JP6069516B2 - エコー輝度の向上ための被膜を備えた医療機器 - Google Patents

Description

本発明は、医学、物理学、およびバイオテクノロジーの分野に関する。

例えば針またはカテーテルなどの医療機器を正確に患者の体内に配置するために、超音波画像診断が一般的に使用される。超音波画像診断は、音波が物質間の界面から反射されるさまざまな経路を利用するものである。一般的に２０ｋＨｚから数ＧＨｚまでである通常の人間の聴覚の可聴帯域を超えた周波数を有する超音波は、密度の異なる領域において反射される。実際に、トランスデューサーを使用して超音波を発し、反射された音波の一部がトランスデューサーによって検出された後、振動が電気パルスに変換される。これらの電気パルスは処理されデジタル画像へと変換される。

医療機器用の超音波画像診断を使用することは当該技術分野において周知である。医療機器の超音波画像の質を高めるために、機器の表面は典型的に溝が彫られるか粗面化され、または機器の表面の少なくとも一部に超音波被膜が適用される。例えば、米国特許第５，２８９，８３１号および第５，０８１，９９７号には、部分的に球体の圧痕を有する表面または球状粒子で被覆された表面を有し、超音波信号を散乱させる、エコーを発生する医療機器が記載されている。国際公開第００／５１１３６号には、超音波信号を強化するために、気泡または金属粒子を使用することが記載されている。空洞または気泡を含有するエコーを発生する材料の使用については、欧州特許出願公開第０６２４３４２号にも記載されており、国際公開第９８／１８３８７号および国際公開第００／６６００４号には、超音波で見ることができる気泡を生成する気泡発生手段を備えた医療機器が記載されている。さらに、米国特許出願公開第２００４／００７７９４８号には、気体を取り込む構造を備え、取り込まれた気体により機器を超音波で見ることができるようにする、エコー発生表面が記載されている。

米国特許出願公開第２００５／００７４４０６号には、気体充填コアをカプセル化した膜を含有する超音波コーティングが記載されている。

欧州特許出願公開第ＥＰ１１１８３３７号および米国特許第６，５０６，１５６号では、複数の隙間もしくはガラスミクロスフェア粒子、またはそれらの両方を有するポリマーマトリクスを含むエコー発生層を使用している。米国特許出願公開第２００９／０３１８７４６号には、微粒子含有ポリマー気体／液体を含む滑らかなエコー発生コーティングが記載されている。

しかしながら、超音波可視性を高めるために、粗面化表面を使用すると、患者の体内で機器を移動させるためにより多くの力が必要となるため、患者に不快感を与えるリスクが高まり、限られた超音波可視性の強化しか与えられない。超音波可視性を向上させるための気泡の使用は、形成された気泡の濃度および寸法の制御が困難であり、コーティング間のばらつきが生じ、最適な超音波画像診断コーティングを得ることがより困難になるという欠点を有する。

米国特許第５，２８９，８３１号明細書 米国特許第５，０８１，９９７号明細書 国際公開第００／５１１３６号 欧州特許出願公開第０６２４３４２号明細書 国際公開第９８／１８３８７号 国際公開第００／６６００４号 米国特許出願公開第２００４／００７７９４８号明細書 米国特許出願公開第２００５／００７４４０６号明細書 欧州特許出願公開第１１１８３３７号明細書 米国特許第６，５０６，１５６号明細書 米国特許出願公開第２００９／０３１８７４６号明細書

Ｃｏｕｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ、「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、２００６年、Ｖｏｌ． ３２、Ｎｏ． ８、ｐｐ． １２４７〜１２５５

したがってエコー発生粒子の使用が好ましい。微粒子を用いた超音波画像診断のさまざまな代替も利用可能であるが、得られる超音波画像の可視性（精度）を最適化することが有利である。本発明の目的は、超音波検出のための最適なコーティングを提供することである。

本発明は、医療機器上の少なくとも６０％のエコー発生微粒子が１０から４５μｍの間の直径を有し、機器の表面上のエコー発生微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にあると、超音波画像が最適化されるという見識を提供する。このことは、例えば、１０から４５μｍの間の直径を有する粒子を使用した場合に、４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間の密度が被覆体の優れた可視性を提供する一方で、より高いまたは低い密度では物体の寸法が望ましくない偏差を有する画像がもたらされた例から明らかである。したがって、４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間の密度を使用した場合の物体の可視性が最高である。１つの好ましい実施形態では、医療機器は、医療機器上の少なくとも６０％のエコー発生微粒子が２２から４５μｍの間の直径を有し、機器の表面上のエコー発生微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間、または好ましくは６０から４５０粒子／ｍｍ^２の間である、エコー発生粒子で被覆される。

本明細書中で使用される超音波で測定される物体の可視性（物体の超音波可視性とも言われる）とは、前記物体の正確な位置を決定することができる精度として定義される。したがって、可視性は、得られる超音波画像の詳細または鮮明さに比例し、画像がより詳細（鮮明）であるほどユーザーが物体の位置を特定しやすく、物体の可視性がより高くなる。興味深いことに、試験した０．１から１００％の間の表面充填（面内の球状粒子の可能な最高の六方充填の実現を意味する１００％の表面充填）にほぼ対応する０から１８００ミクロスフェア／ｍｍ^２の間の範囲の密度内で、最適な値を超える表面密度、故に反射率を有する物体は超音波の下で物体の寸法の過大評価をもたらすようである。したがって、超音波の反射率がより高ければ常に物体の可視性が高いとは限らない。逆に、発明者らは、粒径に応じて最適な粒子密度が存在することを見出した。密度が高すぎると、反射率は高くなるが、超音波画像が物体の寸法の過大評価を提供するため、ユーザーが機器の正確な位置を決定する能力は低下する。物体と周囲との境界はより不明瞭になるため、物体の可視性は低下する。

