JP7392086B2 - 抗erbb3抗体治療に対する食道癌の応答を予測する方法およびキット - Google Patents
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Description
本明細書で使用されるように、「CAN017」とはヒト化抗ヒトERBB3モノクローナル抗体を指し、その全長重鎖アミノ酸配列はSEQ ID NO:9であり、その全長軽鎖アミノ酸配列はSEQ ID NO:10である。
本明細書に開示される方法はERBB3阻害薬による処理に対する食道癌の応答を予測するために用いることができ、前記阻害薬は例えば抗ERBB3抗体または抗ERBB3抗体の抗原結合断片である。幾つかの実施形態において、食道癌はERBB3抗体(またはその抗原結合断片)に対して感受性であるかまたは耐性であるかに分けられ、前記抗体はNRG1(例えばNRG1-β1)とERBB3の結合を阻害または防止し、これによりERBB3のリガンド誘導のダイマー化(例えば抗ERBB3抗体CAN017、04D01、12A07、18H02および22A02)を間接的に阻害または防止する。他の実施形態において、腫瘍は抗体(またはその抗原結合断片)に対して感受性であるかまたは耐性であるかに分類され、前記抗体はNRG1とERBB3の結合(例えば抗ERBB3抗体09D03および11G01)を妨げない条件下でERBB3のダイマー化を阻害または防止する。
食道癌から得られる組織サンプル(例えばヒト患者から得られるヒト食道癌組織サンプルであって、前記ヒト患者は例えばERBB3阻害薬による処理が検討されているヒト患者である)はRNA源、タンパク質源または免疫組織化学(IHC)用の薄切片源として使用でき、こうすれば実施で開示される方法においてサンプル中の本発明のバイオマーカーのレベルを測定することができる。従来の腫瘍組織生検機器およびプロセスにより組織サンプルを得ることができる。内視鏡組織生検、切除組織生検、切開組織生検、細針生検、パンチ組織生検、掻爬組織生検および皮膚組織生検は当業者が腫瘍サンプルを得るために使用できる公認されている医学プロセスの実例である。腫瘍組織のサンプルはバイオマーカーの遺伝子発現を測るために、十分なRNA、タンパク質または薄切片を提供できるくらい十分に大きいものでなければならない。
本明細書に記載されるように、任意の適切な方法により腫瘍から得られた組織サンプル中のバイオマーカーの発現レベルを測定または測ることができる。複数のこの種の方法は当分野では既知のものである。例えば、サンプル中のバイオマーカーのタンパク質のレベルまたは量を測る、あるいはサンプル中のバイオマーカーのRNAのレベルまたは量を測ることによりバイオマーカーの発現レベルを測定できる。
本発明のバイオマーカーのmRNA発現レベルを測定する方法は、従来のマイクロアレイ分析、デジタルPCR、RNAseqおよび定量ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、標準プロトコルを使用して標的細胞、腫瘍または組織からRNAを抽出する。他の実施形態において、RNAの分離を必要としない技術を使用してRNA分析を行う。
従来のDNAマイクロアレイ発現プロファイリング技術によりバイオマーカーのmRNA発現レベルを測ることができる。DNAマイクロアレイは、例えばガラス、プラスチックまたはシリコンなどの固体表面または基質に固定された特定のDNAセグメントまたはプローブの集合である。そして各特定のDNAセグメントはアレイ内の既知の位置を占有する。標識RNAサンプルとのハイブリダイゼーションは通常、アレイ内の各プローブに対応するRNA分子を検出および定量化を許容する厳密なハイブリダイゼーション条件下で行われる。非特異的に結合したサンプル材料を除去できるよう厳密に洗浄した後、共焦点レーザー顕微鏡または他の適切な検出方法によりマイクロアレイをスキャンする。現在、市販されているDNAマイクロアレイ(DNAチップとも称される)には、通常、数万個のプローブが含まれているため、数万個の遺伝子の発現を同時に測ることができる。この種のマイクロアレイは本発明の実施に用いることができる。若しくは、NRG1を測るのに必要な少数の数種類のプローブに加え、必須とされる対照または標準品(例えばデータの標準化に用いる)を含むカスタムチップは公開された方法の実施に用いることができる。
従来の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)技術により本発明のバイオマーカーのmRNAレベルを測ることができる。qRT-PCRの長所として、感受性、柔軟性、定量精度および密接に関連するmRNAを識別できる能力が含まれる。定量PCRのための組織サンプルの処理に関するガイダンスは複数種のソースから入手でき、qRT-PCRに用いる市販の機器および試薬メーカーおよび供給者(例えばQiagen(Valencia、CA)およびAmbion(Austin、TX))を含む。qRT-PCRの自動化実施に用いる機器およびシステムは市販で入手でき、多くの実験室においてよく使用されている。周知の市販システムの実例はthe Applied Biosystems7900HT Fast Real-Time PCR System(Applied Biosystems、Foster City、CA)である。
さらに、RNAseq技術により本発明のバイオマーカーのmRNA発現レベルを測ることができる。RNAseqは全ゲノムレベルの遺伝子発現差異研究を行うことができ、以下の長所を持つ:(1)各転写断片配列の直接測定、単一ヌクレオチド分解能の精度、同時に従来のマイクロアレイハイブリダイゼーションの蛍光アナログ信号による交差反応および背景ノイズ問題(即ちデジタル化信号付き)が存在しない、(2)細胞中の数個という少数のコピーされた稀な転写物を検出できる(即ち、感度が非常に高い)、(3)全ゲノム解析が可能である、(4)稀な転写物および正常な転写物を同時に鑑定および定量化できる6桁を超える動的検出範囲(即ち、検出範囲が広い)。以上の長所により、RNAseqは既にRNA発現レベルを正確に測るための強力なツールになっている。
幾つかの実施形態においては、RNA抽出または分離に係らない技術によりRNA分析を行う。この種の技術は定量的ヌクレアーゼ保護アッセイであり、これは市販で入手でき、商品名はqNPA(商標)(High Throughput Genomics、Inc.、Tucson、AZ)である。分析される腫瘍組織のサンプルがFFPE材料の形式である場合、前記技術は有利である。例えばRoberts et al.、2007、Laboratory Investigation87:979-997を参照されたい。
他の実施形態において、タンパク質レベルで本発明のバイオマーカーの発現を検出できる。本発明のバイオマーカーのタンパク質発現レベルを測る方法としては、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA) 、IHC分析、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光法等がある。
