JP7420388B2 - 遺伝毒性を検出し、評価するための方法および試薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年2月13日出願の米国仮特許出願第62/630,228号および2018年9月26日出願の米国仮特許出願第62/737,097号に対する優先権およびその利益を主張し、これらの開示は、その全体が参照により組み込まれる。
本開示がより容易に理解されるために、まず、特定の用語を以下に定義する。以下の用語および他の用語についてのさらなる定義は、本明細書全体を通して記載される。
二本鎖配列決定は、二本鎖核酸分子からエラー修正済DNA配列を生成するための方法であり、元々、国際特許公開第WO2013/142389号および米国特許第9,752,188号および第WO 2017/100441号、Schmittら、PNAS、2012[1]、Kennedyら、PLOS Genetics、2013[2]、Kennedyら、Nature Protocols、2014[3]、およびSchmittら、Nature Methods、2015[4]に記載された。上述の特許、特許出願および刊行物はそれぞれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。図1A~図1Cに示されるように、本技術の特定の態様において、二本鎖配列決定を使用して、誘導体配列リードを、大規模並列配列決定(MPS)(一般的に次世代配列決定(NGS)としても知られる)中に同じ二本鎖核酸親分子に由来するものとして認識することができるだけではなく、配列決定後に区別可能なエンティティとして互いに区別されるような様式で、個々のDNA分子の両方の鎖を独立して配列決定することができる。次いで、各鎖から得られる配列リードを、二本鎖コンセンサス配列(DCS)として知られる元の二本鎖核酸分子のエラー修正済配列を得るという目的のために比較する。二本鎖配列決定のプロセスは、元の二本鎖核酸分子の両方の鎖が、DCSを形成するために使用される作成した配列決定データ中に現れることを明示的に確認することを可能にする。
種々の実施形態に従い、提供される方法および組成物は、核酸物質のそれぞれの鎖上に1つ以上のSMI配列を含む。SMIは、それぞれの鎖の誘導体増幅産物が、配列決定後に同じ元の実質的に固有の二本鎖核酸分子に由来するものであると認識することができるように、二本鎖核酸分子から得られるそれぞれの一本鎖が独立して有していてもよい。いくつかの実施形態において、SMIは、さらなる情報を含んでいてもよく、および/または当業者が認識するように、このような分子を区別する機能が有用である他の方法で使用されてもよい。いくつかの実施形態において、SMI要素は、核酸物質にアダプター配列をライゲーションする前、実質的に同時、または後に組み込まれてもよい。
いくつかの実施形態において、二本鎖核酸物質の各鎖は、さらに、標的二本鎖核酸物質を形成する2つの一本鎖核酸の増幅産物を、配列決定後に互いに実質的に区別可能にする要素を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、SDEは、配列決定アダプター内に含まれる非対称プライマー部位であってもよく、またはこの部位を含んでいてもよく、または他の配置において、配列非対称をプライマー配列内ではなくアダプター配列内に導入してもよく、その結果、第1の鎖標的核酸配列複合体と標的核酸配列複合体の第2の鎖のヌクレオチド配列における少なくとも一部が、増幅および配列決定の後に互いに異なっている。他の実施形態において、SDEは、カノニカルヌクレオチド配列A、T、C、GまたはUとは異なるが、2つの増幅され、配列決定された分子における少なくとも1つのカノニカルヌクレオチド配列の差に変換される、2つの鎖間の別の生化学的非対称を含んでいてもよい。さらに別の実施形態において、SDEは、増幅前に2つの鎖を物理的に分離する手段であってもよく、またはこの手段を含んでいてもよく、その結果、第1の鎖標的核酸配列および第2の鎖標的核酸配列からの誘導体増幅産物は、これら2つの誘導体増幅産物間の区別を維持する目的のために、互いに実質的に物理的に単離された状態を維持する。第1の鎖と第2の鎖を区別することを可能にするSDE機能を提供するための他のこのような配置または方法論が利用されてもよい。
種々の配置において、SMI(例えば、分子バーコード)、SDE、プライマー部位、フローセル配列および/または他の特徴を含むアダプター分子は、本明細書に開示する実施形態の多くと共に使用することが想定される。いくつかの実施形態において、提供されるアダプターは、(1)高い標的特異性、(2)多重化することが可能であること、(3)安定した最小限のバイアスを有する増幅を示すという性質のうちの少なくとも1つを有するPCRプライマー(例えば、プライマー部位)に対して相補性または少なくとも部分的に相補性の1つ以上の配列であってもよく、またはこの配列を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、(1)高い標的特異性、(2)多重化可能であること、(3)安定した最小限のバイアスを有する増幅を示すという特性のうちの少なくとも1つを有する1つ以上のプライマーは、本技術の態様に従う種々の実施形態に使用することが想定されている。多くの従来の試験および商業製品は、従来のPCR-CEについての特定のこれらの基準を満たすプライマー混合物を設計している。しかし、これらのプライマー混合物は、MPSと共に使用するのに常に適しているというわけではないことを注記しておく。実際に、高度に多重化されたプライマー混合物を開発することは、挑戦的なことであり、時間がかかるプロセスである場合がある。簡便には、IlluminaおよびPromegaの両者は、種々の標準的および標準的ではないSTRおよびSNP遺伝子座の安定した効率的な増幅を示すIlluminaプラットフォームのための多重互換性プライマー混合物を近年開発した。これらのキットは、PCRを使用して、配列決定前にその標的領域を増幅するため、ペアエンド配列決定データにおける各リードの5’末端は、DNAを増幅するために使用されるPCRプライマーの5’末端に対応する。いくつかの実施形態において、提供される方法および組成物は、均一な増幅を確実にするように設計されたプライマーを含み、これは、種々の反応濃度、溶融温度、および二次構造とプライマー内/プライマー間の相互作用を最小限にすることを伴っていてもよい。多くの技術が、MPSアプリケーションのための高度に多重化されたプライマーの最適化のために記載されてきた。特に、これらの技術は、当該技術分野で十分に記載されているように、多くはampliseq方法として知られている。
提供される方法および組成物は、種々の実施形態において、核酸物質(またはその一部、例えば、特定の標的領域または遺伝子座)を増幅し、増幅した核酸物質(例えば、アンプリコン産物のいくつかのメンバー)を形成する少なくとも1つの増幅工程を利用するか、またはその少なくとも1つの増幅工程において使用される。
種類