いかなる理論にも制約されることを望むものではないが、表面上の粒子の数が増加するにつれて、より多くの超音波が散乱されトランスデューサーに戻り、反射率が高まると考えられる。低密度では、周囲媒体の信号と比較した場合に、この反射率の増加が超音波機のスクリーン上で被覆された機器の信号のコントラスト・ノイズ比を増加させ、画像の鮮明さもまた増加させ、スクリーン上の超音波画像の向上につながる。しかしながら、最適な点を超えて粒子の数が増加すると、散乱はさらに増加するが、機器の超音波画像はより大きくかつより不明確になり、スクリーン上の画像がより不明確またはより不鮮明になる。これは、機器の寸法および超音波アーチファクトの外形の過大評価、およびより不明確な超音波画像がユーザーにもたらされる。この結果は、機器の準最適な画像、つまり視認性の低下である。

本発明の見識は、当技術分野における一般的教示に反するものである。例えば、Ｃｏｕｔｕｒｅらによる非特許文献１は、信号の強調または表面上の微粒子の反射率を予測する２つの数学的モデルについて記載している。いわゆる階層モデル（ｌａｙｅｒ ｍｏｄｅｌ）では、超音波粒子は、粒径に対応した厚さを有する、表面を覆う連続した膜として見られる。このモデルによれば、反射率は、膜厚（粒径）のみに依存し、粒子密度には依存しない。Ｃｏｕｔｕｒｅらが提案する第２の数学的モデルでは、低い表面密度では、超音波照射への応答はすべての粒子の個々のインパルス応答の合計としてモデル化される。Ｃｏｕｔｕｒｅの１２４９頁の式（５）から、このモデルによると反射率は超音波粒子の表面密度に比例することが明らかである。実験データは続いて、これが最大２００％の重なり合う部分（表面充填）のケース（Ｃｏｕｔｕｒｅの５μｍの粒子を使用した場合に概略で最大７０，０００粒子／ｍｍ^２の粒子密度を含む）であることを実証している。実用的な理由から、そのような多量の粒子を表面に付けることは問題となるため、医療機器には一般的にそのような高い粒子密度は使用されない。したがって、Ｃｏｕｔｕｒｅはエコー発生粒子の超音波反射率を調査し、反射率と最大７０，０００粒子／ｍｍ^２の粒子密度との間の直線関係を教示しているにすぎない。しかしながら、Ｃｏｕｔｕｒｅは、本発明の見識である、超音波粒子の反射率の量は患者内の機器の可視性に常に相関するとは限らないことに気づいていない。本発明は、過剰な反射率は可視性を低下させるという見識を提供する。本発明によると、反射率が高すぎると、信号の広がりおよびアーチファクトが見られ始め、ユーザーが見る超音波画像はより不明確（不鮮明）になる。この場合、ユーザーは機器の寸法を過大評価することになり、精度を失う。したがって、本発明は、向上した超音波可視性を有する被覆された医療機器を提供する。エコー発生粒子の直径および密度は、向上した可視性を有する超音波画像を得るために、つまりユーザーが体内の機器の位置を正確に決定することができるように調整される。

したがって、本発明は、超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が１０から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器を提供する。好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６５％の前記微粒子が１０から４５μｍの間の直径を有する。より好ましくは、前記医療機器上の少なくとも７０％、または少なくとも７５％の前記微粒子が１０から４５μｍの間の直径を有する。より好ましくは、前記医療機器上の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％の前記微粒子が１０から４５μｍの間の直径を有する。より好ましくは、前記医療機器上の少なくとも９５％の前記微粒子が１０から４５μｍの間の直径を有する。１０から４５μｍの間の直径、および４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間の表面密度を有する粒子を高比率で使用すると、医療機器の最適な可視性が得られる。特に好ましい１つの実施形態では、超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％（好ましくは少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）の前記微粒子の直径が２２から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器が提供される。別の好ましい実施形態では、前記密度は６０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある。

１実施形態では、少なくとも６０％の個々の粒子の直径は、１０から４５μｍの間にランダムに分布する。別の実施形態では、少なくとも６０％の個々の粒子の直径は、２２から４５μｍの間にランダムに分布する。より高比率のより狭い小範囲の間の直径を有する粒子の混合物を使用することも可能である。例えば、１つの好ましい実施形態は、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から２７μｍの間にある、本発明による医療機器を提供する。この場合、１５０から４５０粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が医療機器の最適な可視性を提供するため、好ましい。さらに好ましくは、最適な可視性のために、前記粒子密度は１５０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある。

したがって、１実施形態は、超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から２７μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の表面密度が１５０から４５０粒子／ｍｍ^２の間、好ましくは１５０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器を提供する。好ましくは、前記医療機器の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子が２２から２７μｍの間の直径を有する。

さらに別の実施形態では、医療機器は超音波粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径は２７から３２μｍの間にある。この場合、２７から３２μｍの間の粒径および７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間の密度の組み合わせが体内の医療機器の可視性を向上させるため、７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が特に好ましい。さらに好ましくは、最適な可視性のために、前記粒子密度は８０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある。

したがって、超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２７から３２μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間、好ましくは８０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器がさらに提供される。好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子が、２７から３２μｍの間の直径を有する。

さらに別の実施形態では、医療機器は超音波粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３２から３８μｍの間にある。この場合、３２から３８μｍの間の粒径および４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間の密度の組み合わせが体内の医療機器の可視性を向上させるため、４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が特に好ましい。したがって、超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３２から３８μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器がさらに提供される。ここでも、前記医療機器上の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子が２７から３２μｍの間の直径を有することが好ましい。記載された直径および記載された表面密度を有する粒子を高比率で使用することによって、医療機器の最適な可視性が得られる。

さらに別の実施形態では、医療機器は超音波粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径は３８から４５μｍの間にある。この場合、３８から４５μｍの間の粒径および４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間の密度の組み合わせが機器の可視性を向上させるため、４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が特に好ましい。

したがって、超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器がさらに提供される。好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子が３８から４５μｍの間の直径を有する。

