JP7383724B2 - 深部組織層における医療機器の超音波イメージングのためのエコー源性コーティングの使用 - Google Patents

Description

本発明は、深部組織層における視認性を改善するために医療機器に適用することができるエコー源性コーティングの使用に関する。さらに、本発明は、超音波トランスデューサーを用いて５ｃｍを超える深さでそのような医療機器の位置を特定するための方法に関する。

医療用超音波トランスデューサー（プローブとも呼ばれ、どちらの表現も区別なく使用される）は、超音波の応用に基づく画像診断技術の一部として使用されてきた。例えば、超音波検査では、例えば病気の原因を見つけるために、トランスデューサーを使用して体内構造の画像を作成する。トランスデューサーは、妊娠中の女性を検査するためにも頻繁に使用される。超音波とは、人間に聞こえる周波数よりも高い周波数を有する音波を指す（２０，０００Ｈｚ超）。超音波画像は、ソノグラムとも呼ばれ、超音波トランスデューサーを使用して超音波のパルスを組織に送ることによって作成される。超音波パルスは、さまざまな反射特性を持つ組織にエコーオフし、画像として記録および表示される。この原理は、挿入された機器の位置を特定したり機器を視覚化したりするためにも使用することができる。

材料のエコー源性を高めるためのコーティングは、実施者が、機器が体内に挿入されたときに超音波イメージングによって機器の位置を特定したり機器を視覚化したりすることを望む医療機器に特に有用である。これらのコーティングは、事実上あらゆる組成のあらゆる機器に適用できる。

国際公開第２０１４／０７００１２号および国際公開第２０１５／１６６０８１号から、固体微粒子を含むエコー源性コーティングが知られている。十分なコントラスト対ノイズ比を得るために、特定の直径範囲を有する小さな微粒子が、選択された直径範囲に関連する特定の面密度で選択された。これらの発明は、「反射性」または「エコー源性」（トランスデューサーに戻される超音波信号の量）と「超音波可視認性」（超音波ガイド下で処置を実施する間に超音波スクリーンで観察された画像）との間に食い違いがあるという洞察に関係する。より多くの、または最適な反射率は、最適な超音波視認性と同じではない。本発明者らは、医療機器の輪郭および形状の良好な視覚的描写は、反射率を増加または最適化することによって単純に達成されるのではないことを見出した。信号が多すぎたり、画像が明るすぎたりすると、特に機器を組織中で使用した場合に、過度に散乱した、不明瞭で、ぼやけており、歪んだ画像が発生するため、生産性が低下する。

医療機器上のコーティングが、コーティングされた医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２である、直径が１０から４５μｍの間の微粒子を含み得ることが述べられている。上記の文献では、より大きな粒径、すなわち４５から５３μｍの間の粒子は、テストされた密度の全範囲にわたってマーカーバンドの幅を過大評価する結果をもたらし、臨床使用にはあまり望ましくないことがわかったと述べられている。直径が３８から４５μｍの間である微粒子が、面密度が約３５０粒子／ｍｍ^２になるまで使用された例も示されている。

意外にも、国際公開第２０１４／０７００１２号および国際公開第２０１５／１６６０８１号のコーティングは、より深い組織構造、すなわち５ｃｍ以上の体内の構造での使用にはあまり適していないことが判明した。深度が大きくなると、画像の解像度は低下する。しかしながら、これらに限定されないが、例えば肝臓、腎臓の生検、腫瘍切除療法などでは、組織の深部の視認性が必要である。肥満の患者に対してもまた組織の深部の視認性が必要であり、５ｃｍを超える、１０ｃｍを超える、さらには１５ｃｍを超えるスキャン深さが必要である。このように、深部組織の超音波検出に使用できるエコー源性コーティングが求められている。さらに、前記エコー源性コーティングは、コーティングの医療機器への付着が問題になったり、医療機器が体内に導入されたときに不快感を引き起こしたりすることなく、容易に適用可能でなければならない。

国際公開第２０１４／０７００１２号 国際公開第２０１５／１６６０８１号 米国特許第５，２８９，８３１号明細書 米国特許第５，９２１，９３３号明細書 米国特許第６，５０６，１５６号明細書 国際公開第２００７／０８９７６１号

Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３２、Ｎｏ．８、ｐｐ．１２４７－１２５５、２００６

意外にも、医療機器を、新しいコーティング組成物、ならびに表面近くで使用される医療機器にあまり適切ではないまたは不適切でさえあると考えられたコーティング組成物を用いて深部組織に使用すると、視認性の改善が実現できることが見出された。したがって、エコー源性コーティングの使用は、請求項１に記載されるように、５ｃｍを超える、１０ｃｍを超える、さらには１５ｃｍを超えるスキャン深さで、より深い組織構造において臨床超音波処置中に医療機器と組み合わせて使用されるとき、改善された超音波視認性を提供する。

