JP7424972B2 - 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 - Google Patents
特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7424972B2 JP7424972B2 JP2020523261A JP2020523261A JP7424972B2 JP 7424972 B2 JP7424972 B2 JP 7424972B2 JP 2020523261 A JP2020523261 A JP 2020523261A JP 2020523261 A JP2020523261 A JP 2020523261A JP 7424972 B2 JP7424972 B2 JP 7424972B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dpp3
- disease
- seq
- binder
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000931862 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 3 Proteins 0.000 title claims description 408
- 102100020750 Dipeptidyl peptidase 3 Human genes 0.000 title claims description 404
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title claims description 261
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 title claims description 174
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 146
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 144
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 116
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims description 112
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 65
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 52
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 104
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 104
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 102
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 36
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 32
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 30
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 29
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 26
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 26
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 25
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 24
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 23
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 23
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 23
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 23
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 21
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 19
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 18
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 18
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 16
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 16
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 13
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 12
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 12
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 9
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 9
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 8
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 74
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 238000012552 review Methods 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 33
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 31
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 30
- -1 Met enkephalins Chemical class 0.000 description 26
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 19
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 19
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 14
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 108700032225 Antioxidant Response Elements Proteins 0.000 description 13
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 13
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 10
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 10
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 9
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 9
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 8
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 8
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 8
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 7
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 102000054672 human DPP3 Human genes 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 5
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 5
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000004034 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000484 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen trioxide Chemical compound [O-][N+](=O)N=O LZDSILRDTDCIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 4
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 4
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 4
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002761 liquid phase assay Methods 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 3
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QBLFFOHVDMBOPS-DYEKYZERSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound ONC(=O)C[C@@H](CCC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QBLFFOHVDMBOPS-DYEKYZERSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101150043003 Htt gene Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010058865 angiotensinase Proteins 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108090000283 dipeptidyl peptidase III Proteins 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- OQALFHMKVSJFRR-UHFFFAOYSA-N dityrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(C=2C(=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=2)O)=C1 OQALFHMKVSJFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004730 hepatocarcinogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 2
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008599 nitrosative stress Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037050 permeability transition Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical compound CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PYYCBPABFFOXLZ-IPYPFGDCSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound ONC(=O)C[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PYYCBPABFFOXLZ-IPYPFGDCSA-N 0.000 description 1