種々の実施形態に従い、種々の核酸物質のうちいずれかを使用してもよい。いくつかの実施形態において、核酸物質は、カノニカル糖-リン酸骨格内のポリヌクレオチドに対する少なくとも1つの修飾を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、核酸物質は、核酸物質内の任意の塩基中に少なくとも1つの修飾を含んでいてもよい。例えば、非限定的な例として、いくつかの実施形態において、核酸物質は、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)のうちの少なくとも1つであるか、またはこれらを含む。
種々の実施形態に従い、核酸物質は、特定の提供される方法または組成物が使用される用途に応じて、任意の特定の工程の前、実質的に同時に、またはその後に、1つ以上の修飾を受けてもよい。
本技術は、遺伝毒性を評価するための方法、システム、キットなどを対象とする。特に、本技術のいくつかの実施形態は、ある生体源における化合物(例えば、化学化合物)または他の薬剤の遺伝毒性の可能性を評価するために二本鎖配列決定を利用することを対象とする。例えば、本技術の種々の実施形態は、クローン選択を必要とすることなく、任意の生物の任意のゲノムコンテキストにおける薬剤誘発性変異の直接的な測定を可能にする二本鎖配列決定方法を行うことを含む。本技術のさらなる例は、二本鎖配列決定を用い、インビボゲノム変異導入を検出し、評価するための方法を対象とする。本技術の種々の態様は、前臨床および臨床での薬物安全性試験だけではなく、他の産業全体との関わりにおいて、多くの用途を有する。例えば、本技術は、数年後に疾患/障害の発症を引き起こす超低頻度の変異を検出するための方法を含み、ここで、この変異は、少なくとも1つの遺伝毒性物質(例えば、放射線、発癌物質)への曝露の直接的な結果として、および/またはDNAポリメラーゼエラー、遊離ラジカルおよび脱プリン反応などの内因性源の結果として生じる。検出は、最近の遺伝毒性物質への曝露の後(例えば、曝露から数日以内)に被験体を試験し、二本鎖配列決定を用いて、超低頻度の変異を識別することによって行うことができる。特定の例では、検出された超低頻度の変異を、典型的には曝露から何年も後に顕在化する疾患/障害(例えば、アスベストへの曝露から20年後の肺癌)を含め、特定の疾患または障害を引き起こすことが知られている変異と比較してもよい。したがって、本技術は、将来の曝露を防ぐため、また、初期の医学的処置を行うために、遺伝毒性物質の存在と、遺伝毒性物質に曝露された被害者とを識別する、利便性の高い方法を提供する。本技術は、安全ではない消費者製品、医薬品および他の工業/商業/製造業の副産物を市場または環境から除去するために、遺伝毒性物質を含むこれらを識別するための種々の高スループットスクリーニング方法で使用することもできる。
いくつかの実施形態において、二本鎖配列決定分析工程は、種々の曝露条件下、特定の遺伝毒性物質と関連付けられた変異体頻度を識別してもよい。例えば、遺伝毒性物質への生体サンプルの曝露と関連付けられた変異体頻度は、限定されないが、他の因子の中で特に、生物/被験体、被験体の年齢、遺伝毒性物質の種類、遺伝毒性物質への曝露の時間またはレベルの量、組織の種類、処置群、ゲノム(例えば、ゲノム遺伝子座)の領域、変異の種類、置換の種類、トリヌクレオチドコンテキストを含む種々の因子に応じて変化してもよい。いくつかの例では、変異体頻度は、配列決定される二本鎖塩基対あたりに検出される固有の変異の数として測定される。他の実施形態において、変異体頻度は、時間経過に伴う、単一の遺伝子または生物における新しい変異の速度である。
種々の実施形態において、二本鎖配列決定を用いて作成された高度に正確な(例えば、エラー修正済)配列リードをさらに分析して、特定の遺伝毒性物質または潜在的な遺伝毒性物質についての変異スペクトラムまたはシグネチャを作成してもよい。一実施形態において、変異スペクトラムまたはシグネチャは、遺伝毒性物質への曝露から生じる変異誘発プロセスから引き起こされる変異の種類の特徴的な組み合わせを含む。このような特徴的な組み合わせは、変異の種類(例えば、核酸配列または構造に対する変化)に関連する情報を含んでいてもよい。例えば、変異スペクトラムは、サンプル中の点変異(例えば、単一塩基変異)の数、位置およびコンテキスト、ヌクレオチドの欠失、配列転位、ヌクレオチドの挿入およびDNA配列の重複に関するパターン情報を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、変異スペクトラムは、決定された変異パターンを生じる作用機序を決定するのに関連する情報を含んでいてもよい。例えば、変異スペクトラムは、変異誘発プロセスが、外因性または内因性の遺伝毒性物質曝露によって直接的に引き起こされたか、または特に、DNA複製の失敗、欠陥のあるDNA修復経路およびDNA酵素編集の撹乱によって、遺伝毒性物質曝露が間接的に引き金となったかを決定する能力を有していてもよい。いくつかの実施形態において、変異スペクトラムは、計算パターンマッチング(例えば、教師なし階層型変異スペクトラムクラスタリング、非負値行列因子分解など)によって作成されてもよい。
一実施形態において、二本鎖配列決定を用いて作成された高度に正確な(例えば、エラー修正済)配列リードをさらに分析して、三重変異スペクトラム(本明細書では、トリヌクレオチドスペクトラムまたはシグネチャとも呼ばれる)を作成してもよい。例えば、遺伝毒性物質および/または遺伝毒性物質曝露の発生と関連付けられた変異スペクトラムをさらに分析して、トリヌクレオチドまたはトリヌクレオチドコンテキスト中の単一ヌクレオチドの変化または変異を検出してもよい。理論によって束縛されないが、遺伝毒性物質曝露または他のプロセス(例えば、老化)は、トリヌクレオチドコンテキスト(例えば、ヌクレオチド塩基およびそのすぐ周囲にある塩基)に依存して、核酸に対する可変性および/または特有の損傷を引き起こす場合があることが理解される。いくつかの実施形態において、遺伝毒性物質は、固有の、半固有の、および/または別の状況で識別可能な三重スペクトラム/シグネチャを有していてもよい。例えば、第1の遺伝毒性物質のトリヌクレオチドスペクトラムは、主にC・G→A・T変異を含んでいてもよく、さらに、CpG部位に対し、より高い親和性を有していてもよい。このようなトリヌクレオチドスペクトラムは、ベンゾ[α]ピレンおよび他の多環芳香族炭化水素が既知の変異原であるタバコへの曝露によって主に引き起こされるのと同様の提案された病因である。別の例では、ウレタンは、5’-NTG-3’トリヌクレオチドコンテキストにおいてT・A→A・Tの周期的なパターンにおいてDNA損傷を生成する遺伝毒性物質である。したがって、いくつかの実施形態において、三重変異スペクトラムを決定することは、被験体における遺伝毒性物質曝露を識別し、潜在的な遺伝毒性物質の遺伝毒性を決定し、他の利点の中から、遺伝毒性薬剤または因子の作用機序を識別するために有利であろう。