本発明の見識は、任意の量の粒子が優れた画像を提供することを示唆している米国特許第５，２８９，８３１号および米国特許第５，０８１，９９７号などの従来の教示に反するものである。米国特許第５，０８１，９９７号（ｃｏｌｕｍｎ ６）および第５，２８９，８３１号（ｃｏｌｕｍｎ ７）は、約５μｍの外径を有するガラスミクロスフェアが許容可能な選択肢であることを教示している。さらに、１〜５０μｍの一般的な寸法範囲が与えられている。米国特許出願公開第２００９／０３１８７４６号には、０．１〜３０μｍのエコー発生粒子の好ましい寸法範囲が記載されている。さらに、欧州特許出願公開第１１１８３３７号および米国特許第６，５０６，１５６号には、２０〜２００μｍおよび５０〜１５０μｍの一般的な寸法範囲が記載されている。したがって、従来技術によると、エコー発生粒子の寸法は非常に臨界的ではない。さらに、本発明によって提供されるように、粒子の寸法と最適な粒子密度との間には相関がない。これは、粒径と粒子密度の特定の組み合わせが体内での医療機器の超音波画像の可視性を向上させるという見識である。本発明によって提供される最適な密度範囲および粒径は、従来技術には開示も示唆もされていない。

本発明による医療機器は、超音波で見ることができる様々な種の微粒子で被覆することができる。そのような微粒子は、当技術分野で知られている。適当な微粒子は、例えばポリマー、セラミック、ガラス、ケイ酸塩、有機材料、金属、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される材料からできている。１実施形態では、固体微粒子が使用される。代替として、気体充填中空微粒子が使用される。前記気体は、好ましくは空気、窒素、希ガス、炭化水素、および／またはフッ素化ガスを含む。１実施形態では、空気充填粒子が使用される。

１つの好ましい実施形態では、前記エコー発生微粒子は、エコー発生ミクロスフェアである。１実施形態では、二層および多層と比較して表面の厚さおよび粗さを低減させるため、前記微粒子は、医療機器の表面上に単層として存在する。表面の粗さがより小さいほど、患者の体内で機器を移動させるために必要な力がより小さくなる。より薄い被膜は、医療機器の特性に与える影響がより少ない。

好ましくは、１０から４５μｍまたは２２から４５μｍの間の直径を有するエコー発生微粒子が使用される。これは、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％の粒子が１０から４５μｍまたは２２から４５μｍの間の直径を有することを意味する。したがって、粒子の過半数が記載された直径範囲内の直径を有する限り、ある程度の変動は許容される。著しくより小さな粒子は超音波散乱性能がより低いため、エコー輝度が多くの場合に十分に強化されず、コントラスト・ノイズ比が多くの場合に低すぎる一方で、著しくより大きな粒子は多くの場合に散乱効果が大きく増加するために医療機器の寸法の過大評価につながるため、１０から４５μｍの間の直径を有するエコー発生微粒子が医療機器の被覆に好ましい。さらに、４５μｍ以下の直径を有する粒子で被覆された医療機器は典型的に、患者の体内で粗い表面を有する機器を移動させる場合に経験する抵抗に起因する患者の不快感を回避できる程度に十分滑らかである。

本明細書において、医療機器は、動物または人間の体において使用することができる任意の種の機器として定義される。前記医療機器は、好ましくは前記体内に挿入または移植することができる。このような医療機器は、好ましくは手術、治療、および／または診断に使用される器具である。手術器具は、当技術分野においてよく知られている。医療機器の非限定的な例として、カテーテル、針、ステント、カニューレ、気管切開刀、内視鏡、拡張器、管、導入器、マーカー、スタイレット、スネア、血管形成装置、トロカール、および鉗子が挙げられる。したがって、本発明による医療機器は、好ましくは、カテーテル、針、ステント、カニューレ、気管切開刀、内視鏡、拡張器、管、導入器、マーカー、スタイレット、スネア、血管形成装置、位置合わせマーカー、トロカール、および鉗子からなる群から選択される。

本明細書中で使用される超音波検出用被膜は、人間または動物の体が許容でき、超音波の散乱によって可視化することができる微粒子を含む任意の被膜を含む。典型的に、このような被膜は、非毒性、低刺激、かつ安定な生体適合材料を含む。

超音波（「超音波信号」とも言われる）は、通常の人間の聴覚の可聴範囲を超えた周波数を有する音圧波として定義される。典型的に、超音波は、２０ｋＨｚを超える周波数を有する。医療機器を画像化するために、２ＭＨｚから５０ＭＨｚの間の周波数を有する超音波が好ましく使用される。

本明細書中で使用される「超音波画像」との用語は、超音波を使用した任意の種の物体の可視化を意味する。典型的に、反射された超音波は、処理されてデジタル画像に変換される電気信号に変換される。このような画像は、超音波画像という用語に包含される。

微粒子とは、本明細書中で、１０００μｍ未満（好ましくは１μｍ以上１０００μｍ未満）の寸法を有する粒子として定義される。微粒子は、規則的な形状（例えば球状、楕円、または立方体）または不規則な形状など、任意の形状を有することができる。

ミクロスフェアとは、本明細書中で、１０００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満の直径を有する本質的に球状の粒子として定義される。「本質的に球状」との用語は、粒子の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％が、中心と表面の任意の点との間の距離が５０％を超えて、より好ましくは３０％を超えて相違しない限り、完全に球状である必要がないことを反映するものである。

単一層とも言われる単層とは、本明細書中で、機器の表面上の１つの粒子の厚さの粒子の層として定義され、機器の表面に垂直な軸上に平均１つ以下の粒子が存在することを意味する。機器の表面の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％が粒子の単層で被覆されている限り、層の厚さのある程度の変動は許容される。

二層とは、本明細書中で、機器の表面上の２つの粒子の厚さの粒子の層として定義され、機器の表面に垂直な軸上に平均２つ以下の粒子が存在することを意味する。ここでも、機器の表面の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％が粒子の二層で被覆されている限り、層の厚さのある程度の変動は許容される。

