製品(この時点で皮膚完全性を有しており、真皮組織層及び表皮組織層に施された処理操作が最小限に留まり、それらの組織層に標準的な細胞形態及び細胞秩序が伴うもの)が、クラス10,000(IS0-7)製品加工部屋として設計された、外科処理特別室のものを上回る陽圧を有する別の隣接部屋に運びこまれる。
a.異種移植分層皮膚原体
b.i.一次包装コンポーネント:ねじ込み密封キャップを備えた滅菌された透明な凍結保存用10mlポリプロピレンバイアル
ii.滅菌ナイロンメッシュ包装コンポーネント
iii.凍結保護媒体包装コンポーネント
を含む一次容器閉鎖系
異種移植製品の指定用量は、cm2当たり活力ある代謝的に活性なブタ異種移植原体300mgであり、このブタ異種移植原体は、0.55mmという一定の厚みを有する。製剤の例としては、下記のものが挙げられる:
c.用量強度1:0.55mmの均一な厚みを有し、重量が約7.5グラムの25cm2の分層皮膚移植片。
d.用量強度2:0.55mmの均一な厚みを有し、重量が約22.5グラムの75cm2の分層皮膚移植片。
a.用量強度1:幅7.5cm×高さ8cm;総面積60cm2
b.用量強度2:幅22.5cm×高さ8cm;総面積180cm2
a.用量強度1:7mlのCryostor CS5(DMSO5%含有)。
b.用量強度2:5mlのCryostor CS5(DMSO5%含有)。
製品材料は、上記のように製品を含む凍結保存用バイアルを含む適切なフリーザーラックに配置された後、認証済Q-A管理速度段階制御型フリーザーに入れられることになる。認証済Q-A管理速度段階制御型フリーザーを使用することで、以下の1つの標準化された速度制御凍結プロセスを介して製品全体が凍結保存される:
a.4℃から始まり、-40℃の温度が達成されるまで、内部チャンバー及び試料温度プローブによって毎分1℃の速度で温度が下がることになる。
b.速度制御下で温度が-40℃に到達した時点で、速度制御型フリーザー試料温度プローブによって-40℃から-80℃に温度が急速に低下することになる。
c.次に、GLP認証済-80℃フリーザーに材料が移され、使用されるまで保管される。
室温から-80℃に至るにはバッチ回あたり40分を要する(この時間は前後し得、最大で2時間を要することが理解されよう)。いくつかの態様では、浸透性の凍結保護物質(DMSOなど)を使用することで、形態及び組織構造が保護され、新鮮な皮膚のものと同等の代謝活性レベルが保持され得る。いくつかの態様では、凍結保存は、グリセロール、ゲンタマイシン、ナイスタチン、L-グルタミン、及び他の処理溶液のうちの1つ以上を代替的または付加的に含み得る。いくつかの態様では、β-ラクタム系抗生物質は使用されない。
臨床現場への製品の搬送は、-80℃保管条件で異種移植皮膚製品材料が維持されるように実施されることになる。搬送容器の一例は、EXP-6 Standard Dry Vapor Shipperであり、この搬送容器は、下記の詳細な規格を有する:
・動的保持期間 10日
・保持温度 -150℃以下
・コア技術 乾燥蒸気液体窒素
・検体チャンバー 直径2.8”(71mm)
・深さ 11.5”(292mm)
・空重量 9.7lb/4.4kg
・充填時重量 18.3lb/8.3kg
・国内容積重量 21.07lb/9.56kg
・国際容積重量 24.87lb/11.28kg
・外装箱 12”×12”×22”
・(305×305×559mm)
搬送プロセスの態様は、図29にも示されており、こうした態様には、限定されないが、(1)凍結保存での保管を行うこと、(2)凍結保存での保管の間、異種移植製品を、本明細書に記載の凍結保存用バイアル及び媒体に入れておくこと、(3)凍結保存用バイアルを乾燥蒸気搬送容器(または二次閉鎖系)に入れること、(4)搬送業者を介して容器及びバイアルを搬送すること、(5)搬送先で異種移植製品を管理及び監視すること(マイナス(-)150℃以下で少なくとも10日間継続され得る)、(6)異種移植製品が入った本明細書に記載の凍結保存用バイアル及び媒体を容器/二次閉鎖系から取り出すこと、(7)異種移植製品が入った本明細書に記載の凍結保存用バイアル及び媒体を、-80℃での保管を行う現場にあるフリーザーに入れること、が含まれる。
一態様では、医薬品は、凍結保存された異種移植製品として臨床現場に到着する。異種移植製品は、使用前に、37℃の水槽中で解凍し、バイアルから取り出し、3つで1組の室温の滅菌0.9%生理食塩水槽中で洗浄しなくてはならない。
a.3つの滅菌された外科用500mLボウルのそれぞれに生理食塩水200mLを調製する。
b.皮膚製品を含む未開封の凍結保存用バイアルを、温度が約25℃の水槽中に入れる。いくつかの実施形態では、温度は約37℃である。
c.解凍されたDMSO中に異種移植皮膚製品組織が懸濁される不要な曝露時間が可能な限り最少化するように注意を払いながら、約5分間または凍結保存用バイアル内で組織が動くようになるまで、槽中で穏やかに旋回させる。
d.凍結保存用バイアルを開け、滅菌鉗子を使用して組織及びメッシュを手早く取り出して生理食塩水のボウルに移す。
e.滅菌鉗子を使用して組織が確実に生理食塩水中に15秒間完全に沈むようにし、この間、生理食塩水に触れる範囲が最大化するように穏やかに旋回させることによって撹拌する。皮膚異種移植皮膚製品材料から基礎支持メッシュ材料を分離することになる。必要に応じて第2の滅菌鉗子対を分離に使用する。メッシュはボウル中に残すか、または廃棄してよい。