いくつかの実施形態において、二本鎖配列決定を用いて作成された高度に正確な(例えば、エラー修正済)配列リードを使用して、特定の遺伝毒性物質に曝露した後の核酸に対する検出された変化を生じる生化学的プロセス(1つ以上)を推測することができる。例えば、一実施形態において、二本鎖配列決定方法を用いて作成された変異体頻度および変異スペクトラム(トリヌクレオチドスペクトラムを含む)を、観察された変異の種類および遺伝毒性物質曝露によって引き起こされた遺伝子変異またはDNA損傷のゲノム位置に関連付けられたパターンおよび生化学的性質に関する、経験的に導き出されたか、または演繹的に導き出された情報と比較してもよい。検出されたゲノム前変異、変異または損傷に続く生化学経路および/または病態生理学的プロセスが確認される実施形態において、このような情報を使用して、いくつかの実施形態において、遺伝毒性物質に曝露された被験体についての処置選択肢(例えば、治療または予防)を知らせてもよく、または他の実施形態において、このような情報を使用して、商品化努力(例えば、新薬)、清掃努力(例えば、環境毒素または製造副産物の)実行可能性を知らせてもよく、またはさらなる実施形態において、このような情報を使用して、試験された化合物、薬剤または因子が、その化合物、薬剤または因子と関連付けられた遺伝毒性を除外するか、および/または低減するために変更され得るかを知らせてもよい。
上に記載したように、核酸物質は、任意の種々の供給源に由来していてもよいことが想定される。例えば、いくつかの実施形態において、核酸物質は、少なくとも1つの被験体(例えば、ヒトまたは動物被験体)または他の生体源由来のサンプルから提供される。いくつかの実施形態において、核酸物質は、保存/貯蔵されたサンプルから提供される。いくつかの実施形態において、サンプルは、血液、血清、汗、唾液、脳脊髄液、粘液、子宮洗浄液、膣スワブ、鼻スワブ、口腔スワブ、組織擦過物、毛髪、指紋、尿、便、硝子体液、腹腔洗浄液、痰、気管支洗浄、経口洗浄、胸腔洗浄、胃洗浄、胃液、胆汁、膵管洗浄、胆管洗浄、総胆管洗浄、胆嚢液、滑液、感染した創傷、感染していない創傷、考古学的サンプル、鑑識サンプル、水サンプル、組織サンプル、食品サンプル、バイオリアクターサンプル、植物サンプル、爪あか、精液、前立腺液、卵管洗浄、細胞を含まない核酸、細胞内の核酸、メタゲノミクスサンプル、移植された異物の洗浄、鼻洗浄、腸液、上皮のブラッシング、上皮洗浄、組織生検、検死サンプル、壊死サンプル、臓器サンプル、ヒト識別アンプル、人工的に作られた核酸サンプル、合成遺伝子サンプル、核酸データ保存サンプル、腫瘍組織のうちの少なくとも1つ、およびこれらの任意の組み合わせであるか、またはこれらを含む。他の実施形態において、サンプルは、微生物、植物系生物、または任意の集められた環境サンプル(例えば、水、土、考古学的サンプルなど)のうちの少なくとも1つであるか、またはこれらを含む。本明細書でさらに記載される特定の例では、核酸物質は、遺伝毒性物質または潜在的な遺伝毒性物質に曝露された生体源に由来していてもよい。いくつかの例では、遺伝毒性物質は、変異原および/または発癌物質である。一例では、核酸物質を分析して、核酸物質の由来となる生体源が、遺伝毒性物質に曝露されたかどうかを決定する。
本技術の態様は、さらに、二本鎖配列決定方法の種々の態様を実施するためのキットを包含する(本明細書では「DSキット」とも呼ばれる)。いくつかの実施形態において、キットは、核酸抽出、核酸ライブラリ調製、増幅(例えば、PCRによる)およびスクリーニングについて本明細書に開示する方法または方法工程のうちの1つ以上を実施するための説明書と共に、種々の試薬を含んでいてもよい。一実施形態において、キットは、さらに、配列決定データ(例えば、生の配列決定データ、配列決定リードなど)を分析するためのコンピュータプログラム製品(例えば、コンピュータ上で実行するためのコード化されたアルゴリズム、1つ以上のアルゴリズムを実行するためのクラウドベースのサーバに対するアクセスコード)を含み、例えば、サンプルに関連して、本技術の態様に従い、変異体頻度、変異スペクトラム、三重変異スペクトラム、既知の遺伝毒性物質の変異スペクトラムに対する比較などを決定してもよい。
キットは、さらに、データ(例えば、配列決定データ、レポート、他のデータ)をアップロードし、ダウンロードするためのリモートサーバ(クラウドベースのサーバを含む)にアクセスするための命令および/またはアクセスコード/パスワードなど、またはローカルデバイスにインストールされるソフトウェアを含んでいてもよい。全ての計算作業は、リモートサーバで行われ、インターネット接続などを介してユーザ/キットユーザによってアクセスされてもよい。
本技術は、さらに、疑わしい薬剤または因子(例えば、化合物、化学物質、医薬品、製造製品または副産物、食品物質、環境因子など)の遺伝毒性を評価するための高スループットスクリーニングスキームを含む。一実施形態において、未知の遺伝毒性の影響を有する薬剤/因子をスクリーニングして、その試験薬剤/因子が遺伝毒性の影響を有するかどうかを決定してもよい。いくつかの実施形態において、遺伝毒性の影響を有するか、または閾値の遺伝毒性の影響を超える薬剤/因子の使用をなくしたいと強く要望しつつ、薬剤/因子をスクリーニングしてもよい。例えば、遺伝毒性物質に関連する疾患または障害を潜在的に引き起こし得る様式で変異誘発性である薬剤/因子は、この薬剤/因子を適切に制御し、除外し、廃棄し、保存などをすることができるように識別することができる。いくつかの実施形態において、発癌性である薬剤/因子は、本明細書に記載する高スループットスクリーニングスキームを用いて識別することができる。別の実施形態において、未知の遺伝毒性の影響を有する薬剤/因子を、所望な遺伝毒性の影響、特に、標的生体源に対する所望な遺伝毒性の影響を有する薬剤/因子を発見したいという意図でスクリーニングしてもよい。例えば、ある疾患または障害(例えば、癌)を有する患者に由来する生体サンプルは、細胞(例えば、癌細胞)を摂動させ得るか、または破壊し得る所望な遺伝毒性の影響について複数の薬剤/因子を試験するための高スループットスクリーニングスキームで使用されてもよい。このようなスクリーニングは、新薬/療法の発見のために、および/または個別化医薬に使用するための標的療法のために行うことができる。
本技術の態様は、例えば、上述のインビボまたはインビトロ二本鎖配列決定スクリーニング方法のいずれかを用いることによって、環境/外因性薬剤/因子の遺伝毒性を評価することを含む。本技術のさらなる態様は、被験体/生物が、ある環境領域内で、ある遺伝毒性物質に曝露されたかどうかを評価することを含む。例えば、生体サンプル(例えば、組織、血液)は、生きている生物から集められてもよく、または別の状況で汚染の疑わしい領域に曝露され、例えば、ある領域が汚染されているかどうかを決定してもよい。他の実施形態において、生体サンプルは、より大きな領域に存在する生物から集められ、遺伝毒性物質による汚染源の特定の地理的位置を正確に示すためのスクリーニングプロセスとして評価されてもよい(例えば、水系に漏れ/放出された工業副産物)。本明細書に記載される種々の方法を使用して、可能性のある遺伝毒性物質の存在について調査中である環境領域に曝露された生体サンプル(例えば、被験体由来)を分析してもよい。別の実施形態において、本明細書に記載される種々の方法を使用して、ある環境領域(例えば、地理的領域、居住領域、職業環境など)において既知の遺伝毒性物質に曝露された疑いがある被験体から採取した生体サンプルを分析してもよい。本技術の態様に従って、生体サンプルは、複数の生物(例えば、海生生物、哺乳動物、濾過摂食、歩哨生物など)または特定の種(例えば、ヒトサンプル)を供給源とするものであってもよい。