エコー発生微粒子とは、本明細書中で、超音波を反射することができる微粒子として定義される。

本発明による微粒子の直径は、本明細書中で、前記粒子の最大寸法として定義される。前記粒子は、厳密に球状である必要はないが、実際には本質的に球状の粒子が好ましい。

与えられた範囲内の直径を有する微粒子は、前記範囲の下限および上限の値を含む、記載された範囲内にある直径を有する微粒子として定義される。例えば、１０から４５μｍの間の直径を有する微粒子とは、１０μｍの直径、４５μｍの直径、またはこの範囲内の任意の値を有する直径を有し得る。

ケイ酸塩とは、本明細書中で、ＳｉＯ_２および／またはＳｉＯ_４群、もしくはケイ酸またはシリカ由来の任意の塩を含む任意の化合物として定義される。

本明細書中で使用される用語「ガラス」とは、液体状態へと加熱するときにガラス転移を呈する固体材料に言及する。好ましくは、ＳｉＯ_２含有ガラスであるシリカガラスが使用される。典型的に、最も広く普及している種類ガラスであるソーダライムシリカガラスが使用される。該ガラスは、ＳｉＯ_２、炭酸ナトリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、および／または酸化アルミニウムを含む。例えば石英、ホウケイ酸ナトリウム、またはその他のホウケイ酸ガラス、酸化鉛、および／またはアルミのケイ酸塩などのその他の種類のガラスを使用することも可能である。

「プラスチック」との用語は、高分子質量の有機ポリマーに言及する。プラスチックの非限定的な例として、ポリエーテルスルホン、ポリイソシアネート、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、Ｎビニルピロリドンのポリマーまたはコポリマー（例えばブチルアクリレートとのコポリマー）、ポリ４ビニルピリジン、ポリアクリルアミド（例えばポリＮイソプロピルアクリルアミド）、ポリアミドアミン、ポリエチレンイミン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えばポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド）またはポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド））、スチレンのブロックコポリマー（例えばポリ（スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン）またはポリ（ヒドロキシスチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−ヒドロキシスチレン））、ポリジアルキルシロキサン、多糖、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート（例えばポリメチルメタクリレートまたはポリ２ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアルカン（例えばポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリブタジエン）、ポリエーテルケトン（例えばポリエーテルケトンまたはポリエーテルエーテルケトン）、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレート、ポリグリコリド、ポリトリメチレンテレフタレートまたはポリエチレンナフタレート、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアミド（例えばナイロン６６、ナイロン６、ポリフタルアミドまたはポリアラミド）、および上記の１つまたは複数の組み合わせが挙げられる。

本明細書中で使用される用語「表面被覆率」とは、エコー発生微粒子によって被覆された表面の比率に言及する。表面被覆率は、典型的に、微粒子で被覆された表面の部分の合計面積を表面全体の総面積で割ることによって決定される。

「表面密度」との用語は、本明細書中で、機器の表面の平方ミリメートル当たりの粒子の量として定義される。一般的なやり方では、被覆された物体の実際の密度と示される密度の値との間のある程度の有意でない変動は典型的に許容される。例えば、５〜１０％の相違は典型的に有意でないと考えられる。

本明細書中で使用される用語「反射率」は、例えば超音波トランスデューサーによって受信されることになる、表面または界面から戻ってくる超音波の割合または量に言及する。

本明細書中で、「コントラスト・ノイズ比」（ＣＮＲ）との用語は、本明細書に記載されたエコー発生粒子の反射と周囲組織の反射（背景反射）との間の差異として定義される。ＣＮＲを計算する方法は、例えばＳｏｎｇ ｅｔ ａｌ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ４３， Ｎｏ． ５ （２００４）； １０５３−１０６２）およびＢａｌｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ（Ｅｕｒ． Ｒａｄｉｏｌ． １９ （２００９）；２２７５−２２８５）に記載されている。

１つの好ましい態様では、超音波検出用被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が１５０粒子／ｍｍ^２未満である、医療機器が提供される。本発明の発明者らは、前記医療機器上の少なくとも６０％の微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、１５０粒子／ｍｍ^２より高い密度を有する、エコー発生粒子で被覆された医療機器で得られた超音波画像は、機器の寸法の過大評価およびアーチファクトの出現のために、精度がより低いことを見出した。このことは、例えば実施例５および図９に示されている。図９において、右の画像は、前記医療機器上の少なくとも６０％の微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、前記機器の表面上のエコー発生微粒子の密度が約２５０粒子／ｍｍ^２である、被覆された機器で得られたものであり、中央の画像は、同一の種類および寸法の粒子で、前記機器の表面上のエコー発生微粒子の密度が約１８０粒子／ｍｍ^２である、被覆された機器で得られたものであり、左の画像は、同一の種類および寸法の粒子で、前記機器の表面上のエコー発生微粒子の密度が約１３０粒子／ｍｍ^２である、被覆された機器で得られたものである。図９の右側の画像は、詳細さ（鮮明度）がより低いため、外科医が機器の端部または先端の位置を正確に把握することが困難である。さらに、機器の左端部にくもりが見られ、得られた画像の質および精度をさらに低下させている。さらに、図９の左の画像（約１３０粒子／ｍｍ^２のエコー発生粒子の密度での被覆）と図９の中央の画像（１８０粒子／ｍｍ^２のエコー発生粒子の密度での被覆）とを比較すると、図９の左の画像の詳細（鮮明度）および可視性のほうが、図９の中央の画像の詳細（鮮明度）よりもよいことが示されている。

ここでも予想に反して、本発明は、より高い反射率につながるより多くのエコー発生微粒子の存在が機器の可視性を常に高めるわけではないという見識を提供する。逆に、最適な値を超えた密度を使用すると、可視性は低下する。

１実施形態では、本発明による医療機器は、プラスチックの表面を備える。非限定的な例として、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、シリコーン、およびＰＥＢＡＸからなる群から選択されるプラスチックが挙げられる。代替として、本発明による医療機器は、例えばステンレス鋼、ニチノール、クロム、金、または白金などの金属表面を備える。