- WLWBANYDSJWZBI-IIZANFQQSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WLWBANYDSJWZBI-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PLKATXVLQJQTSA-UHFFFAOYSA-N 1,2,6,7-tetrahydroxy-3-methyl-2,3-dihydro-1h-benzo[a]fluorene-4,11-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=C(O)C=C(C(C(C)C(O)C4O)=O)C4=C3C(=O)C2=C1 PLKATXVLQJQTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC\C=C\C=C1/[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVPQHIRIGIDLE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminooxyphenyl)propanoic acid Chemical compound NOC1=CC=CC=C1CCC(O)=O CGVPQHIRIGIDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-phenyl-6h-phenanthridine-3,8-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2N(CC)C1C1=CC=CC=C1 XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHOMJGAOPXCEF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroxy-3-methylbenzo[a]fluorene-1,4,11-trione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C4C(=O)C=C(C)C(=O)C4=CC(O)=C3C2=C1O ISHOMJGAOPXCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010051842 Advanced Oxidation Protein Products Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102400000347 Angiotensin 1-7 Human genes 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N Bardoxolone Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5[C@H]4C(=O)C=C3[C@]21C TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- 206010071503 Crystal nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 108050001925 Dipeptidyl-peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100021218 Dual oxidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010069049 Gastrointestinal viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000033640 Hereditary breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000968308 Homo sapiens Dual oxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000968305 Homo sapiens Dual oxidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- PVHLMTREZMEJCG-GDTLVBQBSA-N Ile(5)-angiotensin II (1-7) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PVHLMTREZMEJCG-GDTLVBQBSA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010052641 Mitochondrial DNA mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 206010069140 Myocardial depression Diseases 0.000 description 1
- MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 1
- QBLFFOHVDMBOPS-UHFFFAOYSA-N Propioxatin A Natural products ONC(=O)CC(CCC)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O QBLFFOHVDMBOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 101800001235 Spinorphin Proteins 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100024554 Tetranectin Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVWPPFTKCGYBB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]phenyl] 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZDVWPPFTKCGYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000818 accidental exposure Toxicity 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 239000002115 aflatoxin B1 Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 229930020125 aflatoxin-B1 Natural products 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 description 1
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010021281 angiotensin I (1-7) Proteins 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004960 anterior grey column Anatomy 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008952 bacterial invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 102000023852 carbohydrate binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008400 carbohydrate binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000007881 chronic fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003340 combinatorial analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010034479 digoxin antibodies Fab fragments Proteins 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004149 ethanol metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229930186097 fluostatin Natural products 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025581 hereditary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004046 hyporesponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003767 ileocecal valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004171 ischemic cascade Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004758 lung carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- BRWWKYJBIHJVNQ-UYXJWNHNSA-N phosphoric acid;(3s,4r)-3,4,5-trihydroxypentanal Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O BRWWKYJBIHJVNQ-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-dimethoxyphosphorylcarbamate Chemical compound COP(=O)(OC)NC(=O)OC(C)C XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108010071870 propioxatin A Proteins 0.000 description 1
- 108010071872 propioxatin B Proteins 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- VEKPWANJVWWTMM-DYDSHOKNSA-N spinorphin Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VEKPWANJVWWTMM-DYDSHOKNSA-N 0.000 description 1
- 201000010700 sporadic breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 description 1
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010013645 tetranectin Proteins 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108010084595 tynorphin Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
- C07K2318/20—Antigen-binding scaffold molecules wherein the scaffold is not an immunoglobulin variable region or antibody mimetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明の第一の主要な態様において、本発明の内容は、ジペプチジルペプチダーゼ3(DPP3)タンパク質またはその機能性誘導体に指向され、そしてそれに結合するバインダーである。
本発明の第一の主要な態様の別の実施形態において、前述のバインダーは、患者の疾患または急性病態の治療または予防における使用のために提供され、ここで、前記疾患または急性病態は酸化ストレスに関連し、かつ、ここで、前記疾患は、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、炎症、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される。
本発明の追加内容は、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合する前述のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号3によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記バインダーは、配列番号3のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合し、かつ、ここで、そのエピトープは、配列番号1で示されるDPP3に含まれる。
配列番号7、配列番号8、および/または配列番号9
を含み、軽鎖の相補性決定領域が以下の配列:
配列番号10、KVS、および/または配列番号11
を含む。
配列番号12
を含み、かつ、ここで、その軽鎖配列が以下の配列:
配列番号13
を含む。
その上、本発明の内容は、薬剤としての使用のための、先に記載の本発明によるバインダー、またはDPP3に結合する抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメント、あるいはDPP3に結合する抗DPP3非Ig足場であり、ここで、前記バインダー、または抗体もしくは前記抗体フラグメント、あるいは、前記非Ig足場は、修飾されたバインダー、抗体もしくはフラグメント、あるいは足場である。
さらに、本発明によると、本発明の前記修飾された抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメント、または修飾された非Ig足場は、DPP3の生理活性を調整する。
本発明によると、本発明の前記修飾された抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメント、または修飾された非Ig足場は、DPP3の生理活性を促進し得る。
本発明の別の実施形態において、本発明の前記修飾された抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメント、または修飾された非Ig足場は、DPP3の生理活性を低減し得る。
ジペプチジルペプチダーゼ3(DPP3)
ジペプチジルペプチダーゼ3‐ジペプチジルアミノペプチダーゼIII、ジペプチジルアリールアミダーゼIII、ジペプチジルペプチダーゼIII、エンケファリナーゼBまたは赤血球アンギオテンシナーゼとしても知られており、省略名はDPP3、またはDPPIII‐は、エンケファリンやアンギオテンシンなどの生理活性ペプチドからジペプチドを除去するメタロペプチダーゼである。以下、「DPP3」という表現は、先に記載したジペプチジルペプチダーゼ3の省略形として、文章を通じて使用される。
WO2005/106486は、心血管疾患、感染症、呼吸器疾患、癌、内分泌疾患、代謝疾患、胃腸疾患、炎症、血液病、筋骨格疾患、神経および泌尿器疾患を含めた疾患の治療に有用であり得る治療薬のためのスクリーニング方法を一般的な様式で記載している。スクリーニングの前記方法では、試験化合物を、DPP3ポリヌクレオチドと接触させ、前記試験化合物と前記DPP3ポリヌクレオチドとの間の結合を検出する。さらに、その文書は化合物を一般的な様式で記載しており、そしてそれは、DPP3に結合し、活性化および/またはその活性化を阻害し得る。さらに、本発明は、医薬組成物を記載しており、そしてそれは、斯かる化合物を含む。
よって、従来技術によると、細胞内DPP3の過剰発現は、酸化ストレス調整と密接に係わることが知られている。DPP3は、約15,000の完全長ヒト発現cDNAから成るcDNAライブラリーの不偏性スクリーンにおいて抗酸化応答エレメント(ARE)の活性化因子として同定された(Lu et al. 2007)。
DPP3は、膜DPP3、細胞内DPP3または循環DPP3として発現されることが知られている。
DPP3の活性は、様々な一般的なプロテアーゼ阻害剤(例えば、PMSF、TPCK)、スルフヒドリル試薬(例えば、pHMB、DTNB)、および金属キレート剤(EDTA、o‐フェナントロリン)で非特異的に阻害できる(Abramic et al. 2000 , EP2949332)。
も阻害できる。フルオスタチンAおよびBはストレプトミセス属の種(Streptomyces sp.)TA‐3391で産生される抗生物質で、毒性はなく、DPP3活性を強く阻害する。これまでに20種の様々なベンズイミダゾール誘導体が合成され公開されている(Agic et al. 2007;Rastija et al. 2015)が、そのうち2種類の化合物1’および4’が最も強い阻害効果を示す(Agic et al. 2007)。いくつかのジペプチジルヒドロキサム酸は、さらにDPP3活性も阻害することを示した(Cvitesic et al., 2016)。