ELISAの実施には本発明のバイオマーカーに対する少なくとも一種の抗体、即ち検出抗体が必要である。以下にNRG1を例に説明する。分析対象のサンプルから得られるNRG1タンパク質を、例えばポリスチレン製マイクロタイタープレートなどの固体支持体に固定する。この種の固定は表面に吸着することによる非特異的な結合である。あるいは、「サンドイッチ」ELISAにおいてサンプルから得られるNRG1が捕捉抗体(検出抗体とは異なる抗NRG1抗体)に結合するという、特異的な結合により固定できる。NRG1が固定された後、検出抗体を加え、検出抗体は結合したNRG1と複合体を形成する。検出抗体は直接または間接的 (例えば特異的に検出抗体を見分ける第二抗体)に酵素に結合する。通常、各ステップ間では、穏やかな洗浄溶液により結合したNRG1を有するマイクロタイタープレートを洗浄する。典型的なELISAプロトコルはさらに一つまたは複数のブロッキングステップを含み、これは前記タイタープレートに非特異的に結合する不要なタンパク質試薬をブロッキングするウシ血清アルブミンのような非特異的な結合タンパク質の使用に関する。最後の洗浄ステップの後、適切な酵素基質を加えてタイタープレートを着色してサンプル中のNRG1の量を示す視覚信号を生成する。前記基質は例えば発色基質または蛍光基質とすることができる。ELISA法、試薬および装置は当分野で周知のものであり、市販で入手可能である。
免疫組織化学(IHC)または免疫蛍光法(IF)により(例えば可視化)腫瘍組織サンプルまたは臨床サンプル中のNRG1の存在およびレベルを測定できる。臨床サンプルは通常、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ブロック形式で保存されるため、IHCおよびIFは特に臨床サンプル中のNRG1タンパク質を測るのに用いられる。IHCまたはIFによりNRG1を測定するには少なくとも一種のNRG1に対する抗体が必要である。IHCおよびIFに適する抗NRG1抗体は市販で入手可能である。例えば、適切な抗体はR&DSystems(Minneapolis、MN)、abcam(Cambridge、MA)、Santa Cruz Biotechnology、Inc.(Santa Cruz、CA)またはNovus Biologicals(Littleton、CO)から購入できる。標準技術を用いて、抗NRG1抗体は腫瘍から得られた薄切片(例えばFFPE切片および凍結腫瘍切片を含む5ミクロン切片)中のNRG1タンパク質の存在状況を検出できる。通常、腫瘍材料を収集および保存する最初のプロセスにおいて固定したタンパク質の抗原構造を回復できるように腫瘍切片に対して最初の処理を行う。その後、スライドをブロッキングして抗NRG1検出抗体の非特異的な結合を防ぐ。次に、抗NRG1抗体(一次抗体)とNRG1タンパク質の結合によりNRG1タンパク質の存在状況を検出する。一次抗体を見分け、一次抗体と結合した検出抗体(二次抗体)を検出可能な酵素または蛍光色素と結合させる。通常、ステップ間では非特異的なタンパク質(例えばウシ血清アルブミン)により腫瘍切片を洗浄およびブロッキングする。検出抗体が検出可能な酵素と結合されていれば、適切な酵素基質により、視覚信号を生成できるようスライドを着色する。検出抗体が蛍光色素と結合されていれば、蛍光顕微鏡によりスライドを観察する。サンプルはヘマトキシリンを使用して再染色できる。
閾値発現レベルは本発明のバイオマーカーの発現レベルを説明するのに用いることができる。例えば、食道癌のサンプルにおいて、SDC2および/またはGNAZの発現レベルがその対応する閾値発現レベル以下である場合、当該食道癌はERBB3阻害薬(例えばERBB3抗体)による処理に対して感受性である(反応性である)。あるいは、SDC2および/またはGNAZの発現レベルがその対応する閾値発現レベルより高い場合、当該食道癌はERBB3阻害薬(例えばERBB3抗体)による処理に対して耐性である(反応性でない)と表される。NRG1、NCF2、NOXA1、PTGESおよびCARD6について言えば、これらのうち一つまたは複数の発現レベルがその相応する閾値発現レベル以上である場合、当該食道癌はERBB3阻害薬(例えばERBB3抗体)による処理に対して感受性である(反応性である)。逆に、これらのうち一つまたは複数の発現レベルがその対応する閾値発現レベルより低い場合、当該食道癌はERBB3阻害薬(例えばERBB3抗体)による処理に対して耐性である(反応性でない)と表される。
各バイオマーカーの閾値発現レベルは、閾値測定分析により確定できる。好ましくは、閾値測定分析は受信者操作特性(ROC)曲線分析を含む。ROC曲線分析は既に確立された統計学技術であり、当該技術の応用は当業者の知識範囲内である。ROC曲線分析の議論については通常、Zweig等、1993、「Receiver operating characteristic(ROC)plots:a fundamental evaluation tool in clinical medicine」、Clin.Chem.39:561-577、およびPepe、2003、The statistical evaluation of medical tests for classification and prediction、Oxford Press、New Yorkを参照できる。
C=(1-p)α*x+p*β(1-y)
但し:α=偽陽性コスト、β=陽性過誤(偽陰性)コスト、およびp=陽性状況の比率。
C’=(1-p)*x+p*(1-y)。
また、本発明はさらに、本発明の方法の実施に用いられる特定の成分を含む診断テストキットを提供する。診断測定の実施において、診断テストキットは便利さ、速さ、および再現性が増加した。例えば、例示的なqRT-PCRに基づく実施形態において、基本的な診断テストキットは本発明のバイオマーカーの発現を分析するためのPCRプライマーを含む。他の実施形態において、より複雑なテストキットは、PCRプライマーだけでなく、PCR技術によりバイオマーカー発現レベルを測る緩衝液、反応物および詳細な説明書をさらに含む。幾つかの実施形態において、前記キットはRNAサンプル以外に、テストプロトコルおよびテストに必要な全ての消耗構成要素もさらに含む。
以下の方式によりCAN017に対する食道癌の応答を評価した。
以下の形態に基づき、RNAseqによりNRG1の発現レベルを測定した:腫瘍組織を急速凍結した後、RNeasy Mini Kit (Qiagen、番号74106)でRNAを抽出、精製し、その後、TruSeq(商標)RNA Sample Preparation Guide(Illumina、番号RS-930-2001)に基づき、精製した後のRNAを前処理し、それからメーカーの説明に基づき、HiSeq X System(Illumina)上でシーケンシングし、得られたデータをFPKMで標準化し(log2(FPKM+1)値で表示)、NRG1の発現レベルを取得した。
実施例2に記載のRNAseq方法に基づき、20個の食道癌の異種移植モデル(平均各モデルともマウス10匹)中のSDC2、GNAZ、PTGES、NCF2、NOX1およびCARD6の発現レベルをそれぞれ測定し、ROC曲線により各バイオマーカーの閾値発現レベルを測定した。各バイオマーカーの閾値発現レベルの結果は以下のとおりである:SDC2の閾値発現レベルは4.9、GNAZの閾値発現レベルは1.1、PTGESの閾値発現レベルは2.75、NCF2の閾値発現レベルは2.6、NOX1の閾値発現レベルは2.7、CARD6の閾値発現レベルは1.0であった。