先に記載したように、本発明による医療機器に適当な微粒子は、例えばポリマー、セラミック、ガラス、ケイ酸塩、有機材料、金属、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された材料からできている。好ましくは、ガラス、またはケイ酸塩微粒子が使用される。１つの特に好ましい実施形態では、前記微粒子は、エコー発生ミクロスフェアである。前記微粒子は、固体微粒子であり得る。中空微粒子もまた適当であり、特に気体充填ガラスまたはケイ酸塩粒子などの気体充填微粒子またはミクロスフェアが適当である。１実施形態では、前記粒子は、空気、窒素、希ガス、炭化水素、および／またはフッ素化ガスで充填される。好ましくは、前記粒子は空気またはフッ素化ガスで充填される。

原則として、微粒子を医療機器に適用することができ、生体内での使用に適当な任意の被膜が本発明による医療機器に適切である。このような被膜は、好ましくは非毒性、低刺激、および安定である。本発明による医療機器は、好ましくはポリマーの群から選択されたマトリクス材料を含む被膜を備え、好ましくは該ポリマーはポリエーテルスルホン；ポリイソシアネート；ポリウレタン；ポリテトラフルオロエチレン；ブチルアクリレートとのコポリマーなどのＮビニルピロリドンのポリマーまたはコポリマー；ポリ４ビニルピリジン；ポリＮイソプロピルアクリルアミドなどのポリアクリルアミド；ポリアミドアミン；ポリエチレンイミン；ポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド）またはポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）などのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー；ポリ（スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン）またはポリ（ヒドロキシスチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−ヒドロキシスチレン）などのスチレンのブロックコポリマー；ポリジアルキルシロキサン；多糖；ポリスチレン；ポリアクリレート；ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリブタジエンなどのポリアルカン；ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンなどのポリエーテルケトン；ポリエチレンテレフタレート、ポリグリコリド、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル；ナイロン６６、ナイロン６、ポリフタルアミドまたはポリアラミドなどのポリアミド；ポリメチルメタクリレート、ポリ２ヒドロキシエチルメタクリレートなどのポリアルキルメタクリレート；およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは、ポリエーテルスルホン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、およびこれらの組み合わせから選択される。

１実施形態では、本発明による医療機器は、プラスチック管を含む。このような機器は、例えばカテーテルを含む。

さらに、本発明による医療機器を調製する方法が提供される。エコー発生被膜を調製する方法および医療機器上にこれらの被膜を適用する方法は当技術分野でよく知られている。例えば、ポリマーマイクロカプセルを調製する周知の技術には、溶媒蒸発、コアセルベーション、界面重合、噴霧乾燥、および流動床コーティングがある。ガラスマイクロカプセルは、例えば、超音波噴霧熱分解、ゾルゲル法、液滴加工、または電気分散沈殿を使用して調製される。その後、医療機器は、例えば浸漬被覆、噴霧被覆、パッド印刷、ローラー被覆、印刷、塗装またはインクジェット印刷によって微粒子で被覆される。

例えば米国特許第５，２８９，８３１号、第５，９２１，９３３号、および第６，５０６，１５６号、国際公開第２００７／０８９７６１号、ならびに「Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ」２００６年、Ｖｏｌ．３２、Ｎｏ．８、ｐｐ．１２４７〜１２５５を参照すると、エコー発生粒子および被膜を調製する方法について記載されている。このような被膜は、好ましくは、生体適合性、非毒性、低刺激、および安定である。本発明による医療機器は、好ましくは、本発明によるエコー発生 微粒子を含む、先に挙げたマトリクス材料を含む被膜を備える。

したがって、１態様は超音波検出用の被膜を備えた医療機器の調製方法であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が１０から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にあり、
医療機器を提供する段階と、
超音波で見ることができる微粒子で前記機器を被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が１０から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、被覆する段階と、を含む、方法を提供する。

好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子が１０から４５μｍの間の直径を有する。

また、超音波検出用の被膜を備えた医療機器の調製方法であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にあり、
医療機器を提供する段階と、
超音波で見ることができる微粒子で前記機器を被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、被覆する段階と、を含む、方法が提供される。１つの好ましい実施形態では、前記機器は、超音波で見ることができる微粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の微粒子の直径が２２から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が６０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある。

好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記 微粒子が２２から４５μｍの間の直径を有する。

１実施形態では、少なくとも６０％の個々の粒子の直径は、１０から４５μｍの間にランダムに分布する。別の実施形態では、少なくとも６０％の個々の粒子の直径が２２から４５μｍの間にランダムに分布する。より高比率のより狭い小範囲の間の直径を有する粒子の混合物を使用することも可能である。例えば、１つの好ましい実施形態は、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から２７μｍの間にある、本発明による医療機器を提供する。この場合、１５０から４５０粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が医療機器の最適な可視性を提供するため、好ましい。さらに好ましくは、最適な可視性のために、前記粒子密度は１５０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある。

したがって、１実施形態は、超音波検出用の被膜を備えた医療機器の調製方法であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の微粒子の直径が２２から２７μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が１５０から４５０粒子／ｍｍ^２、好ましくは１５０から３００粒子／ｍｍ^２の間にあり、
医療機器を提供する段階と、
超音波で見ることができる微粒子で前記機器を被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から２７μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が１５０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、被覆する段階と、を含む、方法を提供する。

好ましくは、前記医療機器の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記 微粒子は２２から２７μｍの間の直径を有する。

更に別の実施形態では、医療機器は、超音波粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２７から３２μｍの間にある。この場合、２７から３２μｍの間の粒子寸法および７０から４５０粒子／ｍｍ^２の密度の組み合わせが体内での機器の可視性を向上させるため、７０から４５０粒子／ｍｍ^２の粒子密度が特に好ましい。さらに好ましくは、最適な可視性のために、前記粒子密度は、８０から３００粒子／ｍｍ^２の間である。

したがって、超音波検出用の被膜を備えた医療機器の調製方法であって、前記被膜が、 超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２７から３２μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間、好ましくは８０から３００粒子／ｍｍ^２の間にあり、
医療機器を提供する段階と、
超音波で見ることができる微粒子で前記機器を被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２７から３２μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間、好ましくは８０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある、被覆する段階と、を含む、方法がさらに提供される。好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子は、２７から３２μｍの間の直径を有する。