球状の微粒子、ミクロスフェアでコーティングされたポリウレタンチューブの超音波画像、および選択した対象領域（コーティングされたＰＵチューブ）の平均ピクセル強度の測定値である。 球状の微粒子、ミクロスフェアでコーティングされたポリウレタンチューブの超音波画像、および背景の平均ピクセル強度の測定値である。 様々なコーティングが施されたコーティングされたポリウレタンチューブの超音波画像である。

「医療機器」は、本明細書では、動物または人体で使用することができる任意の種類の機器として定義される。医療機器は、好ましくは、体内に挿入または移植することができる。好ましくは、そのような医療機器は、外科手術、治療、および／または診断に使用される器具である。手術器具は当技術分野でよく知られている。医療機器の非限定的な例には、（バルーン）カテーテル、針、ステント、カニューレ、気管切開刀、内視鏡、拡張器、管、導入器、マーカー、スタイレット、スネア、血管形成術装置、トロカール、ガイドワイヤーおよび鉗子が含まれる。したがって、本発明による医療装置は、好ましくは、カテーテル、針、ステント、カニューレ、気管切開刀、内視鏡、拡張器、管、導入器、マーカー、スタイレット、スネア、血管形成装置、フィデューシャル、トロカール、および鉗子からなる群から選択される。

深部組織は、少なくとも５ｃｍ、好ましくは少なくとも１０ｃｍ、より好ましくは少なくとも１５ｃｍのスキャン深さの構造であると見なされる。例えば、肥満の患者の場合、機器が体内に１０から１５ｃｍの深さで挿入されたときに、超音波イメージングによって機器の位置を特定しまたは機器を視覚化する必要がある場合がある。殆どの線形トランスデューサーは３から１０ｃｍまたはそれ未満の深さ範囲で動作するため、深部組織のソノグラムは、５から３０ｃｍの深さ範囲で動作する凸型トランスデューサーで作成されることが多い。

本明細書で使用される場合、超音波検出用のコーティングは、人体または動物の体によって許容され、超音波の散乱に起因して視覚化することができる微粒子を含む任意のコーティングを含む。典型的には、そのようなコーティングは、非毒性で、低アレルギー性で、安定である生体適合性材料を含む。

超音波（「超音波信号」または「超音波」とも呼ばれる）は、通常の人間の可聴範囲を超える周波数の音圧波として定義される。典型的には、超音波の周波数は２０ｋＨｚを超える。医療機器の画像化には、周波数が２ＭＨｚから５０ＭＨｚの間の超音波を使用することが好ましい。

本明細書で使用される場合、「超音波画像」という用語は、超音波を使用する物体のあらゆる種類の視覚化を意味する。典型的には、反射された超音波は電気パルスに変換され、処理されてデジタル画像に変換される。このような画像は、超音波画像という用語に含まれている。

２５０μｍを超える粒子は実際の使用には大きすぎるため（付着が問題となり、コーティングが患者に「粗く」見える可能性がある）、本明細書では、「微粒子」は２５０μｍ未満の粒径の粒子として定義される。さらに、微粒子の粒径は１０μｍを超える。この値を下回ると、実際の使用に際して、微粒子の視認性が不十分になる。微粒子は、規則的な形状（例えば、球形、楕円形、または立方体）または不規則な形状など、任意の形状を有することができる。本質的に球形であるミクロスフェアが好ましい。「本質的に球形」という用語は、粒子の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％において、中心と表面上の任意の点との間の距離が、互いに５０％を超えて異ならない限り、より好ましくは３０％を超えて異ならない限り、微粒子が完全に球形である必要はないという事実を反映している。ガス充填微粒子を使用することができるが、好ましくは、微粒子は固体である。

エコー源性微粒子は、本明細書では、超音波を反射することができる微粒子として定義される。

単一層とも呼ばれる単層は、本明細書では、機器の表面上の粒子の１粒子の厚さの層として定義され、これは、機器の表面に垂直な軸上に平均して１つ以下の粒子が存在することを意味する。機器のコーティングされた表面の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％が粒子の単一層でコーティングされている限り、層の厚さのいくらかの変動は許容される。