酸化ストレスは、フリーラジカルの過度生成に有利となる、反応性酸素種(以降ROS)/反応性窒素種(以降RNS)の全体的な発現と抗酸化物質との間の不均衡を反映する。このプロセスは、その生物学的機能の喪失および/または恒常性の不均衡を伴う生体分子の酸化につながり、そしてその発現は細胞および組織への潜在的な酸化損傷である。ROS/RNSの蓄積は、例えば、過酸化脂質や、タンパク質酸化や、DNA損傷(塩基損傷および鎖破壊を含む)などの多くの有害な影響をもたらす。さらに、いくつかの反応性酸化種は、酸化還元シグナル伝達における細胞メッセンジャーとして機能する。よって、酸化ストレスは、細胞シグナル伝達の正常な機構の破壊を引き起こす可能性がある。
先に記載に照らして、および本発明の内容に関連して、酸化ストレスは、これだけに限定されるものではないが、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、および炎症を含めた多くの疾患に係わり、これによりそれと関連する。
上記に照らして、発明者らは、酸化ストレスがDPP3タンパク質またはその機能性誘導体に指向され、そしてそれに結合するバインダーによって低減または調整され得ることも驚いたことに、かつ、意外にも見出した。
そのうえ、当該発明者らは、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3(以降DPP3)バインダーを見出し、ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれ、かつ、ここで、前記DPP3バインダーは、配列番号2の少なくとも3つのアミノ酸(aa)、好ましくは少なくとも4つのaaを認識し、そしてそれに結合する。
酸化ストレスに関連する疾患
・神経変性疾患、ここで、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および多発性硬化症(MS)を含む群から選択され得る。
・メタボリックシンドローム、ここで、前記メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧、および糖尿病を含む群から選択され得る。
・心血管疾患、ここで、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷、脳卒中、および心筋梗塞を含む群から選択され得る。
・炎症性肺疾患、ここで、前記炎症性肺疾患は、COPD、喘息を含む群から選択され得る。
・腎疾患、ここで、前記腎疾患は、腎毒性(薬物誘発性腎疾患)、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、末期腎不全(ESRD)を含む群から選択され得る。
・肝疾患、ここで、前記肝疾患は、肝毒性、ウイルス性肝炎、肝硬変を含む群から選択され得る。
・ウイルス感染症、前記ウイルス感染症は、血液由来肝炎ウイルス(B、C、およびD型)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザA型、エプスタイン‐バーウイルス、呼吸系合胞体ウイルスを含む群から選択され得る。
・癌、ここで、前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌、肝臓癌を含む群から選択され得る。
・敗血症、敗血症ショック、およびSIRS。
酸化ストレスは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、鬱病、多発性硬化症、晩発性運動異常(TD)、てんかんおよび中枢神経系の急性疾患、例えば、脊髄損傷および/または脳傷害などを含めた神経学的障害および神経変性障害において重要であることが疑われる。ヒト脳は、多くの事実、例えば、(i)カテコールアミンの代謝;(ii)抗酸化物質の低下;(iii)遷移金属の存在;(iv)脳損傷/傷害の出現;およびまた(v)脳が、より多くの酸素を相対的に必要とする臓器であることおよび(vi)低レベルの抗酸化酵素を発現し、そしてそれが、ROSの形成に貢献することなどに起因して、酸化ストレスの被害を受け易い。脳における酸化還元の不均衡の結果として、最も影響を受ける構造の1つが脂質膜である(Rao and Balachandran 2002. Nutritional Neuroscience 5: 291-309)。これらの疾患の共通点は、ニューロンの酸化損傷であり、そしてそれが、疾患病因に影響する神経細胞の機能不全または死滅に関与しているであろう。
酸化ストレスマーカー、例えば、MDA、脂質ペルオキシド、タンパク質カルボニル含量またはチオレドキシンなどの幅広いアレイの高いレベルを特徴とする(総説に関して、Ivanov et al. 2017. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 3), pp: 3895-3932を参照のこと)。
一酸化窒素(NO)、DNA中の8‐オキソdG、脂質ペルオキシド、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、カタラーゼ(CAT)、およびDNA中のシトシンの減少したメチル化を有することがわかった。脂質修飾以外にもまた、発癌性組織における増強された白血球活性化も見られ、そしてそれは、更なる酸化ストレスに対する炎症細胞の起こり得る関与を示している。そのうえ、大腸癌患者の血漿中の抗酸化物質であるビタミンA、C、Eのレベルは、健常人と比較して、統計的に低いことが示された。総説に関しては、Perse 2013. BioMed Research International 725710; Kruk and Aboul-Einein 2017. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 17: 904-919; Sosa et al. 2013. Ageing Research Reviews 12: 376- 390を参照のこと。
循環抗酸化物質および高レベルの酸化ストレスを有することを示唆している。上皮性卵巣癌(EOC)組織および細胞が、主要な酸化促進酵素の発現増加および抗酸化酵素の発現低下を特徴とする酸化促進状態を表すことが報告された。具体的には、EOC細胞および組織は、iNOS、MPO、NAD(P)H酸化酵素の発現増大、ならびにNOレベルの増大を表した。そのうえ、EOC細胞は少ないアポトーシスを表した。
本発明の内容に関連して、酸化ストレスおよびその後の毒性はまた、慢性的なアルコール摂取、タバコ煙への慢性的な曝露によって、および様々な薬物療法の副作用として誘発される(Deavall et al. 2012で概説される、以下の表2を参照のこと)。
アセトアミノフェン‐幅広く使用される鎮痛剤および解熱剤‐は、KEAP‐Nrf2シグナル伝達と関係がある薬物誘発性肝損傷の典型的な肝毒性物質である(Ma, 2013)。他の治療誘発性酸化ストレスとしては、オルチプラツとオーラノフィンが挙げられる(Ma, 2013)。
フリーラジカルは、核酸、タンパク質、および脂質を含めた生物学的分子に損傷を与え得る。これらの反応の生成物は酸化ストレスのマーカーになり得る。血清は酸化ストレスの成分の評価のための最も一般的な材料である。それは、酸化還元反応のほとんどの酵素、基質、および生成物に関する推察を可能にする。これらの酵素としては、キサンチンオキシダーゼ、NOS、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、プロリルオリゴペプチダーゼ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファートオキシダーゼ1(NOX1)、およびNADPH依存性オキシダーゼが挙げられる。以下のものは酸化脂質損傷のマーカーである:例えば、アラキドン酸の過酸化脂質の生成物、マロンジアルデヒド(MDA)、蛍光過酸化脂質タンパク質共有結合付加物の形成および共役ジエンの増大を構成するイソプロスタン(IsoP‐プロスタグランジン様物質)、例えば、8‐イソ‐プロスタグランジン(F2α‐8‐イソ‐PGF2α)。酸化ストレスはタンパク質およびグリコキシデーションの酸化に関与する。以下のものはこの反応の結果である:グリコホル(glycophore)含有量、高度タンパク質酸化(AOPP)の総レベル、タンパク質カルボニル、ジチロシンレベル、N’‐ホルミルキヌレニン、および血清タンパク質チオール基のレベル低下。タンパク質酸化の他の特異的マーカーは、チロシン(ヒドロキシルラジカルのマーカー)および3‐ニトロチロシン(RNSのマーカー)である。さらに、3‐ニトロチロシンは、ペルオキシ亜硝酸誘発性細胞損傷の特異的マーカーである。血清における他の指標としては、キヌレニン、N’‐ホルミルキヌレニン、チオレドキシン、および8‐ヒドロキシ‐2’‐デオキシグアノシンが挙げられる。
バインダーによる液相アッセイにおけるDPP3活性の阻害は、以下のとおり測定され得る:抗DPP3抗体療法前後の患者の血液サンプル(例えば、血清、ヘパリン‐血漿、Li‐血漿、シトラート‐血漿、全血)を、液相アッセイにおいて特定のDPP3基質と共にインキュベートする。血液サンプル中の抑制DPP3抗体の抑制能力を測定するための特定の液相DPP3活性分析は、以下のステップを含む:
・200μlの50mM Tris‐HCl、pH7.5中の20μlの血液サンプルを黒色の非結合マイクロタイタープレート(96ウェル)内に追加する。これにより、当業者は、緩衝化条件、濃度およびpHなどを変更し得ることを認識している。
・37℃にてインキュベーションし、そして、1時間にわたり、Twinkle LB970マイクロプレート蛍光光度計(Berthold Technologies GmbH)内の遊離βNAの生成を観察する。βNAの蛍光を、340nmにて励起し、そして、410nmにて発光を計測することによって検出する。
・様々なサンプルの増大した蛍光のスロープ(RFU/分単位)を計算する。
・抗DPP3抗体療法の前後にDPP3活性値を分析する。
・完全長のDPP3に結合するが、好ましくは液相アッセイにおいてDPP3活性を50%未満、好ましくは40%未満、より好ましくは30%阻害する捕捉バインダーと、前記サンプルを接触させる。
・体液サンプルから前記捕捉バインダーに結合するDPP3を分離する。
・前記分離したDPP3にDPP3の基質を追加する。
・そのDPP3基質の転換を計測することによってDPP3活性を定量化する。
・抗DPP3抗体療法前後で計測したシグナルを評価し、およびDPP3活性値を分析する。
本発明による配列番号2によるエピトープへのDPP3バインダーの結合親和力は、実施例1に従って測定されてもよく、かつ、以下のようにさらに示される:
結合アッセイは、免疫化ペプチド(すなわち、配列番号2)に結合する抗体を検出および/または定量するために実施され得る。例えば、この免疫化ペプチドを、固相上に固定してもよい。試験サンプル(例えば、抗体溶液)を、その固定免疫化ペプチド上を通過させ、そして、結合した抗体を検出する。本説明の目的において、「固相」という用語はまたは、その中またはその上でアッセイが実施され得る任意の材料または容器を含むように使用され得るが、多孔性材料、無孔性材料、試験管、ウェル、スライドなどに限定されるものではない。
‐固相と接触させる前に、抗体を標識し、そして、それぞれの標識(蛍光、化学発光、酵素など)を検出する。
‐サンプル‐抗体の特定のFc部分に対する標識二次抗体を使用する。二次抗体(例えば、抗ヒトIgG、抗マウスIgG)と共に、抗体が結合した固相をインキュベートし、そして、それぞれの標識(蛍光、化学発光、酵素など)を検出する。
‐固相結合の競合物質として標識抗体(例えば、標識AK1967)を使用する。
‐シグナルの減少によって結合親和力を定量する。
循環、細胞内、膜DPP3に対するバインダー
本発明の別の実施形態において、本明細書中に開示する本発明のバインダー、およびPP3バインダー、具体的には、抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメント、または抗DPP3非Ig足場は、循環DPP3に結合することができ、これにより、循環DPP3に対する。
本発明のさらに別の実施形態において、本明細書中に開示する本発明のバインダー、およびDPP3バインダー、具体的には、抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメント、または抗DPP3非Ig足場は、膜DPP3に結合することができ、これにより、膜DPP3に対する。
本発明の別の対象は、患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、本明細書中に開示する本発明のバインダー、またはDPP3バインダーを含んでいる、具体的には、抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場を含んでいる医薬組成物であり、ここで、前記疾患または急性病態は、酸化ストレスに関連する。
本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、溶液、好ましくは7.4のpHにてPBSを含んでいる調整済み溶液である。
本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、使用前に再構成される、乾燥状態で存在する。
本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、使用前に再構成される、凍結乾燥状況で存在する。
本発明の別の実施形態において、
患者の疾患または急性病態(ここで、前記疾患または急性病態は酸化に関連する)の予防および/または治療に使用される前記医薬組成物は、経口、経皮、皮下、皮内、舌下、筋肉内、動脈内、脳内、脳室内、静脈内、または中枢神経系(CNS)を介してもしくは腹腔内投与を介して投与される。
本発明の別の実施形態は、患者の疾患または急性病態の予防または治療における(前記疾患または急性病態が酸化ストレスに関連することによる)使用のための、本明細書中に開示する本発明のバインダー、またはDPP3バインダーを含んでいる、具体的には、抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場を含んでいるキットまたはアッセイである。
本発明によると、「抗DPP3抗体」とは、DPP3に特異的に結合する抗体であり、「抗DPP3抗体フラグメント」とは、前記抗DPP3抗体のフラグメントであって、ここで、前記フラグメントはDPP3に特異的に結合する。「抗DPP3非Ig足場」は、DPP3に特異的に結合する非Ig足場である。
本発明による「抗体」は、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされる1個以上のポリペプチドを含むタンパク質である。認識されている免疫グロブリン遺伝子としては、κ、λ、α(IgA)、γ(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、δ(IgD)、ε(IgE)、およびμ(IgM)定常領域遺伝子、ならびに種々の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。全長免疫グロブリン軽鎖は一般に約25kDすなわち214アミノ酸長である。
本発明の具体的な実施形態において、抗DPP3抗体は、モノクローナル抗体またはそのフラグメントである。本発明の一実施形態において、抗DPP3抗体または抗DPP3抗体フラグメントは、ヒトまたはヒト化抗体またはそれらから誘導されたものである。具体的な一実施形態において、1もしくは複数の(マウス)CDRが、ヒト抗体または抗体フラグメント内に移植される。
抗DPP3抗体または抗DPP3抗体フラグメントに加え、他の生体高分子足場、いわゆる非Ig足場が標的分子と複合することが当技術分野で周知であり、標的への特異性の高い生体高分子を作製するのに用いられている。例としては、アプタマー、シュピーゲルマー(spiegelmer)、アンチカリン類(anticalin)、およびコノトキシン類が挙げられる。