本技術の態様は、例えば、上述のインビボまたはインビトロ二本鎖配列決定スクリーニング方法のいずれかを用いることによって、内因性薬剤/因子(例えば、内因性遺伝毒性物質または遺伝毒性プロセス)の遺伝毒性を評価することを含む。したがって、本技術の態様は、DNA損傷を引き起こした内因性遺伝毒性物質または遺伝毒性プロセスを被験体/生物が経験したかどうかを評価することを含む。例えば、生体サンプル(例えば、組織、血液)は、例えば、その被験体が、遺伝毒性物質に関連する疾患または障害を有しているか、またはこのような疾患または障害を発症するリスクがあるかどうかを決定するために、被験体(例えば、患者)から集められてもよい。
遺伝毒性物質への曝露から生じるDNA損傷のレベルまたは量は、被験体の種々の特徴(例えば、健康レベル、年齢、性別、遺伝子構成、以前の遺伝毒性物質曝露事象など)に加えて、例えば、(直接的または間接的に)DNA損傷を引き起こす際の遺伝毒性物質の有効性、曝露の用量または量、曝露の経路または様式(例えば、摂取、吸入、経皮吸収、静脈内など)、曝露の持続時間(例えば、時間経過に伴う)、被験体が曝露される他の薬剤または因子の相乗効果または拮抗的効果を含む種々の因子に依存して変化する場合がある。上述のように、遺伝毒性物質への曝露は、ポリ核酸損傷を引き起こす場合があり、ポリ核酸損傷は、例えば、本明細書に記載する二本鎖配列決定方法によって評価され、既知の疾患に関連する変異パターン(例えば、乳癌について明確なゲノム変異)と十分に類似した変異パターン(例えば、変異の種類、変異体頻度、トリヌクレオチドコンテキストにおける識別可能な変異)を含み得るものと関連付けられた固有の、半固有の、および/または別の状況で識別可能な変異誘発性スペクトラムまたはシグネチャを決定することができる。本技術の種々の態様は、安全であると考え得る変異体頻度レベルを検出し、および/または定量化するための方法であって、遺伝毒性物質の安全閾値変異体頻度を検出する方法をさらに含む、方法を対象とする。サンプル中の変異体頻度が安全レベルを超える場合、その被験体は、時間経過に伴って、上述の疾患を発症するリスクが著しく増加していることを示す。
本技術は、さらに、被験体による特定の遺伝毒性物質への曝露の安全レベル(重量または体積または質量または単位*時間の積分などによる濃度量)、および/またはある化合物または他の薬剤(例えば、無線デバイスなどからの電波)が任意の曝露レベルで遺伝毒性であるか否かを決定するための実験的なインビトロまたはインビボでの方法を含む。この決定は、安全閾値変異体頻度レベルを最初に決定することに依存していてもよい。一実施形態において、対照被験体のサンプルは、遺伝毒性物質(またはその欠如)について試験され、曝露された被験体のサンプル(例えば、複数のマウス、または同じ被験体由来の複数の細胞であって、その1つのセットが対照細胞であるなど)の遺伝毒性物質プロファイルと比較される。曝露された被験体は、疾患の発症に直接的に寄与する検出された遺伝毒性物質により誘発される変異が起こる前に、安全曝露閾値レベルを決定するための指定された所定の曝露量の疑わしい遺伝毒性物質を摂取する。
疾患または障害の発症は、遺伝毒性物質曝露から多くの年数(例えば、20年)が経過するまで、従来の試験および画像診断技術によって診断することができない場合があるが、本技術は、被験体を予防的に処置するために、または疾患について被験体を(より高いリスクレベルであるという理由で)能動的にスクリーニングするために、および遺伝毒性物質の存在を識別し、それを排除して将来の曝露を防ぐために、遺伝毒性物質曝露から数日以内または数週間以内または数ヶ月以内に、疾患を引き起こす変異、または疾患を引き起こす変異または変異の前駆体を生じる可能性を有する遺伝毒性プロセスの指標を検出する方法を提供する。
以下の章は、二本鎖配列決定および関連する試薬を用い、ゲノムインビボ変異導入を検出し、評価するための方法の例を提供する。以下の実施例は、本技術を説明するものであり、本技術を製造し、使用する際に当業者を支援するために提示される。実施例は、別の状況で技術の範囲を限定することは決して意図されない。
BigBlue(登録商標)マウスにおけるcll導入遺伝子および内因性遺伝子の中のインビボ変異分析のための二本鎖配列決定の応用この章は、エラー修正次世代配列決定(NGS)を使用し、BigBlue(登録商標)トランスジェニックげっ歯類(TGR)変異アッセイにおいて使用されるcII導入遺伝子およびネイティブマウス遺伝子の両方において、化学的に誘発された変異を直接的に測定した例を記載する。現時点で、TGR変異アッセイは、プラーク形成を介して稀少なcII変異体を検出する。標準的なNGSは、エラー率が高い(配列決定される103塩基あたり約1のエラー)ため、低頻度の変異検出には使用することができない。エラー修正NGSまたは二本鎖配列決定は、顕著に低いエラー率を有し(約1/108塩基)、非常に稀少な変異の検出を可能にする。
二本鎖配列決定を用いた哺乳動物ゲノムにおけるインビボでの化学変異導入の直接的な定量化この章は、二本鎖配列決定を使用して、癌ドライバー遺伝子における早期の変異が、試験変異原の腫瘍発生の可能性を反映するかどうかを決定する例を記載する。
二本鎖配列決定を用いた哺乳動物ゲノムにおける変異原シグネチャの分析。この章は、二本鎖配列決定分析によって作成されたデータを使用し、識別変異原のための変異誘発性シグネチャを作成し、比較し、および/または変異原曝露を識別することができる例を記載する。
以下の考察は、本開示の態様を実施可能な適切な計算環境の一般的な説明を提供する。必要とされるわけではないが、本開示の態様および実施形態は、汎用コンピュータ(例えば、サーバまたはパーソナルコンピュータ)によって実行されるルーチンなどのコンピュータで実行可能な命令の一般的な観点で記載される。当業者であれば、本開示を、インターネット家電、携帯機器、ウェアラブルコンピュータ、セルラーホンまたは携帯電話、マルチプロセッサシステム、マルチプロセッサを使用した家電またはプログラマブル家電、セットトップボックス、ネットワークPC、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータなどを含む他のコンピュータシステム構成を用いて実施することができることを理解するだろう。本開示は、以下に詳細に説明するコンピュータで1つ以上の実行可能な命令を実行するように具体的にプログラミングされ、構成されているか、または構築された特殊用途のコンピュータまたはデータプロセッサで具現化されてもよい。実際に、「コンピュータ」という用語は、本明細書で一般的に使用される場合、上述のデバイスのいずれかだけではなく、任意のデータプロセッサを指す。