中央値は、総数の半分がこの点より上にあり、半分がこの点より下にある値として定義される。Ｄ_５０は、μｍを単位とする粒径であり、体積分布の半分に基づいて粒径分布を分割し、微粒子の５０％がこの直径より上の粒径を有し、５０％がこの直径より下の粒径を有する。

所与の範囲の間の直径を有する微粒子は、本明細書では、その直径が、範囲の上限値を含む、記載された範囲内にある微粒子として定義される。例えば、３８から４５μｍの間の直径を有する微粒子は、３８μｍを超える直径、４５μｍの直径、またはこの範囲内の任意の値を有する直径を有し得る。非球形粒子の直径は、粒子全体を囲むことができる最小の球の直径として定義される。

コントラスト測定は、医療機器の超音波の視認性を評価するための定量的な方法である。この方法では、医療機器の平均ピクセル強度を周囲の背景画像の平均ピクセル強度と比較する。コーティングされた領域のコントラスト値は、様々なコーティングの超音波の視認性を定量的に評価するために使用される。ピクセル強度は、国立衛生研究所および光学計算機器研究所（ＬＯＣＩ、ウィスコンシン大学）で開発されたＪａｖａベースの画像処理プログラムであるＩｍａｇｅＪ、または同様の画像処理プログラムを使用して測定される。画質または「コントラスト」が２５未満の場合、機器は臨床使用に十分なほどの視認性を有さない。

記録された画像から、以下の式に従って、コーティングされた対象物の平均ピクセル強度を周囲の背景で得られた平均ピクセル強度と比較することにより、コントラストが決定される。
コントラスト＝Ｐ_ＲＯＩ－Ｐ_ｂｋｇ
ここで、Ｐ_ＲＯＩは、対象領域の平均ピクセル強度であり、Ｐ_ｂｋｇは周囲背景の平均ピクセル強度である。

コントラストが１０から５０である得られた超音波画像の例を図３に示す。図３に示されるように、良好な超音波視認性を実現するために、最小でも２５のコントラストが必要である。コントラストが３０または４０であることが好ましい。

機器が体内に挿入されたときに超音波イメージングによって機器の位置を特定または視覚化するために、超音波プローブが使用される。線形超音波プローブに加えて、凸型（湾曲型）タイプのプローブ、ならびに段階的（セクター型）タイプのプローブも知られている。凸型プローブは、臓器、経膣および経直腸の診断用途、および腹部への診断用途で使用される。したがって、凸型プローブは、より深い組織構造、例えば、少なくとも５ｃｍの深さの組織での検査に頻繁に使用される。圧電結晶の配置は曲線状であり、ビームは凸状である。曲率半径は５から８０ｍｍの範囲で変化し得る。凸型プローブは、典型的には２．５から７．５ＭＨｚの範囲である、低い周波数を使用する。本発明のコーティング、および新規のコーティングを含む医療機器は、凸型プローブを使用して正確に位置を特定することができる。したがって、本発明はまた、超音波プローブ、好ましくは凸型プローブを使用する超音波イメージングによって、身体の深部組織構造に挿入される機器を位置特定または視覚化するための方法を含む。線形超音波プローブも使用できることに注意されたい。

本発明で使用される微粒子の粒径分布は、粒子が少なくとも直径１０μｍであり、最大で直径２５０μｍである限り、比較的広くてもよい。本発明者らは、微粒子の直径と面密度（最小および最大）との間に非線形の関係があることを見出した。面密度の下限を下回ると、不十分な視認性が得られ、コーティングされた医療機器の位置特定の精度に悪影響を及ぼす。上限を超えると、過度の露出により医療機器の輪郭がぼやけたり、鮮明さが低下したりするなど、様々な問題が発生する。これは、コーティングされた医療機器の位置特定の精度にも悪影響を及ぼす。上限を超えると、医療機器へのコーティングの付着およびコーティングされた医療機器の研磨性に関連する問題が存在する。

上記の制限内で、深部組織構造中の視認性を向上させるために、Ｄ_５０として表される粒径と面密度との間の関係は次のとおりであると判断された（少なくとも２５のコントラストの場合）。