実施例3で得られた各バイオマーカーの閾値発現レベルに基づき、CAN017に対して応答があることを予測する異種移植モデルを選択するとともに、CAN017に対して応答がないことを予測する異種移植モデルを選択する。具体的には、閾値発現レベルが4.9であるSDC2に関して、高発現の異種移植モデルES0195およびES0204(SDC2発現レベルはそれぞれ5.8および5.2)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答がないと予測した。同時に、低発現の異種移植モデルES0042およびES0190(SDC2発現レベルはそれぞれ0.6および4.3)を選択し、前記モデルがCAN017に対して応答があると予測した。同様に、閾値発現レベルが1.1であるGNAZに関しては、高発現の異種移植モデルES0201およびES2411(GNAZ発現レベルはそれぞれ1.3および1.9)を選択し、前記モデルがCAN017に対して応答がないと予測した。同時に、低発現の異種移植モデルES0184およびES0199(GNAZ発現レベルはそれぞれ0.2および0.5)を選択し、前記モデルがCAN017に対して応答があると予測した。閾値発現レベルが2.6であるNCF2に関しては、高発現の異種移植モデルES0191およびES0176(NCF2発現レベルはそれぞれ5.1および3.2)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答があると予測した。同時に、低発現の異種移植モデルES0204およびES0026(NCF2発現レベルはそれぞれ0.1および0.9)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答がないと予測した。閾値発現レベルが2.7であるNOXA1に関して、高発現の異種移植モデルES2311およびES0214(NOXA1発現レベルはそれぞれ2.98および3.9)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答があると予測した。同時に、低発現の異種移植モデルES11087およびES0148(NOXA1発現レベルはそれぞれ2.14および1.6)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答がないと予測した。閾値発現レベルが2.75であるPTGESに関して、高発現の異種移植モデルES0159およびES0141(PTGES発現レベルはそれぞれ5.69および3.9)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答があると予測した。同時に、低発現の異種移植モデルES10084およびES0172(PTGES発現レベルはそれぞれ0.55および1.7)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答がないと予測した。閾値発現レベルが1.0であるCARD6に関して、高発現の異種移植モデルES11069およびES0147(CARD6発現レベルはそれぞれ4.01および1.1)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答があると予測した。同時に、低発現の異種移植モデルES0212およびES0136(CARD6発現レベルはそれぞれ0.09および0.1)を選択し、前記モデルはCAN017に対して応答がないと予測した。
本発明者はさらに、本発明のバイオマーカーとNRG1を併用すると、CAN017処理に対して腫瘍は応答があるかどうかを予測する正確性をさらに高められることを発見した。上記のように、単独のNRG1をマーカーとすると、食道癌の異種移植モデルES0026、ES2356およびES0215の応答(即ち、NRG1の発現レベルは閾値より高いが、CAN017で処理した後は応答がない(TGI<70%))を正確に予測できない。本発明者はこの3つのモデル中の本発明のバイオマーカーの発現レベルを測定した。結果は[表4]に示すとおりである。
他の抗ERBB3抗体に対する応答の予測方法を証明するために、作用メカニズムがCAN017と異なる抗ERBB3抗体(抗体11G01)により実施例4で選択された12個の食道癌の異種移植モデルを処理した。具体的には、20mg/kgの抗体11G01を用いて、選択した12個の食道癌の異種移植モデルを実施例1に記載の方式で処理し、3週間後に各モデルの腫瘍成長阻害百分比を統計した。結果は実施例4と同様であった(即ち、各バイオマーカーに基づいて予測した腫瘍の抗体に対する応答状況は実際に観察された腫瘍の抗体に対する応答状況と一致した。データは未表示)。これは、本発明のバイオマーカーは作用メカニズムがCAN017と異なる他の抗ERBB3抗体による処理に対する食道癌の応答を効果的に予測できることを示している。
全ての目的から発し、本明細書で言及される特許文献および科学論文におけるそれぞれの完全な開示内容はいずれも引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明の精神または本質的特徴を逸脱することなく、他の具体的な形式で本発明を実施することができる。従って、上記の実施形態は全ての面において、本明細書で説明される本発明を限定するものとしてではなく、説明するものとして理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記説明ではなく、附属の特許請求の範囲により指定されるものである。また、当該特許請求の範囲の均等的な意味および範囲内の全ての変更はこの中に含まれる。
Claims (21)
- 食道癌が抗ERBB3抗体処理に対して感受性であるかまたは耐性であるかを予測するための方法であって、
前記方法は、
(a)前記食道癌のサンプル中のGNAZであるバイオマーカーの発現レベルを測り、
(b)前記発現レベルを対応するバイオマーカーの閾値発現レベルと比較することを含み、
前記GNAZの発現レベルが前記閾値発現レベル以下である場合、前記食道癌は抗ERBB3抗体処理に対して感受性であると予測する方法。 - 前記バイオマーカーはNRG1をさらに含み、NRG1の発現レベルが前記閾値発現レベル以上である場合、前記食道癌は抗ERBB3抗体処理に対して感受性であることを表す請求項1に記載の方法。
- 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体から選択される請求項1または2に記載の方法。
(a)(i)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:3のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(b)(i)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(c)(i)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:22 のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:23のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:25のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:26のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(d)(i)SEQ ID NO:31のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:33のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:35のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(e)(i)SEQ ID NO:40のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:41のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(f)(i)SEQ ID NO:47のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:48のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:49のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:50のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:51のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:52のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、および
(g)(i)SEQ ID NO:57のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域 - 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体から選択される請求項1または2に記載の方法。
(a)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:18のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(c)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:28のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(d)SEQ ID NO:36のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:37 のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(e)SEQ ID NO:43のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:44のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(f)SEQ ID NO:53のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:54のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、および
(g)SEQ ID NO:59のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:60のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域 - 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む抗体から選択される請求項1または2に記載の方法。
(a)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(b)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:20のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(c)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:30のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(d)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:39のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(e)SEQ ID NO:45のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:46のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(f)SEQ ID NO:55のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:56のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、および
(g)SEQ ID NO:61のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:62のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖 - 前記抗ERBB3抗体は、
(i)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むCDRH1、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むCDRH2、およびSEQID NO:3のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むCDRL1、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むCDRL2、およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域
を含む請求項1または2に記載の方法。 - 前記抗ERBB3抗体は、SEQ ID NO:7のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗ERBB3抗体は、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖を含む請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの発現レベルはバイオマーカーのタンパク質発現レベルである請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの発現レベルはバイオマーカーのmRNA発現レベルである請求項1または2に記載の方法。
- GNAZであるバイオマーカーの食道癌のサンプル中の発現レベルを測る試薬の、食道癌が抗ERBB3抗体処理に対して感受性であるかまたは耐性であるかを予測するキットの製造における使用。
- 前記バイオマーカーはNRG1をさらに含み、NRG1の発現レベルが前記閾値発現レベル以上である場合、前記食道癌は抗ERBB3抗体処理に対して感受性であることを表す請求項11に記載の使用。
- 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体から選択される請求項11又は12に記載の使用。
