JP7372993B2 - 内皮安定化及び抗炎症活性を有する非触媒基質選択的ｐ３８α特異的ＭＡＰＫ阻害剤、及びその使用方法 - Google Patents

内皮安定化及び抗炎症活性を有する非触媒基質選択的ｐ３８α特異的ＭＡＰＫ阻害剤、及びその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願
[0001] 本出願は、２０１６年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／３５３，８５６号、及び２０１７年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４６９，９１３号の優先権及び利益を主張するものである。これらの出願のそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
[0002] 本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号ＣＡ１２０２１５及びＨＬ０６９０５７の下での政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
[0003] 本発明は、一般に、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ：Mitogen-Activated Protein Kinase）タンパク質の阻害剤である化合物、より特定的に、限定はされないが、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することによって、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害する化合物、及び疾患の治療剤としてこのような化合物を使用する方法に関する。
発明の背景
[0004] ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、多くの疾患の発症に関係しているが、現在入手可能なｐ３８触媒阻害剤（例えば、ＳＢ２０３５８０）は、有効性が低く、おそらく、非炎症性ｐ３８アイソフォーム（例えば、ｐ３８β）に対する活性及びｐ３８α依存的な対抗制御的応答（例えば、ＭＳＫ１／２）の低下により、毒性を引き起こす。したがって、炎症性及び腫瘍性疾患の治療のための適用により、重要な対抗制御的及び恒常性維持機能を保つために、ｐ３８α ＭＡＰＫの選択的阻害に対応し、かつ特定のｐ３８α ＭＡＰＫ機能を選択的にブロックするための新規な治療薬及び治療方法が、当該技術分野において必要とされている。
発明の概要
[0005] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における特定のｐ３８α ＭＡＰＫ活性を阻害することによって軽減される疾患の治療又は予防のための治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグと、生理学的に適合する分散媒とを含む医薬組成物であって、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物である医薬組成物に関する。一実施形態において、結合ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、結合ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。
[0006] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１又は式２：
（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0007] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１１、式１２、式１３、又は式１４：
（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0008] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、表１中で定義される式１００１～１２５６：
のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。
[0009] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式ＵＭ１０１の化合物、又は式ＵＭ６０の化合物：
である。
[0010] 一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫ選択的阻害剤である。ある実施形態において、疾患は、癌又は炎症性疾患である。他の実施形態において、疾患は、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）である。ある実施形態において、癌は、聴神経腫、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、脊索腫、絨毛腫、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌腫、内皮癌腫、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌（gastric cancer）、多形性膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮腫、リンパ管肉腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘液肉腫、鼻腔癌、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌（stomach cancer）、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、小細胞肺癌、咽喉癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、血液癌、急性赤白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、真性赤血球増加症、又はワルデンストレームマクログロブリン血症であり得る。
[0011] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグと接触させることを含む方法に関する。一実施形態において、結合ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、結合ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫの残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。ある実施形態において、化合物は、式１又は式２（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0012] 他の実施形態において、化合物は、式１１、式１２、式１３、若しくは式１４（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、Ａｒ１が６員環である。ある実施形態において、化合物は、式１００１～１２５６の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、化合物は、式ＵＭ１０１の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。別の実施形態において、化合物は、式ＵＭ６０の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。
[0013] 一実施形態において、化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫを選択的に阻害する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫの阻害は、ｐ３８α依存的な対抗制御的応答の低下をもたらさない。一実施形態において、ｐ３８α依存的な対抗制御的応答は、マイトジェン活性化及びストレス活性化プロテインキナーゼ－１（ＭＳＫ１：mitogen-and stress-activated protein kinase-1）、又はＭＳＫ２に関連する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することは、内皮又は上皮バリア機能を安定させる。他の実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することは、炎症を軽減する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することは、ＬＰＳ誘導肺傷害を軽減する。他の実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することは、白血球輸送を調節する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することは、サイトカイン発現を調節する。
[0014] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって軽減される疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである方法に関する。一実施形態において、結合ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、結合ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１又は式２（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0015] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１１、式１２、式１３、又は式１４（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0016] 他の実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１００１～１２５６の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式ＵＭ１０１の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。別の実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式ＵＭ６０の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫ選択的阻害剤である。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、単位剤形で投与される。一実施形態において、単位剤形は、生理学的に適合する分散媒を含む。ある実施形態において、疾患は、癌又は炎症性疾患である。他の実施形態において、疾患は、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び急性肺傷害（ＡＬＩ）からなる群から選択される。一実施形態において、癌は、聴神経腫、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、脊索腫、絨毛腫、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌腫、内皮癌腫、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮腫、リンパ管肉腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘液肉腫、鼻腔癌、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、小細胞肺癌、咽喉癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、血液癌、急性赤白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、真性赤血球増加症、及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
図面の簡単な説明
[0017] 上記の概要、並びに本発明の実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面及び図とともに読むと、よりよく理解されるであろう。
[0018]基質選択的ｐ３８阻害剤の設計を示す。 [0018]ＣＤ、ＥＤ、ＤＥＦ及び活性化部位を示すｐ３８αの構造を示す。 [0018]ｐ３８αとβ構造との間の比較を示し；ＣＤ及びＥＤ部位は、赤色及び青色であり、ＣＡＤＤ標的は黄色である。ｐ３８α上にＣＡＤＤ標的及びｐ３８β上に対応する部位を含む配列は、１０のうち３つのアミノ酸のみが異なる（黄色でハイライトされている）。 [0018]アポ－（ＰＤＢ：１Ｐ３８；緑色）及び二重リン酸化（ＰＤＢ：３ＰＹ３；黄色）マウスｐ３８αにおけるＣＡＤＤ標的構造の重なりを示す。 [0018]ＣＡＤＤスクリーニング手法の概要を示す。 [0018]溶融温度の上昇によって示される結合を有する、組み換えｐ３８α又はＥＲＫ２に１０、２５、５０、又は１００μＭで加えられる化合物のＤＳＦスクリーニングを示す。ＥＲＫ２及びｐ３８ αに結合する化合物は黄色でハイライトされている。ｐ３８ αのみに結合する化合物は青色でハイライトされている。 [0018]ＵＭ６０、ＵＭ１０１、及びＳＢ２０３５８０の化学構造を示す。 [0019]ｐ３８阻害剤の生物学的影響を示す。 [0019]ＨＭＶＥＣＬ透過性（図２ａ）に対する１０μＭのＳＢ２０３５８０（ＳＢ）、又は示される濃度のＵＭ６０又は１０１の影響を示す。細胞を、１時間にわたってＤＭＳＯ又は化合物で前処理し、次に、透過性アッセイの前に６時間にわたって、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαとともにインキュベートした（図２ａ）。平均±ＳＥ。＊は、ＤＭＳＯに対するｐ＜０．０００１を示し、†は、ＳＢに対するｐ＜０．０００１を示し、‡は、３７℃に対するｐ＜０．００５を示す。 [0019]ＩＬ－８指向性好中球ＴＥＭの能力（図２ｂ）に対する１０μＭのＳＢ２０３５８０（ＳＢ）、又は示される濃度のＵＭ６０又は１０１の影響を示す。細胞を、１時間にわたってＤＭＳＯ又は化合物で前処理し、次に、ＴＥＭアッセイの前に６時間にわたってさらなる刺激を伴わずに３９．５℃でインキュベートした（図２ｂ）。平均±ＳＥ。＊は、ＤＭＳＯに対するｐ＜０．０００１を示し、†は、ＳＢに対するｐ＜０．０００１を示し、‡は、３７℃に対するｐ＜０．００５を示す。 [0019]雄ＣＤ１マウスを、５０μｇのＬＰＳの気管内（i.t.）注入及び温熱療法曝露の前に、１ｍｇのＳＢ又は０．１～１ｍｇのＵＭ１０１で前処理した。＊は、ＤＭＳＯに対するｐ＜０．０５を示す。 [0019]雄ＣＤ１マウスを、５０μｇのＬＰＳの気管内（i.t.）注入及び温熱療法曝露の前に、１ｍｇのＳＢ又は０．１～１ｍｇのＵＭ１０１で前処理した。＊は、ＤＭＳＯに対するｐ＜０．０５を示す。 [0020]基質選択的ｐ３８阻害剤の生化学的影響を示す。 [0020]ＳＢ２０３５８０単独又はＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１又はによって阻害されるＩＰＡ経路を示すＲＮＡＳｅｑからのヒートマップを示す（図３ａ）。 [0020]ＵＭ１０１によって阻害されるＩＰＡ経路を示すＲＮＡＳｅｑからのヒートマップを示す（図３ｂ）。 [0020]３０分間にわたって５０μＭのＵＭ１０１又は１０μＭのＳＢ２０３５８０（ＳＢ）で前処理され、次に、１０～６０分間にわたってアニソマイシンで処理され、ホスホ－ＭＫ２、Ｓｔａｔ－１及び全ｐ３８について免疫ブロットされた、ＨｅＬａ細胞に対する基質選択的ｐ３８阻害剤の生化学的影響を示す。 [0020]組み換えｐ３８α及びｐ３８βに結合するＵＭ１０１及びＳＢ２０３５８０（ＳＢ）のＤＳＦ分析を示す。４つの実験の平均±ＳＥ。＊、†、及び§はそれぞれ、ＤＭＳＯを用いたｐ３８α、ＤＭＳＯを用いたｐ３８β、及びＳＢ２０３５８０を用いたｐ３８βに対するｐ＜０．０００１を示す。ＭＡＮＯＶＡによれば、ｐ３８α及びｐ３８βに結合するＵＭ１０１の間の差についてＰ＜０．０００１。 [0020]組み換え野生型ｐ３８α及びＣＡＤＤ標的ポケットにおける４つの変異を有するｐ３８α変異体に結合するＵＭ１０１及びＳＢ２０３５８０（ＳＢ）のＤＳＦ分析を示す。４つの実験の平均±ＳＥ。＊及び†はそれぞれ、ＤＭＳＯを用いた野生型及びＤＭＳＯを用いた変異体に対するｐ＜０．０００１を示す。ＭＡＮＯＶＡによれば、野生型及び変異体ｐ３８αに結合するＵＭ１０１の間の差についてＰ＜０．０００１。 [0020]ＵＭ１０１及びｐ３８αを用いて行われたＳＴＤ－ＮＭＲを示す（図３ｆ）。同じサンプルからの１Ｄスペクトル（図３ｆ）が示される。一時的ピーク割り当てが、図３ｆに示される。プロトンが標識されたＵＭ１０１の構造が挿入図に示される。 [0020]ＵＭ１０１及びｐ３８αを用いて行われたＳＴＤ－ＮＭＲを示す（図３ｇ）。同じサンプルからのＳＴＤスペクトル（図３ｇ）が示される。 [0020]ｐ３８βを用いて行われたＳＴＤ－ＮＭＲを示す（図３ｈ）。同じサンプルからの１Ｄスペクトル（図３ｈ）が示される。 [0020]ｐ３８βを用いて行われたＳＴＤ－ＮＭＲを示す（図３ｉ）。同じサンプルからのＳＴＤスペクトル（図３ｉ）が示される。 [0020]ｐ３８α変異体を用いて行われたＳＴＤ－ＮＭＲを示す（図３ｊ）。同じサンプルからの１Ｄスペクトル（図３ｊ）が示される。 [0020]ｐ３８α変異体を用いて行われたＳＴＤ－ＮＭＲを示す（図３ｋ）。同じサンプルからのＳＴＤスペクトル（図３ｋ）が示される。 [0021]１５０のＣＡＤＤで選択された化合物のリストから選択され、MaybridgeカタログからのＤＳＦによってスクリーニングされた２０の化合物の化学構造を示す。 [0022]ＲＮＡＳｅｑの前のｑＲＴ－ＰＣＲによるＩＬ－８及びＩＬ－１β ｍＲＮＡの予備的分析を示す。ＨＭＶＥＣＬを、１時間にわたって、０．４％のＤＭＳＯ、１０μＭのＳＢ２０３５８０、又は１００μＭのＵＭ１０１でプレインキュベートし、次に、４時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαで刺激し、全ＲＮＡを収集し、逆転写し、ｑＲＴ－ＰＣＲによって分析し、刺激されていない対照細胞に対する倍率変化を、デルタ－デルタ法及びハウスキーピング遺伝子としてのＧＡＰＤＨを用いて計算した。 [0023]ＲＮＡＳｅｑ分析の四分割マップである。セット当たり１サンプルで少なくとも１０の読み取りを有する遺伝子及びＴＮＦαによる少なくとも２倍の増加が示される。キーは、ＤＭＳＯ処理細胞に対するＵＭ１０１処理細胞／ＳＢ２０３５８０処理細胞の変化の方向を指す。 [0024]ｐ３８αのＳＩＬＣＳ ＦｒａｇＭａｐである。無極性マップ（緑色）は、示されるＥＤ部位の位置とともに、推定結合ポケットを示す。Ｈ結合供与体（青色）及び受容体（赤色）マップが示される。 [0025]示されるＣＡＤＤ部位が破壊された変異体において変異された４つの残基の側鎖を有する、ｐ３８α骨格における芳香族（紫色）、脂肪族（緑色）、正荷電（positive）（青緑色）、Ｈ結合受容体（赤色）及びＨ結合供与体（青色）官能基について、－１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌの輪郭で、ワイヤフレームで示されるＳＩＬＣＳ ＦｒａｇＭａｐｓ上に重ねられた化合物ＵＭ１０１を示す。ＦｒａｇＭａｐｓの空間分布は、それぞれの官能基が結合への好ましい関与を行う場合を示す。
発明の詳細な説明
[0026] 特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に言及される全ての特許及び刊行物は、全体が参照により援用される。
定義
[0027] 本明細書において使用される際、「投与する」、「投与」又は「投与すること」という用語は、（１）本開示にしたがって、医療従事者若しくは医療従事者の委任代理人によって、又は医療従事者の指示に基づいて、供給、施与、投薬、及び／又は処方すること；及び／又は（２）本開示にしたがって、哺乳動物によって、投薬、服用又は摂取することを指す。
[0028] 本明細書において使用される際の「共投与」、「共投与すること」、「と組み合わせて投与される」、「と組み合わせて投与すること」、「同時」、及び「併用」という用語は、両方の医薬品有効成分及び／又はそれらの代謝産物が、同時に対象中に存在するような、対象への２つ以上の医薬品有効成分の投与を包含する。共投与は、別個の組成物中での同時投与、別個の組成物中での異なる時点での投与、又は２つ以上の医薬品有効成分が存在する組成物中での投与を含む。別個の組成物中での同時投与及び両方の薬剤が存在する組成物中での投与が好ましい。
[0029] 「医薬品有効成分」及び「薬剤」という用語は、本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤、より具体的に、式１、２、１１、１２、１３、１４、１００１～１２５６、ＵＭ６０、及びＵＭ１０１によって表されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を含む。「医薬品有効成分」及び「薬剤」という用語は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質に結合し、それによって、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質活性を調節する、本明細書に記載される化合物も含み得る。
[0030] 「アイソスター」という用語は、化学的及び／又は物理的特性が、別の基又は分子のものと類似している基又は分子を指す。「バイオアイソスター」は、アイソスターの１種であり、生物学的特性が、別の基又は分子のものと類似している基又は分子を指す。例えば、本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤では、カルボン酸が、カルボン酸の以下のバイオアイソスターのうちの１つで置換され得、このようなバイオアイソスターは、限定はされないが、アルキルエステル（ＣＯＯＲ）、アシルスルホンアミド（ＣＯＮＲ－ＳＯ２Ｒ）、ヒドロキサム酸（ＣＯＮＲ－ＯＨ）、ヒドロキサメート（ＣＯＮＲ－ＯＲ）、テトラゾール、ヒドロキシイソオキサゾール、イソオキサゾール－３－オン、及びスルホンアミド（ＳＯ２ＮＲ）（ここで、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表し得る）を含む。
[0031] 「インビボ」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
[0032] 「インビトロ」という用語は、対象の身体の外部で起こる事象を指す。インビトロアッセイは、生細胞又は死細胞が用いられる細胞に基づいたアッセイを包含し、無傷の細胞が用いられない無細胞アッセイも包含し得る。
[0033] 「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書に記載される化合物又は化合物の組合せの量が、限定はされないが、疾患治療を含む意図される用途を行うのに十分であることを指す。治療有効量は、意図される用途（インビトロ又はインビボでの）、又は治療される対象及び病態（例えば、対象の体重、年齢及び性別）、病態の重症度、投与の方法などに応じて変化してもよく、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板粘着及び／又は細胞移動の減少）を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される具体的な化合物、従うべき投与計画、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与時期、それが投与される組織、及び化合物が運ばれる物理的送達系に応じて変化するであろう。
[0034] 該当する用語が本明細書において使用される際の「治療効果」は、治療効果及び／又は予防効果を包含する。予防効果は、疾患若しくは病態の出現を遅らせるか若しくはなくすこと、疾患若しくは病態の症状の発生を遅らせるか若しくはなくすこと、疾患若しくは病態の進行を遅らせるか、停止するか、若しくは食い止めること、又はそれらの任意の組合せを含む。
[0035] 本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」、及び／又は「治療すること」という用語は、疾患、障害、病態又はその症状を治癒し、改善し、安定させ、及び／又は制御することを意図した、疾患、障害、若しくは病態、又はその症状の管理を指し得る。疾患、障害、又は病態の制御に関して、より具体的に、「制御」は、本明細書に記載される方法への応答によって評価した際の、病態の進行の非存在を含むことができ、ここで、このような応答は、完全（例えば、疾患を寛解させること）又は部分的（例えば、病態に関連する任意の症状を軽減又は改善すること）であり得る。本明細書において使用される際、「予防する」、「予防すること」、及び／又は「予防」という用語は、疾患、障害、又は病態を発症するリスクを低下させることを指し得る。
[0036] 本明細書において使用される際、「調節する」及び「調節」という用語は、生体分子（例えば、タンパク質、遺伝子、ペプチド、抗体など）についての生物学的活性の変化を指し、ここで、このような変化は、生体分子についての生物学的活性の増加（例えば、増加した活性、アゴニズム（agonism）、活性化、発現、上方制御、及び／又は増加した発現）又は生物学的活性の低下（例えば、低下した活性、アンタゴニズム（antagonism）、抑制、不活性化、下方制御、及び／又は低下した発現）に関連し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を調節し得る（すなわち、阻害する）。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他のＭＡＰＫ又はｐ３８ ＭＡＰＫタンパク質と比較して、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を選択的に調節し得る（すなわち、選択的に阻害する）。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他のＭＡＰＫ又はｐ３８ ＭＡＰＫタンパク質と比較して、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を選択的に調節し得る（すなわち、選択的に阻害する）。
[0037] 「ＱＤ」、「ｑｄ」、又は「ｑ．ｄ．」という用語は、毎日（quaque die）、１日１回（once a day）、又は１日１回（once daily）を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、又は「ｂ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日２回（bis in die）、１日２回（twice a day）、又は１日２回（twice daily）を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、又は「ｔ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日３回（ter in die）、１日３回（three times a day）、又は１日３回（three times daily）を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、又は「ｑ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日４回（quater in die）、１日４回（four times a day）、又は１日４回（four times daily）を意味する。
[0038] 「薬学的に許容できる塩」という用語は、当該技術分野において公知の様々な有機及び無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が由来し得る好ましい無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げられる。塩が由来し得る好ましい有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。塩が由来し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムが挙げられる。塩が由来し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。ある実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。「共結晶」という用語は、当該技術分野において公知のいくつかの共結晶形成剤から誘導される分子錯体を指す。塩と異なり、共結晶は、典型的に、共結晶と薬剤との間の水素移動を含まず、その代わりに、水素結合、芳香環スタッキング、又は分散力などの、結晶構造中の共結晶形成剤と薬剤との間の分子間相互作用を含む。
[0039] 「薬学的に許容できる担体」又は「薬学的に許容できる賦形剤」又は「生理学的に適合する」担体又は分散媒は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤、及び不活性成分を含むことが意図される。医薬品有効成分のためのこのような薬学的に許容できる担体又は薬学的に許容できる賦形剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の薬学的に許容できる担体又は薬学的に許容できる賦形剤が、医薬品有効成分と適合しない場合を除いて、本発明の治療用組成物におけるその使用が想定される。他の薬剤などのさらなる医薬品有効成分も、記載される組成物及び方法に組み込まれ得る。
[0040] 「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物の誘導体を指し、その薬理作用が、インビボでの化学又は代謝過程による活性化合物への転化から得られる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、式１、２、１１、１２、１３、１４、１００１～１２５６、ＵＭ６０、及びＵＭ１０１の遊離アミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基に共有結合された化合物を含む。アミノ酸残基は、一文字又は三文字記号によって一般的に示される２０の天然アミノ酸を含むがこれらに限定はされず、例えば、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒスチジン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステル（例えば、メチルエステル及びアセトキシメチルエステル）として誘導体化され得る。本明細書において用いられるプロドラッグエステルは、当業者に公知の手順を用いて、本発明の方法の化合物の１つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、又はアリール置換されたアシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成することによって形成されるエステル及びカーボネートを含む。さらなる例として、Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115に概説されるように、遊離ヒドロキシル基は、限定はされないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシル基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシル及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドに誘導体化され得る。記載されるプロドラッグ部分の全ては、限定はされないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。さらに、生物活性剤（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物）を提供するようにインビボで転化され得る任意の化合物が、本発明の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが、当該技術分野において周知である。プロドラッグ及びプロドラッグ誘導体の包括的な説明が、(a）The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth et al.,(Academic Press,1996）;(b）Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard(Elsevier,1985）;(c）A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson and H.Bundgaard,eds.,(Harwood Academic Publishers,1991）に記載されている。一般に、プロドラッグは、改善された薬剤吸収を得るため、薬剤の作用の持続時間を延長するため（プロドラッグからの親薬剤の持続放出、薬剤の初回通過効果の減少）、薬剤作用を標的化するため（例えば、器官又は腫瘍標的化、リンパ球標的化）、薬剤の水溶解度を変更又は改善するため（例えば、静脈内（i.v.）製剤及び点眼剤）、局所的薬剤送達を改善するため（例えば、皮膚及び眼への薬剤送達）、薬剤の化学／酵素安定性を改善するため、又はオフターゲットの薬剤効果を減少させるため、より一般に、本発明に用いられる化合物の治療効果を改善するために、生体膜にわたる薬剤の浸透を改善するように設計され得る。
[0041] 特に記載しない限り、本明細書に示される化学構造は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、１つ以上の水素原子が重水素又は三重水素で置換された化合物、又は１つ以上の炭素原子が１３Ｃ－又は１４Ｃ－濃縮炭素で置換された化合物が、本発明の範囲内である。
[0042] 例えば、分子量又は化学式などの物理的又は化学的特性を表すための範囲が本明細書において使用される場合、範囲の全ての組合せ及び部分的組合せ及びその中の特定の実施形態が、含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及するときの「約」という用語の使用は、言及される数値又は数値範囲が、実験の変動の範囲内（又は統計的実験誤差の範囲内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が変化し得ることを意味する。変動は、典型的に、記載される数値又は数値範囲の０％～１５％、好ましくは、０％～１０％、より好ましくは、０％～５％である。「を含む（comprising）」という用語（及び「を含む（comprise）」又は「を含む（comprises）」又は「を有する（having）」又は「を含む（including）」などの関連する用語）は、例えば、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」任意の組成物、方法又はプロセスの一実施形態などの実施形態を含む。
[0043] 「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基（例えば、（Ｃ１～１０）アルキル又はＣ１～１０アルキル）を指す。それが本明細書において現れるときは常に、「１～１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下（１０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、定義はまた、数値範囲が具体的に示されていない「アルキル」という用語の出現を包含することが意図される。典型的なアルキル基としては、決して限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル（septyl）、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。アルキル部分は、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（Ｐｒ）、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）及び３－メチルヘキシルなど、単結合によって分子の残りの部分に結合され得る。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アルキル基は、独立して、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である置換基の１つ以上で任意選択的に置換される。
[0044] 「アルキルアリール」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、アリール及びアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（アルキル）アリール基を指す。
[0045] 「アルキルヘタリール」は、ヘタリール及びアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、アリール及びアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（アルキル）ヘタリール基を指す。
[0046] 「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、ヘテロシクロアルキル及びアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（アルキル）複素環式基を指す。
[0047] 「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和又は不飽和にかかわらず、分枝鎖状、直鎖状、又は環状であり得る。
[0048] 「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基（すなわち、（Ｃ２～１０）アルケニル又はＣ２～１０アルケニル）を指す。それが本明細書において現れるときは常に、「２～１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し－例えば、「２～１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下（１０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味する。アルケニル部分は、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル及びペンタ－１，４－ジエニルなど、単結合によって分子の残りの部分に結合され得る。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アルケニル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0049] 「アルケニル－シクロアルキル」は、アルケニル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、アルケニル及びシクロアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（アルケニル）シクロアルキル基を指す。
[0050] 「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２～１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基（すなわち、（Ｃ２～１０）アルキニル又はＣ２～１０アルキニル）を指す。それが本明細書において現れるときは常に、「２～１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し－例えば、「２～１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下（１０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味する。アルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルなど、単結合によって分子の残りの部分に結合され得る。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アルキニル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アシルスルホンアミド、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0051] 「アルキニル－シクロアルキル」は、アルキニル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、アルキニル及びシクロアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（アルキニル）シクロアルキル基を指す。
[0052] 「アシルスルホンアミド」は、基－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａを指し、ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
[0053] 「カルボキシアルデヒド」は、－（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を指す。
[0054] 「カルボニル」は、基－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。カルボニル基は、以下の例示的な置換基：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アシルスルホンアミド、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａ－ＯＲａ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）で置換され得る。
[0055] 「カルボキシル」は、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
[0056] 「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
[0057] 「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含有し、飽和、又は部分的に不飽和であり得る単環式又は多環式基を指す。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基（すなわち、（Ｃ３～１０）シクロアルキル又はＣ３～１０シクロアルキル）を含む。それが本明細書において現れるときは常に、「３～１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し－例えば、「３～１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子など、１０個以下（１０個を含む）の炭素原子からなり得ることを意味する。シクロアルキル基の例示的な例としては、限定はされないが、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書において特に具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0058] 「シクロアルキル－アルケニル」は、シクロアルキル及びアルケニルが、本明細書に開示されるとおりであり、シクロアルキル及びアルケニルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（シクロアルキル）アルケニル基を指す。
[0059] 「シクロアルキル－ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（シクロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を指す。
[0060] 「シクロアルキル－ヘテロアリール」は、シクロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されるとおりであり、シクロアルキル及びヘテロアリールそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（シクロアルキル）ヘテロアリール基を指す。
[0061] 「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合された、直鎖状、分枝鎖状、環状配置及びそれらの組合せの１～８個の炭素原子を含む基－Ｏ－アルキルを指す。例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１～６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。
[0062] 「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成要素が置換されるアルコキシ（すなわち、－Ｏ－（置換アルキル））を指す。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アシルスルホンアミド、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0063] 「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル炭素を介して結合された式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）－の基を指し、ここで、アルコキシ基は、示される数の炭素原子を有する。したがって、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合された１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。
[0064] 「置換アルコキシカルボニル」という用語は、基（置換アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合される。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0065] 「アシル」は、基（アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（アリール）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアリール）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－及び（ヘテロシクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合される。Ｒ基が、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、複素環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アシル基のアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0066] 「アシルオキシ」は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－基を指し、ここで、Ｒが、本明細書に記載されるとおりである、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。Ｒ基が、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、複素環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アシルオキシ基のＲは、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0067] 本明細書において特に具体的に記載されない限り、「アミノ」又は「アミン」は、－Ｎ（Ｒａ）２基を指し、ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。－Ｎ（Ｒａ）２基が、水素以外の２つのＲａ置換基を有する場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、４員、５員、６員又は７員環を形成し得る。例えば、－Ｎ（Ｒａ）２は、限定はされないが、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むことが意図される。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アミノ基は、独立して、アルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0068] 「置換アミノ」という用語はまた、基－ＮＨＲｄ、及びＮＲｄＲｄ（それぞれ上述されるとおりである）のＮ－オキシドを指す。Ｎ－オキシドは、例えば、過酸化水素又はｍ－クロロペルオキシ安息香酸による、対応するアミノ基の処理によって調製され得る。
[0069] 「アミド（amide）」又は「アミド（amido）」は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ又は－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂの化学部分を指し、ここで、Ｒａ及びＲｂが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及び複素脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択され、これらの部分のそれぞれ自体が、任意選択的に置換され得る。－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂアミドのＲａ及びＲｂは、任意選択的に、それらが結合される窒素と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成し得る。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アミド基は、独立して、アルキル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される。アミドは、本明細書に開示される化合物に結合され、それによって、プロドラッグを形成するアミノ酸又はペプチド分子であり得る。このようなアミドを作製するための手順及び具体的な基は、当業者に公知であり、全体が参照により本明細書に援用される、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999などの重要なソースにおいて容易に見出され得る。
[0070] 「芳香族」又は「アリール」又は「Ａｒ」は、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル）である共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する、６～１０個の環原子を有する芳香族基（例えば、Ｃ６～Ｃ１０芳香族又はＣ６～Ｃ１０アリール）を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって名称が「－イル」で終わる一価多環式炭化水素基から誘導される二価基は、対応する一価基の名称に「－イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリジンと呼ばれる。それが本明細書において現れるときは常に、「６～１０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「６～１０個の環原子」は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１０個以下（１０個を含む）の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）基を含む。本明細書において特に具体的に記載されない限り、アリール部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0071] 「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、アリール及びアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される（アリール）アルキル基を指す。
[0072] 「エステル」は、式－ＣＯＯＲの化学基を指し、ここで、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及び複素脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。エステルを作製するための手順及び具体的な基は、当業者に公知であり、全体が参照により本明細書に援用されるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999などの重要なソースにおいて容易に見出され得る。本明細書において特に具体的に記載されない限り、エステル基は、独立して、アルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0073] 「フルオロアルキル」は、上で定義される１つ以上のフルオロ基で置換される、上で定義されるアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように任意選択的に置換され得る。
[0074] 「ハロ」、「ハロゲン化物」、或いは、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味することが意図される。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基又はそれらの組合せで置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語はそれぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキル及びハロアルコキシ基を含む。
[0075] 「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組合せから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、任意選択的に置換されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。数値範囲が、示されることがある－例えば、合計の鎖長（この例では４原子長である）を指すＣ１～Ｃ４ヘテロアルキル。ヘテロアルキル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で置換され得る。
[0076] 「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキル及びアリールが、本明細書に開示されるとおりであり、ヘテロアルキル及びアリールそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（ヘテロアルキル）アリール基を指す。
[0077] 「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されるとおりであり、ヘテロアルキル及びヘテロアリールそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（ヘテロアルキル）ヘテロアリール基を指す。
[0078] 「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を指す。
[0079] 「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されるとおりであり、ヘテロアルキル及びシクロアルキルそれぞれのための好適な置換基として記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される－（ヘテロアルキル）シクロアルキル基を指す。
[0080] 「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」又は「ＨｅｔＡｒ」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得る５員～１８員芳香族基（例えば、Ｃ５～Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。それが本明細書において現れるときは常に、「５～１８」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し－例えば、「５～１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子など、１８個以下（１８個を含む）の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって名称が「－イル」で終わる一価ヘテロアリール基から誘導される二価基は、対応する一価基の名称に「－イデン」を加えることによって命名され－例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。Ｎ含有「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合されていても又は縮合されていなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子が、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾール－３－オン、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において特に具体的に記載されない限り、ヘテロアリール部分は、独立して、アルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0081] 置換ヘテロアリールは、例えば、ピリジニルＮ－オキシドなどの１つ以上のオキシド（－Ｏ－）置換基で置換される環系も含む。
[0082] 「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載されるアルキレン部分に結合された、本明細書に記載されるアリール部分を有する部分を指し、ここで、分子の残りの部分への結合は、アルキレン基を介する。
[0083] 「ヘテロシクロアルキル」は、２～１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定した３員～１８員非芳香環基を指す。それが本明細書において現れるときは常に、「３～１８」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し－例えば、「３～１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４個の環原子など、１８個以下（１８個を含む）の環原子からなり得ることを意味する。本明細書において特に具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、これは、縮合又は架橋環系を含み得る。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る。１つ以上の窒素原子が、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、部分的に又は完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して、アルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ－（ここで、ｔが、１又は２である）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔが、１又は２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔが、１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
[0084] 「ヘテロシクロアルキル」は、通常、３～７個の環原子を有する１つの非芳香環が、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子、並びに上記のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組合せに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有し；通常、３～７個の環原子を有する他の環が、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含有し、非芳香族である、二環式環系も含む。
[0085] 「ヒドロキサメート」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲａ部分を指し、ここで、各Ｒａが、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
[0086] 「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
[0087] 「オキサ」は、－Ｏ－基を指す。
[0088] 「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