より好ましくは、Ｄ_５０として表される直径と面密度との間の関係は、以下の通りである（少なくとも３０のコントラストの場合）。

さらにより好ましくは、Ｄ_５０として表される直径と面密度との間の関係は、以下の通りである（少なくとも４０のコントラストの場合）。

各条件は、全ての微粒子の５０％（体積割合）が１０μｍの下限とＤ_５０の実際の値との間の直径を有し、残りの５０％の微粒子がＤ_５０の実際の値と２５０μｍの上限との間の直径を有する、微粒子に関する。このように、分布は比較的広い可能性がある。全ての微粒子の少なくとも６０％（体積割合）がＤ_５０±５μｍの直径を有する、通常の直径分布、好ましくは狭い直径分布を有する微粒子を非常に適切に使用することができる。例えば、微粒子は、非常に狭い直径分布で使用することができ、ここで、全ての微粒子の少なくとも７０％（体積割合）、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％が、Ｄ_５０±５μｍの直径を有する。あるいは、微粒子の「ギャップグレード」またはマルチモーダル選択を使用することができ、それにより、異なる条件の「通常の」適切なグレードが混合され、それにより、より複雑な直径分布が作成される。これらのギャップグレードまたはマルチモーダルグレードは、これらの複雑なグレードのＤ_５０について上記の面密度で使用することができる。

意外にも、上記の部分的な範囲内の微粒子の選択はまた、滑らかなコーティングを提供し、それにより、粒子の二重層の形成によって引き起こされると考えられている摩耗および付着の問題が回避される。さらに、二重層は、患者には「粗く」見える可能性があり、医療機器へのコーティングの付着に影響を与える可能性がある。二重層のコーティングが曲がると、コーティングが割れて剥がれるか、または身体に挿入されると、コーティングの付着性が損なわれ、コーティングが摩耗して機器の表面から剥がれ落ちる。これは明らかに避ける必要がある。

本発明による医療機器は、超音波で視認できる様々な種類の微粒子でコーティングすることができる。そのような微粒子は当技術分野で知られている。

典型的には、前記微粒子は、セラミック、ガラス、ケイ酸塩、金属、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される材料を含む。このような材料は、一般的なコーティングマトリックスで最適な超音波応答を提供する。

好ましくは、前記微粒子は、ガラスから、より好ましくはシリカ系ガラスから、最も好ましくはソーダライムガラスから作られる。このような粒子は音響インピーダンスが高いため、一般的なコーティングマトリックスでの超音波の視認性が良好である。さらに、それらは他の材料の微粒子と比較して比較的製造が容易である。

上記の微粒子は、医療機器および微粒子の両方に付着するコーティングマトリックスに埋め込まれる必要がある。原則として、微粒子と医療機器の両方に付着することができる任意のコーティングマトリックスを使用することができる。コーティングマトリックスは、生体内での使用に適している必要がある。そのようなコーティングは、好ましくは、無毒で、低アレルギー性で、安定している。好ましくは、コーティングマトリックスはポリマー材料を含む。

ポリマー材料として、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、およびブロックコポリマーを含む、様々なポリマーおよびポリマーの組み合わせを使用することができる。好ましくは、ポリマー材料は、ポリ（エーテルスルホン）、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエポキシド、ポリエーテル、ポリイミド、ポリエステル、フッ素化ポリオレフィン、ポリスチレン、およびそれらの組み合わせから選択される。

好ましくは、前記医療機器は、カテーテル、針、ステント、カニューレ、気管切開刀、内視鏡、拡張器、管、導入器、マーカー、スタイレット、スネア、血管形成装置、フィデューシャル、トロカールおよび鉗子からなる群から選択される。これらの医療機器は、プラスチックまたは金属の表面を含み得る。

エコー源性コーティングを提供するための方法はよく知られている。医療機器は、例えば、ディップコーティング、スプレーコーティング、パッド印刷、ローラーコーティング、印刷、塗装、またはインクジェット印刷によって微粒子でコーティングされ得る。例えば、米国特許第５，２８９，８３１号明細書、米国特許第５，９２１，９３３号明細書、および米国特許第６，５０６，１５６号明細書、国際公開第２００７／０８９７６１号、およびＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３２、Ｎｏ．８、ｐｐ．１２４７－１２５５、２００６は、エコー源性粒子およびコーティングを調製するための方法を記載している。このようなコーティングは、好ましくは、生体適合性、非毒性、低アレルギー性、および安定性である。

