JP7391463B2

JP7391463B2 - 晶析装置及び晶析方法

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Publication number: JP7391463B2
Application number: JP2020174902A
Authority: JP
Inventors: 昌弘川野; 直樹田原; 公紀高橋; 秀一小黒
Original assignee: JGC Corp
Current assignee: JGC Corp
Priority date: 2019-04-25
Filing date: 2020-10-16
Publication date: 2023-12-05
Anticipated expiration: 2039-04-25
Also published as: JP2021006345A

Description

本発明は、容器内で複数の液体を混合して混合液を生成する液体混合ユニットを用いて晶析を行う晶析装置及び晶析方法に関する。

医薬品などの製造プロセスにおいて、複数の液体を混合する処理が行われる。この混合処理の一例としては、原料液から目的物質の結晶を得る晶析が挙げられる。例えば貧溶媒晶析は、目的物質が溶解した原料液に対し、目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒を混合して、得られた混合液中に目的物質の結晶を析出させる。また、反応晶析は、原料物質を含む原料液に対し、原料物質と反応してより溶解度が小さい目的物質を生成する反応液を混合することにより、目的物質の結晶を析出させる。

上記の晶析としては、容器内に収容された一の液体に他の液体を滴下させた後、容器内の各液体を撹拌して混合して多量の結晶を生成し、その結晶を容器内から一括して取り出して製品を製造するバッチ製造が行われている。しかし、このバッチ製造を行う装置としては、このような各工程が行われるように構成することで大型となる。さらに、容器内への液体の仕込みや結晶を析出させた混合液の払い出しなど、装置の運用が煩雑となる。そのため、バッチ製造によれば、製品の製造コストが高くなってしまうおそれが有る。そのような事情から、製品の製造コストの低減を図る目的で、連続的に液体同士を混合して少量ずつ結晶を生成し、その結晶を取り出して連続的に製品を製造する連続製造への転換が図られている。

そのような連続製造を行うにあたり、上記の混合をどのように行うかが検討されている。具体的に述べると、上記の製造コストを抑えるために装置が小型化されると、装置内で液体を流通させるための配管について小型化されるので、配管径についても比較的小さくなる。しかし、そのように配管径が小さいと、当該配管内を通流する各液体が受ける圧力損失が大きい。さらに、少量ずつ生産を行うという連続製造の目的から、配管を流れる各液体の流量は比較的小さいものとなる。

つまり、装置内を流れる各液体の流速を高くすることは難しく、各液体は装置内の流路を層流の状態で通流することになり、層流同士は流路内で互いに混合され難い。そのため、各液体を共通の流路（通流空間）に供給して、当該流路にて互いに混合することを図ったとしても、十分な混合を行えないおそれが有る。晶析を行う場合を例に挙げて説明したが、晶析以外の液体の混合を行う処理（具体例は発明の実施するための形態の項目で述べる）を行う場合においても、同様の問題が存在する。なお、流路にて複数の液体を混合するスタティックミキサーと呼ばれる器具が知られている。しかしこのスタティックミキサーを用いる場合においても、液体同士の十分な混合を行うためには、乱流となるように比較的高い流速で各液体を当該スタティックミキサーが設けられる流路に供給することが求められる。

ところで、液体の混合を行う各処理では、液体同士の急激な反応を抑えるために、混合液中の第１の液体中に対する第２の液体の濃度を次第に高くして急激な濃度変化が抑制されるようにすることが求められる場合が有る。従来、下流側が２つの液体に共通の流路となるように合流するＴ字状の配管やＹ字状の配管の上流側から各液体を同時に供給することで液体同士の混合が行われることが有る。しかし、そのような混合手法によれば、共通の流路に各液体が一度に流れ込むので、上記の急激な反応が起きてしまうおそれが有る。

なお、特許文献１には容器３００内に多孔質の本体１５０が設けられた装置が示されており、上記の本体１５０には、第１の流れ（第１の流体）が通過する多数の供給チャンネル（孔部）１１０と、第２の流れ（第２の流体）が通過する多数の掃引チャンネル２１０（孔部）とが、互いに直交して設けられている。上記の容器３００には、当該容器３００内における上記の第２の流れを蛇行流とするための仕切り３５８と、掃引チャンネル２１０を通過した第２の流れを排出するパージ排出口２１０２と、が設けられている。そして、供給チャンネル１１０を通過した第１の流れは、第２の流れとは別に、第２組成物１８０２として容器３００から流出することが示されている。つまり、特許文献１には流体同士の混合を行い得るようにも記載されているが、この特許文献１の装置は、多孔質の本体１５０を介して第１の流れと第２の流れとの間で物質を移動させて、そのように物質の移動が行われた第１の流れと第２の流れとを容器３００に別々に設けられた取り出し口から取り出すものである。従って、本発明のように２つの流体を混合して混合流体として取り出すものではなく、本発明とは構成が異なる。

特開２００８－５２１５９５（図７）

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、通流空間を流れる複数の液体を確実に混合して混合液を生成すると共に、一方の液体中における他方の液体の濃度が徐々に上昇するように混合を行うことにより目的物質の晶析を行う技術を提供することを目的とする。