f.滅菌鉗子を使用して第2のボウル洗浄液に皮膚を移す。完全に沈め、15秒間穏やかに旋回させる。これは、段階希釈または「すすぎ」である。
g.滅菌鉗子を使用して第3の生理食塩水洗浄液に皮膚を移して前のステップを繰り返す。皮膚を完全に沈め、約15秒間穏やかに旋回させる。
h.すすぎプロセスの全時間を60秒以内に収まるようにして、解凍されたDMSO中に製品が懸濁される不要な曝露時間を最少化することで、製品の有効性を最大化することになる。
i.この時点で、組織は解凍され、すすがれており、適用の準備が整う。生理食塩水中に入れて使用するまで約25℃で保ち、この保持の時間が2時間を超えないようにする。
真皮表皮組み合わせ製品
下記の実施例は、本発明に従って生産されるヒト移植において使用するための指定の病原体を含まないα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる皮膚製品の説明を提供する。本明細書に開示の製品、プロセス、及び手法は例にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
DPF異種肝臓フィルター
トランスジェニックブタ肝臓を使用して、ヒトにおける体外式フィルターとして役立てることは、Levy,et al.,“Liver allotransplantation after extracorporeal hepatic support with transgenic(hCD55/hCD59)porcine livers:Clinical results and lack of pig-to-human transmission of the porcine endogenous retrovirus,” Transplantation,69(2):272-280(2000)(「Levy」)に開示されており、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
この実施例では、本発明に従って、本明細書に示され、記載されるように、DPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから早産ブタ胎児及び新生子ブタが子孫として得られる。
ブタ皮膚は、ヒト皮膚と基本特性を共有しており、重度熱傷の応急的に被覆するためのヒト死体皮膚移植片の潜在的代替物となる。ブタ移植片での凍結保存を延長した場合の移植片生存度、移植片生着、及び障壁機能に対する影響を、MHC適合性の皮膚移植モデル及びMHCクラスII不適合性の皮膚移植モデルを使用する試験において調べた。
ブタからヒトへの異種移植との関連では、各ヒトレシピエントは、その個人に特有の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)(クラスI、クラスII、及び/またはクラスIII)を有し、このMHCは、ドナーブタのMHCとは不適合となることが理解されよう。したがって、ドナーブタ移植片がレシピエントに導入されると、ブタMHC分子自体が抗原として働き、レシピエント由来の免疫応答を誘発することで、移植拒絶反応を引き起こすことが理解されよう。
ブタ細胞において細胞マーカーのさまざまな組み合わせを創出及び試験することで、さまざまな使用を目的とするヒト患者の体によって許容させるための生物学的に再プログラム化されたブタ細胞が調製される。こうした試験については、ATCC(登録商標)(3D4/21)から利用可能なブタ大動脈内皮細胞(PAEC)及び/または形質転換ブタマクロファージ細胞株が使用される。試験対象の細胞試料には、下記のものが含まれる:
1.PAEC野生型、
2.PAECクラスII SLA DQノックアウト(KO)、
3.PAECクラスII SLA DQ KO+HLA DQノックイン(KI)、
4.PAECクラスII SL DRノックアウト(KO)、
5.PAECクラスII SLA DR KO+HLA Drノックイン(KI)、
6.PAECクラスII SLA DPノックアウト(KO)、及び
7.PAECクラスII SLA DP KO+HLA DPノックイン(KI)
または3D4/21細胞について:
1)表面糖鎖(GGTA1、CMAH、及びB4GALNT2)をノックアウトする
2)すべてのMHCIをノックアウトする
3)試験1
a.DP、DQ、及びDRαをノックアウトする
b.DRβをそのヒト同等物で置き換える
4)試験2
a.DQ、DR、及びDPαをノックアウトする
b.DPβをそのヒト同等物で置き換える
5)試験1
a.DR、DP、及びDQαをノックアウトする
b.DQβをそのヒト同等物で置き換える
考えられ得る観察は以下のものである:
1.WT PAECの刺激なし:応答なし
2.PAECの刺激あり:陽性応答
3.クラスII SLA DQ KOの刺激あり:応答なし
4.クラスII SLA DQ KO+HLA DQ KIの刺激あり:応答なし、または2番と比較して応答減少
製品加工
一般
本開示の異種移植製品を、下記の手順に従って加工した。
手術者は、施設の基準に従って滅菌着を着用して指定の病原体を含まない条件を維持した。手術者は、紫外線及び紫外線レーザーから目を保護するための保護眼鏡を着用した。