さらに別の実施形態では、医療機器は、超音波粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３２から３８μｍの間にある。この場合、３２から３８μｍの間の粒子寸法および４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間の密度の組み合わせが体内の医療機器の可視性を向上させるため、４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が特に好ましい。したがって、超音波検出用の被膜を備えた医療機器の調製方法であって、前記被膜が、超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３２から３８μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間にあり、
医療機器を提供する段階と、
超音波で見ることができる微粒子で前記機器を被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３２から３８μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間にある、被覆する段階と、を含む、方法がさらに提供される。好ましくは、前記医療機器上の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記微粒子が３２から３８μｍの間の直径を有する。

更に別の実施形態では、医療機器は、超音波粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３８から４５μｍの間にある。この場合、３８から４５μｍの間の粒子寸法および４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間の密度の組み合わせが医療機器の可視性をさらに向上させるため、４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間の粒子密度が特に好ましい。

したがって、超音波検出用の被膜を備えた医療機器の調製方法であって、前記被膜が、 超音波で見ることができる微粒子を含み、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間にあり、
医療機器を提供する段階と、
超音波で見ることができる微粒子で前記機器を被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間にある、被覆する段階と、を含む、方法がさらに提供される。

好ましくは、前記医療機器の少なくとも６５％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の前記 微粒子が３８から４５μｍの間の直径を有する。

以下の実施例を用いて本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を単に明確にするためのものである。

さまざまなミクロスフェアの寸法での、表面上のミクロスフェア密度に対するＣＮＲ（コントラスト・ノイズ比）のプロットを示す。 ２２から２７μｍの間の直径を有するミクロスフェアで、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲのプロットを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともに示す。 ２７から３２μｍの間の直径を有するミクロスフェアで、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲのプロットを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともに示す。 ３２から３８μｍの間の直径を有するミクロスフェアで、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲのプロットを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともに示す。 ３８から４５μｍの間の直径を有するミクロスフェアで、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲのプロットを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともに示す。 ４５から５３μｍの間の直径を有するミクロスフェアで、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲのプロットを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともに示す。 ３８から４５μｍの範囲の直径を有する固体ガラスミクロスフェアで被覆されたガラスおよびプラスチック表面のＣＮＲ値を示す。 固体ガラス微粒子および中空ガラス微粒子で被覆されたガラススライドのＣＮＲ値を示す。 表面上のミクロスフェア密度の影響を示す。医療機器の表面上の微粒子密度が２５０粒子／ｍｍ^２未満の場合により高密度の場合よりも良好な超音波画像が提供される。左側の画像：中空ガラスミクロスフェア、表面密度＝約１３０粒子／ｍｍ^２、左側の画像：中空ガラスミクロスフェア、表面密度＝約１８０粒子／ｍｍ^２、左側の画像：中空ガラスミクロスフェア、表面密度＝約２５０粒子／ｍｍ^２、各画像の左部分は管を有さない鶏の胸からなるブランクを示し、各画像の右部分は、被覆された管を有する鶏の胸での結果を示す。 さまざまな濃度のミクロスフェア（寸法範囲３８〜４５μｍ）を含むＳｏｎｏ−Ｃｏａｔのマーカーバンド（幅１ｃｍ）が適用されたガラススライドのファントムゲルにおいて撮影された超音波画像を示す。 ２７から３２μｍの間の直径を有するミクロスフェアで被覆されたガラスおよびプラスチック表面上のミクロスフェア密度に対してプロットされたＵＳ推定誤差を示す。

［実施例１］
１０から２２μｍ、２２から２７μｍ、２７から３２μｍ、３２から３８μｍ、３８から４５μｍ、および４５から５３μｍの範囲にわたる直径を有し、全て２．５ｇ／ｍＬの密度を有する市販の固体ガラスミクロスフェア（Ｃｏｓｐｈｅｒｉｃ社製）をポリウレタンコーティングマトリクスを通して混合した。さまざまな量のミクロスフェアを加えて、コーティングマトリクス中に０．５から７５．０ｖｏｌ．％のミクロスフェアを含有する混合物を調製した。続いて、フィルムアプリケータを使用して、基板としてのガラスおよびＰＥＢＡＸ ６２３３スライドの両方の上に、３０または６０μｍ厚のコーティングフィルムを延伸した。ミクロスフェアの密度は２から１８３１粒子／ｍｍ^２まで変化すると決定された。

被覆された基板は、３３ｍｍのリニアアレイプローブを使用し、６ＭＨｚの輝度モード（Ｂモード）で超音波によって測定した。媒体として作用する市販の超音波ファントム内に約４５度の角度で基板を配置した。
記録された画像から、被覆物の平均画素強度および標準偏差を周囲媒体に対して得られた値と比較することによって、以下に従ってコントラスト・ノイズ比（ＣＮＲ）を決定した。

ここで、
Ｐ_ＲＯＩ＝対象領域の平均画素強度
Ｐ_{ｍｅｄｉｕｍ}＝媒体の平均画素強度
σ_ＲＯＩ＝対象領域の標準偏差
σ_{ｍｅｄｉｕｍ}＝媒体の標準偏差

決定されたＣＮＲをミクロスフェア密度（粒子／ｍｍ^２）に対してプロットした（図１）。図１からわかるように、ＣＮＲは、表面上のミクロスフェアの量の増加にともなって約３．５の値に達する。１０から２２μｍの範囲のミクロスフェアでは、最大到達可能なＣＮＲは約２．５であった。全表面がガラスミクロスフェアで覆われているため、より高いＣＮＲ値を得ることはできなかった。ミクロスフェアの第２の層を上に追加してもＣＮＲの増加にはつながらなかった。したがって、２２から４５μｍの間の直径を有する粒子がより好ましい。