本発明は、さらに、被験体のサンプルを処理し、有線または無線のネットワークを介して配列決定データをリモートサーバに送信して、サンプルのエラー修正済配列リード(例えば、二本鎖配列リード、二本鎖コンセンサス配列など)、変異スペクトラム、変異体頻度、三重変異シグネチャ、サンプルデータと1つ以上の既知の遺伝毒性物質と関連付けられた対応するデータとの間に類似性が存在するかどうかを決定するシステム(例えば、ネットワーク型コンピュータシステム、高スループット自動化システムなど)を含む。
さらなる例
1.被験体が変異原に曝露した後に被験体においてインビボで発生したゲノム変異を検出し、定量化するための方法であって、
被験体からのサンプルであって、二本鎖DNA分子を含むサンプルを提供することと、
サンプル中の複数の二本鎖DNA分子のそれぞれについてのエラー修正済配列リードを作成することであって、
アダプター-DNA分子の元の第1の鎖のコピーのセットおよびアダプター-DNA分子の元の第2の鎖のコピーのセットを作成すること、
元の第1の鎖および第2の鎖のコピーのセットを配列決定して、第1の鎖配列および第2の鎖配列を提供すること、ならびに
第1の鎖配列と第2の鎖配列とを比較して、第1の鎖配列と第2の鎖配列との間の1つ以上の対応関係を識別することを含む、エラー修正済配列リードを作成することと、
1つ以上の対応関係を分析して、サンプル中の二本鎖DNA分子の変異スペクトラムを決定することと、を含む、方法。
2.配列決定された二本鎖塩基対あたりの固有の変異数を計算することによって、標的二本鎖DNA分子の変異体頻度を計算することをさらに含む、例1に記載の方法。
3.標的二本鎖DNA分子が、被験体の肝臓、脾臓、血液、肺または骨髄から抽出された、例1に記載の方法。
4.被験体が、標的二本鎖DNA分子が被験体から取り出される前の30日以内に変異原に曝露された、例1に記載の方法。
5.変異スペクトラムが、教師なし階層型変異スペクトラムクラスタリングによって作成される、例1に記載の方法。
6.変異スペクトラムが、三重変異スペクトラムである、例1に記載の方法。
7.複数の二本鎖DNA分子のそれぞれについてのエラー修正済配列リードを作成することが、1つ以上の標的ゲノム領域のエラー修正済配列リードを作成することを含む、例1に記載の方法。
8.1つ以上の標的ゲノム領域が、ゲノム中の変異を起こしやすい部位である、例7に記載の方法。
9.1つ以上の標的ゲノム領域が、既知の癌ドライバー遺伝子である、例7に記載の方法。
10.被験体がトランスジェニック動物であり、標的二本鎖DNA分子の少なくともいくつかが、導入遺伝子の1つ以上の部分を含む、例1に記載の方法。
11.被験体が非トランスジェニック動物であり、標的二本鎖DNA分子が、内因性ゲノム領域を含む、例1に記載の方法。
12.被験体がヒトであり、標的二本鎖DNA分子が、ヒトから採取される採血物から抽出される、例1に記載の方法。
13.試験薬剤の変異誘発性シグネチャを作成するための方法であって、
試験薬剤に曝露された試験被験体から抽出されたDNAフラグメントを二本鎖配列決定することと、
試験薬剤の変異誘発性シグネチャを作成することとを含み、作成することが、
配列決定された二本鎖塩基対あたりの固有の変異数を計算することによって、複数のDNAフラグメントの変異体頻度を計算することと、
複数のDNAフラグメントの変異パターンであって、変異の種類、変異トリヌクレオチドコンテキストおよび変異のゲノム分布を含む、変異パターンを決定することと、を含む、方法。
14.試験薬剤の変異シグネチャを、1つ以上の既知の遺伝毒性物質の変異シグネチャと比較することをさらに含む、例13に記載の方法。
15.試験薬剤の変異シグネチャが、組織の種類、試験薬剤への曝露レベル、ゲノム領域および被験体の種類のうちの1つ以上に基づいて変化する、例13に記載の方法。
16.被験体の種類が、培養中に成長したヒト細胞である、例15に記載の方法。
17.試験動物が、動物を安楽死させる前の30日以内に試験化合物に曝露された、例13に記載の方法。
18.変異誘発性シグネチャが、計算パターンマッチングによって作成される、例13に記載の方法。
19.変異シグネチャが、三重変異シグネチャである、例13に記載の方法。
20.DNAフラグメントを二本鎖配列決定することは、1つ以上の標的ゲノム領域を二本鎖配列決定することを含む、例13に記載の方法。
21.1つ以上の標的ゲノム領域が、ゲノム中の変異を起こしやすい部位である、例20に記載の方法。
22.1つ以上の標的ゲノム領域が、既知の癌ドライバー遺伝子である、例20に記載の方法。
23.試験動物がトランスジェニック動物であり、DNAフラグメントのうちの少なくともいくつかが、導入遺伝子の1つ以上の部分を含む、例13に記載の方法。
24.試験動物が非トランスジェニック動物であり、DNAフラグメントが、内因性ゲノム領域を含む、例13に記載の方法。
25.試験薬剤の遺伝毒性の可能性を評価するための方法であって、
(a)試験薬剤に曝露された生体源からの複数の二本鎖DNAフラグメントを含むサンプルから配列決定ライブラリを調製することであって、複数の二本鎖DNAフラグメントに非対称アダプター分子をライゲーションして、複数のアダプター-DNA分子を作成することを含む、配列決定ライブラリを調製することと、
(b)アダプター-DNA分子の第1の鎖および第2の鎖を配列決定して、それぞれのアダプター-DNA分子について第1の鎖配列リードおよび第2の鎖配列リードを提供することと、
(c)それぞれのアダプター-DNA分子について、第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとを比較して、第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとの間の1つ以上の対応関係を識別することと、
(d)それぞれのアダプター-DNA分子について第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとの間の1つ以上の対応関係を分析することによって、試験薬剤の変異シグネチャを決定して、サンプル中の変異パターン、変異の種類、変異体頻度、変異の種類の分布および変異のゲノム分布のうちの少なくとも1つを決定することと、
(e)試験薬剤の変異シグネチャと、既知の遺伝毒性物質に由来する複数の変異スペクトラムとを比較して、変異シグネチャが、既知の遺伝毒性物質からの変異スペクトラムと十分に類似しているかどうかを決定すること、または
(f)変異体頻度、変異の種類、または変異の種類の分布のうちの少なくとも1つが、安全閾値レベルを超えているかどうかを評価すること、または
(g)変異体頻度が、安全閾値変異体頻度を超えるかどうかを決定することと、を含む、方法。
26.試験薬剤の変異シグネチャが、安全閾値頻度を超える変異体頻度を含む、例25に記載の方法。
27.試験薬剤の変異シグネチャが、既知の癌関連変異パターンと十分に類似する変異パターンを含む、例25に記載の方法。
28.生体源が、培養中に成長した細胞、動物、ヒト、ヒト細胞株、トランスジェニック動物、非トランスジェニック動物、ヒト組織サンプルまたはヒト血液サンプルのうちの少なくとも1つである、例25に記載の方法。
29.生体源が、複数の二本鎖DNAフラグメントを含むサンプルを抽出する前の30日以内に試験薬剤に曝露された、例25に記載の方法。