紫外線レーザーランプ(モデル番号)を層流フード内に設置した。互いに上に積み重なった2つの容器蓋の上にランプの四隅のそれぞれを配置した。すなわち、四組の蓋を使用してランプを支えた。ランプ球(全部でチューブ型電球2つ)からフードの床までの距離を約1.5インチとした。フードの内部全体をアルコール(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)でスプレーした。ランプをつけ、手術者は、ランプの仕様、電球の数、ならびに電球と異種移植製品との間の距離に基づいて、所望の曝露量が得られる時間の計算を実施した。
重度かつ広範な深達性の部分層熱傷及び全層熱傷を被覆するための異種移植皮膚の安全性及び忍容性を評価するための臨床試験が実施される。
本発明に従って生産されるDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる異種腎臓は、非ヒト霊長類及びヒトに移植される。非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも14ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも24ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも36ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも48ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60ヶ月の生存が観察されると予想される。
本発明に従って生産されるDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる異種肺は、非ヒト霊長類及びヒトに移植される。非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも30日の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも3ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも6ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも12ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも24ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも36ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも48ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60ヶ月の生存が観察されると予想される。
本発明に従って生産されるDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる異種肝臓は、非ヒト霊長類及びヒトに移植される。非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60日の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも3ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも6ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも12ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも24ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも36ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも48ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60ヶ月の生存が観察されると予想される。
本発明に従って生産されるDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる異種心臓は、非ヒト霊長類及びヒトに移植される。非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも20ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも24ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも36ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも48ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60ヶ月の生存が観察されると予想される。