本発明の晶析装置は、互いに混合されて単相の混合液を形成する第１の液体と第２の液体とが各々供給され、インダクションタイムの経過後に目的物質の結晶を析出させるために前記第１の液体と前記第２の液体との混合処理が行われる容器と、
前記容器内を第１の通流空間と、当該第１の通流空間を囲む第２の通流空間とに区画すると共に、当該第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ液体を移動させるために多孔質体（中空糸膜を除く）により構成される直管状の筒体と、
前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間に、前記第２の液体との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記目的物質の原料となる原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい前記目的物質を生成する反応晶析を進行させる反応液である前記第１の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第１の供給口と、
前記一方の通流空間の圧力が前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの他方の通流空間の圧力よりも高くなるように当該他方の通流空間に前記目的物質、または前記原料物質を含む前記第２の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第２の供給口と、
前記他方の通流空間に前記第１の液体及び第２の液体の蛇行流を形成して前記混合液を生成するために、前記他方の通流空間において前記軸方向に見た当該他方の通流空間の左右を交互に塞ぐように、当該軸方向に沿って複数段に設けられる閉塞部材と、
前記一方の通流空間及び他方の通流空間のうちの他方の通流空間のみに開口するように前記筒体の軸方向における前記容器の他端側に設けられた、前記第１の液体及び前記第２の液体の混合液を流出させるための流出口と、
を備える液体混合ユニットと、
前記液体混合ユニットの前記流出口より抜き出された混合液を通流させる管路により構成され、前記混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成管と、を備える。
本発明の他の晶析装置は、互いに混合されて単相の混合液を形成する第１の液体と第２の液体とが各々供給され、インダクションタイムの経過後に目的物質の結晶を析出させるために前記第１の液体と前記第２の液体との混合処理が行われる容器と、
前記容器内を第１の通流空間と、当該第１の通流空間を囲む第２の通流空間とに区画すると共に、当該第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ液体を移動させるために多孔質体により構成される筒体と、
前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間に、前記目的物質の原料となる原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい前記目的物質を生成する反応晶析を進行させる反応液である前記第１の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第１の供給口と、
前記一方の通流空間の圧力が前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの他方の通流空間の圧力よりも高くなるように当該他方の通流空間に前記原料物質を含む前記第２の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第２の供給口と、
前記他方の通流空間に前記第１の液体及び第２の液体の蛇行流を形成して前記混合液を生成するために、前記他方の通流空間において前記軸方向に見た当該他方の通流空間の左右を交互に塞ぐように、当該軸方向に沿って複数段に設けられる閉塞部材と、
前記一方の通流空間及び他方の通流空間のうちの他方の通流空間のみに開口するように前記筒体の軸方向における前記容器の他端側に設けられた、前記第１の液体及び前記第２の液体の混合液を流出させるための流出口と、
を備える液体混合ユニットと、
前記液体混合ユニットの前記流出口より抜き出された混合液を通流させる管路により構成され、前記混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成管と、を備える。

本発明によれば、多孔質体により構成される筒体によって容器内を第１の通流空間と第２の通流空間とに区画しているので、第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ、筒体の軸方向に均一性高く液体が供給される。従って、複数の液体を確実に混合して混合液を生成することができ、且つ一方の液体中における他方の液体の濃度が徐々に上昇するように混合を行いながら晶析を実施することができる。

本発明の第１の実施形態に係る流体混合ユニットを含む晶析装置の構成図である。前記流体混合ユニットの縦断側面図である。前記流体混合ユニットの横断平面図である。前記流体混合ユニットを構成する容器の内部を示す斜視図である。前記容器の内部に設けられるバッフル板の斜視図である。前記バッフル板の側面図である。前記容器の内部における各液体の流れを示す模式図である。第２の実施形態に係る流体混合ユニットの縦断側面図である。前記第２の実施形態に係る流体混合ユニットの横断平面図である。第３の実施形態に係る流体混合ユニットの縦断側面図である。前記第３の実施形態に係る流体混合ユニットの横断平面図である。前記バッフル板の他の構成例を示す平面図である。前記バッフル板の他の構成例を示す平面図である。

図１は、本発明の第１の実施形態に係る流体混合ユニット３を備える晶析装置１を示しており、この晶析装置１は貧溶媒晶析を連続的に実施するように構成されている。晶析装置１は、原料液供給部１１と、貧溶媒供給部２１と、原料液及び貧溶媒を混合して混合液（混合流体）を生成する流体混合ユニット３と、流体混合ユニット３より流出する混合液から目的物質の結晶を析出・成長させる熟成管５と、熟成管５で成長した結晶を分離する固液分離部５０と、熟成管５へ向かう混合液中の気泡をトラップして除去する排気部６と、を備えている。また、晶析装置１は、流体混合ユニット３を構成する処理容器３１の下部側から原料液及び貧溶媒を各々供給し、当該処理容器３１の上部側から上記の混合液を流出させる、アップフロー型の装置として構成されている。

原料液供給部１１は、原料液を貯留した原料液タンク１２と、この原料液タンク１２から抜き出された原料液を処理容器３１に供給するための原料液供給ライン１３とを備える。原料液供給ライン１３には、ダイアフラムポンプ１４と、圧力計１５と、開閉バルブ１６と、が上流側からこの順に設けられている。背景技術の項目で述べたように、原料液には晶析の目的物質が含まれる。なお、当該原料液は、目的物質の微細結晶（種晶）を含んでもよい。

貧溶媒供給部２１は、貧溶媒を貯留した貧溶媒タンク２２と、この貧溶媒タンク２２から抜き出された貧溶媒を処理容器３１に供給するための貧溶媒供給ライン２３を備える。貧溶媒供給ライン２３には、ダイアフラムポンプ２４と、圧力計２５と、開閉バルブ２６と、圧力計２７と、が上流側からこの順に設けられている。

続いて流体混合ユニット（液体混合ユニット）３について、縦断側面図である図２、及び横断平面図である図３を参照しながら説明する。流体混合ユニット３は、上記の処理容器３１と、多孔質膜３２と、閉塞部材である多数のバッフル板４と、を備えている。処理容器３１は、垂直に起立した縦長の円形の容器であり、当該処理容器３１において、側壁の下端部には側壁供給口３３が、底壁には底壁供給口３４が夫々開口している。上記の原料液供給ライン１３の下流端は、第２の供給口である側壁供給口３３に原料液（第２の液体）を供給できるように、処理容器３１の下部側の側壁に接続されている。上記の貧溶媒供給ライン２３の下流端は、第１の供給口である底壁供給口３４に貧溶媒（第１の液体）を供給できるように、処理容器３１の底部に接続されている。