別の態様において、抗DPP3抗体の型は、Fvフラグメント、scFvフラグメント、Fabフラグメント、scFabフラグメント、F(ab)2フラグメント、およびscFv-Fc融合タンパク質を含む群から選択される。別の好ましい態様において、抗体の型は、scFabフラグメント、Fabフラグメント、scFvフラグメント、および生体利用度が最適化されたそれらの複合体(PEG化フラグメント)を含む群から選択される。
本発明の内容に関連して、「抗体」という用語は一般に、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、ならびにそれらの結合性フラグメント(特にFcフラグメントやいわゆる「単鎖抗体」(Bird et al. 1988))、キメラ抗体、ヒト化抗体(特にCDR移植抗体)、二重または四重特異性抗体(Holliger et al. 1993)を包含する。例えばファージ提示法などの技術によって選択される、試
料に含まれる目的の分子に特異的に結合する免疫グロブリン様タンパク質も包含される。これに関連し、「特異的結合」という用語は、目的の分子またはそのフラグメントに対する抗体を指す。抗体は、目的の分子またはその前記フラグメントに対する親和性がその目的分子を含有する試料に含まれている他の分子に対する親和性の好ましくは少なくとも50倍、より好ましくは100倍、最も好ましくは少なくとも1000倍である場合に特異的であると考えられる。抗体を作製する方法および所与の特異性を有する抗体を選択する方法は当技術分野で周知である。
一実施形態において、1もしくは複数の(マウス)CDRがヒト抗体または抗体フラグメント内にに移植される。
具体的な実施形態において、本発明の前記DPP3バインダー、具体的には、前記抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場は、修飾されたDPP3バインダー、抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場である。
本発明の修飾されたDPP3バインダー、抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場は、阻害的に作用し、DPP3の阻害を検出および計測するための先に記載した方法によって測定される;すなわち、DPP‐3の生理活性に対するDPP3バインダーの影響を計測するとき、ほぼ100%、好ましくは少なくとも90%超、より好ましくは少なくとも80、70、60、50、40、30、20、または10%DPP3の生理活性を遮断し得る。
本発明による抗DPP3抗体を以下のとおり合成し得る。
免疫用のDPP3ペプチドを合成した(以下の表3参照)(JPT Technologies, Berlin, Germany)。ペプチドをウシ血清アルブミン(BSA)と結合するため、N末端にシステイン残基を追加した(選択されたDPP3配列にシステインが存在しない場合)。SulfoLink-Coupling Gel(Perbio-science, Bonn, Germany)を用いてペプチドをBSAに共有結合した。カップリング手順はPerbio社の説明書に従って実行された。組換えGST-hDPP3はUSBio製であった。
た。
マウス抗体のヒト化は以下の手順で行われてもよい:
マウス由来の抗体をヒト化するには、フレームワーク領域(FR)および相補性決定領域(CDR)と抗原の構造的相互作用について抗体配列を解析する。構造モデリングに基づき、適切なヒト由来FRを選択し、そのヒトFRにマウスCDR配列を移植する。CDRまたはFRのアミノ酸配列に多様性を導入して、FR配列に関する種の転換によって消失した構造的相互作用を回復させてもよい。この構造的相互作用の回復は、ファージ提示ライブラリーを用いたランダムな手法で達成されてもよく、分子モデリングによって導かれる直接的な手法で達成されてもよい(Almagro JC, Fransson J., 2008. Humanization of antibodies. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:1619-33)。
本発明の他の態様において、提供する内容は、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するヒトCDR移植抗DPP3抗体またはその抗DPP3抗体フラグメントであり、ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれ、かつ、ここで、前記ヒトCDR移植抗DPP3抗体またはその抗DPP3抗体フラグメントは、以下の:
配列番号5
を含む抗体重鎖可変領域(H鎖)を含み、および/または以下の:
配列番号6
を含む抗体軽鎖可変領域(L鎖)を更に含む。
配列番号12
を含む抗体重鎖可変領域(H鎖)を含み、および/または以下の:
配列番号13
を含む抗体軽鎖可変領域(L鎖)を更に含む。
配列番号7、配列番号8または配列番号9
のうちの少なくとも1つのCDRを含み、およびここで、その軽鎖は、以下の:
配列番号8、KVSまたは配列番号11
のうちの少なくとも1つのCDRを含む。
エピトープ結合のために、相補性決定領域(CDR)のみが重要である。本発明のマウス抗DPP3抗体(AK1967)の重鎖および軽鎖のCDRは、重鎖に関して配列番号7、配列番号8および配列番号9、そして、軽鎖に関しては配列番号10、配列KVSおよび配列番号11に示されている。
本発明によると、本明細書中に提供するDPP3バインダー、具体的には、本明細書中に提供する抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントおよび抗DPP3非Ig足場は、配列番号1に指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記DPP3バインダー、抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントおよび抗DPP3非Ig足場は、前記配列番号1の少なくとも3のaa、好ましくは少なくとも4つのaa、より好ましくは少なくとも5つのaa、より一層好ましくは少なくとも6つのaaを認識し、そしてそれに結合する。
本発明の具体的な実施形態において、配列番号2によるエピトープ(ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれる)に指向され、そしてそれに結合する、本明細書中に提供するDPP3バインダー、具体的には、本明細書中に提供する抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントおよび非Igの抗DPP3足場は、DPP3の生理活性の阻害剤またはエフェクターとして機能し得る。
本発明の具体的な実施形態において、配列番号2によるエピトープ(ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれる)に指向され、そしてそれに結合する、本明細書中に提供するDPP3バインダー、具体的には、本明細書中に提供する抗DPP3抗体、抗DPP3抗体フラグメントおよび非Igの抗DPP3足場は、先に記載のとおり配列番号2の配列によるエピトープに対する本発明のDPP3バインダーの結合親和力を計測する方法によって測定したときに、親和定数が少なくとも10‐7M‐1、好ましくは少なくとも10‐8M‐1であるようなDPP3に対する親和性を示し、より好ましくは親和定数は、少なくとも10‐9M‐1であり、最も好ましくは親和定数は少なくとも10‐10M‐1である。
本発明の別の実施形態において、本明細書中に提供するDPP3バインダー、具体的には、本明細書中に提供する抗DPP3抗体もしくはその抗DPP3抗体フラグメント、または抗DPP3非Ig足場は、副作用として酸化ストレスを引き起こす少なくとも1つの追加薬物と組み合わせて使用され得る。
本発明の好ましい実施形態において、本明細書中に提供するDPP3バインダーは、医薬的に許容され、(DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれる)配列番号2によるエピトープに対して選択的および/または特異的である。
医薬的に許容され、(DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれる)配列番号2によるエピトープに対して選択的および/または特異的な阻害バインダーである。
本発明の内容に関連して、単一特異性抗DPP3抗体もしくは単一特異性抗DPP3抗体フラグメントまたは単一特異性抗DPP3非Ig足場は、標的DPP3内の少なくとも3つのアミノ酸、好ましくは少なくとも4つのaaを包含する1つの特定の領域に特異的に結合する前記抗体もしくは抗体フラグメントまたは非Ig足場である。
単一特異性抗体はまた、一般的な生殖細胞からのそれらの製造以外の手段によって製造されてもよい。
1.
配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、そして、ここで、前記バインダーは、配列番号2のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記エピトープは、配列番号1で含まれ、そしてそれは、DPP3のアミノ酸配列に対応する。
実施形態1に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号3によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記バインダーは、配列番号3のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合し、およびここで、前記エピトープは、配列番号1で含まれ、そしてそれは、DPP3のアミノ酸配列に対応する。
実施形態1または実施形態2に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号4によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記バインダーは、配列番号4のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合し、およびここで、前記エピトープは、配列番号1で含まれ、そしてそれは、DPP3のアミノ酸配列に対応する。
実施形態1~3のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記バインダーは、抗体もしくは抗体フラグメントまたは非Ig足場を含む群から選択され、およびここで、前記エピトープは、配列番号1で含まれ、そしてそれは、DPP3のアミノ酸配列に対応する。
実施形態1~4のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3(DPP3)バインダーであり、ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれ、およびここで、前記DPP3バインダーは、配列番号2のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する。
実施形態1~5のいずれか1項に記載の、配列番号2よるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記バインダーは、モノクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体フラグメントであり、およびここで、重鎖の相補性決定領域(CDR)が以下の配列:
配列番号7、配列番号8、および/または配列番号9
を含み、かつ、軽鎖の相補性決定領域が以下の配列:
配列番号10、KVSおよび/または配列番号11
を含む。
実施形態1~6のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記バインダーは、ヒトモノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体フラグメントであり、ここで、重鎖が以下の配列:
配列番号12
を含み、かつ、ここで、軽鎖が以下の配列:
配列番号13
を含む。
実施形態1~7のいずれか1項に記載の、患者の疾患または急性病態の治療または予防における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、酸化ストレスに関連する。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、実施形態8に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患は、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、炎症、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、前記疾患または急性病態が、実施形態8または9に記載の酸化ストレスに関連し、およびここで、以下のとおり:
・前記メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧、および糖尿病を含む群から選択されてもよく、
・前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷、脳卒中、および心筋梗塞を含む群から選択されてもよく、
・前記炎症性肺疾患は、COPD、喘息を含む群から選択されてもよく、
・前記腎疾患は、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、末期腎不全(ESRD)を含む群から選択されてもよく、
・前記肝疾患は、ウイルス性肝炎、および肝硬変を含む群から選択されてもよく、
・前記消化器系疾患は、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、膵炎および消化性潰瘍を含む群から選択されてもよく、
・前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌、肝臓癌を含む群から選択されてもよく、
・前記炎症、ならびに
・前記敗血症、前記敗血症ショック、および前記SIRS、
である。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、実施形態8~10のいずれか1項に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患は、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、実施形態8に記載の酸化ストレスに関連し、、ここで、前記急性病態は、腎毒性および肝毒性を含む群から選択される。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、実施形態8~12のいずれか1項に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、バインダーは、配列番号2によるエピトープに結合する抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場であり、およびここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれ、そして、ここで、前記抗DPP3抗体もしくは抗DPP3抗体フラグメントまたは抗DPP3非Ig足場は、少なくとも10‐7MのDPP3に対する結合親和力を示す。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、実施形態8および12のいずれか1項に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記急性病態は、薬物誘発性肝毒性またはアルコール誘発肝毒性である。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、実施形態8に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記急性病態は、薬物誘発性腎毒性である腎毒性である。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、実施形態8~11のいずれか1項に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患は、心筋の酸化ストレスに関連する。