本発明に従って生産されるDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる異種神経組織は、非ヒト霊長類及びヒトに移植される。非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも75日の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも3ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも6ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも12ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも24ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも36ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも48ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60ヶ月の生存が観察されると予想される。
本発明に従って生産されるDPF閉鎖コロニーのα-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ[Gal-T]ノックアウトブタから得られる異種膵臓は、非ヒト霊長類及びヒトに移植される。非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも20ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも24ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも36ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも48ヶ月の生存が観察されると予想される。いくつかの態様では、非ヒト霊長類及びヒトのそれぞれにおいて少なくとも60ヶ月の生存が観察されると予想される。
Claims (17)
- ヒトレシピエントの異種移植治療のための生物学的製品であって、前記生物学的製品が、異種移植後に血管新生を誘導する生存細胞及び生存組織を含み、
前記生存細胞及び前記生存組織が非野生型の生物学的に操作されたブタ由来であって、前記ブタが、
A)機能性アルファ-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼ遺伝子(GGTA1)を欠失し、それによりガラクトース-アルファ-1,3-ガラクトースエピトープを発現しないように生物学的に操作されたゲノムを有し、
B)少なくとも下記の人畜共通感染症病原体を含まず:
(i)糞便物質中のAscaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、及びToxoplasma gondii、
(ii)Leptospira属の種、Mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス(PRRSV)、仮性狂犬病、伝染性胃腸炎ウイルス(TGE)/ブタ呼吸器コロナウイルス、及びToxoplasma Gondii(抗体力価を決定することによって確認される)、
(iii)ブタインフルエンザ、
(iv)細菌培養によって決定される下記の細菌病原体:Bordetella bronchisceptica、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureus(LA MRSA)、Microphyton、及びTrichophyton属の種、
(v)ブタサイトメガロウイルス、ならびに
(vi)Brucella suis
C)バイオバーデン低減手順に従って維持され、前記手順が、隔離された閉鎖群中で前記ブタを維持することを含み、前記隔離された閉鎖群中のすべての他の動物が、前記人畜共通感染症病原体を含まないことが確認され、前記ブタが、前記隔離された閉鎖群の外部のいずれの非ヒト動物及び動物収容施設とも接触しないように隔離され、
前記生物学的製品が、前記ブタを安楽死させること、及び前記ブタから前記生物学的製品を無菌的に取り出すことにより、前記ブタから収集されたものであって、
前記生物学的製品が、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)還元アッセイによって決定される細胞生存度を50%未満に低下させない滅菌プロセスを使用して加工されたものであって、
前記治療が、ヒトレシピエントに対する前記生物学的製品の移植ステップを含み、前記移植により、前記生物学的製品が、臨床的利点を示す、
生物学的製品。 - 臓器又は組織を含む、請求項1に記載の生物学的製品。
- 前記臓器が、肝臓、肺、腎臓、又は皮膚を含む、請求項2に記載の生物学的製品。
- 前記組織が、神経を含む、請求項2に記載の生物学的製品。
- 前記治療の前記移植ステップが、免疫抑制剤又は他の免疫抑制治療の非存在下で実施される、請求項1から4のいずれか一項に記載の生物学的製品。
- 前記臓器が皮膚であり、前記治療が前記移植ステップの前に前記移植部位を創傷清拭することをさらに含み、好ましくは前記皮膚が、前記異種移植後に、前記レシピエントの前記移植物の領域において血管新生を誘導する、請求項2に記載の生物学的製品。
- 最終滅菌されておらず、
a.無菌性アッセイにおいて好気性細菌及び嫌気性細菌の増殖を促進しないこと、