(a)(i)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:3のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(b)(i)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(c)(i)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:23のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:25のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:26のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(d)(i)SEQ ID NO:31のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:33のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:35のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(e)(i)SEQ ID NO:40のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:41のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(f)(i)SEQ ID NO:47のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:48のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:49のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:50のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:51のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:52のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、および
(g)(i)SEQ ID NO:57のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域 - 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体から選択される請求項11又は12に記載の使用。
(a)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:18のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(c)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:28のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(d)SEQ ID NO:36のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:37のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(e)SEQ ID NO:43のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:44のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(f)SEQ ID NO:53のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:54のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、および
(g)SEQ ID NO:59のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:60のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域 - 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む抗体から選択される請求項11又は12に記載の使用。
(a)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(b)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:20のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(c)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:30のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(d)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:39のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(e)SEQ ID NO:45のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:46のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(f)SEQ ID NO:55のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:56のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、および
(g)SEQ ID NO:61のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:62のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖 - GNAZであるバイオマーカーの食道癌のサンプル中の発現レベルを測る試薬を含む、食道癌が抗ERBB3抗体処理に対して感受性であるかまたは耐性であるかを予測するキット。
- NRG1発現レベルを測る試薬をさらに含む請求項16に記載のキット。
- 一種または複数種の対照としての他の遺伝子の発現レベルを測る試薬をさらに含む請求項16に記載のキット。
- 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体から選択される請求項16または17に記載のキット。