30.変異シグネチャが、三重変異シグネチャである、例25に記載の方法。
31.第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとを比較する前に、方法が、アダプター配列、配列リード長さおよび元の鎖の情報のうちの1つ以上を用いて第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとを関連付けることを含む、例25に記載の方法。
32.配列決定ライブラリを調製する前に、方法が、生体源を試験薬剤に曝露することをさらに含む、例25に記載の方法。
33.生体源を試験薬剤に曝露する前に、生体源が、癌組織であるか、または癌組織を含む、例32に記載の方法。
34.生体源を試験薬剤に曝露する前に、生体源が、健康な組織であるか、または健康な組織を含む、例32に記載の方法。
35.サンプルが、血液サンプルであるか、または血液サンプルを含む、例25に記載の方法。
36.サンプルが、癌細胞株であるか、または癌細胞株を含む、例25に記載の方法。
37.生体源が、癌細胞を含み、物質が、癌細胞の少なくとも一部に対する選択的遺伝毒性について試験される、例25に記載の方法。
38.物質が治療化合物である、例37に記載の方法。
39.治療化合物の選択的遺伝毒性に感受性であることが示されている癌細胞の一部について、方法が、治療化合物に曝露する前に、癌細胞の一部について変異体頻度および変異スペクトラムのうちの1つ以上を決定することをさらに含む、例38に記載の方法。
40.試験薬剤が、食品、薬物、ワクチン、化粧用物質、工業用添加剤、工業副産物、石油蒸留物、重金属、家庭用洗浄剤、空気中微粒子、製造業の副産物、汚染物質、可塑剤、洗剤、放射線発生製品、タバコ製品、化学物質または生物材料を含む、例25に記載の方法。
41.遺伝毒性薬剤への被験体の曝露を決定するための方法であって、
被験体のDNA変異スペクトラムと、既知の変異誘発性化合物の変異スペクトラムとを比較することと、
被験体のDNA変異スペクトラムに最も類似する既知の変異誘発性化合物の変異スペクトラムを識別することと、を含む、方法。
42.被験体のDNA変異スペクトラムが、二本鎖配列決定によって評価される、例41に記載の方法。
43.被験体のDNA変異スペクトラムが、患者の血液から抽出されたDNAから作成される、例41に記載の方法。
44.被験体のDNA変異スペクトラムが、三重変異スペクトラムである、例41に記載の方法。
45.被験体のDNAを配列決定して、被験体のDNA変異スペクトラムを作成することをさらに含む、例41に記載の方法。
46.被験体のDNAを配列決定することは、1つ以上の既知の癌ドライバー遺伝子を配列決定することを含む、例45に記載の方法。
47.二本鎖ポリヌクレオチドのエラー修正二本鎖配列決定をして遺伝毒性物質を識別する際に使用可能なキットであって、キットは、
エラー修正二本鎖配列決定実験において使用可能な、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プライマーの少なくとも1つのセットおよびアダプター分子の少なくとも1つのセットと、
被験体のサンプルから抽出されたDNAのエラー修正二本鎖配列決定を行い、被験体が少なくとも1つの遺伝毒性物質に曝露されたかどうかを識別する際のキットの使用方法に関する説明書と、を含む、キット。
48.試薬が、DNA修復酵素を含む、例47に記載のキット。
49.アダプター分子のセット中のそれぞれのアダプター分子が、少なくとも1つの単一分子識別子(SMI)配列および少なくとも1つの鎖定義要素を含む、例47に記載のキット。
50.コンピュータ上で実行されるとき、サンプル中の1つ以上の二本鎖DNA分子について、エラー修正済二本鎖配列決定リードを決定する工程と、エラー修正済二本鎖配列決定リードを使用して、少なくとも1つの遺伝毒性物質の変異体頻度、変異スペクトラムおよび/または三重スペクトラムを決定する工程とを行う、一時的でないコンピュータ可読媒体で具現化されたコンピュータプログラム製品をさらに含む、例47に記載のキット。
51.コンピュータプログラム製品が、被験体のDNAを変異させる際の遺伝毒性物質の作用機序と、遺伝毒性物質の作用機序に基づいて被験体に投与するのに適した治療的処置または予防的処置をさらに決定する、例50に記載のキット。
52.遺伝毒性物質に曝露された被験体を診断し、治療するための方法であって、
a)被験体が遺伝毒性物質に曝露されたかどうかを、
i)被験体から生体サンプルを得ること、
ii)サンプルから抽出された複数の二本鎖DNA配列についてのエラー修正済二本鎖配列決定リードを提供すること、
iii)DNA配列の変異体頻度、変異スペクトラムおよび/または三重変異スペクトラムを決定すること、
iv)変異体頻度、変異スペクトラムおよび/または三重変異スペクトラムが、被験体が遺伝毒性物質に曝露されたことを示すかどうかを決定することによって、決定することと、
b)被験体が遺伝毒性物質に曝露された場合、遺伝毒性物質に関連する疾患または障害の発症を予防するか、または阻止するための予防的および/または治療的処置を提供することと、を含む、方法。
53.遺伝毒性物質への安全曝露の閾値レベルを識別し、治療を提供するための方法であって、
a)遺伝毒性物質の安全曝露の閾値レベルを決定することと、
b)被験体が、安全曝露の閾値レベルよりも高いレベルで遺伝毒性物質に曝露されたかどうかを、
i)被験体から生体サンプルを得ること、
ii)生体サンプルから抽出された複数の二本鎖DNA配列についてのエラー修正済二本鎖配列決定リードを提供すること、
iii)DNA配列の変異体頻度、変異スペクトラムおよび/または三重変異スペクトラムを決定すること、
iv)変異体頻度、変異スペクトラムおよび/または三重変異スペクトラムが、被験体が特定の遺伝毒性物質に曝露されたことを示すかどうかを決定すること、
v)変異体頻度、変異スペクトラムおよび/または三重変異スペクトラムに基づき、被験体の遺伝毒性物質への曝露レベルを計算することによって、決定することと、
c)被験体が遺伝毒性物質の安全曝露の閾値レベルを超えて曝露された場合、遺伝毒性物質に関連する疾患または障害の発症を予防するか、または阻止するための予防的および/または治療的処置を提供することと、を含む、方法。
54.サンプルの遺伝毒性物質曝露から生じる変異誘発事象および/または核酸損傷事象を検出し、識別するためのシステムであって、
配列決定データおよび遺伝毒性データに関連する情報を送信するためのコンピュータネットワークであって、情報が、生の配列決定データ、二本鎖配列決定データ、サンプル情報および遺伝毒性物質情報のうちの1つ以上を含む、コンピュータネットワークと、
1つ以上のユーザ計算デバイスと関連付けられ、コンピュータネットワークと通信するクライアントコンピュータと、
複数の遺伝毒性物質プロファイルとユーザ結果の記録を格納するために、コンピュータネットワークに接続するデータベースと、
コンピュータネットワークと通信し、かつ二本鎖配列決定データを作成するためのクライアントコンピュータからの生の配列決定データと要求、元の二本鎖核酸分子を表すファミリーからのグループ配列リードを受信し、個々の鎖からの代表的な配列を互いに比較して、二本鎖配列決定データを作成するように構成された、二本鎖配列決定モジュールと、
コンピュータネットワークと通信し、二本鎖配列決定データと参照配列情報とを比較し、変異を識別し、変異体頻度、変異スペクトラムおよび三重変異スペクトラムのうちの少なくとも1つを含む遺伝毒性物質データを作成するように構成された、遺伝毒性物質モジュールと、を備える、システム。
55.遺伝毒性物質プロファイルは、複数の既知の遺伝毒性物質からの遺伝毒性物質変異スペクトラムを含む、例54に記載のシステム。
56.1つ以上のプロセッサによって実行されるとき、被験体が少なくとも1つの遺伝毒性物質に曝露されるかどうかを決定するための、および/または少なくとも1つの遺伝毒性物質の同一性を決定するための例1~46および52~53のいずれか一つに記載の方法を行う命令を含む、一時的でないコンピュータ可読記憶媒体。
57.検出された薬剤の変異スペクトラム、変異体頻度および/または三重変異スペクトラムを計算することをさらに含み、ここから少なくとも1つの遺伝毒性物質の同一性が決定される、例56に記載の一時的でないコンピュータ可読記憶媒体。
58.被験体が少なくとも1つの遺伝毒性物質に曝露されているかどうか、および/または少なくとも1つの遺伝毒性物質の同一性を決定するための例1~53のいずれか一つに記載の方法を行うためのコンピュータシステムであって、システムが、プロセッサと、メモリと、データベースと、プロセッサのための命令を含む一時的でないコンピュータ可読記憶媒体とを備える少なくとも1つのコンピュータを含み、プロセッサが、例1~46および52~53のいずれか一つに記載の方法を含む操作を行うために命令を実行するように構成されている、コンピュータシステム。
59.例58に記載のシステムであって、ネットワークコンピュータシステムをさらに含み、ネットワークコンピュータシステムが、
a.有線または無線のネットワークと、
b.被験体のサンプルのポリヌクレオチド配列を抽出し、増幅させ、産生するための試薬を含むキットの使用に由来するデータを受信し、ポリヌクレオチド配列を、ネットワークを介してリモートサーバに送信することが可能な複数のユーザ電子計算デバイスと、
c.プロセッサと、メモリと、データベースと、プロセッサのための命令を含む一時的でないコンピュータ可読記憶媒体とを備え、プロセッサが、例1~46および52~53のいずれか一つに記載の方法を含む操作を行うために命令を実行するように構成されている、リモートサーバと、を含み、
d.リモートサーバが、サンプルの遺伝毒性物質曝露から生じる変異誘発事象および/または核酸損傷事象を検出し、識別することが可能な、システム。
60.データベースおよび/またはネットワークを介してアクセス可能な第三者のデータベースは、既知の遺伝毒性物質の遺伝毒性物質プロファイル、少なくとも1つの被験体のサンプルの遺伝毒性物質プロファイルのうちの1つ以上を含む複数の記録をさらに含み、遺伝毒性物質プロファイルが、変異またはDNA損傷の部位を含む、例59に記載のシステム。
61.コンテンツが、少なくとも1つのコンピュータに、遺伝毒性スクリーニングアッセイからサンプル中の二本鎖核酸分子についての二本鎖配列決定データを提供するための方法を行わせる、一時的でないコンピュータ可読媒体であって、方法が、
ユーザ計算デバイスから生の配列データを受信することと、
サンプル中の複数の核酸分子に由来する複数の生の配列リードを含むサンプル特有のデータセットを作成することと、
元の二本鎖核酸分子を表すファミリーからの配列リードをグループ化することであって、このグループ化が、共有される単一分子識別子配列に基づくことと、
元の二本鎖核酸分子からの第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとを比較して、第1の鎖配列リードと第2の鎖配列リードとの間の1つ以上の対応関係を識別することと、
サンプル中の二本鎖核酸分子についての二本鎖配列決定データを提供することと、を含む、一時的でないコンピュータ可読媒体。
62.例61に記載のコンピュータ可読媒体であって、比較された第1の配列リードおよび第2の配列リードとの間の非相補性を有するヌクレオチド位置を識別することをさらに含み、方法は、さらに、
非相補性を有する位置において、プロセスエラーを識別し、排除するか、または割り引くことと、
プロセスエラーと識別されない非相補性を有する位置において、遺伝毒性物質への曝露から生じる可能性のあるインビボでのDNA損傷部位として、非相補性を有する残りの位置を識別することとを含む、コンピュータ可読媒体。
63.コンテンツが、少なくとも1つのコンピュータに、サンプルの遺伝毒性物質曝露から生じる変異誘発事象を検出し、識別するための方法を行わせる、一時的でないコンピュータ可読媒体であって、方法が、
二本鎖配列データと参照配列情報とを比較することと、
二本鎖配列データ中の変異を識別し、ここで、変異は、参照情報と一致しない領域として識別されることと、
二本鎖配列データ中の変異体頻度を決定することと、
二本鎖配列データから変異スペクトラムを作成することと、
二本鎖配列データから三重変異スペクトラムを作成することと、
変異スペクトラムおよび/または三重変異スペクトラムと複数の既知の遺伝毒性物質データセットとを比較することと、を含む、一時的でないコンピュータ可読媒体。
64.コンテンツが、少なくとも1つのコンピュータに、被験体における発癌物質または発癌物質曝露を検出し、識別するための方法を行わせる、一時的でないコンピュータ可読媒体であって、方法が、
被験体からのサンプルから作成される二本鎖配列決定データを用いて標的ゲノム領域中の配列バリアントを識別することと、
試験サンプルおよび対照サンプルのバリアント対立遺伝子頻度(VAF)を計算することと、
VAFが対照群よりも試験群において高いかどうかを決定することと、
より高いVAFを有するサンプルにおいて、配列バリアントが非シングレットであるかどうかを決定することと、
より高いVAFを有するサンプルにおいて、配列バリアントが、ドライバー変異であるかどうかを決定することと、
非シングレットおよび/またはドライバー変異を有するサンプルを、発癌物質であることが疑わしいものとして特徴付けることと、を含む、一時的でないコンピュータ可読媒体。
65.発癌物質の安全性閾値を評価すること、および/または被験体における曝露の後に遺伝毒性物質に関連する疾患または障害が発生することと関連するリスクを決定することをさらに含む、例64に記載の一時的でないコンピュータ可読媒体。
以下に列挙される参考文献、および上述の明細書に引用される特許および公開された特許出願は、本明細書に完全に記載されるかのように、それらの全体が参照により組み込まれる。
[1]Schmitt MW,Kennedy SR,Salk JJ,Fox EJ,Hiatt JB,and Loeb LA.Detection of ultra-rare mutations by next-generation sequencing.Proc Natl Acad Sci U S A.2012;109(36):14508-14513.