b.マイコプラズマアッセイにおいてマイコプラズマコロニーの形成を促進しないこと、
c.エンドトキシンアッセイにおいてエンドトキシンを含まないこと、
d.MTT還元アッセイにおいて細胞生存度が少なくとも50%であること、
e.フローサイトメトリーによって判定するとガラクトシル-a-1,3-ガラクトースエピトープを有さないこと、及び
f.Ascaris属の種、cryptosporidium属の種、Echinococcus、Strongyloids sterocolis、Toxoplasma gondii、Brucella suis、Leptospira属の種、mycoplasma hyopneumoniae、ブタ生殖器呼吸器症候群、仮性狂犬病、staphylococcus属の種、Microphyton属の種、Trichophyton属の種、ブタインフルエンザ、ブタサイトメガロウイルス、アルテリウイルス、コロナウイルス、Bordetella bronchiseptica、及び家畜関連メチシリン耐性Staphylococcus aureusを含まないこと、
を確認された、請求項1に記載の生物学的製品。 - 最終滅菌されておらず、UV-C照射、及び抗病原体槽に浸漬すること、のうちの少なくとも1つにより滅菌された、請求項1に記載の生物学的製品。
- ヒト末梢血単核球(PBMC)との共培養時に誘導するサイトカインインターロイキン6(IL-6)の産生及びCD8+T細胞免疫応答が、インビトロの混合リンパ球反応アッセイによって測定すると、遺伝的な改変が行われていないカウンターパートブタから得られる細胞と比較して、それぞれ少なく、弱いという特性を有する、請求項1に記載の生物学的製品。
- -40℃以下の温度で少なくとも1年間凍結保存した後に、前記生物学的製品が、生物学的に活性であり、血管新生を誘導する能力を有する生存細胞及び生存組織を含むという特性を有する、請求項1に記載の生物学的製品。
- 少なくとも60%のミトコンドリア活性、及び/又は3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)還元アッセイにおいて少なくとも60%の細胞生存度を有する、請求項1に記載の生物学的製品。
- 免疫抑制剤を前記ヒトレシピエントに投与しなくても前記ヒトレシピエントの免疫系による拒絶反応に抵抗性となる抗原性プロファイル及び免疫原性プロファイルを有する、請求項1に記載の生物学的製品。
- アルファ-1,3ガラクトシルトランスフェラーゼ、Neu5Gc、及び/又はβ1,4-N-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼの機能的発現を欠失している、請求項1に記載の生物学的製品。
- フローサイトメトリーによって確認すると、アルファ-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼエピトープ及びN-グリコリルノイラミン酸エピトープを含まない、請求項13に記載の生物学的製品。
- フローサイトメトリーによって確認すると、アルファ-1,3-ガラクトシルトランスフェラーゼエピトープ、N-グリコリルノイラミン酸エピトープ、及びβ1,4-N-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼエピトープ又はSda様抗原を含まない、請求項13に記載の生物学的製品。
- 前記ヒトレシピエントに、ブタ内在性レトロウイルスを伝染させない特性を有する、請求項1に記載の生物学的製品。
- 細胞生存度を保つ保管条件の下で滅菌容器中に保管され、好ましくは冷凍保護媒体を更に含む、請求項1に記載の生物学的製品。
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Pathogen elimination and prevention within a regulated, Designated Pathogen Free, closed pig herd for long-term breeding and production of xenotransplantation materials,Xenotransplantation,2018年07月,25(4), e12428,pp.1-11,DOI: 10.1111/xen.12428 |
Skin grafts from genetically modified a-1,3- galactosyltransferase knockout miniature swine: A functional equivalent to allografts,Burns,2017年,43,pp.1717-1724,http://dx.doi.org/10.1016/j.burns.2017.04.026 |
Will Genetic Engineering Carry Xenotransplantation of Pig Islets to the Clinic?,Current Diabetes Reports,2018年09月18日,18:103,pp.1-12,https://doi.org/10.1007/s11892-018-1074-5 |
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