JP7386540B2 - アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の試験方法及び診断用負荷試験剤 - Google Patents
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Description
[項1]
副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の診断用負荷試験剤であって、
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン量を検出することを特徴とする、診断用負荷試験剤。
[項2]
さらに、前記アルドステロン量の検出が、アルドステロン/基準ホルモン比によって表されることを特徴とする、項1記載の診断用負荷試験剤。
[項3]
上記基準ホルモンが、コルチゾールである、項2記載の診断用負荷試験剤。
[項4]
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン/コルチゾール比を検出し、該アルドステロン/コルチゾール比が1.20超過である場合に、該被検体をアルドステロン産生腺腫と判断する、項1~3のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項5]
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン/コルチゾール比を検出し、該アルドステロン/コルチゾール比が1.20以下である場合に、該被検体を特発性アルドステロン症と判断する、項1~4のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項6]
前記試料が、前記負荷試験剤を、被検体に投与後、110~155分後に得られるものである、項1~5のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項7]
前記被検体から得られた試料が、肢静脈から得られた血液である、項1~6のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項8]
アルドステロン産生腺腫と突発性アルドステロン症の識別を試験するための方法であって、
副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン量と基準ホルモン量を測定する工程;
アルドステロン/基準ホルモン比を基準値と比較する工程を含み、これにより、該被検体のアルドステロン産生腺腫と突発性アルドステロン症の識別を試験する方法。
[項9]
上記基準ホルモンが、コルチゾールであることを特徴とする、項8記載の方法。
[項10]
前記アルドステロン/コルチゾール比が1.20超過である場合に、該被検体がアルドステロン産生腺腫と識別する項8又は9に記載の方法。
[項11]
前記アルドステロン/コルチゾール比が1.20以下である場合に、該被検体が突発性アルドステロン症と識別する項8又は9に記載の方法。
[項12]
前記試料が、前記負荷試験剤を、被検体に投与後、110~155分後に得られるものである、項8~11のいずれか1項記載の方法。
[項13]
前記被検体から得られた試料が、肢静脈から得られた血液である、項8~12のいずれか1項記載の方法。
副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone、副腎皮質刺激ホルモン)は、下垂体前葉から分泌され、副腎皮質を刺激するホルモンのひとつである。副腎で発現するMC-2R副腎皮質刺激ホルモンレセプターに結合することで機能を発揮する。
アルドステロンは、副腎皮質ホルモンの1種であり、鉱質コルチコイド(ミネラルコルチコイド)である。アルドステロンは、副腎皮質の球状層から分泌され、血漿中のナトリウムや、血圧及び血液量の調節を行う。
本明細書で、「基準ホルモン」というときには、限定はされないが、副腎皮質刺激ホルモンを被検体に投与した場合に、被検体のそれぞれについて、時間経過に関係なく、あるいは、少なくとも副腎皮質刺激ホルモン投与後90~180分経過後の間に、被検体由来試料中で、ほぼ一定、又は一定の値を示し得るホルモンを示す。限定はされないが、コルチゾールなど、が基準ホルモンとなり得る。
日本内分泌学会のガイドラインに従って、アルドステロン・レニン同時測定(血漿アルドステロン濃度(PAC)/血漿レニン活性(PRA)比)(ARR)で、この比が20(アルドステロンの単位ng/dL)または200(アルドステロンの単位pg/mL)以上の場合、原発性アルドステロン症と判断される。本発明では、限定はされないが、原発性アルドステロン症と診断をされた対象を主な被検体とすることができる。これまでは、原発性アルドステロン症と診断を受けた被検体は、腹部CTによる副腎腫瘍の確認を行い、さらに副腎静脈サンプリングにて手術療法の適否を判断していた。しかしながら、副腎静脈サンプリングは非常に難易度が高く、侵襲的であり、医療従事者にも、患者にも負担の大きい手法である。一方で、副腎腫瘍は、腹部CTによる検出では見出せない微小腫瘍による症例も多い為、副腎静脈サンプリングを行わずに、アルドステロン産生腺腫と手術の必要のない他の疾患とを鑑別することは、困難であった。すなわち、もし、アルドステロン産生腺腫であれば、手術等の処置が必要となるが、特発性アルドステロン症と判断される場合には、薬物療法が施され、その治療方針は全く異なる。