患者の疾患または急性病態の治療または予防における(前記疾患または急性病態が、酸化ストレスに関連することによる)使用のための、実施形態1~7のいずれか1項に記載のバインダーを含む医薬組成物。
実施形態1~16のいずれか1項に記載のバインダーを含むキット。
患者の疾患または急性病態の治療または予防における使用のための、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に指向され、そしてそれに結合するバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態は、酸化ストレスに関連する。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のためのバインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、実施形態19に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患は、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、炎症、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される。
患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のためのバインダーであって、前記疾患または急性病態が、実施形態19または20のいずれかに記載の酸化ストレスに関連し、およびここで、以下のとおり:
・前記メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧、および糖尿病を含む群から選択されてもよく、
・前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷、脳卒中、および心筋梗塞を含む群から選択されてもよく、
・前記炎症性肺疾患は、COPD、喘息を含む群から選択されてもよく、
・前記腎疾患は、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、末期腎不全(ESRD)を含む群から選択されてもよく、
・前記肝疾患は、ウイルス性肝炎、および肝硬変を含む群から選択されてもよく、
・前記消化器系疾患は、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、膵炎および消化性潰瘍を含む群から選択されてもよく、
・前記癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌、肝臓癌を含む群から選択されてもよく、
・前記炎症、ならびに
・前記敗血症、前記敗血症ショック、および前記SIRS、
である。
実施形態19~21のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記バインダーは、配列番号2のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する。
実施形態19~22のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号3によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記バインダーは、配列番号3のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する。
実施形態19~23のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号4によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、かつ、ここで、前記DPP3バインダーは、配列番号4のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する。
実施形態19~24のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、抗体もしくは抗体フラグメントまたは非Ig足場を含む群から選択される。
実施形態19~25のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、モノクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体フラグメントであり、およびここで、重鎖の相補性決定領域(CDR)が以下の配列:
配列番号7、配列番号8、および/または配列番号9
を含み、かつ、軽鎖の相補性決定領域が以下の配列:
配列番号10、KVSおよび/または配列番号11
を含む。
実施形態19~26のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、ヒト化モノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントであり、ここで、重鎖が以下の配列:
配列番号12
を含み、かつ、ここで、軽鎖が以下の配列:
配列番号13
を含む。
実施形態19~27のいずれか1項に記載のバインダーであって、ここで、前記バインダーは、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3(DPP3)バインダーであり、ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれ、およびここで、前記DPP3バインダーは、配列番号2のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する。
本発明によると、「DPP3バインダー」は、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、ここで、前記エピトープは、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に含まれ、およびここで、前記DPP3バインダーは、配列番号2のうちの少なくとも3つのaaまたは配列番号3または4に記載のそれぞれのその部分配列を認識し、そしてそれに結合する。
本発明の内容に関連して、メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧、および糖尿病を含む。
本発明の内容に関連して、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷/脳卒中、および心筋梗塞を含む。
本発明の内容に関連して、炎症性肺疾患は、COPDおよび喘息を含む。
本発明の内容に関連して、腎疾患は、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症および末期腎不全(ESRD)を含む。
本発明の内容に関連して、肝疾患は、ウイルス性肝炎、および肝硬変を含む。
本発明の内容に関連して、癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌および肝臓癌を含む。
「二次薬物療法」とは、対症的な方法で患者の病態を改善する薬物療法である;例えば、一次薬剤の投与によって誘発された酸化ストレスを低減または調節する。
本発明の内容に関連して、一般的に「生理活性」とは、その相互作用後に、インビボまたはインビトロにおいて、物質が生物または組織、臓器もしくは機能単位において呈する効果と規定される。
この点に関して、かつ、具体的には、本発明の内容に関連して、DPP3生理活性は、DPP3酵素活性度、または酸化ストレス経路におけるDPP3の活性調節と規定され得る。
抗体の作製とDPP3結合能力の定量:数種のマウス抗体を作製し、ヒトDPP3への結合能力によって特異的結合アッセイでスクリーニングした(表3参照)。
1.1.方法:
‐免疫用のペプチド/結合体:
免疫用のDPP3ペプチドを合成した(以下の表3参照)(JPT Technologies, Berlin, Germany)。ペプチドをウシ血清アルブミン(BSA)と結合するため、N末端にシステイン残基を追加した(選択されたDPP3配列にシステインが存在しない場合)。SulfoLink-Coupling Gel(Perbio-science, Bonn, Germany)を用いてペプチドをBSAに共有結合した。カップリング手順はPerbio社の説明書に従って実行された。組換えGST-hDPP3はUSBio製であった(United States Biological, Salem, MA, USA)。
Balb/cマウスにGST-hDPP3またはDPP3ペプチド-BSA結合体を、0日目にそれぞれ84μgと100μg(TiterMax Gold Adjuvantで乳化)、14日目にそれぞれ84μgと100μg(フロイント完全アジュバントで乳化)、21日目と28日目にそれぞれ42μgと50μg(フロイント不完全アジュバントに溶解)、腹腔内(i.p.)注射した。49日目、生理食塩水に溶解したGST-hDPP3(42μg)またはDPP3ペプチド-BSA結合体(50μg)を動物に静脈内(i.v.)注射した。3日後、マウスを屠殺し、免疫細胞融合を行った。
GSTタグ付きヒトDPP3またはDPP3ペプチドに対する抗体を標準的な抗体作製方法(Marx et al., 1997)で作製し、プロテインAで精製した。抗体純度は、SDSゲル電気泳動分析に基づいて90%以上であった。
様々な抗体および抗体クローンによるDPP3/免疫化ペプチド結合の能力を分析するために、結合アッセイを実施した:
a)固相
遺伝子組み換えGSTタグ付与hDPP3(配列番号1)またはDPP3ペプチド(免疫化ペプチド、配列番号2)を、高結合マイクロタイタープレート表面(96ウェルポリスチレンマイクロプレート、Greiner Bio-One international AG, Austria、カップリングバッファー[50mMのTris、100mMのNaCl、pH7.8]中に1μg/ウェル、RTにて1時間)に固定した。5%のウシ血清アルブミンでのブロッキング後に、そのマイクロプレートを真空乾燥させた。
100μg(100μl)の様々な抗DPP3抗体(検出抗体、PBS、pH7.4中に1mg/ml)を、10μlのアクリジニウムNHS‐エステル(アセトニトリル中に1mg/ml、InVent GmbH, Germany; EP 0 353 971)と混合し、そして、室温で30分間インキュベートした。標識抗DPP3抗体を、Shodex Protein 5μm KW‐803(Showa Denko, Japan)を用いてゲル濾過HPLCによって精製した。精製した標識抗体を、アッセイバッファー(50mmol/lのリン酸カリウム、100mmol/lのNaCl、10mmol/lのNa2‐EDTA、5g/lのウシ血清アルブミン、1g/lのマウスIgG、1g/lのウシIgG、50μmol/lのアマスタチン、100μmol/lのロイペプチン、pH7.4)で希釈した。終濃度は、200μlあたり約5~7*106の相対光単位(RLU)の標識化合物(約20ngの標識抗体)であった。アクリジニウムエステル化学発光を、Centro LB960ルミノメータ(Berthold Technologies GmbH&Co. KG)を使用することによって計測した。
そのプレートを、200μlの標識し、希釈した検出抗体(トレーサー)で満たし、2~8℃にて2~4時間インキュベートした。結合していないトレーサーを、350μlの洗浄液(20mMのPBS、pH7.4、0.1%のTriton X‐100)で4回洗浄することによって取り除いた。しっかり結合した化学発光を、Centro LB960ルミノメータ(Berthold Technologies GmbH&Co. KG)を使用することによって計測した。
様々な抗体および抗体クローンによるDPP3阻害能を分析するために、既知の手順(Jones et al., 1982)でDPP3活性アッセイを行った。組換えGSTタグ付きhDPP3をアッセイバッファーに希釈(25ng/mlのGST-DPP3を[50mMのトリス-HCl(pH7.5)、100μMのZnCl2]に溶解)し、この溶液200μlを各抗体10μgと共に室温で保温した。1時間の前保温の後、蛍光発生基質Arg-Arg-βNA(20μl、2mM)を溶液に添加し、経時的な遊離βNAの生成を37℃でTwinkle LB 970マイクロプレート蛍光光度計(Berthold Technologies GmbH & Co. KG)を用いて監視した。340nmで励起し410nmで発光を測定することにより、βNAの蛍光を検出する。様々な試料の蛍光増加の勾配(RFU/分)を計算する。バッファー(対照)とGST-hDPP3の場合の勾配を活性100%とする。可能性のある捕捉バインダーの阻害能は、前記捕捉バインダーと共に保温することによるGST-hDPP3活性の低下(%)で定義される。
以下の表は、得られた抗体の選抜および相対光単位(RLU)でのそれらの結合率、ならびにそれらの相対阻害能(%;表3)を表す。以下に示したDPP3領域に対して得られたモノクローナル抗体を、遺伝子組み換えDPP3および/または免疫化ペプチドを結合するそれらの能力、ならびにそれらの阻害可能性によって選抜した。
配列番号2に対して得られた抗体を、より詳細に特徴づけした(エピトープマッピング、結合親和性、特異性、阻害可能性)。ここでは、配列番号2のクローン1967(「AK1967」)に関する結果を一例として示す。
‐DPP3上のAK1967エピトープの決定:
AK1967のエピトープマッピングのために、多くのNまたはC末端ビオチン化ペプチドを合成した(peptides & elephants GmbH, Hennigsdorf, Germany)。これらのペプチドとしては、CまたはN末端のいずれかから1つのアミノ酸を段階的に除去した、完全な免疫化ペプチド(配列番号2)またはそのフラグメントの配列が挙げられる(ペプチドの全リストに関して表5を参照のこと)。
高結合96ウェルプレートを、カップリングバッファー(500mMのTris‐HCl、pH7.8、100mMのNaCl)中、1ウェルあたりの2μgのAvidin(Greiner Bio-One international AG, Austria)を用いてコートした。その後、プレートを洗浄し、そして、ビオチン化ペプチドの特定の溶液で満たした(10ng/ウェル;バッファー‐0.5%のBSAを含む1xPBS)。
b)標識手順(トレーサー)
抗DPP3抗体AK1967を、実施例1に従って化学発光標識で標識した。