上記の多孔質膜３２は縦長の円筒体として処理容器３１内に設けられており、処理容器３１の側壁と多孔質膜３２とは、互いの筒軸が一致する二重管を形成している。なお、図３中のＯは、当該筒軸を示している。多孔質膜３２は処理容器３１の内部空間の下端から上端に亘って設けられ、当該多孔質膜３２により当該内部空間は、第１の通流空間３５と、当該第１の通流空間３５を囲む第２の通流空間３６とに区画されている。上記の側壁供給口３３は第２の通流空間３６に、上記の底壁供給口３４は第１の通流空間３５に夫々開口している。

上記の多孔質膜３２については、多孔質ガラスや多孔質セラミックス、多孔質高分子など種々の材料からなるものを利用することができる。例えば多孔質膜３２は、平均細孔径が０．０１～５０μｍの範囲であるものであるものを用いることができる。また、より好適には、平均細孔径が０．０１～１０μｍであるものを用いる。多孔質膜３２の細孔径分布は、例えば水銀圧入法やガス吸着法により測定することができる。

この晶析装置１においては、第１の通流空間３５の圧力が第２の通流空間３６の圧力よりも高くなるように、原料液供給部１１、貧溶媒供給部２１から夫々原料液、貧溶媒が処理容器３１に供給される。そのように第１の通流空間３５と第２の通流空間３６との間に圧力差が形成されることで、貧溶媒は図３に点線の矢印で示すように、多孔質膜３２に設けられる細孔を介して第１の通流空間３５から第２の通流空間３６に流入する。そのように第２の通流空間３６に貧溶媒が流入することで、後に図６で詳しく説明するように、当該第２の通流空間３６の上方側に向かうほど、混合液中の貧溶媒の濃度が高くなる濃度分布が形成される。

なお、上記の貧溶媒供給ライン２３の圧力計２７は、既述のように第１の通流空間３５の圧力が第２の通流空間３６の圧力よりも高く保たれることを監視するために用いられる。また、上記の混合液中の貧溶媒の濃度分布を形成可能な場合は、平均細孔径が５０μｍよりも大きな多孔質膜３２を用いることもできる。このような多孔質膜３２を構成する材料としては、焼結金属を例示することができる。

ところで、処理容器３１の側壁の上端部には、上記の混合液を流出させるための流出口３９が形成されている。そのような位置に形成されることで、当該流出口３９は第１の通流空間３５及び第２の通流空間３６のうち、第１の通流空間３５のみに開口している。なお、上記のように処理容器３１は垂直に起立しているため、筒体である多孔質膜３２の軸方向は垂直方向であり、この軸方向における処理容器３１の一端側（下端側）に上記の側壁供給口３３及び底壁供給口３４が開口し、当該軸方向における処理容器３１の他端側（上端側）に流出口３９が開口している。

続いて処理容器３１内に設けられるバッフル板４について、図４～図６も参照しながら説明する。図４、図５は、バッフル板４の斜視図であり、図６はバッフル板４の側面図である。各バッフル板４は円環部材であり、より詳しくは円環の外周円の２点を結ぶ弦に沿って端部が切り欠かれた形状とされている。図中４１は切り欠かれた部位の側壁であり、処理容器３１の内壁との間に隙間４０を形成する。バッフル板４については互いに等間隔を開けて配置され、筒体である多孔質膜３２の軸方向（垂直方向）に沿って、多段に設けられている。そして、軸方向に見ると、バッフル板４は第２の通流空間３６の左右の一方または他方を塞ぐ。また、軸方向に沿って見ると、バッフル板４は第２の通流空間３６の左右の一方、他方を交互に塞いで配置され、第２の通流空間３６には蛇行流の流路が形成されている。

上記の第２の通流空間３６の左右をバッフル板４の左右とする。このバッフル板４の左右において、側壁４１が設けられて第２の通流空間３６を塞がない側を開放側、当該開放側の反対で第２の通流空間３６を塞ぐ側を閉鎖側とする。バッフル板４の厚さは、開放側の端部から閉鎖側の端部に向かうにつれて上昇する。より具体的にはバッフル板４は側面視、上下対称であり、開放側から閉鎖側へ向かうにつれて下側（処理容器３１の一端側）へ向かって漸近する下側傾斜面４２と、開放側から閉鎖側に向かうにつれて上側（処理容器３１の他端側）へ向かって漸近する上側傾斜面４３と、を備えている。

このように下側傾斜面４２及び上側傾斜面４３が設けられる理由について説明する。原料液供給部１１から第２の通流空間３６に供給される原料液に、気泡１０１が含まれることが考えられる（図６参照）。この気泡１０１はその浮力と、第２の通流空間３６における液流から受ける圧力とにより、バッフル板４の下面に沿って移動するが、当該下面が下側傾斜面４２として構成されていることで、図６中に実線の矢印で示すように、当該下側傾斜面４２にガイドされて上方へと排出されやすい。従って、気泡１０１の体積の分だけ第２の通流空間３６における液体の体積が減って液体同士の混合が起こり難くなってしまうことを防ぐことができる。第２の通流空間３６における液体のレイノルズ数が後述のような低い値となる場合、気泡１０１は液流によって比較的押し流され難いので、当該気泡１０１の排出を促進するために、このような下側傾斜面４２を設けることが特に好ましい。

また、上記のように貧溶媒が多孔質膜３２を介して第１の通流空間３５から第２の通流空間３６に流入するが、そのように第２の通流空間３６に流れ出た貧溶媒は下側傾斜面４２及び上側傾斜面４３にガイドされて上方側へと向かうことで、バッフル板４の周囲で当該貧溶媒の流れが淀むことが抑制され、原料液との混合がより効率良く行われる。