アルドステロン産生腺腫(以下、APAともいう)は、副腎腫瘍の1つの病態である。アルドステロン産生腺腫とは、例えば、Endocrine Journal 58:711-721, 2011に記載の基準によって診断される病態をいう。アルドステロン産生腺腫は、腺腫の存在する副腎摘除で治癒が期待できる疾患であるが、診断されないまま本態性高血圧として降圧薬による治療を受けている場合もある。本発明の診断用負荷試験剤は、副腎皮質刺激ホルモンを被検体に投与し、血中のアルドステロン等の特定ホルモン濃度の分析に基づいて、簡易に侵襲性が低い態様で、アルドステロン産生腺腫を検出することができる。
特発性アルドステロン症(以下、IHAともいう)は、例えば、Endocrine Journal 58:711-721, 2011に記載の基準によって診断される病態をいう。原発性アルドステロン症の中で、臨床上、特に良く見られる病態である。
(負荷試験)
通常、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)刺激試験(ACTH負荷試験)は、原発性アルドステロン症の確認試験には不十分であるとされている。本発明の方法においては、主に、原発性アルドステロン症とされた被験体に対して、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)刺激試験(ACTH負荷試験)を行い、アルドステロン産生腺腫(APA)と特発性アルドステロン症の識別を簡易に効率的に行うことができる。測定に有用である確定診断のために、現在は、カプトプリル負荷試験(CCT)、フロセミド立位試験(FUT)、および生理食塩水負荷試験を含む3種類の確認試験のうち少なくとも2種類が推奨されている。
本発明における、被検体からの被検体由来試料の採取は、限定はされないが、副腎皮質刺激ホルモンを、被検体に投与後、90~180分経過後に少なくとも1回行う。本発明における、被検体からの体液、代表的には、血液の採取は、限定はされないが、副腎皮質刺激ホルモンを、被検体に投与後、好ましくは、100~160分経過後、さらに好ましくは、110~155分経過後、さらにより好ましくは、120分±1分経過後、最も好ましくは、120分経過後に行う。場合によっては、150分±1分経過後まで行うことも好ましい。但し、さらに、例えば、副腎皮質刺激ホルモンを、被検体に投与後、30分後、及び/又は60分後などの他の時点でのサンプルとともに、異なるタイミングで少なくとも1回ずつの合計2回以上、好ましくは、異なるタイミングで少なくとも1回ずつの合計4回以上サンプリングを行い、それらの知見と併せて診断を補助することも好ましい。
本発明の診断用負荷試験剤は、副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の診断用負荷試験剤であり、上記のようなアルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の試験方法、又は診断の補助の為の方法に用い得る。
本発明のキットは、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の試験用又は診断用のキットであり、副腎皮質刺激ホルモンを含むことを特徴とする。本発明のキットには、限定はされないが、副腎皮質刺激ホルモン以外に、用時調製用溶解液、針、指示書等を含むことが好ましい。
[項1]
副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の診断用負荷試験剤であって、
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン量を検出することを特徴とする、診断用負荷試験剤。
[項2]
さらに、前記アルドステロン量の検出が、アルドステロン/基準ホルモン比によって表されることを特徴とする、項1記載の診断用負荷試験剤。
[項3]
上記基準が、コルチゾールである、項2記載の診断用負荷試験剤。
[項4]
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン/コルチゾール比を検出し、該アルドステロン/コルチゾール比が1.20超過である場合に、該被検体をアルドステロン産生腺腫と判断する、項1~3のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項5]