そのプレートを、200μlの標識し、希釈した検出抗体(トレーサー)で満たし、室温にて4時間インキュベートした。結合していないトレーサーを、350μlの洗浄液(20mMのPBS、pH7.4、0.1%のTriton X‐100)で4回洗浄することによって取り除いた。しっかり結合した化学発光を、Centro LB960ルミノメータ(Berthold Technologies GmbH&Co. KG)を使用することによって計測した。それぞれのペプチドへのAK1967の結合を、相対光単位(RLU)の評価によって決定した。AK1967の非特異的結合より有意に高いRLUシグナルを示すあらゆるペプチドを、AK1967バインダーと規定した。結合および非結合ペプチドの組み合わせ解析では、AK1967の特異的DPP3エピトープが明らかになった。
実験を、Octet Red96(ForteBio)を使用することで実施した。AK1967を、動態グレードの抗ヒトFc(AHC)バイオセンサ上に捕捉した。次に、仕込まれたバイオセンサを、遺伝子組み換えGSTタグ付与ヒトDPP3の希釈系列中に浸した(100、33.3、11.1、3.7nM)。結合を120秒間観察し、続いて、解離を180秒間観察した。実験に使用したバッファーを表4に示す。動態解析を、1:1結合モデルおよび全体的適合を使用することで実施した。
ヒトEDTA血液からの血球細胞を、洗浄し(PBSで3x)、PBSで希釈し、そして、凍結‐融解サイクルを繰り返すことによって溶血させた。血液細胞溶解物は、250μg/mlの総タンパク質量濃度、および1 0μg/mlのDPP3濃度を有した。血球細胞溶解物(1:40、1:80、1:160および1:320)および精製遺伝子組換えヒトHis‐DPP3(31.25~500ng/ml)の希釈物を、SDS‐PAGEおよびウエスタンブロットにかけた。そのブロットを、1)阻害バッファー(5%の脱脂粉乳を含む1xPBS‐T)、2)一次抗体溶液(阻害バッファー中、AK1967 1:2,000)、および3)HRP標識二次抗体(ヤギ抗マウスIgG、阻害バッファー中、1:1,000)中でインキュベートした。結合した二次抗体をAmersham ECL Western Blotting Detection ReagentおよびAmersham Imager 600 UV(両方ともGE Healthcare製)を使用して検出した。
AK1967によるDPP3阻害能を分析するために、既知の手順(Jones et al., 1982)でDPP3活性アッセイを行った。組換えGSTタグ付きhDPP3をアッセイバッファーに希釈(50mMのトリス-HCl、pH7.5中の25ng/mlのGST-DPP3)し、そして、濃度を高めたAK1967を添加した。蛍光発生基質Arg-Arg-βNAを溶液に添加し、経時的な遊離βNAの生成を37℃でTwinkle LB 970マイクロプレート蛍光光度計(Berthold Technologies GmbH & Co. KG)を用いて監視した。340nmで励起し410nmで発光を測定することにより、βNAの蛍光を検出する。様々な試料の蛍光増加の勾配(RFU/分)を計算する。バッファー(対照)とGST-hDPP3の場合の勾配を活性100%とする。AK1967の阻害能は、前記抗体と共に保温することによるGST-hDPP3活性の低下(%)で定義される。得られたDPP3活性の低下を図1Cの阻害曲線に示す。
‐エピトープマッピング:
AK1967が結合するおよび結合しないペプチドの分析は、DPP3配列INPETG(配列番号3)がAK1967結合に必要なエピトープであることを明らかにした(表5を参照のこと)。
AK1967は、2.2*10‐9Mの親和性で遺伝子組み換えGST‐hDPP3に結合する(更なる詳細に関しては表6を参照にこと、動態曲線に関しては図1Aを参照のこと)。
血球細胞の溶解物中で一次抗体としてAK1967と共に検出された唯一のタンパク質が、80kDaのDPP3であった(図1B)。その溶解物の総タンパク質量濃度は250μg/mlであったが、推定DPP3濃度は約10μg/mlである。溶解物中には25倍超の非特異的タンパク質が存在するにもかかわらず、AK1967はDPP3を特異的に結合および検出し、他の非特異的結合は起こさない。
AK1967は、約15ng/mlのIC50を用いた特定のDPP3活性アッセイにおいて、15ng/mlのDPP3を阻害する(図1C)。
敗血症性ショックのモデルを用いてラットに心不全を誘発し、心筋における酸化ストレスに対するAK1967の影響を特徴づけた。
‐研究設計
研究の流れを以下の図2Aに示す。CLPまたは偽手術の後、動物を自由に水と餌に自由に到達できるようにして20時間休ませた。その後、ラットを麻酔し、気管切開をして動脈・静脈ラインを配置した。CLP手術の24時間後、AK1967または溶媒(生理食塩水)を2mg/kg投与した。安全対策として、循環動態を観血的に継続監視(t=0~3h)した。
Centre d’elevage Janvier(France)から入手した雄ウィスターラット(2~3ヶ月齢、300~400g、群の大きさについては表7を参照のこと)を無作為に3つの群のうちの1つに割り当てた。すべての動物を塩酸ケタミン(90mg/kg)およびキシラジン(9mg/kg)で腹腔内(i.p.)麻酔した。多微生物性敗血症を誘発するため、盲腸結紮穿刺法(CLP)をRittirschのプロトコルを微修正して行った。腹側正中切開(1.5cm)を行い、盲腸を露出させた。次いで盲腸を回盲弁の直下で結紮し、18ゲージの針で1回穿刺した。次いで腹腔を二層で閉じ、補液蘇生(3ml/100g(体重)の生理食塩水を皮下注射)し、動物をケージに戻す。偽手術処置群の動物には盲腸穿刺をせずに手術を行った。
t=0(ベースライン)にて、すべてのCLP動物は、敗血症ショック状態にあり、心臓機能の低下(低血圧、低い短縮化率)を発症した。この時点で、AK1967(2mg/kg)または溶媒(生理食塩水)を注射し(i.v.;手術の5分後)、生理食塩水の輸液を開始した。下表に1つの対照群と2つのCLP群の概要を示す(表7)。実験の最後に動物を安楽死させ、臓器(例えば、心臓)を採取してさらに分析した。
ジヒドロエチジウム(DHE;Sigma‐Aldrich)染色を、心筋におけるスーパオキシドアニオンのin situレベルを評価するために使用した。心室の心臓クリオスタット切片(7μm)を、暗所加湿チャンバー内でDHE(37μM)と共に30分間インキュベートした。Leica蛍光顕微鏡を用いたエチジウムブロマイドの蛍光画像の収集を、どのブロック組織であっても同一の設定下で実施した。染色部分を、IPLabソフトウェアを用いて計測し、そして、着目部分のパーセンテージ(ROIの%)として表現した。
CLP手術後の敗血症ショック誘発性心不全に罹患しているラットは、それらの心筋に多量の反応性酸素種(ROS)を生じているが、偽手術した動物は酸化ストレスをほとんど示さない(図2BおよびC)。AK1967を用いた疾患(CLP)動物の処置は、心筋における酸化ストレスレベルを健常(偽手術した)動物のレベルまで低減する。この強力なROS減少は、処置の3時間以内にのみ達成された(図2BおよびC)。
CETVINPETGEQIQSWYRSGE
配列番号3‐hDPP3 aa 477~482‐AK1967のエピトープ
INPETG
配列番号4‐hDPP3 aa 480~483
ETGE
GFSLSTSGMS
配列番号8‐重鎖におけるマウスAK1967のCDR2
IWWNDNK
配列番号9‐重鎖内のマウスAK1967のCDR3
ARNYSYDY
配列番号10‐軽鎖内のマウスAK1967のCDR1
RSLVHSIGSTY
軽鎖内のマウスAK1967のCDR2
KVS
配列番号11‐軽鎖内のマウスAK1967のCDR3
SQSTHVPWT
1.配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3(DPP3)バインダーであって、そして、ここで、前記DPP3バインダーが、配列番号2のうちの少なくとも3つのアミノ酸、特に少なくとも4つのアミノ酸、より特に少なくとも5つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合し、およびここで、前記エピトープは配列番号1に含まれ、かつ、ここで、前記DPP3バインダーが、その親和定数が少なくとも10‐7M‐1であるようなDPP3に対する親和性を示す、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
2.項目1に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、配列番号3によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、およびここで、前記DPP3バインダーが、配列番号3のうちの少なくとも3つのアミノ酸、特に少なくとも4つのアミノ酸、より特に少なくとも5つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
3.項目1または2に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、配列番号4によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、およびここで、前記DPP3バインダーが、配列番号4のうちの少なくとも3つのアミノ酸、特に4つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
4.項目1~3のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、抗体もしくは抗体フラグメントまたは非Ig足場を含む群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
5.項目1~4のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、単一特異性抗体もしくは単一特異性抗体フラグメントまたは単一特異性非Ig足場を含む群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
6.項目1~5のいずれかに記載の、配列番号2よるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、モノクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体フラグメントであり、およびここで、重鎖の相補性決定領域(CDR)が、以下の配列:
配列番号7、配列番号8、および/または配列番号9
を含み、かつ、軽鎖の相補性決定領域(CDR)が、以下の配列:
配列番号10、KVSおよび/または配列番号11
を含む、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
7.項目1~6のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、ヒト化モノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントであり、ここで、重鎖が以下の配列:
配列番号12
を含み、かつ、ここで、軽鎖が以下の配列:
配列番号13
を含む、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
8.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、項目1~7のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、酸化ストレスに関連する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
9.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、項目1~6のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、項目7に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、炎症、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
10.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、項目1~6のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、項目7または8に記載の酸化ストレスに関連し、およびここで、以下のとおり:
・前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および多発性硬化症(MS)を含む群から選択されてもよく、
・前記メタボリックシンドロームが、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧、および糖尿病を含む群から選択されてもよく、
・前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷、脳卒中、および心筋梗塞を含む群から選択されてもよく、
・前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む群から選択されてもよく、
・前記炎症性肺疾患が、COPD、喘息を含む群から選択されてもよく、
・前記腎疾患が、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、末期腎不全(ESRD)を含む群から選択されてもよく、
・前記肝疾患が、ウイルス性肝炎、および肝硬変を含む群から選択されてもよく、
・前記消化器系疾患が、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、膵炎および消化性潰瘍を含む群から選択されてもよく、
・前記ウイルス感染症が、血液由来肝炎ウイルス(B、C、およびD型)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザA型、エプスタイン‐バーウイルス、呼吸系合胞体ウイルスを含む群から選択されてもよく、
・前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌、肝臓癌を含む群から選択されてもよく、
・前記炎症、
・前記敗血症、前記敗血症ショック、前記SIRS、
である、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
11.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、項目1~6のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、項目7~9のいずれかに記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
12.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、項目1~6のいずれかに記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、項目7~9のいずれかに記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、心筋の酸化ストレスに関連する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
13.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、DPP3タンパク質またはその機能性誘導体に指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、酸化ストレスに関連する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