図６中、水平面（筒軸Ｏに対する直交面）をＬ０で示している。上記の下側傾斜面４２及び上側傾斜面４３は、閉鎖側よりも開放側の方が水平面Ｌ０に対する傾斜が急に構成されている。また、図６中、開放側の端部における下側傾斜面４２、上側傾斜面４３が夫々水平面Ｌ０に対してなす角度をθ１、θ２として示している。角度θ１、θ２が大きすぎると、バッフル板４の厚さが大きくなり、第２の通流空間３６に十分な数のバッフル板４を配置できなくなってしまう。そのため角度θ１、θ２については例えば０°～４０°とすることが好ましい。

ところでバッフル板４は、後に詳しく説明するように処理容器３１内における流路を長く且つ狭くすることで、第２の通流空間３６における原料液と貧溶媒との混合を促進する。その観点から、図２に示すように処理容器３１の内部空間の軸方向における長さをＬ１、隣接するバッフル板４の間隔をＬ２、バッフル板４の閉鎖側の端部における厚さをＬ３とすると、例えばＬ２／Ｌ１を０．１以下、例えばＬ３／Ｌ１を０．１以下とし、処理容器３１内に設けるバッフル板４の枚数としては１０枚以上であることが好ましい。なお、上記の間隔Ｌ２について補足しておくと、間隔Ｌ２は各バッフル板４の閉鎖側の端についての上記の軸方向における間隔である。また、そのように流路を長く且つ狭くする観点から、図３に示すように、筒軸Ｏと処理容器３１の内壁との距離をＬ４、筒軸方向に見た隙間４０の幅（弦を等分する点と弧を等分する点との距離）をＬ５とすると、Ｌ５／Ｌ４は１以下であることが好ましい。

図１に戻って、流体混合ユニット３以外の晶析装置１の各部の構成について説明する。流出口３９から流出した混合液は、処理容器３１の上部側の側壁に設けられるＴ型繋ぎ５１に供給される。このＴ型繋ぎ５１には、ライン５２が接続されている。ライン５２には、上流側から順に圧力計５３、ニードルバルブ５４が設けられている。ライン５２におけるニードルバルブ５４の下流側は上記の熟成管５として構成されており、当該熟成管５は、原料液と貧溶媒との混合液から、目的物質の結晶が析出して所望の結晶径に成長するまで、前記混合液を通流させる役割を有する。そして熟成管５の下流端部には、上記の固液分離部５０が設けられている。固液分離部５０は、例えば固液分離用のフィルターと、アスピレーターとを組み合わせて構成され、混合液を結晶と廃液とに分離する。図中５５は、分離された結晶を収容する受け入れ容器である。

続いて、排気部６について説明する。当該排気部６は、上記のＴ型繋ぎ５１の側面から分岐した分岐管６１に接続された容器である気液分離部６２と、例えば超音波レベルセンサにより構成され、気液分離部６２内の液面レベル（気体溜まりと液体との界面高さ）を測定する液面計６３と、液面計６３による液面レベルの検出結果に基づき、脱気バルブ６５の開閉を実行するバルブコントローラ６４と、を備えている。上記の流出口３９から放出され、気液分離部６２に流れ込んだ気泡１０１は、当該気液分離部６２にトラップされて、気体溜りを形成する。バルブコントローラ６４は、液面計６３にて検出された液面レベルが、予め設定された液面レベル以下となった場合に、脱気バルブ６５を開いて、気体溜まりの気体を外部へ排出するように構成されている。

続いて晶析装置１の作用について、処理容器３１内における原料液の流れ、貧溶媒の流れを実線の矢印、点線の矢印で夫々示す図７も参照しながら説明する。先ず、開閉バルブ１６、２６が開かれ、ダイアフラムポンプ１４、１５が駆動し、原料液タンク１２内の原料液が所定流量で連続的に側壁供給口３３を介して第２の通流空間３６に供給されると共に、貧溶媒タンク２２内の貧溶媒が所定流量で連続的に第１の通流空間３５に供給される。

第１の通流空間３５を流れる貧溶媒のレイノルズ数及び第２の通流空間３６を流れる原料液のレイノルズ数は、例えば各々２０００以下である。このようなレイノルズ数であるため、第１の通流空間３５を流れる貧溶媒、第２の通流空間３６を流れる原料液は夫々層流である。原料液及び貧溶媒は、第１の通流空間３５の圧力が第２の通流空間３６の圧力よりも高くなるように供給され、第１の通流空間３５から貧溶媒が、多孔質膜３２に設けられる細孔３７を介して第２の通流空間３６に流入する。

バッフル板４が設けられることにより、第２の通流空間３６において底壁供給口３４から流出口３９に至るまでの流路は、比較的長く形成されているので、原料液と貧溶媒とは処理容器３１に流入してから流出するまでに比較的長い時間、互いに接する。また、バッフル板４によって原料液は多孔質膜３２の左右に蛇行して流れることで、多孔質膜３２から流出する貧溶媒に対して撹拌作用が得られる。さらに、バッフル板４に挟まれて形成される第２の通流空間３６における流路の高さは比較的小さいため、バッフル板４を設けない場合に比べて第２の通流空間３６を流れる原料液及び貧溶媒の流速が高くなり、上記の撹拌作用が比較的高くなる。これらの要因によって、原料液と貧溶媒との混合が効率良く進行する。このように貧溶媒との混合が行われることで、原料液に含まれる目的物質の溶解度が低下する。なお、貧溶媒の混合により、混合液中の目的物質の濃度が飽和状態となってから、目的物質の結晶の析出が始まるまでにはある程度の時間の経過が必要であり、この時間をインダクションタイムと呼ぶ。

また、多孔質膜３２においては多数の細孔３７が、多孔質膜３２の面内に均一性高く分布している。そのため、貧溶媒は多孔質膜３２の面内の各位置からほぼ同じ流速で第２の通流空間５６内に流入し、上記の混合が行われる。従って、蛇行して上方へと流れる原料液から見れば、徐々に貧溶媒が供給される状態となる。その結果として、図７に併記しているグラフに示すように、第２の通流空間５６の各高さ位置における混合液中の貧溶媒の平均濃度が、下部側から上部側へ向けて連続的に高くなる濃度分布が形成される。（図７には貧溶媒の濃度が比例的に増加する例を示してある）。