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン/コルチゾール比を検出し、該アルドステロン/コルチゾール比が1.20以下である場合に、該被検体を特発性アルドステロン症と判断する、項1~4のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項6]
前記試料が、前記負荷試験剤を、被検体に投与後、110分~155分後に得られるものである、項1~5のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項7]
前記被検体から得られた試料が、肢静脈から得られた血液である、項1~6のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
[項8]
アルドステロン産生腺腫と突発性アルドステロン症の識別を試験するための方法であって、
副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる試料において、アルドステロン量と基準ホルモン量を測定する工程;
アルドステロン/基準ホルモン比を基準値と比較する工程を含み、これにより、該被検体のアルドステロン産生腺腫と突発性アルドステロン症の識別を試験する方法。
[項9]
上記基準ホルモンが、コルチゾールであることを特徴とする、項8記載の方法。
[項10]
前記アルドステロン/コルチゾール比が1.20超過である場合に、該被検体がアルドステロン産生腺腫と識別する項7又は8に記載の方法。
[項11]
前記アルドステロン/コルチゾール比が1.20以下である場合に、該被検体が突発性アルドステロン症と識別する項8又は9に記載の方法。
[項12]
前記試料が、前記負荷試験剤を、被検体に投与後、110~155分後に得られるものである、項8~11のいずれか1項記載の方法。
[項13]
前記被検体から得られた試料が、肢静脈から得られた血液である、項8~12のいずれか1項記載の方法。
以下の実施例において、アルドステロン及びコルチゾール血液中(血漿中)濃度を、以下のように測定して求めた。
血漿中アルドステロン濃度の測定は、市販のキット(スパック-Sアルドステロンキット;富士レビオ株式会社製)を用いて、ラジオイムノアッセイにより、製造者の使用指示(2014年11月改定第5版)に忠実に従い、行った。
血漿中コルチゾール濃度の測定は、市販のキット(ケミルミコルチゾールII:シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティクス株式会社)及びケミルミ ADVIA Centaur XPTケミルミアナライザー全自動化学発光免疫測定装置(シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティクス株式会社)を用いて、化学発光イムノアッセイにより、製造者の使用指示(2016年6月改定第8版)と機器の取扱い説明書に忠実に従い、行った。
血漿アルドステロン濃度(PAC)/血漿レニン活性(PRA)比が20以上で手術予定の患者が対象である。検査前に降圧薬としてCaチャネル拮抗および/またはα遮断薬を投与した。必要に応じて経口カリウム補給を行った。患者は病院で塩化ナトリウム10g/日を摂取していた。確認試験のための基礎血液採取はすべて、一夜絶食後の8:00~8:30AMに行った。
患者は仰臥位で60分間安静にした後、カプトプリル25mgを服用した。カプトプリル服用前後に血液検体を採取した。カプトプリル投与60分後の血漿アルドステロン濃度(PAC)/血漿レニン活性(PRA)比20以上を陽性とした。CCTにおけるPACおよびPRAの基礎サンプリングを当該患者の基礎値としてこの分析に用いた。
仰臥位で30分間安静にした後、患者に1mg/kgのフロセミド(60mgまで)を静脈内注射し、2時間立位で維持した。フロセミド負荷後120分で2.0ng/ml/hr以下のPRA値を陽性とした。
仰臥位で30分間安静にした後、患者は250μgの合成副腎皮質刺激ホルモン(コートロシン;第一三共株式会社製)を静脈内注射により投与された。血液サンプルを、通常の採血と同様に腕から、負荷前および負荷後30分後、60分後、および120分後に採取した。さらに、追加で、一部の患者に対して150分後まで採取した。副腎皮質刺激ホルモン注射後のアルドステロンのピーク濃度の時点で、0.85以上のPACとコルチゾールの比(PACmax/コルチゾール)を陽性とした。すなわち、原発性アルドステロン症の可能性が高いと判断された。
(副腎静脈サンプリング)