［実施例２］
１０から２２μｍ、２２から２７μｍ、２７から３２μｍ、３２から３８μｍ、３８から４５μｍ、および４５から５３μｍの範囲にわたる直径を有し、全て２．５ｇ／ｍＬの密度を有する市販の固体ガラスミクロスフェア（Ｃｏｓｐｈｅｒｉｃ社製）をポリウレタンコーティングマトリクスを通して混合した。さまざまな量のミクロスフェアを加えて、コーティングマトリクス中に１．０から７５．０ｖｏｌ．％のミクロスフェアを含有する混合物を調製した。続いて、フィルムアプリケータを使用して、ガラススライドの上に、３０または６０μｍ厚の被膜のマーカーバンドを延伸した。被覆しなくてよい領域をマスクすることによって、これらのマーカーバンドを適用した。マーカーバンドの幅を測定した。

被覆された基板は、３３ｍｍのリニアアレイプローブを使用し、６ＭＨｚの輝度モード（Ｂモード）で超音波によって測定した。媒体として作用する市販の超音波ファントム内に約４５度の角度で基板を配置した。
記録された画像から、超音波の下で見ることができるとしてマーカーバンドの幅を決定した。超音波の下でのマーカーバンドの幅の過小評価および過大評価は、以下のように表される：

ここで、
Ｌ_ＵＳ＝マーカーバンド由来の超音波信号の幅
Ｌ_{ａｃｔｕａｌ}＝マーカーバンドの実際の幅

原則として、１０％未満のＵＳ推定誤差は、許容されると考えられる。好ましくは、前記ＵＳ推定誤差は、０から約５％の間である。

図２では、２２から２７μｍの間の直径を有するミクロスフェアに対して、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともにプロットする。図２からわかるように、これらのミクロスフェアに対する最適な範囲は、１５０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある。表面上のミクロスフェアがより少ないと、マーカーバンドの幅の過小評価につながり、上限を超えると幅の過大評価が起こる。これらのミクロスフェアに対する最適な範囲は、１５０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある。
このやり方で、各寸法範囲に対する最適なミクロスフェア密度が確立された。

図３では、２７から３２μｍの間の直径を有するミクロスフェアに対して、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともにプロットする。図３からわかるように、これらのミクロスフェアに対する最適な範囲は、７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある。表面上のミクロスフェアがより少ないと、マーカーバンドの幅の過小評価につながり、上限を超えると幅の過大評価が起こる。これらのミクロスフェアに対する特に最適な範囲は、８０から３００粒子／ｍｍ^２の間にある。

図４では、３２から３８μｍの間の直径を有するミクロスフェアに対して、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともにプロットする。図４からわかるように、これらのミクロスフェアに対する最適な範囲は、４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間にある。表面上のミクロスフェアがより少ないと、マーカーバンドの幅の過小評価につながり、上限を超えると幅の過大評価が起こる。

図５では、３８から４５μｍの間の直径を有するミクロスフェアに対して、ミクロスフェア密度に対するＣＮＲを、二次ｙ軸上のＵＳ推定誤差とともにプロットする。図５からわかるように、これらのミクロスフェアに対する最適な範囲は、４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間にある。表面上のミクロスフェアがより少ないと、マーカーバンドの幅の過小評価につながり、上限を超えると幅の過大評価が起こる。

一方で、４５から５３μｍの間の直径を有するミクロスフェアに対しては、マーカーバンドの幅の過大評価が粒子密度の全範囲にわたって現れるため、最適な粒子密度は見つからなかった（図６）。

［実施例３］
３８から４５μｍの範囲にわたる直径を有し、２．５ｇ／ｍＬの密度を有する固体ガラスミクロスフェアをポリウレタンコーティングマトリクスを通して混合した。続いて、さまざまな密度で、これらの粒子でガラススライドおよびプラスチック（ＰＥＢＡＸ ６２３３）を被覆した。被覆された基板は、３３ｍｍのリニアアレイプローブを使用し、６ＭＨｚの輝度モード（Ｂモード）で超音波によって測定した。媒体として作用する市販の超音波ファントム内に約４５度の角度で基板を配置した。記録された画像から、実施例１に記載した方法と同じやり方でコントラスト・ノイズ比（ＣＮＲ）を決定し、決定されたＣＮＲをミクロスフェア濃度に対してプロットした（図７）。

図７からわかるように、同じ量の粒子で被覆されたガラスおよびプラスチックのＣＮＲ値は同等である。これにより、使用される基板の材料はＣＮＲに著しい影響を与えないことが実証される。

［実施例４］
先に記載された２２から２７μｍの範囲にわたる直径を有する固体ガラスミクロスフェア、および中空２５から２７μｍの範囲にわたる直径、０．１４ｇ／ｍＬおよび０．４６ｇ／ｍＬの密度を有するガラスミクロスフェアで実施例１を繰り返した。さまざまな密度で、これらの粒子でガラススライドを被覆した。被覆された基板は、３３ｍｍのリニアアレイプローブを使用し、６ＭＨｚの輝度モード（Ｂモード）で超音波によって測定した。媒体として作用する市販の超音波ファントム内に約４５度の角度で基板を配置した。記録された画像から、実施例１に記載した方法と同じやり方でコントラスト・ノイズ比（ＣＮＲ）を決定し、決定されたＣＮＲをミクロスフェア濃度に対してプロットした（図８）。

図８からわかるように、固体粒子および中空粒子のＣＮＲ値は同等であり、これは、固体粒子および中空粒子の両方が本発明による医療機器の可視性を向上させるために適していることを意味する。

［実施例５］
３８から４５μｍの間の直径および０．４６ｇ／ｍＬの密度を有する市販の空気充填ガラスミクロスフェア（Ｃｏｓｐｈｅｒｉｃ社製）を、Ｌａｂｏ Ｇｒｏｅｐ（Ｔｉｌｂｕｒｇ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から販売されているコーティングマトリクスＬａｂｏ ｃｏａｔを通して混合した。さまざまな量のミクロスフェアを添加して、コーティングマトリクス中に２．０、３．０、および４．０重量％のミクロスフェアを含有する混合物を調製した。被膜は、浸漬被覆によってポリウレタン管上に適用し、それぞれ約１３０粒子／ｍｍ^２（図９の左の画像）、約１８０粒子／ｍｍ^２（図９の中央の画像）、および約２５０粒子／ｍｍ^２（図９の右の画像）のミクロスフェア密度で、ミクロスフェアで被覆された管が得られた。