[2]Kennedy SR,Salk JJ,Schmitt MW,Loeb LA.Ultra-Sensitive Sequencing Reveals an Age-Related Increase in Somatic Mitochondrial Mutations that are inconsistent with oxidative damage.PLOS Genetics.2013;9(9):1-10.
[3]Kennedy SR,Schmitt MW,Fox EJ,Kohrn BF,Salk JJ,Ahn EH,et al.Detecting ultralow-frequency mutations by Duplex Sequencing.Nat Protoc.2014;9(11):2586-2606.
[4]Schmitt MW,Fox EJ,Prindle MJ,Reid-Bayliss KS,True LD,et al.Sequencing small genomic targets with high efficiency and extreme accuracy.Nature Methods.2015;12(5):423-5.
[5]Chan CY,Huang PH,Guo F,Ding X,Kapur V,Mai J D,et al.Accelerating drug discovery via organs-on-chips.Lab Chip.2013;12(24):4697-4710.
[6]Schmitt MW,Loeb LA,and Salk JJ.The influence of subclonal resistance mutations on targeted cancer therapy.Nat Rev Clin Oncol.2016;13(6):335-347.
[7]Salk JJ,Schmitt MW,Loeb L A. Enhancing the accuracy of next-generation sequencing for detecting rare and subclonal mutations.Nature Reviews Genetics.2018.19:269-283.
本技術の実施形態の上述の詳細な説明は、網羅的であること、または本技術を上述の正確な形態に限定することを意図するものではない。本技術の具体的な実施形態および実施例は、例示的な目的のために上に記載されているが、関連技術分野の当業者が認識するように、本技術の範囲内で様々な等価な修正が可能である。例えば、工程は所与の順序で提示されるが、代替的な実施形態は、異なる順序で工程を実行してもよい。本明細書に記載の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することもできる。本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書に完全に記載されるかのように、参照により組み込まれる。
Claims (16)
- 被験体が変異原に曝露した後に前記被験体においてインビボで発生したゲノム変異を検出し、定量化するための方法であって、
前記被験体由来サンプルであって、二本鎖DNA分子を含むサンプルを提供することと、ここで、被験体は、被験体由来二本鎖DNA分子を含むサンプルを抽出する前の30日以内に前記変異原に曝露されている、
前記サンプル中の複数の前記二本鎖DNA分子のそれぞれについてのエラー修正済配列リードを作成することであって、
二本鎖DNA分子の元の第1の鎖のコピーのセットおよび前記二本鎖DNA分子の元の第2の鎖のコピーのセットを作成すること、
前記元の第1の鎖および第2の鎖の前記コピーのセットを配列決定して、第1の鎖配列および第2の鎖配列を提供すること、ならびに
前記第1の鎖配列と前記第2の鎖配列とを比較して、前記第1の鎖配列と前記第2の鎖配列との間の1つ以上の対応関係を識別することを含む、エラー修正済配列リードを作成することと、
前記1つ以上の対応関係を分析して、前記サンプル中の前記二本鎖DNA分子の変異スペクトラムを決定することと、を含む、方法。 - 配列決定された二本鎖塩基対あたりの固有の変異数を計算することによって、サンプル中の二本鎖DNA分子の変異体頻度を計算することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記二本鎖DNA分子が、前記被験体の肝臓、脾臓、血液、肺または骨髄から抽出された、請求項1に記載の方法。
- 前記変異スペクトラムが、教師なし階層型変異スペクトラムクラスタリングによって作成される、請求項1に記載の方法。
- 前記変異スペクトラムが、三重変異スペクトラムである、請求項1に記載の方法。
- 複数の前記二本鎖DNA分子のそれぞれについてのエラー修正済配列リードを作成することが、1つ以上の標的ゲノム領域のエラー修正済配列リードを作成することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以上の標的ゲノム領域が、前記ゲノム中の変異を起こしやすい部位である、請求項6に記載の方法。
- 前記1つ以上の標的ゲノム領域が、既知の癌ドライバー遺伝子である、請求項6に記載の方法。
- 前記被験体がトランスジェニック動物であり、前記二本鎖DNA分子の少なくともいくつかが、導入遺伝子の1つ以上の部分を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が非トランスジェニック動物であり、前記二本鎖DNA分子が、内因性ゲノム領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体がヒトであり、前記二本鎖DNA分子が、前記ヒトから採取された採血物から抽出されたものである、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上のプロセッサによって実行されるとき、被験体が少なくとも1つの遺伝毒性物質に曝露されているかどうかを決定するための、および/または少なくとも1つの遺伝毒性物質の同一性を決定するための請求項1~11のいずれか一項に記載の方法を行う命令を含む、一時的でないコンピュータ可読記憶媒体。
- 検出された薬剤の変異スペクトラム、変異体頻度および/または三重変異スペクトラムを計算することをさらに含み、ここから前記少なくとも1つの遺伝毒性物質の前記同一性が決定される、請求項12に記載の一時的でないコンピュータ可読記憶媒体。
- 被験体が少なくとも1つの遺伝毒性物質に曝露されているかどうか、および/または少なくとも1つの遺伝毒性物質の同一性を決定するための請求項1~11のいずれか一項に記載の方法を行うためのコンピュータシステムであって、前記システムが、プロセッサと、メモリと、データベースと、前記プロセッサのための命令を含む一時的でないコンピュータ可読記憶媒体とを備える少なくとも1つのコンピュータを含み、前記プロセッサが、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法を含む操作を行うために前記命令を実行するように構成されている、コンピュータシステム。
- ネットワークコンピュータシステムをさらに含み、前記ネットワークコンピュータシステムが、
a.有線または無線のネットワークと、
b.被験体のサンプルのポリヌクレオチド配列を抽出し、増幅させ、産生するための試薬を含むキットの使用に由来するデータを受信し、ネットワークを介して前記ポリヌクレオチド配列をリモートサーバに送信することが可能な複数のユーザ電子計算デバイスと、
c.前記プロセッサと、メモリと、データベースと、前記プロセッサのための命令を含む前記一時的でないコンピュータ可読記憶媒体とを備えるリモートサーバであって、前記プロセッサが、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法を含む操作を行うために前記命令を実行するように構成されている、リモートサーバと、を含み、
d.前記リモートサーバが、サンプルの遺伝毒性物質曝露から生じる変異誘発事象および/または核酸損傷事象を検出し、識別することが可能である、請求項14に記載のシステム。 - 前記データベースおよび/または前記ネットワークを介してアクセス可能な第三者のデータベースは、既知の遺伝毒性物質の遺伝毒性物質プロファイル、少なくとも1つの被験体のサンプルの遺伝毒性物質プロファイルのうちの1つ以上を含む複数の記録をさらに含み、前記遺伝毒性物質プロファイルが、変異またはDNA損傷の部位を含む、請求項15に記載のシステム。
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