上記のように第２の通流空間３６で生成された混合液は流出口３９から連続的に流出し、ライン５２、ニードルバルブ５４を介して熟成管５に供給される。そして混合液が熟成管５内を通流する過程でインダクションタイムが経過し、目的物質の結晶が析出、成長する。この混合液は固液分離部５０に供給され、目的物質の結晶が、液体から分離されて受入容器５５に収容される。結晶が分離された液体は、廃液として処理される。なお、析出した目的物質の結晶により、ライン５２におけるニードルバルブ５４の閉塞が発生した場合には、圧力計５３の圧力上昇として検知されるので、ダイアフラムポンプ１４、２４の動作が停止する。また、このように熟成管５に混合液が供給される過程で、気泡が気液分離部６２に流入して気体溜まりが形成される。そして、液面計６３にて検出される液面レベルが予め設定されたレベル以下となったら、既述ように脱気バルブ６５が開かれ、気液分離部６２内の気体が外部へ排出される。

上記のように流体混合ユニット３を用いることで、原料液と貧溶媒とを確実に混合して混合液として流出口３９から流出させることができ、第２の通流空間３６を流出口３９へ向けて通流する原料液中の貧溶媒の濃度が徐々に上昇するように混合を行うことができる。従って例えば、原料液中の貧溶媒の濃度を急激に高くすると、生成する結晶の性質が劣化する場合などの不具合が生じる場合などに、流体混合ユニット３を好ましく用いることができる。

なお、上記の説明で原料液及び貧溶媒を「連続的に供給する」操作には、これらの液体の流量を一定にして連続的に供給する場合の他に、所定流量での供給と停止や、供給量の増減を断続的に繰り返す場合も含まれる。また、混合液が「連続的に流出する」ことについても、混合液の流量が一定で連続的に流出する場合の他に、所定流量での流出と流出の停止が行われたり、流出量の増減を一定間隔で断続的に繰り返す場合も含まれる。

ところで、例えば配管径が数１０ｍｍの配管を備える装置において、当該配管中を比較的低い流量で複数の液体を流して混合を行うとする。その場合、当該配管中の液体のレイノルズ数が数１０と小さくなることが有る。その装置において、各液体の流速を高くすることが可能であるならば、流速を高くして乱流を形成して互いに混合し、バッファータンクに混合液を受けるなどして混合液を得ることが考えられる。しかし、流体混合ユニット３を用いることで、そのように乱流を形成したり、バッファータンクを設ける必要が無くなる。従って流体混合ユニット３を用いることで液体同士の混合を行うにあたり、装置構成を簡素にすることができる利点が有る。なお、背景技術の項目で述べたように装置の構成上、各液体の流速を高くできない場合が有り、その場合には液体同士の混合を行うために、当該流体混合ユニット３を用いることが特に有効となる。また、背景技術の項目で述べたバッチ製造を行うための装置は、容器内に供給された液体同士を撹拌するために、当該容器に撹拌機構が設けられる。しかし、流体混合ユニット３によれば、液体を混合するにあたりそのような撹拌機構が不要であるので、その観点からも当該流体混合ユニット３を用いることで、装置構成を簡素とすることができる。

また、上流側が分岐すると共に下流側が合流する微小なＴ字あるいはＹ字の流路を備えるマイクロリアクターと呼ばれる器具が知られている。上流側が２つの液体が別々に供給され、毛細管現象により各液体は自動で下流側へ流れて互いに接して合流する。しかし、このマイクロリアクターによる混合は、背景技術の項目で述べたように一方の液体中における他方の液体の濃度が急激に上昇してしまうし、毛細管現象が作用するように流路が微小であるため供給できる液体の流量に制限が有る。マイクロリアクターの代わりに流体混合ユニット３を用いてもよく、その場合には上記の濃度の急激な上昇を防ぐことができ、且つ供給可能な液体の流量の自由度が高いという利点が有る。

続いて、第２の実施形態に係る流体混合ユニット７について、縦断側面図である図８及び横断平面図である図９を参照しながら、流体混合ユニット３との差異点を中心に説明する。流体混合ユニット７においては、第２の通流空間３６にバッフル板４が設けられる代わりに、第１の通流空間３５にバッフル板４４が設けられている。このバッフル板４４により、流体混合ユニット７においては第１の通流空間４５に蛇行流が形成される。また、流出口３９が処理容器３１の天井部に設けられており、第１の通流空間３５及び第２の通流空間３６のうち、第１の通流空間３５のみに開口している。そして、原料液供給ライン１３が処理容器３１の底壁供給口３４に、貧溶媒供給ライン２３が処理容器３１の側壁供給口３３に夫々接続されている。

上記のバッフル板４４は概ね円形に構成されており、より詳しくは円周の２点を結ぶ弦に沿うように、円の端部が切り欠かれた形状とされている。図中の４８はこのように切り欠かれた部位の側壁であり、４９は側壁４８と多孔質膜３２との間の隙間である。このバッフル板４４についてもバッフル板４と同様、下側傾斜面４２及び上側傾斜面４３を備えるように、開放側（側壁４８が設けられる側）から閉鎖側（側壁４８が設けられる側の反対側）に向かうにつれて厚さが大きくなる。そして、バッフル板４４についてもバッフル板４と同様に、多孔質膜３２の筒体の軸方向に多段に設けられており、当該軸方向に沿って見て左右の一方、他方を交互に塞ぐように配置されている。