被覆された管は、画像を記録する媒体として鶏の胸で超音波によって試験した。
超音波でそれぞれの管を試験すると、表面上の微粒子の量が多くなると、管の表面は粗くなり始め、量が減少すると表面は滑らかであった（図９参照）。量がより少ないと、可視性（画像の鮮明度）が向上する。

［実施例６］
実施例１において記載された３８から４５μｍの範囲にわたる直径を有する固体ガラスミクロスフェアをポリウレタンコーティングマトリクスを通して混合した。さまざまな量のミクロスフェアを加えて、コーティングマトリクス中に１．０から７５．０ｖｏｌ．％のミクロスフェアを含有する混合物を調製した。続いて、フィルムアプリケータを使用して、ガラススライド上に、３０または６０μｍ厚の被膜のマーカーバンドを延伸した。被覆しなくてよい領域をマスクすることによって、これらのマーカーバンドを適用した。マーカーバンドの幅を測定した。

被覆された基板は、３３ｍｍのリニアアレイプローブを使用し、６ＭＨｚの輝度モード（Ｂモード）で超音波によって測定した。媒体として作用する市販の超音波ファントム内に約４５度の角度で基板を配置した。
図１０は、３８粒子／ｍｍ^２、１２５粒子／ｍｍ^２、および３４６粒子／ｍｍ^２の濃度でミクロスフェア（３８〜４５μｍの寸法範囲）を含有するＳｏｎｏ−Ｃｏａｔのマーカーバンド（幅１ｃｍ）が適用されたガラススライドのファントムゲルにおいて撮影された超音波画像を示す。本発明による４５〜１５０粒子／ｍｍ^２の密度範囲内である中央の画像が、マーカーバンドの幅の正確な測定と組み合わせて最良の可視性を提供することが明らかである。下の画像（３４６粒子／ｍｍ^２の密度）はより不明瞭であり、マーカーバンド幅の過大評価が起こり、上の画像もまた不明瞭であり、点線として現れ、マーカーバンドの幅の過小評価が起こる。

［実施例７］
実施例２と同種の実験を繰り返した。同種の２７〜３２μｍのミクロスフェアを使用した。これらのミクロスフェアをガラススライドおよびプラスチック（ＰＥＢＡＸ）表面上に被覆した。図１１に、ミクロスフェア密度に対するＵＳ推定誤差をプロットした。図１１から、最適なミクロスフェア密度範囲は、被覆したガラスおよび被覆したプラスチック表面の両方で同一であることが明らかである。図３と同様に、これらのミクロスフェアの最適な範囲は７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある。したがって、可視性は、表面自体ではなく、被膜の散乱効果に依存する。

Claims (12)

1. 超音波検出用の被膜を備えた医療機器であって、前記被膜が超音波で見ることができる微粒子を含み、前記微粒子が固体であり、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が１０から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、医療機器。
2. 前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、請求項１に記載の医療機器。
3. 前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から２７μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が１５０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、請求項１または２に記載の医療機器。
4. 前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２７から３２μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が７０から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、請求項１または２に記載の医療機器。
5. 前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３２から３８μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から２２５粒子／ｍｍ^２の間にある、請求項１または２に記載の医療機器。
6. 前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が３８から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から１５０粒子／ｍｍ^２の間にある、請求項１または２に記載の医療機器。
7. 前記微粒子が、ポリマー、セラミック、ガラス、ケイ酸塩、有機材料、金属、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された材料からできている、請求項１から６のいずれか一項に記載の医療機器。
8. 前記微粒子がガラスまたはケイ酸塩を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医療機器。
9. 前記被膜がポリマーの群から選択されたマトリクス材料を含み、好ましくは前記ポリマーが、ポリエーテルスルホン；ポリイソシアネート；ポリウレタン；ポリテトラフルオロエチレン；ブチルアクリレートとのコポリマーなどのＮビニルピロリドンのポリマーまたはコポリマー；ポリ４ビニルピリジン；ポリＮイソプロピルアクリルアミドなどのポリアクリルアミド；ポリアミドアミン；ポリエチレンイミン；ポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド）またはポリ（エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）などのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのポリマーまたはブロックコポリマー；ポリ（スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン）またはポリ（ヒドロキシスチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−ヒドロキシスチレン）などのスチレンのブロックコポリマー；ポリジアルキルシロキサン；多糖；ポリスチレン、ポリアクリレート；ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリブタジエンなどのポリアルカン；ポリエーテルケトンまたはポリエーテルエーテルケトンなどのポリエーテルケトン；ポリエチレンテレフタレート、ポリグリコリド、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル；ナイロン６６、ナイロン６、ポリフタルアミド、およびポリアラミドなどのポリアミド；ポリメチルメタクリレートおよびポリ２ヒドロキシエチルメタクリレートなどのポリアルキルメタクリレート；およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはポリエーテルスルホン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医療機器。
10. 前記医療機器が、カテーテル、針、ステント、カニューレ、気管切開刀、内視鏡、拡張器、管、導入器、マーカー、スタイレット、スネア、血管形成装置、位置合わせマーカー、トロカール、および鉗子からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医療機器。
11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の医療機器を調製する方法であって、
    医療機器を提供する段階と、
    前記医療機器を超音波で見ることができる微粒子で被覆する段階であって、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が１０から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、段階と、
    を含む方法。
12. 前記医療機器が超音波で見ることができる微粒子で被覆され、前記医療機器上の少なくとも６０％の前記微粒子の直径が２２から４５μｍの間にあり、前記医療機器の表面上の前記微粒子の密度が４５から４５０粒子／ｍｍ^２の間にある、請求項１１に記載の方法。