(a)(i)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:3のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:6のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(b)(i)SEQ ID NO:11のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:13のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(c)(i)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:23のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:25のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:26のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(d)(i)SEQ ID NO:31のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:33のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:35のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(e)(i)SEQ ID NO:40のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:41のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(f)(i)SEQ ID NO:47のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:48のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:49のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:50のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:51のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:52のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、および
(g)(i)SEQ ID NO:57のアミノ酸配列で表されるCDRH1、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列で表されるCDRH2、およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列で表されるCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、および
(ii)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列で表されるCDRL1、SEQ ID NO:15のアミノ酸配列で表されるCDRL2、およびSEQ ID NO:16のアミノ酸配列で表されるCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域 - 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖可変領域および免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体から選択される請求項16または17に記載のキット。
(a)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:8のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(b)SEQ ID NO:17のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:18のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(c)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:28のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(d)SEQ ID NO:36のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ IDNO:37のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(e)SEQ ID NO:43のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:44のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、
(f)SEQ ID NO:53のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:54のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域、および
(g)SEQ ID NO:59のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖可変領域、およびSEQ ID NO:60のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖可変領域 - 前記抗ERBB3抗体は以下の免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖を含む抗体から選択される請求項16または17に記載のキット。
(a)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(b)SEQ ID NO:19のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:20のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(c)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:30のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(d)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:39のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(e)SEQ ID NO:45のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:46のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、
(f)SEQ ID NO:55のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:56のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖、および
(g)SEQ ID NO:61のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン重鎖、およびSEQ ID NO:62のアミノ酸配列で表される免疫グロブリン軽鎖
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