副腎静脈サンプリング(AVS)は、専門の放射線科医によって実施された。マイクロカテーテル先端の右副腎静脈への正確な局在を確認するため、全患者において手術中にCT撮影を実施した。両側副腎静脈からの基礎サンプル採取後、250μgの副腎皮質刺激ホルモンを静脈内注射により投与し、30分間待った後、副腎静脈から2回目のサンプル採取を行った。JESのガイドラインによると、副腎皮質刺激ホルモン刺激後の200μg/dL以上の副腎静脈コルチゾール濃度は、AVSに対する適切なカテーテル留置の証拠と考えられた。副腎皮質刺激ホルモン刺激後の1400ng/dL以上の副腎静脈アルドステロン濃度は、アルドステロン過剰分泌の証拠と考えられた。副腎静脈のアルドステロン過剰分泌の局在は、病型、すなわちアルドステロン産生腺腫又は特発性アルドステロン症の診断のための主要な基準とした。さらに、特発性アルドステロン症の診断には、lateralized ratio(副腎静脈の両側におけるアルドステロン/コルチゾール比の比較;高値側/低値側2.6未満)およびcontralateral ratio(低値側副腎静脈/下大静脈の上側におけるアルドステロン/コルチゾール比の比較;1.0以上)を用いた。
[対象患者]
2011年7月から2018年3月までに、副腎静脈サンプリングによる局在診断までを行い、確認検査をした上で、原発性アルドステロン症と診断された患者の医療記録を対象として選び、分析した。条件を満たす40名の対象者を本試験に組み入れた。本研究は、既に確定診断を行った対象についての研究であり、宮崎大学倫理委員会によって承認されたものである。全対象者に造影CT画像検査を実施した。片側性PAと診断された患者は全て腹腔鏡下副腎摘出術を受け、病理学的診断により最終的にアルドステロン産生腺腫と診断された。また、術後に副腎皮質刺激ホルモン負荷試験にて再検査を行い、アルドステロン分泌の正常化を確認している。
SPSS Statistics version 22(IBM Japan、Tokyo、Japan)を用いて統計解析を行った。すべての変数について正規分布を確認した後、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の差の有意性を、対応のないt検定またはカイ二乗検定によって評価した。変数間の関係は単純な相関解析を用いて解析した。受信者動作特性(ROC)曲線を作成し、曲線下面積(AUC)を計算して、サブタイプを検出するための最良のマーカーを決定した。平均値±標準偏差で表し、統計的有意性の基準はP<0.05とした。
術後アルドステロン産生腺腫と確認された患者は、特発性アルドステロン症患者よりも重度の低カリウム血症を伴い、血漿アルドステロン濃度(PAC)、PAC/血漿レニン活性(PRA)比および副腎腫瘍の発生率はAPA群で有意に高く、FUT負荷後のPRAはAPA群で有意に低かった。副腎皮質刺激ホルモン負荷試験の結果を図1に示した。PACおよびPAC/コルチゾール比は、APA群の副腎皮質刺激ホルモン負荷試験の各ポイントで有意に高かった。PACmax/コルチゾール比はAPA群で有意に高かった(表1)。アルドステロン産生腺腫を検出するための最良の予測因子を決定するために、ROC曲線分析を行い、AUCを比較した(表2)。血清カリウム、副腎腫瘍、およびCCTやFUTなどの推奨される確認検査は、PAのサブタイプを区別する能力が低かった。対照的に、本発明の副腎皮質刺激ホルモン負荷試験はPAのサブタイプを識別するより高い能力を示した。
[対象患者]
2018年8月から2019年5月までに、副腎静脈サンプリングによる局在診断までを行い、確認検査をした上で、原発性アルドステロン症と診断された患者の医療記録を対象として選び、前述したASTにおける120分のPAC/コルチゾール比1.20の有効性を検証した。条件を満たす14名の対象者を本試験に組み入れた。全対象者に造影CT画像検査を実施した。片側性PAと診断された患者は全て腹腔鏡下副腎摘出術を受け、病理学的診断により最終的に3例がアルドステロン産生腺腫、1例が片側性過形成と診断された。また、術後に副腎皮質刺激ホルモン負荷試験にて再検査を行い、アルドステロン分泌の正常化を確認している。
Claims (4)
- 副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の、診断用負荷試験剤であって、
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる血液において、アルドステロン/コルチゾール比を検出し、該アルドステロン/コルチゾール比が1.20超過である場合に、該被検体をアルドステロン産生腺腫と判断する、診断用負荷試験剤。 - 副腎皮質刺激ホルモンを有効成分とする、アルドステロン産生腺腫と特発性アルドステロン症の識別の為の、診断用負荷試験剤であって、
前記負荷試験剤を、被検体に投与後、90~180分経過後に被検体から得られる血液において、アルドステロン/コルチゾール比を検出し、該アルドステロン/コルチゾール比が1.20以下である場合に、該被検体を特発性アルドステロン症と判断する、診断用負荷試験剤。 - 前記血液が、前記負荷試験剤を、被検体に投与後、110~155分後に得られるものである、請求項1又は2のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
- 前記被検体から得られた血液が、肢静脈から得られた血液である、請求項1~3のいずれか1項記載の診断用負荷試験剤。
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