14.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のためのジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、項目13に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、炎症、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSを含む群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
15.患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のためのジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、項目13または14に記載の酸化ストレスに関連し、およびここで、以下のとおり:
・前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および多発性硬化症(MS)を含む群から選択されてもよく、
・前記メタボリックシンドロームが、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧および糖尿病を含む群から選択されてもよく、
・前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷、脳卒中および心筋梗塞を含む群から選択されてもよく、
・前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む群から選択されてもよく、
・前記炎症性肺疾患が、COPD、喘息を含む群から選択されてもよく、
・前記腎疾患が、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、末期腎不全(ESRD)を含む群から選択されてもよく、
・前記肝疾患が、ウイルス性肝炎、および肝硬変を含む群から選択されてもよく、
・前記消化器系疾患が、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、膵炎および消化性潰瘍を含む群から選択されてもよく、
・前記ウイルス感染症が、血液由来肝炎ウイルス(B、C、およびD型)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザA型、エプスタイン‐バーウイルス、呼吸系合胞体ウイルスを含む群から選択されてもよく、
・前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌、肝臓癌を含む群から選択されてもよく、
・前記炎症、
・前記敗血症、前記敗血症ショック、前記SIRS、
である、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
Claims (16)
- 配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3(DPP3)バインダーであって、そして、ここで、前記DPP3バインダーが、配列番号2のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合し、ここで、前記エピトープは配列番号1に含まれ、ここで、前記DPP3バインダーが、その親和定数が少なくとも10‐7M‐1であるようなDPP3に対する親和性を示し、ここで、前記DPP3バインダーが、モノクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体フラグメントであり、およびここで、重鎖の相補性決定領域(CDR)が、以下の配列:
配列番号7、配列番号8、および配列番号9
を含み、かつ、軽鎖の相補性決定領域(CDR)が、以下の配列:
配列番号10、KVS、および配列番号11
を含む、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。 - 前記DPP3バインダーが、配列番号2のうちの少なくとも4つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、請求項1に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 前記DPP3バインダーが、配列番号2のうちの少なくとも5つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、請求項2に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、配列番号3によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、およびここで、前記DPP3バインダーが、配列番号3のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 前記DPP3バインダーが、配列番号3のうちの少なくとも4つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、請求項4に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 前記DPP3バインダーが、配列番号3のうちの少なくとも5つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、請求項5に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、配列番号4によるエピトープに指向され、そしてそれに結合し、およびここで、前記DPP3バインダーが、配列番号4のうちの少なくとも3つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 前記DPP3バインダーが、配列番号4のうちの4つのアミノ酸を認識し、そしてそれに結合する、請求項7に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、抗体もしくは抗体フラグメントまたは非Ig足場からなる群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、単一特異性抗体もしくは単一特異性抗体フラグメントまたは単一特異性非Ig足場からなる群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記DPP3バインダーが、ヒト化モノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントであり、ここで、重鎖が以下の配列:
配列番号12
を含み、かつ、ここで、軽鎖が以下の配列:
配列番号13
を含む、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。 - 患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、酸化ストレスに関連する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、請求項12に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、神経変性疾患、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症性肺疾患、腎疾患、肝疾患、消化器系疾患、ウイルス感染症、癌、炎症、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSからなる群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、請求項13に記載の酸化ストレスに関連し、およびここで、以下のとおり:
・前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および多発性硬化症(MS)からなる群から選択されてもよく、
・前記メタボリックシンドロームが、インスリン抵抗性、肥満、高血糖、脂質異常症、高血圧、および糖尿病からなる群から選択されてもよく、
・前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、心血管虚血、脳虚血損傷、脳卒中、および心筋梗塞からなる群から選択されてもよく、
・前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスからなる群から選択されてもよく、
・前記炎症性肺疾患が、COPD、喘息からなる群から選択されてもよく、
・前記腎疾患が、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、糖尿病性腎症、末期腎不全(ESRD)からなる群から選択されてもよく、
・前記肝疾患が、ウイルス性肝炎、および肝硬変からなる群から選択されてもよく、
・前記消化器系疾患が、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、膵炎および消化性潰瘍からなる群から選択されてもよく、
・前記ウイルス感染症が、血液由来肝炎ウイルス(B、C、およびD型)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザA型、エプスタイン‐バーウイルス、呼吸系合胞体ウイルスからなる群から選択されてもよく、
・前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、皮膚癌、胃癌、肝臓癌からなる群から選択されてもよく、
・前記炎症、
・前記敗血症、前記敗血症ショック、前記SIRS、
である、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。 - 患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、請求項12~14のいずれか1項に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、敗血症、敗血症ショック、およびSIRSからなる群から選択される、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
- 患者の疾患または急性病態の予防または治療における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の、配列番号2によるエピトープに指向され、そしてそれに結合するジペプチジルペプチダーゼ3バインダーであって、ここで、前記疾患または急性病態が、請求項12~14のいずれか1項に記載の酸化ストレスに関連し、ここで、前記疾患が、心筋の酸化ストレスに関連する、ジペプチジルペプチダーゼ3バインダー。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024006108A JP2024041975A (ja) | 2017-10-25 | 2024-01-18 | 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17198420 | 2017-10-25 | ||
EP17198420.6 | 2017-10-25 | ||
PCT/EP2018/079197 WO2019081595A2 (en) | 2017-10-25 | 2018-10-24 | DPP3 BINDER DIRECTED TO AND BINDING SPECIFIC DPP3 EPITOPES AND USE THEREOF IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS ASSOCIATED DISEASES / CONDITIONS |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024006108A Division JP2024041975A (ja) | 2017-10-25 | 2024-01-18 | 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021500376A JP2021500376A (ja) | 2021-01-07 |
JP2021500376A5 JP2021500376A5 (ja) | 2021-11-25 |
JP7424972B2 true JP7424972B2 (ja) | 2024-01-30 |
Family
ID=60186108
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523261A Active JP7424972B2 (ja) | 2017-10-25 | 2018-10-24 | 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 |
JP2024006108A Pending JP2024041975A (ja) | 2017-10-25 | 2024-01-18 | 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024006108A Pending JP2024041975A (ja) | 2017-10-25 | 2024-01-18 | 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11530276B2 (ja) |
EP (1) | EP3700937A2 (ja) |
JP (2) | JP7424972B2 (ja) |
KR (1) | KR20200083509A (ja) |
CN (1) | CN111542548A (ja) |
AU (1) | AU2018356441A1 (ja) |
BR (1) | BR112020006563A2 (ja) |
CA (1) | CA3080251A1 (ja) |
IL (1) | IL274009A (ja) |
MX (1) | MX2020004271A (ja) |
SG (1) | SG11202002594PA (ja) |
WO (1) | WO2019081595A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2021237689A1 (en) | 2020-03-16 | 2022-11-03 | 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH | DPP3 in patients infected with coronavirus |
EP3922993A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-15 | 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH | Dpp3 in patients infected with coronavirus |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005106486A3 (en) | 2004-04-28 | 2006-02-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostic and therapeutics for diseases associated with dipeptidyl-peptidase 3(dpp3) |