このように、本発明は、新しいエコー源性コーティング組成物を含む、５ｃｍよりも深い深さで身体に挿入される医療機器上のエコー源性コーティング組成物の使用を提供する。本発明はまた、５ｃｍを超える、好ましくは１０ｃｍを超える、より好ましくは１５ｃｍを超えるスキャン深さで使用するための、新しいエコー源性コーティング組成物を備えた医療機器を提供する。さらに、本発明は、医療機器に本発明のエコー源性コーティング組成物を提供することにより、スキャン深さ５ｃｍを超える、好ましくは１０ｃｍを超える、より好ましくは１５ｃｍを超える、医療機器の超音波検出のための方法を提供する。特に興味深いのは、線形または凸型のプローブ、好ましくは凸型のプローブを使用する方法である。凸型プローブは、好ましくは５から８０ｍｍの間、より好ましくは２０から６５ｍｍの間の曲率半径を有する。適切には、２．５－７．５ＭＨｚの間の周波数の超音波で動作する凸型プローブが使用される。本発明はまた、５ｃｍを超える、好ましくは１０ｃｍを超える、より好ましくは１５ｃｍを超えるスキャン深さで使用するための、本発明のエコー源性コーティング組成物を備えた医療機器および凸型プローブを含むエコー源性アセンブリを提供する。エコー源性アセンブリでは、医療機器のコーティングは、凸型プローブによる位置特定に特に適合している。

本発明は、図面を参照することにより、よりよく理解され得る。

図１および図２は、ピクセル強度測定の例を示す。図１では、対象領域（Ｐ_ｒｏｉ）のピクセル強度測定が実行されている。図２では、背景（Ｐ_ｂｋｇ）のピクセル強度測定が実行される。視認性は、エコー源性ゲル内に４５°で８ｃｍに配置されたコーティングされたＰＵチューブについて、前述の式であるコントラスト＝Ｐ_ｒｏｉ－Ｐ_ｂｋｇに基づくコントラストによって決定され、コーティングされたチューブの超音波画像は、線形プローブを備えたＥｓａｏｔｅ Ｍｙｌａｂ Ｏｎｅ ｔｏｕｃｈを使用して得られた。スキャン周波数は１０ＭＨｚで、輝度ゲインは６４％であった。

図３は、１０－６０のコントラストを測定したコーティング領域の超音波画像を示している。コントラストが高い画像ほど視認性が向上することは明らかである。２５は、臨床医がコーティングされた機器を正確に特定できるようにするために必要な最小コントラストである。

〔実験〕
コントラスト測定は、ディップコーターを使用して微粒子を含むコーティングの薄膜が付加されたポリウレタンチューブで実行された。ＰＵチューブ上の微粒子の面密度は、顕微鏡下で１ｍｍ^２あたりの微粒子の数を数えることによって決定された。コントラスト測定は、１０ＭＨｚで動作するリニアアレイ超音波プローブを使用して、テスト媒体として超音波ファントム中で実施された。チューブは、超音波プローブに対して約４５°の角度で挿入された。ポリウレタンチューブの遠位端は、試験媒体の内側８ｃｍの深さに配置された。

一連のコーティングされたＰＵチューブは、６つの粒子サイズ条件のそれぞれについて表面上の粒子の数を増やして準備された。コーティングされた各ＰＵチューブの超音波コントラストは、上記の方法に従って測定された。データを表１に示す。この表では、１平方ミリメートルあたりの微粒子の面密度が、少なくとも２５、少なくとも３０、さらには少なくとも４０のコントラストについて示されている。さらに、単層がまだ視認できる場合の上限、およびそれを超えると二重層形成が起こる上限が示されている。付着性および研磨性の問題は回避されるべきであるため、単層を有することが知られている上限に近い上限が好ましい。

Claims (7)

1. （ｉ）ポリマーマトリックスと、
   （ｉｉ）直径が少なくとも１０μｍであり、最大で２５０μｍであり、Ｄ_５０として表される粒径と面密度との間の関係が以下のとおりである、超音波を反射する微粒子と、を含む、
   ５ｃｍよりも深い深さで身体に挿入される医療機器上に適用するためのエコー源性コーティング組成物の使用。
   
2. Ｄ_５０として表される粒径と面密度との間の関係が以下のとおりである、請求項１に記載のエコー源性コーティング組成物の使用。
   
3. Ｄ_５０として表される粒径と面密度との間の関係が以下のとおりである、請求項１に記載のエコー源性コーティング組成物の使用。
   
4. ポリマー材料が、ポリ（エーテルスルホン）、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエポキシド、ポリエーテル、ポリイミド、ポリエステル、フッ素化ポリオレフィン、ポリスチレン、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１から３の何れか一項に記載のエコー源性コーティング組成物の使用。
5. 微粒子が、球形である、請求項１から４の何れか一項に記載のエコー源性コーティング組成物の使用。
6. 微粒子が、ガラスで作られている、請求項１から５の何れか一項に記載のエコー源性コーティング組成物の使用。
7. ５ｃｍを超えるスキャン深さで使用するための、請求項１から６の何れか一項に記載のエコー源性コーティング組成物を備えた医療機器と、
   凸型プローブと、
   を含むエコー源性アセンブリ。

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