第１の通流空間３５における圧力の方が、第２の通流空間３６における圧力よりも低くなるように原料液及び貧溶媒が供給され、バッフル板４４により、原料液は第１の通流空間３５を左右に蛇行して上方へ向かう。その一方で、多孔質膜３２の内周面の各部から均一性高く第１の通流空間３５に貧溶媒が供給される。なお、図９の点線の矢印は貧溶媒の流れを示している。既述の第２の通流空間３６にバッフル板４が設けられた場合と同様に、バッフル板４４が設けられることで原料液と貧溶媒との接触時間が長くなると共に撹拌性が高くなり、効率良く混合が行われ、流出口３９から生成した混合液を流出させることができる。また、上記のように多孔質膜３２を介して第１の通流空間３５に貧溶媒が供給されるので、流出口３９に向けて通流する原料液に徐々に貧溶媒が供給され、第１の通流空間３５の各高さ位置における混合液中の貧溶媒の平均濃度は下部側から上部側に向けて連続的に高くなる。つまり、流体混合ユニット７も流体混合ユニット３と同様の効果を奏する。

説明の便宜上、貧溶媒晶析を行う場合を説明してきたが、本技術は反応晶析に適用してもよいし、晶析のみに適用されることには限られない。例えば一の液体と他の液体とを一度に多量に混合すると、各液体同士が急激に反応し、発熱などが起こる危険な状態となったり、固化してしまうような場合に流体混合ユニット３、７を用いることで、そのような発熱や固化を抑制することができる。例えば一の液体として水、他の液体として硫酸とを混合する場合に適用し、過度の発熱及び突沸を防ぐことができる。その他、医薬品の連続製造においてタンパク質を含む原料液のｐＨを調整するために、ｐＨ調整剤としてアルカリ水溶液（例えばＮａＯＨ）を供給する場合が有る。例えば容器内に貯留した原料液に配管を介してアルカリ水溶液を滴下すると、容器内の原料液の液溜まりにおいてアルカリが滴下される位置のｐＨが局所的且つ急激に変化し、原料液中のタンパク質が変性し、製品の品質低下が起きてしまうおそれが有る。しかし流体混合ユニット３、７を用いることで、そのような急激なｐＨの変化を抑制し、製品の品質低下を抑制することができる。

続いて第３の実施形態に係る流体混合ユニット８について、縦断側面図である図１０、横断平面図である図１１を夫々参照して、上記の流体混合ユニット３との差異点を中心に説明する。この流体混合ユニット８においては流体混合ユニット３との差異点として、多孔質膜３２Ａ、３２Ｂ、３２Ｃ、第１の通流空間３５Ａ、３５Ｂ、３５Ｃ、底壁供給口３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃが設けられ、多孔質膜３２Ａ～３２Ｃは、バッフル板４を貫通するように設けられている。このような構成により、第１の通流空間３５Ａ、３５Ｂ、３５Ｃに各々異なる液体を供給し、多孔質膜３２Ａ、３２Ｂ、３２Ｃを介して各液体を第２の通流空間３６に供給することができる。

例えば、底壁供給口３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃから液体である薬品８１、８２、８３を夫々供給し、側壁供給口３３から液体である薬品８４を供給する。そして薬品８１～８４の反応生成物である液体を流出口３９から流出させる。図中８５は、多孔質膜３２Ｃの下部側を覆うフィルムであり、このフィルム８５に覆われた部位からは薬品８３が流出しない。従って、薬品８４は薬品８１及び薬品８２と反応した後に、薬品８３と反応する。このようにフィルム８５によって第２の通流空間３６における反応の順番を調整することができる。この流体混合ユニット８についても流体混合ユニット３と同様にバッフル板４の作用によって確実に各薬品８１～８４の混合を行うことができる。そして、第２の通流空間３６を通流する薬品８４に対して薬品８１～８３を徐々に供給して混合することができる。

ところで第１の実施形態の流体混合ユニット３のバッフル板について、処理容器３１内を左右交互に塞ぐことができればよいため、既述のバッフル板４のように構成することには限られない。例えば、上記の隙間４０を形成する切り欠きを備える代わりに、バッフル板を厚さ方向に貫通する貫通孔４６を設けてもよい。また、バッフル板としては環状部材として構成することに限られず、図１３に示すようにアーチ状に形成してもよい。ただし、既述したように蛇行流の流路を長くすることで、液体同士の混合をより確実に行うことができる。その観点からバッフル板としては上記のバッフル板４のように、環状部材とすると共に切り欠きを備える構成とすることが好ましい。なお、第２の実施形態の流体混合ユニット７に設けるバッフル板についてもバッフル板４４のように構成することに限られず、貫通孔４６を備える構成としてもよいし、例えば半円状に構成してもよい。

また、既述の各流体混合ユニット３、７、８は、既述のように流出口３９が上側、側壁供給口３３及び底壁供給口３４が下側となるように用いることに限られず、上下を逆に配置して用いてもよいし、横置きで用いてもよい。ただし、図６で説明したようにバッフル板４により気泡１０１を処理容器３１の上方へ向けて排出しやすくするために、既述の例のように流出口３９が上側、側壁供給口３３及び底壁供給口３４が下側となるように用いることが好ましい。

なお、第１の実施形態の流体混合ユニット３においては、第１の通流空間３５、第２の通流空間３６に夫々下部側から上部側に向けて貧溶媒、原料液を供給しているが、第１の通流空間３５に処理容器３１の上部側から貧溶媒を供給してもよい。即ち、底壁供給口３４を設ける代りに処理容器３１の天井部に供給口を設け、当該天井部の供給口から貧溶媒を第１の通流空間３５に供給してもよい。そのような構成としても、上記のように多孔質膜３２の各部から均一性高く貧溶媒を第２の通流空間３６に供給することができるので、第２の通流空間３６を通流する原料液中の貧溶媒の濃度が徐々に上昇するように混合を行うことができる。同様に、第２の実施形態の流体混合ユニット７について、貧溶媒の供給口としては処理容器３１の底壁に形成することに限られず、天井部や側壁に形成してもよい。