US20110319289A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-12-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Services | Molecular-based method of cancer diagnosis and prognosis |
JP2019520550A (ja) | 2016-04-21 | 2019-07-18 | スフィンゴテック セラピューティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp3の定量方法および治療方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
JPS6188884A (ja) | 1984-10-04 | 1986-05-07 | Sankyo Co Ltd | エンケフアリナ−ゼb阻害物質およびその製法 |
AU634716B2 (en) | 1988-08-01 | 1993-03-04 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Method for detection of an analyte using acridinium esters and liposomes |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
EP1690934A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
ES2139598T3 (es) | 1990-07-10 | 2000-02-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica. |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
EP1212434A2 (en) | 1999-09-01 | 2002-06-12 | Incyte Genomics, Inc. | Human hydrolytic enzymes |
MXPA04001804A (es) | 2001-08-30 | 2005-03-07 | Biorexis Pharmaceutical Corp | Proteinas de fusion de transferrina modificada. |
US7064107B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-06-20 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss |
AU2004284090A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Avidia, Inc. | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
US20100028995A1 (en) | 2004-02-23 | 2010-02-04 | Anaphore, Inc. | Tetranectin Trimerizing Polypeptides |
US8278262B2 (en) | 2004-09-21 | 2012-10-02 | Biontech Ag | Use of microproteins as tryptase inhibitors |
JP2006230318A (ja) | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Maruishi Pharmaceutical Co Ltd | 関節リウマチの診断方法 |
WO2007117444A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Yinghe Hu | Protein detection by aptamers |
WO2007146229A2 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
EP2231860B1 (en) | 2007-12-19 | 2011-10-05 | Affibody AB | Polypeptide derived from protein a and able to bind pdgf |
WO2010060748A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Molecular Partners Ag | Binding proteins inhibiting the vegf-a receptor interaction |
AU2010288542B2 (en) | 2009-08-27 | 2014-05-22 | Covagen Ag | IL-17 binding compounds and medical uses thereof |
EP2379581B1 (en) | 2009-12-14 | 2013-10-09 | Scil Proteins GmbH | A method for identifying hetero-multimeric modified ubiquitin proteins with binding capability to ligands |
CN111499725A (zh) | 2010-06-08 | 2020-08-07 | 皮里斯制药有限公司 | 结合IL-4受体α的泪脂质运载蛋白突变蛋白 |
CN105228633A (zh) | 2013-01-28 | 2016-01-06 | 新天然替代品公司 | 用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物 |
CN104946646B (zh) * | 2014-03-25 | 2020-03-31 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 用于预防和/或治疗埃博拉病毒性出血热的小核酸分子、dna分子、蛋白及应用 |
-
2018
- 2018-10-24 SG SG11202002594PA patent/SG11202002594PA/en unknown
- 2018-10-24 US US16/758,881 patent/US11530276B2/en active Active
- 2018-10-24 JP JP2020523261A patent/JP7424972B2/ja active Active
- 2018-10-24 WO PCT/EP2018/079197 patent/WO2019081595A2/en unknown
- 2018-10-24 CN CN201880069013.0A patent/CN111542548A/zh active Pending
- 2018-10-24 EP EP18795970.5A patent/EP3700937A2/en active Pending
- 2018-10-24 KR KR1020207014841A patent/KR20200083509A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-24 CA CA3080251A patent/CA3080251A1/en active Pending
- 2018-10-24 AU AU2018356441A patent/AU2018356441A1/en active Pending
- 2018-10-24 MX MX2020004271A patent/MX2020004271A/es unknown
- 2018-10-24 BR BR112020006563-3A patent/BR112020006563A2/pt unknown
-
2020
- 2020-04-16 IL IL274009A patent/IL274009A/en unknown
-
2022
- 2022-11-10 US US17/984,611 patent/US20230295344A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-18 JP JP2024006108A patent/JP2024041975A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005106486A3 (en) | 2004-04-28 | 2006-02-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostic and therapeutics for diseases associated with dipeptidyl-peptidase 3(dpp3) |
US20110319289A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-12-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Services | Molecular-based method of cancer diagnosis and prognosis |
JP2019520550A (ja) | 2016-04-21 | 2019-07-18 | スフィンゴテック セラピューティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp3の定量方法および治療方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SIMAGA, S., et al.,"Dipeptidyl peptidase III in malignant and non-malignant gynaecological tissue.",EUR. J. CANCER,1996年,Vol.34, No.3,pp.399-405 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2020116450A (ru) | 2021-11-25 |
US11530276B2 (en) | 2022-12-20 |
AU2018356441A1 (en) | 2020-04-16 |
EP3700937A2 (en) | 2020-09-02 |
SG11202002594PA (en) | 2020-04-29 |
RU2020116450A3 (ja) | 2021-12-21 |
CA3080251A1 (en) | 2019-05-02 |
MX2020004271A (es) | 2020-07-29 |
CN111542548A (zh) | 2020-08-14 |
IL274009A (en) | 2020-05-31 |
US20210206876A1 (en) | 2021-07-08 |
WO2019081595A2 (en) | 2019-05-02 |
WO2019081595A3 (en) | 2019-06-20 |
US20230295344A1 (en) | 2023-09-21 |
KR20200083509A (ko) | 2020-07-08 |
JP2024041975A (ja) | 2024-03-27 |
JP2021500376A (ja) | 2021-01-07 |
BR112020006563A2 (pt) | 2020-10-13 |
WO2019081595A4 (en) | 2019-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024041975A (ja) | 特定のdpp3エピトープに指向され、そしてそれに結合するdpp3バインダー、ならびに酸化ストレスに関連する疾患/急性病態の予防または治療におけるその使用 | |
JP7219737B2 (ja) | Dpp3の定量方法および治療方法 | |
AU2012315792B2 (en) | Therapeutic peptides | |
CN113226471A (zh) | Il-11ra抗体 | |
EP3970798A1 (en) | Sars-cov-2-nanobodies | |
US20220307065A1 (en) | Therapy guidance and/or therapy monitoring for treatment of shock | |
US20230104578A1 (en) | Anti-adrenomedullin (adm) antibody or anti-adm antibody fragment or anti-adm non-ig scaffold for use in therapy or prevention of shock | |
JP2023516615A (ja) | ショックを患っている患者におけるnt-adm抗体治療法ガイダンス、モニタリング、及び層別化のためのdpp3 | |
RU2787033C2 (ru) | Связывающая dpp3 молекула, направленная на специфические эпитопы dpp3 и связывающаяся с ними, и ее применение для профилактики или лечения заболеваний/острых состояний, которые связаны с окислительным стрессом | |
US20230250166A1 (en) | Anti-adrenomedullin (adm) binder for use in therapy of patients in shock | |
JP2023518731A (ja) | コロナウイルスに感染した患者におけるdpp3 | |
JP2022516438A (ja) | アンジオテンシン受容体アゴニストおよび/またはその前駆体による治療のための治療ガイドおよび/または治療モニタリング | |
WO2024023369A1 (en) | Anti-adrenomedullin (adm) antibody or anti-adm antibody fragment or anti-adm non-ig scaffold for use in therapy or prevention of shock |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211015 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211015 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220915 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221004 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230404 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230929 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231219 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7424972 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |