JP7376018B2 - 内皮特異的核酸調節エレメントならびにその方法および使用 - Google Patents
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Description
路における補因子であるFVIIIの欠損は、血友病Aをもたらす。FVIII欠損イヌと血友病Aの患者の両方での肝臓移植は、これらの障害を治す。肝臓はFVIII産生の主要部位であることが知られているが、FVIII分泌の調節にとっては他の器官もおそらくは重要である。最近の研究で、肺内皮細胞がFVIIIを合成できることが示されている。肺、心臓、腸、および皮膚由来の微小血管内皮細胞ならびに肺動脈由来の内皮細胞はFVIIIを構成的に分泌し、そしてホルボールミリステートアセテートおよびエピネフリンでの処置後にFVIIIを放出した。対照的に、大動脈、臍動脈および臍静脈由来の内皮細胞は、おそらくはFVIII合成が欠如しているために、FVIIIを構成的に分泌しなかったか、またはアゴニストでの処置後にFVIIIを放出しなかった。したがって、ある特定の血管床由来の肝外内皮細胞は、慢性および急性状態におけるFVIII分泌を調節する潜在力を有する重要なFVIII産生および保存部位であるようである(Shahani et al. Blood. 2010 Jun 10;115(23):4902-9)。加えて、LSECはまた、Notch経路を介して免疫抑制性IL-10産生Th1細胞を誘導することが報告され(Neumann et al. Eur J Immunol. 2015 Jul;45(7):2008-16)、重要な免疫調節的役割が示唆される。したがって、LSEC機能障害は、複数の肝臓障害における重大な事象とみなされている。将来の研究は、肝臓血流力学の調節において、肝臓代謝および血液クリアランスにおいて、肝臓構造の維持において、様々な肝臓疾患の病因において、そして肝臓の老化過程においてのLSECの役割をより完全に開示する可能性がある(De Leeuw et al. J Electron Microsc Tech. 1990 Mar;14(3):218-36)。
の基本的なステップでもあり、がんの治療における血管新生または脈管形成阻害剤の使用を正当化する。反対に、血管新生および脈管形成を促進することは、ある特定の器官または組織への血液供給の減少に関連する虚血の治療に役立つ可能性がある。その結果、血管新生および/または脈管形成を促進または阻害する内皮細胞への遺伝子の送達は、それぞれ心血管疾患およびがんの治療の新しい展望を開く。これには、VEGF、PLGF、FGF、sFLT1、これらの因子およびそれらの同族受容体、サイトカイン、ケモカインなどに対する抗体を含む過剰な治療遺伝子が含まれる。
したがって、本発明は以下の態様を提供する:
伴ウイルス(AAV)ベクター、またはアデノウイルスベクター(AV)である、態様12に記載のベクター。前記態様の具体例において、ベクターは、自己不活性化または非自己不活性化レンチウイルスベクター、好ましくは自己不活性化レンチウイルスベクターである。
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-CDH5-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-CDH5-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
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例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-ENG-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-ENG-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-ENG-EC-CRE1c-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-HHIP-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-HHIP-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-HYAL2-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-HYAL2-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-HYAL2-EC-CRE1c-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-ICAM2-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-ICAM2
-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-ICAM2-EC-CRE1c-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-IFI27-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-IFI27-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-PECAM1-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-TIE1-EC-CRE1a-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-TIE1-EC-CRE1b-ICAM2-TG、
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-VWF-EC-CRE1a-ICAM2-TG、または
例えば、TGが態様10で特定されるもののいずれか1つである、pCDH-VWF-EC-CRE1b-ICAM2-TG。
・態様4~11のいずれか1つに記載の核酸発現カセット、または態様12~14のいずれか1つに記載のベクターであって、態様1~3のいずれか1つに記載の核酸調節エレメントを含むものを、前記細胞に導入すること、
を含む、前記方法。
・態様4~11のいずれか1つに記載の核酸発現カセット、または態様12~14のいずれか1つに記載のベクターであって、態様1~3のいずれか1つに記載の核酸調節エレメントを含むものを、前記細胞に導入し、そして
・前記細胞において前記導入遺伝子産物を発現すること
を含む、前記方法。
本明細書中で用いられる場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上明確に指示がない限り、単数および複数両方の指示対象を含む。
含まれ、そして異なる実施形態を形成することを意味する。例えば、添付の特許請求の範囲において、請求された実施形態のいずれも任意の組み合わせで使用することができる。
Molecular Biology”(Ausubel et al.,1987)をはじめとする周知のテキストが参照される。
を指す。ヌクレオチド単位は、通常、ヘテロ環式塩基、糖基、および少なくとも1つ、例えば1、2、または3個の、改変もしくは置換されたホスフェート基を含むホスフェート基を含む。ヘテロ環式塩基は、とりわけプリンおよびピリミジン塩基、例えば天然に存在する核酸中に存在するアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)およびウラシル(U)、他の天然に存在する塩基(例えば、キサンチン、イノシン、ヒポキサンチン)ならびに化学的もしくは生化学的に改変された(例えば、メチル化された)、非天然もしくは誘導体化された塩基を含み得る。糖基は、とりわけペントース(ペントフラノース)基、例えば好ましくは天然に存在する核酸に共通するリボースおよび/または2-デオキシリボース、またはアラビノース、2-デオキシアラビノース、トレオースもしくはヘキソース糖基、ならびに改変もしくは置換された糖基を含み得る。本明細書中で意図する核酸は、天然に存在するヌクレオチド、改変ヌクレオチドまたはそれらの混合物を含み得る。改変ヌクレオチドは、改変ヘテロ環式塩基、改変糖部分、改変ホスフェート基またはそれらの組み合わせを含み得る。ホスフェート基または糖の改変を導入して、安定性、酵素分解に対する耐性、またはいくつかの他の有用な特性を改善することができる。「核酸」という用語は、さらに好ましくは、DNA、RNAおよび、特にhnRNA、pre-mRNA、mRNA、cDNA、ゲノムDNA、増幅産物、オリゴヌクレオチド、および合成(例えば、化学的に合成された)DNA、RNAまたはDNA/RNAハイブリッドを含むDNA/RNAハイブリッド分子を包含する。核酸は、天然に存在するものであり得、例えば、自然界に存在し得るかもしくは自然界から単離することができる;あるいは天然に存在しない可能性があり、例えば、組換え型であり得、すなわち組換えDNA技術によって産生することができる、および/または部分的もしくは全体的に、化学的もしくは生化学的に合成することができる。「核酸」は、二本鎖、部分的二本鎖、または一本鎖であり得る。一本鎖である場合、核酸はセンス鎖またはアンチセンス鎖であり得る。加えて、核酸は環状または直鎖状であり得る。
ガンマ、MafF1、JunD、AP2アルファ、FOXA2、HMGN3、ZBTB33、P300、Nkx2-2、Nkx2-5、SRF、YY1、HTF、CHX10、HNF1、OCT、Ncx、AP-2rep、Lmo2複合体、SOX5、GATA-1、CDP CR1、Cart-1、NFIV、RXRA、SREBP1、MYBL2、HNF4G、HNF4A、HEY1、ZEB1、PHF8、CHD1、PU-1、RSRFC4、MEF-2、および/またはLyf-1等またはそれらの結合部位が挙げられる。本明細書中に記載される核酸調節エレメントは、前記TFBSのいずれか1つ以上、またはそれらの組み合わせを含み得る。転写因子結合部位は、Transfac(登録商標)などのデータベースで見出すことができる。
他の実施形態において、本明細書中で開示される核酸調節エレメントは、TIE1調節エレメント、すなわち、インビボでTIE1遺伝子(イムノグロブリン様およびEGF様ドメイン1遺伝子を有するチロシンキナーゼ)の発現を制御する調節エレメント、例えば、配列番号25または26の1つもしくはそれ以上を含む調節エレメント、またはその機能的フラグメントからの配列を含む。他の実施形態において、本明細書中で開示される核酸調節エレメントは、VWF調節エレメント、すなわち、インビボでVWF遺伝子(フォン・ヴィルブランド因子遺伝子)の発現を制御する調節エレメント、例えば、配列番号27もしくは28のいずれか1つもしくはそれ以上を含む調節エレメント、またはその機能的フラグメントからの配列を含む。他の実施形態において、本明細書中で開示される核酸調節エレメントは、配列番号29~33のいずれか1つ以上を含む配列、またはその機能的フラグメントを含む。
Local Alignment Search Tool(BLAST)、例えばTatusovaおよびMadden 1999(FEMS Microbiol Lett 174: 247-250)によって記載された「Blast2配列」アルゴリズムを用いて実施することができる。典型的には、配列同一性のパーセンテージは、配列の全長にわたって算出される。本明細書中で使用する場合、「実質的に同一」という用語は、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、例えば95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を意味する。
隣接する内皮細胞間で異なる。そのような内皮細胞の非限定的例は:肝臓類洞内皮細胞(LSEC)、例えば肺、心臓、腸、皮膚、網膜由来の(微細)血管内皮細胞、動脈内皮細胞、例えば肺動脈、大動脈、臍動脈および臍静脈由来の内皮細胞、ある特定の血管床由来の肝外内皮細胞、血液脳関門EC、骨髄EC、および高内皮細静脈細胞(HEV)である。
、例えば2、3、4またはそれ以上のコピーを含む。
ントは、最長で1500ヌクレオチド、1000ヌクレオチド、900ヌクレオチド、800ヌクレオチド、700ヌクレオチド、好ましくは610ヌクレオチド、例えば550ヌクレオチド、500ヌクレオチド、450ヌクレオチド、400ヌクレオチド、350ヌクレオチド、または300ヌクレオチドの長さを有する)。
されるように、作動可能に連結されているとは、機能活性を意味し、必ずしも自然の位置的結合に関連するとは限らない。実際、核酸発現カセットで用いられる場合、調節エレメントは、典型的にはプロモータのすぐ上流にあり得る(これは一般的な場合であるが、核酸発現カセット内の位置の限定または排除とは決して解釈されるべきではない)が、これはインビボの場合である必要はない。例えば、その転写に影響を及ぼす遺伝子の下流に天然に存在する調節エレメント配列は、プロモータの上流に位置する場合、同様に機能することができる。したがって、特定の実施形態によると、調節エレメントの調節または増強効果は、位置に依存する。
非限定的に例示される内皮細胞特異的プロモータは、下記表1に示す遺伝子のプロモータである。
れる細胞における特定のポリペプチドの量を制御(例えば、低下)させることも可能である。これらのRNA分子には、RNA干渉(shRNA、RNAi)、micro-RNA調節(miR)(特定の遺伝子の発現を制御するために使用できる)、触媒RNA、アンチセンスRNA、RNAアプタマー、ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9または類似のDNAもしくはRNAカッターなどによってそれらの機能を発揮する分子が含まれるが、これらに限定されるものではない。
泌されたタンパク質もしくはウイルスタンパク質、低分子干渉RNA、ガイドRNA、エンドヌクレアーゼ、およびCas9に対する抗体、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、血漿因子などが挙げられる。治療用タンパク質は構造タンパク質であってもよい。構造タンパク質、特に治療用構造タンパク質の非限定的例としては、血管弛緩および血管収縮、アテローム性動脈硬化症を調節するタンパク質が挙げられる。好ましい実施形態において、導入遺伝子は一酸化窒素合成酵素(NOS)を含む。
、ただし必然的ではないが、複製に必須なウイルス遺伝子はウイルスベクターから排除されているので、ウイルスベクターは所定の細胞において増殖する能力を失っているため複製欠損である。しかしながら、いくつかのウイルスベクターは、所定の細胞、例えばがん細胞において特異的に複製するためにも適合させることができ、典型的には(がん)細胞特異的(腫瘍)溶解を引き起こすために用いられる。ビロソームは、ウイルスエレメントおよび非ウイルスエレメントの両方を含むベクターの非限定的例であり、特にそれらはリポソームを不活化HIVまたはインフルエンザウイルスと組み合わせる(Yamada et al.,2003)。別の例は、カチオン性脂質と混合されたウイルスベクターを包含する。
Methods.2010 Nov;7(11):929-35)。
2006 Apr;13(4):683-93;Munch et al.,Nat Commun.2015 Feb 10;6:6246;Buchholz et al.,Trends Biotechnol.2015 Dec;33(12):777-90;White et al.Circulation.2004 Feb 3;109(4):513-9.)。
化症を調節するタンパク質を含む、治療用構造タンパク質の非限定的例。好ましい実施形態において、導入遺伝子は一酸化窒素合成酵素(NOS)を含む。
トとしては、例えば、限定されるものではないが、サポニン、水酸化アルミニウムなどの鉱物ゲル、リゾレシチン、プルロニック(登録商標)ポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油または炭化水素エマルジョン、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、コリネバクテリウム・パルバム、および合成アジュバントQS-21などの表面活性物質が挙げられる。場合によって、ワクチンは1つもしくはそれ以上の免疫賦活性分子をさらに含んでもよい。免疫賦活性分子の非限定的例としては、免疫賦活性、免疫増強活性、および炎症促進活性を有する様々なサイトカイン、リンホカインおよびケモカイン、例えばインターロイキン(例えば、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-12、IL-13);成長因子(例えば、顆粒球-マクロファージ(GM)-コロニー刺激因子(CSF));および他の免疫賦活性分子、例えばマクロファージ炎症性因子、Flt3リガンド、B7.1;B7.2などが挙げられる。
・対象中に、特に前記対象の内皮細胞または組織中に、本明細書中で記載する核酸発現カセット、ベクターまたは医薬組成物であって、プロモータおよび導入遺伝子に作動可能に連結された、配列番号1~33のいずれか1つによる核酸調節エレメントを含む、前記核酸発現カセット、ベクターまたは医薬組成物を導入し;そして
・対象において、特に前記対象の内皮組織または細胞において治療有効量の導入遺伝子産物を発現することを含む方法も本明細書中で開示する。
明細書中で開示する。
・対象において、特に対象の内皮組織または細胞において、本明細書中で記載する核酸発現カセット、ベクターまたは医薬組成物であって、プロモータおよび導入遺伝子に作動可能に連結された、配列番号1~33のいずれか1つによる核酸調節エレメントを含む前記核酸発現カセット、ベクターまたは医薬組成物を導入し;そして
・対象において、特に前記対象の内皮細胞または組織において導入遺伝子産物の免疫学上有効な量を発現させることを含む方法も開示する。
日、そして場合によっては300日以上持続することが想定される。遺伝子産物(例えば、ポリペプチド)の発現は、例えば抗体に基づくアッセイ、例えばウェスタンブロットまたはELISAアッセイによって、例えば遺伝子産物の治療的発現が達成されるか否かを評価するための任意の当該技術分野で認められている手段によって測定することができる。遺伝子産物の発現はまた、遺伝子産物の酵素活性または生物学的活性を検出するバイオアッセイで測定することができる。
・本明細書中で開示する核酸発現カセットまたはベクターであって、プロモータおよび導入遺伝子に作動可能に連結された配列番号1~33のいずれか1つによる核酸調節エレメントを含む前記核酸発現カセットまたは前記ベクターを用いて形質移入するかまたは形質導入し;そして
・前記細胞において導入遺伝子産物を発現すること
を含む方法を本明細書中でさらに開示する。
高度に発現された内皮細胞遺伝子を同定するために、いくつかのステップに従った。まず、内皮細胞において高度に発現される遺伝子のリストを、内皮に限定される遺伝子として同定された104の遺伝子を示すBhasin et al.,2010の刊行物(Genomics 2010、11:342)から入手した。続いて、内皮限定遺伝子の発現の特異性および頑強性を遺伝子発現分析の参考データベース(RefExA)に基づいて、6種類の内皮細胞(すなわち、LSEC:肝臓類洞内皮細胞、HCAEC:冠状動脈
内皮細胞、HMVEC:皮膚微小血管内皮細胞、HUVEC:ヒト臍帯静脈内皮細胞、IEn:腸骨動脈内皮細胞、RE:網膜内皮細胞)のものと比較した。高度に発現され、これらの典型的な内皮細胞タイプ間で特異的な11の遺伝子(表1)をこの内皮限定遺伝子リストから同定した。その結果、これらの11の遺伝子を次に、内皮特異的シス-調節エレメント(CRE:表2)を設計するために使用した。
潜在的な内皮細胞特異的CREを検証するために、我々はまず頑強な内皮特異的プロモータを検証した。選択された内皮細胞特異的CREをこのプロモータの上流にクローニングした。我々は、ヒトCDH5プロモータ(1,303bp)およびヒトEDN1プロモータ(455bp)などのいくつかのヒト内皮特異的プロモータを同定した(CDH5の配列はGenecopoeia(http://www.genecopoeia.com)から取得し、EDN1ミニプロモータについては、CREをUCSCから選択するのと同じコンセプトを用いてプロモータ配列を選択した)。加えて、我々はまた、ENGプロモータ(888bp)、FLT1プロモータ(1,037bp)、およびICAM2プロモータ(399bp)などのいくつかの市販されている内皮プロモータ(Invivogen、USA)も特定した。これらのプロモータの配列を表4に提示する。内皮特異的プロモータをFVIIIまたはGFPレポーター遺伝子の上流のレンチウイルスベクタープラスミドにクローニングした(図2)。
9つの異なるレンチウイルス構築物を、従来型クローニングにより生成した(以下のように表示する:
1)pLVX-CMV-GFP(配列番号40)、
2)pLVX-CMV-FVIII(配列番号41)、
3)pLVX-hEDN1mini-FVIII(配列番号42)、
4)pLVX-hEDN1mini-Kozak-FVIII(配列番号43)、
5)pLVX-hICAM2-FVIII(配列番号44)、
6)pLVX-hICAM2-Kozak-FVIII(配列番号45)
7)pLVX-hICAM2-Kozak-Luc2(配列番号46)
8)pLVX-EC-CRE-h(uman)ICAM2-Kozak-Luc2(配列番号47)
9)pLVX-EC-CRE-h(uman)ICAM2-Kozak-FVIII(配列番号48)。pLVXはまた、pCDH骨格または別の(lenti)ウイルス骨格でもあり得る。
ゲノムワイドのコンピュータ解析によって同定された異なるEC-CREが、EC特異的ヒトICAM2プロモータとカップリングした場合に増強したFVIII発現をもたらすか否かを検証するために、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を対応するレンチウイルスベクター構築物で、インビトロで形質移入した:EC-CREを用いたpCDH-EC-CRE-ICAM2-FVIIIは、図5に記載する代表的な調節エレメントであり、これをpCDHレンチウイルス自己不活性化骨格においてヒトFVIII遺伝子を駆動するICAM2プロモータの上流にクローニングした。図8は、HYAL2-EC-CRE
1a(図8A-配列番号50)、HYAL2-EC-CRE1b(図8D-配列番号51)およびIFI27-EC-CRE1b(図8C-配列番号52)を含むそのような発現カセットの4例を示す。対照ベクター(EC-CREを含まない)を図8B(配列番号49)に図示する。同様に、当業者は発現ベクター骨格においてと同様の方法で他のEC-CREをクローニングすることができる。
次に、ゲノムワイドなコンピュータ解析によって同定されたEC-CREが、インビボにおいてマウスで増強されたFVIII発現をもたらすか否かを検証した。自己不活性化レンチウイルスベクターを使用して、EC特異的ヒトICAM2プロモータからヒトコドン使用最適化B-ドメイン欠失FVIIIを発現した。EC-CREのFVIII発現に対する影響を試験するために、HYAL2-EC-CRE1a(配列番号50)、HYAL2-EC-CRE1b(配列番号51)およびIFI27-EC-CRE1b(配列番号52)エレメントを、ヒトFVIII遺伝子を駆動するICAM2プロモータの上流にクローニングした。前記発現カセットは、それぞれ、EC-CREのHYAL2-EC-CRE1a、HYAL2-EC-CRE1bおよびIFI27-EC-CRE1bを含む。同様に、当業者は、他のEC-CREを、発現ベクター骨格においてと同様にクローニングすることができる。これらの実施例では、pCDH-ICAM2-FVIII骨格を使用する。デザインでは同じであるが、上流EC-CREのないレンチウイルスベクターを対照(配列番号49)として使用して、FVIII発現レベルを比較した。レンチウイルスベクター粒子は、レンチウイルスベクターおよびヘルパープラスミド(Cyagen、USA)を用いたHEK293パッケージング細胞の一過性の同時形質移入によって製造した。ベクター力価を測定し、1ml当たりの形質導入単位(TU/ml)で表した。レンチウイルスベクターを2日齢の新生仔CB17-SCIDマウス(Taconic)の後眼窩に注射した。ベクター調製物に80マイクロリットルの合計体積中、40マイクログラム/mlのポリブレンを追加した。1×108TUの総ベクター量を使用した。血漿を注射の5週間後に集め、ヒトFVIII特異的ELISAを使用してFVIIIを測定した。
質移入後の増加したFVIII発現と一致する(図5)。HYAL2-EC-CRE1bは、インビトロで形質移入されたHUVECにおける低レベルのFVIII発現と一致して、インビボでFVIII発現を増加させなかった(図5)。
マウスに、ICAM2-FVIII(非CRE対照-配列番号49)またはIFI27-EC-CRE1b-ICAM2-FVIII(配列番号52)発現カセットを含むレンチウイルスベクターを注射した。安楽死させた後、肝臓および脾臓を処理して、それらの各内皮集団(すなわち、肝臓類洞内皮細胞、脾臓内皮細胞)を得た。まず、GentleMACSディソシエータ(製品番号130-093-235、Miltenyi Biotec)を製造業者のプロトコルにしたがって使用して肝臓および脾臓組織から単一細胞懸濁液を得た(肝臓分離キット:製品コード:130-105-807;Miltenyi Biotec.-http://www.miltenyibiotec.com/en/products-and-services/macs-sample-preparation/sample-dissociation/tissue-dissociation-kits/liver-dissociation-kit-mouse.aspx)、脾臓(脾臓分離キット:製品コード:130-095-926;Miltenyi Biotec.-http:/www.miltenyibiotec.com/en/products-and-services/macs-sample-preparation/sample-dissociation/tissue-dissociation-kits/spleen-dissociation-kit-mouse.aspx)。
C-3’(配列番号56)を用いることによって得られる、GAPDH(グリセルアルデヒド-3-ホスフェートデヒドロゲナーゼ)mRNA発現に対して正規化した。
Claims (20)
- 配列番号22の配列、またはこの配列に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、内皮細胞特異的遺伝子発現を増強するための核酸調節エレメントであって、
最長で1000ヌクレオチドを有する、前記核酸調節エレメント。 - 最長で610ヌクレオチドを有し、さらに前記調節エレメントを含む、請求項1に記載の核酸調節エレメント。
- 配列番号22によって定義される配列の相補配列を含む、内皮細胞における遺伝子発現を増強するための核酸調節エレメントであって、
最長で1000ヌクレオチドを有する、前記核酸調節エレメント。 - 核酸発現カセット、またはベクターにおける請求項1~3のいずれか1項に記載の核酸調節エレメントの使用であって、前記核酸発現カセットまたはベクターの内皮細胞における遺伝子発現を増強するための、使用。
- プロモータに作動可能に連結された、少なくとも1つの請求項1~3のいずれか1項に記載の核酸調節エレメントを含む核酸発現カセット。
- 前記核酸調節エレメントがプロモータおよび導入遺伝子に作動可能に連結された、請求項5に記載の核酸発現カセット。
- 前記プロモータが、内皮細胞特異的プロモータ:IFI27、ICAM2、VWF、EDN1、ENG、ECSCR、CDH5、PECAM1、HHIP、TIE1およびHYAL2からなる群から選択される遺伝子のいずれか1つのプロモータである、請求項5または6に記載の核酸発現カセット。
- 前記導入遺伝子が治療用タンパク質または免疫原性タンパク質をコードする、請求項6又は7に記載の核酸発現カセット。
- 前記導入遺伝子が、分泌可能なタンパク質または構造タンパク質:肝細胞成長因子(H
GF)、凝固因子VIII(FVIII)、凝固因子VII(FVII)、凝固因子IX(FIX)、凝固因子XI(FXI)、組織因子(TF)、組織因子経路阻害剤(TFPI)、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、ADAMTS13、VEGF、PLGF、FGF、sFLT1、α1-アンチトリプシン(AAT)またはアポリポタンパク質A-I(apoA-I);マトリックスメタロプロテイナーゼ-3(MMP-3)を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ;インスリン;一酸化窒素合成酵素(NOS);抗体;成長因子;前記導入遺伝子、因子およびそれらの同族受容体に対する抗体または任意の分泌されたタンパク質もしくはウイルスタンパク質に対する抗体をコードする、請求項6~8のいずれか1項に記載の核酸発現カセット。 - 前記導入遺伝子が、低分子干渉RNA、ガイドRNA、エンドヌクレアーゼ、またはCas9タンパク質をコードする、請求項6又は7に記載の核酸発現カセット。
- ポリアデニル化シグナルをさらに含む、請求項5~10のいずれか1項に記載の核酸発現カセット。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の核酸調節エレメント、または請求項5~11のいずれか1項に記載の核酸発現カセットを含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項12に記載のベクター。
- 非ウイルスベクターである、請求項12に記載のベクター。
- 請求項5~11のいずれか1つに記載の核酸発現カセット、または請求項12~14のいずれか1つに記載のベクター、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 薬物療法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- ワクチンとして使用するため、もしくは免疫寛容誘導、ワクチン接種療法において使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 内皮細胞において導入遺伝子産物を発現するための、インビトロまたはエクスビボの方法であって:
請求項5~11のいずれか1つに記載の核酸発現カセット、または請求項12~14のいずれか1つに記載のベクターであって、請求項1~3のいずれか1つに記載の核酸調節エレメントを含むものを前記細胞に導入すること、および
前記細胞において前記導入遺伝子産物を発現すること
を含む、前記方法。 - 内皮細胞関連疾患または障害を治療するための、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 前記内皮細胞関連疾患または障害が、肝臓疾患、血友病A、フォン・ヴィルブランド病、微小血管血栓症、血栓性血小板減少性紫斑病、心血管疾患、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、アテローム硬化性疾患、脳卒中、心臓疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、慢性腎不全、腫瘍増殖、転移、静脈血栓症、虚血、腫瘍血管新生、がん、ウイルス感染性疾患、エボラ、デングおよびデング出血熱からなる群から選択される前記疾患または障害のいずれか1つなどを含む群から選択される内皮細胞機能障害である、請求項19に記載の医薬組成物。
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