なお、バッフル板４、４４については、例えば上側傾斜面４３及び下側傾斜面４２のいずれか一方のみを備えるように、開放側から閉鎖側に向かうにつれて厚さが大きくなるように形成してもよい。また閉塞部材としてはバッフル板４、４４のように板状に形成することに限られず、比較的厚さが大きいブロック状に形成してもよい。ただし、処理容器３１内に多数設けて上記のように流路を長くするために、板状とすることが好ましい。また、上記の各実施形態で説明したバッフル板と多孔質膜３２とは、別個に成型して互いに接合されたものであってもよいし、一体成型されたものであってもよい。また、処理容器３１は円形であることに限られず、角型であってもよい。また、多孔質膜３２の筒体についても円形であることに限られず、角型であってもよい。さらに、各流体混合ユニットで混合する流体としては液体に限られず、気体であってもよい。

ところで、第１の実施形態の流体混合ユニット３について、第１の通流空間３５を流れる貧溶媒のレイノルズ数及び第２の通流空間３６を流れる原料液のレイノルズ数は、例えば各々２０００以下とすると説明した。補足すると、上記のように第２の通流空間３６には上記のようにバッフル板４が設けられているが、ここでいう第２の通流空間３６とは、バッフル板４が設けられていないと仮定した場合における第２の通流空間３６である。つまり、バッフル板４が無い状態で原料液を供給したときに、第２の通流空間３６における原料液のレイノルズ数が例えば２０００以下ということである。また、第２の実施形態の流体混合ユニット７についても、第１の通流空間３５を流れる原料液のレイノルズ数及び第２の通流空間３６を流れる貧溶媒のレイノルズ数は、例えば各々２０００以下である。第２の実施形態には第１の通流空間３５にバッフル板４４が設けられているが、ここでいう第１の通流空間３５とは、バッフル板４４が設けられていないと仮定した場合における第１の通流空間３５である。つまり、バッフル板４４が無い状態で、原料液を供給したときに第１の通流空間３６における原料液のレイノルズ数が例えば２０００以下ということである。
なお、今回開示された実施形態は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。上記の実施形態は、添付の特許請求の範囲及びその趣旨を逸脱することなく、様々な形態で省略、置換、変更されてもよい。

（評価試験）
評価試験として上記の流体混合ユニット３と略同様に構成された試験用の流体混合ユニットを用いて、液体同士の混合が適切に行われるか否かを確認した。この試験用の流体混合ユニットの詳細を示すと、当該流体混合ユニットを構成する多孔質膜３２については、外径６ｍｍ、内径４ｍｍ、高さ２０ｃｍである。バッフル板４は５ｍｍ間隔で、３８枚を取り付けた。バッフル板４の閉鎖側の端部の厚さＬ３（図２参照）は２ｍｍである。また、切り欠きを避けて計測されるバッフル板４の直径は１．９６ｃｍである。またバッフル板４と処理容器３１の内壁との隙間４０の幅Ｌ５（図３参照）は、２ｍｍである。またこの例では、バッフル板４のバッフル板４はポリテトラフルオロエチレン、処理容器３１の側壁は透明なアクリル樹脂により各々構成している。なお、既述の実施形態におけるバッフル板４、処理容器３１についても各々このような材料により構成してもよい。

このような試験用の流体混合ユニットの底壁供給口３４から食紅が添加されて着色された水（食紅水）を２０ｍＬ／分、側壁供給口３３から無色の水を５０ｍＬ／分で夫々供給した。その結果、第２の通流空間３６の下側から上側に向かうにつれて流通する液体の色が濃くなっていることが目視で確認された。そして、第２の通流空間３６の同じ高さで、横方向に異なる各位置における色の濃さは同様であった。従って、第２の通流空間３６の上側へ向かうほど、食紅水の濃度が高くなるように液体同士の混合が行われていることが確認された。

比較試験として、バッフル板４を設けないことを除いて評価試験と同様の条件の試験を行った。その結果、第２の通流空間３６において着色された液体の層を外周から囲むように無色の液体の層が形成されることが確認された。着色された層は、処理容器３１の高さに比例するようにその厚さが増加していた。つまり多孔質膜３２の各部からは均一性高く食紅水が第２の通流空間３６へ流入しているが、十分に混合がなされてはいない。従って、この評価試験及び比較試験の結果から、上記の実施形態の流体混合ユニット３を用いることで、既述したように液体同士の混合を良好に行うことができることが確認された。

３、７、８流体混合ユニット
３１多孔質膜
３３側壁供給口
３４底壁供給口
３５第１の通流空間
３６第２の通流空間
３９流出口
４、４４バッフル板

Claims

互いに混合されて単相の混合液を形成する第１の液体と第２の液体とが各々供給され、インダクションタイムの経過後に目的物質の結晶を析出させるために前記第１の液体と前記第２の液体との混合処理が行われる容器と、
前記容器内を第１の通流空間と、当該第１の通流空間を囲む第２の通流空間とに区画すると共に、当該第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ液体を移動させるために多孔質体（中空糸膜を除く）により構成される直管状の筒体と、
前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間に、前記第２の液体との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記目的物質の原料となる原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい前記目的物質を生成する反応晶析を進行させる反応液である前記第１の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第１の供給口と、
前記一方の通流空間の圧力が前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの他方の通流空間の圧力よりも高くなるように当該他方の通流空間に前記目的物質、または前記原料物質を含む前記第２の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第２の供給口と、
前記他方の通流空間に前記第１の液体及び第２の液体の蛇行流を形成して前記混合液を生成するために、前記他方の通流空間において前記軸方向に見た当該他方の通流空間の左右を交互に塞ぐように、当該軸方向に沿って複数段に設けられる閉塞部材と、
前記一方の通流空間及び他方の通流空間のうちの他方の通流空間のみに開口するように前記筒体の軸方向における前記容器の他端側に設けられた、前記第１の液体及び前記第２の液体の混合液を流出させるための流出口と、
を備える液体混合ユニットと、
前記液体混合ユニットの前記流出口より抜き出された混合液を通流させる管路により構成され、前記混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成管と、を備える晶析装置。
互いに混合されて単相の混合液を形成する第１の液体と第２の液体とが各々供給され、インダクションタイムの経過後に目的物質の結晶を析出させるために前記第１の液体と前記第２の液体との混合処理が行われる容器と、
前記容器内を第１の通流空間と、当該第１の通流空間を囲む第２の通流空間とに区画すると共に、当該第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ液体を移動させるために多孔質体により構成される筒体と、
前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの一方の通流空間に、前記目的物質の原料となる原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい前記目的物質を生成する反応晶析を進行させる反応液である前記第１の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第１の供給口と、
前記一方の通流空間の圧力が前記第１の通流空間及び第２の通流空間のうちの他方の通流空間の圧力よりも高くなるように当該他方の通流空間に前記原料物質を含む前記第２の液体を供給するために、前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第２の供給口と、
前記他方の通流空間に前記第１の液体及び第２の液体の蛇行流を形成して前記混合液を生成するために、前記他方の通流空間において前記軸方向に見た当該他方の通流空間の左右を交互に塞ぐように、当該軸方向に沿って複数段に設けられる閉塞部材と、
前記一方の通流空間及び他方の通流空間のうちの他方の通流空間のみに開口するように前記筒体の軸方向における前記容器の他端側に設けられた、前記第１の液体及び前記第２の液体の混合液を流出させるための流出口と、
を備える液体混合ユニットと、
前記液体混合ユニットの前記流出口より抜き出された混合液を通流させる管路により構成され、前記混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる熟成管と、を備える晶析装置。
前記筒体の軸方向を上下方向に向け、前記第１の供給口、及び前記第２の供給口が設けられた前記容器の前記一端側を、前記容器の上端側に配置し、前記流出口が設けられた前記容器の前記他端側を、前記容器の下端側に配置したことを特徴とする請求項１または２に記載の晶析装置。
前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間よりも上方位置に設けられ、前記第１の液体または前記第２の液体と共に持ち込まれた気泡を集め、液体から分離するための容器からなる気液分離部と、前記気液分離部内で気泡が液体から分離されて形成された気体溜まりと液体との界面高さを検出するセンサ部と、前記センサ部により検出された界面高さが予め設定された界面高さ以下となった場合に、前記気体溜まりの気体を排出する排気部と、を備えたことを特徴とする請求項１または２に記載の晶析装置。
前記第２の液体は、前記目的物質の微細結晶を含んでいることを特徴とする請求項１または２に記載の晶析装置。
多孔質体（中空糸膜を除く）により構成される直管状の筒体によって内部が第１の通流空間と、当該第１の通流空間を囲む第２の通流空間とに区画され、インダクションタイムの経過後に目的物質の結晶を析出させるため、互いに混合されて単相の混合液を形成する第１の液体と第２の液体との混合処理が行われる容器に、前記第１の液体と前記第２の液体とを供給する工程と、
前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ、前記筒体を介して液体を移動させる工程と、
前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第１の供給口から前記一方の通流空間に、前記第２の液体との混合により得られる混合液に対する前記目的物質の溶解度を低下させる貧溶媒であるか、または、前記目的物質の原料となる原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい前記目的物質を生成する反応晶析を進行させる反応液である前記第１の液体を供給する工程と、
前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第２の供給口から、前記一方の通流空間の圧力が前記他方の通流空間の圧力よりも高くなるように当該他方の通流空間に、前記目的物質、または前記原料物質を含む前記第２の液体を供給する工程と、
前記他方の通流空間において前記軸方向に見た当該他方の通流空間の左右を交互に塞ぐように、当該軸方向に沿って複数段に閉塞部材が設けられ、前記他方の通流空間に前記第１の液体及び第２の液体の蛇行流を形成して前記混合液を生成する工程と、
前記一方の通流空間及び他方の通流空間のうちの他方の通流空間のみに開口するように前記筒体の軸方向における前記容器の他端側に設けられる流出口から、前記第１の液体及び前記第２の液体の混合液を流出させる工程と、
前記流出口より抜き出された混合液を通流させる管路により構成される熟成管にて、前記混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる工程と、を含むことを特徴とする晶析方法。
多孔質体により構成される筒体によって内部が第１の通流空間と、当該第１の通流空間を囲む第２の通流空間とに区画され、インダクションタイムの経過後に目的物質の結晶を析出させるため、互いに混合されて単相の混合液を形成する第１の液体と第２の液体との混合処理が行われる容器に、前記第１の液体と第２の前記液体とを供給する工程と、
前記第１の通流空間及び前記第２の通流空間のうちの一方の通流空間から他方の通流空間へ、前記筒体を介して液体を移動させる工程と、
前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第１の供給口から前記一方の通流空間に、前記目的物質の原料となる原料物質と反応して前記原料物質よりも前記混合液に対する溶解度が小さい前記目的物質を生成する反応晶析を進行させる反応液である前記第１の液体を供給する工程と、
前記筒体の軸方向における前記容器の一端側に設けられる第２の供給口から、前記一方の通流空間の圧力が前記他方の通流空間の圧力よりも高くなるように当該他方の通流空間に、前記原料物質を含む前記第２の液体を供給する工程と、
前記他方の通流空間において前記軸方向に見た当該他方の通流空間の左右を交互に塞ぐように、当該軸方向に沿って複数段に閉塞部材が設けられ、前記他方の通流空間に前記第１の液体及び第２の液体の蛇行流を形成して前記混合液を生成する工程と、
前記一方の通流空間及び他方の通流空間のうちの他方の通流空間のみに開口するように前記筒体の軸方向における前記容器の他端側に設けられる流出口から、前記第１の液体及び前記第２の液体の混合液を流出させる工程と、
前記流出口より抜き出された混合液を通流させる管路により構成される熟成管にて、前記混合液から前記目的物質の結晶を析出・成長させる工程と、を含むことを特徴とする晶析方法。