[0089] 「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、空間における原子の配置され方のみが異なる－すなわち、異なる立体化学配置を有する異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓ体系にしたがって指定される。化合物が純鏡像異性体である場合、各不斉炭素における立体化学は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と示され得る。本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学について（Ｒ）又は（Ｓ）として定義され得る他の立体異性体を生じさせ得る。本発明の化学物質、医薬組成物及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む全てのこのような可能な異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されるか、又は従来の技術を用いて分割され得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に規定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
[0090] 本明細書において使用される際の「鏡像異性体純度」は、他の鏡像異性体に対する特定の鏡像異性体の存在のパーセンテージとして表される相対量を指す。例えば、（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体配置を有し得る可能性がある化合物が、ラセミ混合物として存在する場合、鏡像異性体純度は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体のいずれかに関して約５０％である。その化合物が、他方に対して優勢な一方の異性体、例えば、８０％（Ｓ）－異性体及び２０％（Ｒ）－異性体を有する場合、（Ｓ）－異性体に関する化合物の鏡像異性体純度は、８０％である。化合物の鏡像異性体純度は、限定はされないが、キラル支持体を用いたクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光計による測定、限定はされないが、ランタニド含有キラル錯体又はPirkle試薬を含むキラルシフト試薬を用いた核磁気共鳴分光法、又はモッシャー酸などのキラル化合物を用いた化合物の誘導体化、続いてクロマトグラフィー又は核磁気共鳴分光法を含む、当該技術分野において公知のいくつかの方法で決定され得る。
[0091] ある実施形態において、鏡像異性的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物より、単位質量当たりの治療的有用性に関して高い効力を有する。鏡像異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；又は好ましい鏡像異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques,et al.,Enantiomers，Racemates and Resolutions,Wiley Interscience,New York(1981）；E.L.Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds,McGraw-Hill,New York(1962）；及びE.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York(1994）を参照されたい。
[0092] 本明細書において使用される際の「鏡像異性的に濃縮された」及び「非ラセミの」という用語は、１つの鏡像異性体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１つの鏡像異性体の量を超える（例えば、重量基準で１：１を超える）組成物を指す。例えば、（Ｓ）－鏡像異性体の鏡像異性的に濃縮された調製物は、（Ｒ）－鏡像異性体と比べて５０重量％を超える、例えば少なくとも７５重量％、又は例えば少なくとも８０重量％の（Ｓ）－鏡像異性体を有する化合物の調製物を意味する。ある実施形態において、濃縮は、８０重量％を大幅に超え、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」又は「実質的に非ラセミの」調製物を提供することができ、これは、他の鏡像異性体と比べて、少なくとも８５重量％、例えば少なくとも９０重量％、又は例えば少なくとも９５重量％の１つの鏡像異性体を有する組成物の調製物を指す。「鏡像異性的に純粋な」又は「実質的に鏡像異性的に純粋な」という用語は、少なくとも９８％の１つの鏡像異性体及び２％未満の反対の鏡像異性体を含む組成物を指す。
[0093] 「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に組み込まれた又は加えられた、広く認められている化学物質である。
[0094] 「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸－塩基化学のサブセットと見なされる、プロトトロピー又はプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピー互変異性化」又は「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトン移動、多くの場合、単結合の、隣接する二重結合との交換を含む。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性化の例は、ケト－エノール互変異性化である。ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール－ケト互変異性化である。フェノール－ケト互変異性化の具体例は、ピリジン－４－オール及びピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の相互変換である。
[0095] 「脱離基又は原子」は、選択された反応条件下で、出発材料から開裂し、したがって、所定の部位における反応を促進する任意の基又は原子である。このような基の例としては、特に規定されない限り、ハロゲン原子及びメシルオキシ、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ基が挙げられる。
[0096] 「保護基」は、化学反応が別の非保護反応部位において選択的に行われ得、次に、選択的反応が完了した後、基が容易に除去されるか又は脱保護され得るように、多官能性化合物における１つ以上の反応部位を選択的にブロックする基を意味することが意図される。様々な保護基が、例えば、T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley & Sons,New York(1999）に開示されている。
[0097] 「溶媒和物」は、薬学的に許容できる溶媒の１つ以上の分子との物理的結合状態にある化合物を指す。
[0098] 「置換される」は、参照される基が、例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基を含む）、並びにそれらの保護された誘導体から個別にかつ独立して選択される、結合された１つ以上のさらなる基、ラジカル又は部分を有し得ることを意味する。置換基自体が、置換されてもよく、例えば、シクロアルキル置換基自体が、その環炭素の１つ以上においてハロゲン化物置換基を有し得る。「任意選択的に置換される」という用語は、所定の基、ラジカル又は部分による任意選択的な置換を意味する。
[0099] 「スルファニル」は、－Ｓ－（任意選択的に置換されるアルキル）、－Ｓ－（任意選択的に置換されるアリール）、－Ｓ－（任意選択的に置換されるヘテロアリール）及び－Ｓ－（任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。
[0100] 「スルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）－Ｈ、－Ｓ（Ｏ）－（任意選択的に置換されるアルキル）、－Ｓ（Ｏ）－（任意選択的に置換されるアミノ）、－Ｓ（Ｏ）－（任意選択的に置換されるアリール）、－Ｓ（Ｏ）－（任意選択的に置換されるヘテロアリール）及び－Ｓ（Ｏ）－（任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。
[0101] 「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ２）－Ｈ、－Ｓ（Ｏ２）－（任意選択的に置換されるアルキル）、－Ｓ（Ｏ２）－（任意選択的に置換されるアミノ）、－Ｓ（Ｏ２）－（任意選択的に置換されるアリール）、－Ｓ（Ｏ２）－（任意選択的に置換されるヘテロアリール）、及び－Ｓ（Ｏ２）－（任意選択的に置換されるヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。
[0102] 「スルホンアミジル」又は「スルホンアミド」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及び複素脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲＲ基の－ＮＲＲ中のＲ基は、それが結合される窒素と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成し得る。スルホンアミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールそれぞれについて記載される置換基の１つ以上で任意選択的に置換される。
[0103] 「スルホキシル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を指す。
[0104] 「スルホネート」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及び複素脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。スルホネート基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールそれぞれについて記載される置換基の１つ以上で、Ｒにおいて任意選択的に置換される。
[0105] 本発明の化合物は、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形態及び非晶質形態も含む。「結晶形態」及び「多形」は、特定の結晶形態又は非晶質形態が言及されていない限り、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形態及び非晶質形態を含むことが意図される。
ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、その阻害、及びｐ３８α選択的阻害
[0106] ストレス活性化及びサイトカイン活性化キナーゼのｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーは、癌、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び急性肺傷害（ＡＬＩ）を含む多くのヒト疾患の発症に関係している。ｐ３８ ＭＡＰＫによって調節される多くの重要な生物学的過程の中でも、内皮及び上皮バリア機能、白血球輸送、及びサイトカイン発現の調節は、急性及び慢性炎症性疾患の発症の中心的役割を果たす。前臨床試験は、炎症性疾患の有望な治療としてのｐ３８の薬理学的阻害を裏付ける一方、ｐ３８阻害剤は、用量制限毒性及び有効性の不足のため、臨床試験においてごく限られた成功を収めていたに過ぎない。www.clinicaltrials.govに列挙されるｐ３８阻害剤の３６の第ＩＩ相臨床試験のうち、８つのみの試験の結果が、ClinicalTrials.govに公開又は列挙されており、ごくわずかな臨床的有効性及び中程度の毒性を示した。
[0107] 全ての入手可能なｐ３８阻害剤は、直接ＡＴＰ結合を競合することによって、又は触媒部位へのＡＴＰのアクセスを妨げる立体配座変化をアロステリックに引き起こすことによって、触媒活性をブロックする。Davidsonらは、ｐ３８α基質選択的阻害剤であるとされる、ＣＭＰＤ１を同定したが、ＣＭＰＤ１は、インビトロキナーゼアッセイにおいてＭＫ２リン酸化を選択的に阻害したが、それはｐ３８α活性部位の近くに結合し、細胞における基質選択性を欠いていることが後に示された。ほぼ全ての入手可能な阻害剤は、ｐ３８α及びｐ３８βの両方に対して活性であり、あるものは、さらなるアイソフォームに対して活性である。さらに、遺伝的及び薬理学的試験が、ｐ３８αを炎症性アイソフォームとして同定した一方、他の試験は、ｐ３８βシグナル伝達が細胞保護的であることを実証した。したがって、ｐ３８βの阻害は、有効性の不足及び非アイソフォーム選択的ｐ３８阻害剤の毒性の両方に関係し得る。しかしながら、ほとんどのプロテインキナーゼにわたる触媒モジュールの広範囲の構造的保存は、特に、個々のｐ３８アイソフォームに対する高い選択性を有する触媒阻害剤の開発に課題を突きつけている。
[0108] 触媒阻害剤が、ｐ３８αに対して完全に選択的であったとしても、設計によるこれらの化合物は、全てのｐ３８αシグナル伝達事象をブロックし、ｐ３８αシグナル伝達事象の多くは、恒常性を回復させ、維持するのに重要である。例えば、ｐ３８αは、炎症性サイトカインの発現を活性化するだけでなく、それは、ｐ３８α基質、ＭＳＫ１／２を介して、抗炎症性サイトカイン及び対抗制御的二重特異性タンパク質ホスファターゼ－２（ＤＵＳＰ２：dual specificity protein phosphatase-2）も活性化する。ｐ３８触媒阻害剤の臨床試験において見られる血清Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ：C-reactive protein）レベルの一時的低下及びその後の回復は、ＭＳＫ１／２依存的な抗炎症性シグナル伝達の低下によって引き起こされる可能性がある。
[0109] 触媒阻害剤の代替として、本発明の化合物及び方法は、ｐ３８αの基質結合溝を標的にし、ｐ３８αの基質結合溝は、２つの酸性パッチ、ＣＤ及びＥＤドメイン間に延び、ＤＥＦ基質結合ポケットと異なる。下流の基質、上流の活性化キナーゼ、及びおそらく足場分子は全て、これらの部位を介してｐ３８と相互作用する。コンピュータ支援薬剤設計（ＣＡＤＤ）は、低分子量化合物に、ＭＡＰＫ活性化プロテインキナーゼ－２（ＭＡＰＫＡＰＫ２；ＭＫ２）のリン酸化に必要とされるｐ３８α ＥＤ基質結合部位の近くのポケット、インビトロでの内皮透過性及び好中球経内皮移動（ＴＥＭ：Neutrophil transendothelial migration）、並びにマウス肺傷害モデルにおける肺浮腫を媒介することが知られているｐ３８α基質を標的にさせるために使用されていたが；抗炎症性ＭＳＫ１／２は、ＣＤ部位に結合する。このアルゴリズムを用いて、リード化合物ＵＭ１０１を含む高い有効性を有するｐ３８α結合化合物を同定したが、このリード化合物ＵＭ１０１は、ｐ３８αに選択的に結合し、ｐ３８βに結合せず、ヒト肺微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣＬ：human lung microvascular endothelial cell）における内皮バリア機能を安定させ、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導性炎症性遺伝子発現を阻害し、良好な耐容性を示し、実験的ＡＬＩを軽減する際にＳＢ２０３５８０より効力が高い。
本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤及び方法によって治療される急性肺傷害
[0110] 急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、呼吸不全の一般的な原因であり、呼吸不全は、３０～４０％の死亡率を有し、有効な治療選択肢がない。ｐ３８シグナル伝達は、ＡＲＤＳ発症において重要であるが、ｐ３８阻害剤（そのうちの全てがｐ３８触媒部位を不活性化し、全てのｐ３８基質のリン酸化をブロックする）の臨床試験は、用量制限毒性のために満足のいくものではなかった。
[0111] 急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺胞上皮に対する好中球介在性傷害及び毛細血管内皮バリア機能障害によって主に引き起こされる非静水圧性肺浮腫の急性発症によって特徴付けられる。ＡＲＤＳに関連して活性化される炎症性及び抗炎症性メディエータの複雑なネットワークは、急性肺傷害（ＡＬＩ）並びにＡＲＤＳに伴うことが多い多臓器不全の発症にとって重要である。しかしながら、炎症性メディエータを標的にする治療剤は、ＡＲＤＳに効果がないことが証明されている。肺実質傷害は、コンプライアンス低下、肺内シャント、及び不均等換気－通常、人工呼吸を必要とするかん流を引き起こす。しかしながら、人工呼吸によって引き起こされる肺胞の周期的な開通（recruitment）／虚脱（de-recruitment）及び過膨張は、それ自体で、それまで正常だった肺にも好中球依存的な炎症及び肺傷害を引き起こし得る。この機構の理解は、１回換気量の低い人工呼吸が、ＡＲＤＳの患者の生存を改善することを実証する第ＩＩＩ相無作為化臨床試験につながった。２つのさらなる支持的操作である神経筋遮断薬及び腹臥位療法が、重度のＡＲＤＳの患者の死亡率を改善することが示されている。第３の介入である制限的輸液管理（conservative fluid management）が、人工呼吸の期間及び集中治療室在室日数を減少させるが、死亡率を低下させないことが示された。支持療法のこれらの改善にもかかわらず、ＡＲＤＳの患者の死亡率は、依然として３０～４０％であり、米国で年間約７４，５００の死亡があり、関連する発症機構を標的にする新たな治療薬を開発する重要性が浮き彫りになっている。
[0112] ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、炎症性メディエータ、中等度温熱療法（ＦＲＨ：febrile-range hyperthermia）、及び周期的伸展（cyclic stretch）を含む、ＡＲＤＳに関連する病原性シグナルの多くによって活性化されるストレス活性化及びサイトカイン活性化キナーゼのファミリーである。ｐ３８ ＭＡＰＫは、ＡＲＤＳのリスクがある患者において活性化されるため、後述されるように、ｐ３８ ＭＡＰＫは、ＡＲＤＳの発症に関係している複数の過程に関与し、ＭＡＰＫのこのファミリーは、ＡＲＤＳにおける興味深い治療標的を示す。この考えの証明として、ｐ３８α及びβのキナーゼ活性を阻害するが、ｐ３８γ又はδのキナーゼ活性を阻害しない原型的なピリジニルイミダゾール化合物ＳＢ２０３５８０が、ＡＲＤＳの発症に関係している複数の過程をブロックすることが示されている。内皮ｐ３８シグナル伝達は、好中球結合によって活性化され、好中球経内皮移動（ＴＥＭ）に必要とされる。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＩＣＡＭ－１の架橋は、ｐ３８α活性化、ＨＳＰ２７リン酸化、Ｆ－アクチン再構成、ＩＣＡＭ－１凝集、及び細胞硬化を刺激し、ＨＵＶＥＣ細胞間結合部への好中球の移動を増大し、これらの全ては、ＳＢ２０３５８０によってブロックされる。ＨＵＶＥＣにおけるＥ－セレクチンの架橋は、ｐ３８及びｐ３８依存的な細胞骨格再構成、ストレスファイバー形成及び好中球ＴＥＭを活性化する。同様に、好中球におけるβ２インテグリンのＩＣＡＭ－１結合が、好中球ｐ３８及びｐ３８依存的な化学運動性及び走化性を活性化する。ｐ３８阻害剤による前処理は、人工呼吸器誘導肺傷害、補体誘導肺傷害、並びに敗血症の盲腸結紮・穿刺モデルに関連する肺傷害のマウスモデルにおいて保護的であったが、出血及び内毒素血症誘導肺傷害では保護的でなかった。本発明者ら自身の実験室は、実験的ＡＬＩにおいてＦＲＨ（中核体温の２～３℃の上昇）によって引き起こされる過度の内皮バリア機能障害が、ｐ３８活性化に関連し、ＳＢ２０３５８０によってブロックされることが示されている。急性肺傷害に関係している多くの発病過程並びにヒト肺におけるｐ３８α及びβの比較的高い発現を軽減する際のＳＢ２０３５８０の有効性は、ＡＲＤＳの発症におけるこれらの２つのｐ３８アイソフォームに対する中心的な役割を裏付ける。
[0113] これらの説得力のある前臨床データにもかかわらず、ＡＲＤＳにおける治療法としてｐ３８阻害を評価し始める１つの臨床試験があるに過ぎなかった。ＡＲＤＳのリスクがある患者におけるＳＢ－６８１３２３／ディルマピモドのこの早期第ＩＩａ相試験（clinicaltrials.gov no.NCT00996840）は、ディルマピモドが、投与された用量で安全であり、血清Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）レベルを中程度に低下させたことを示したが、ＡＲＤＳの発生又は重症度に対する効果を分析するよう取り組まれなかった。現在、２６の第Ｉ相、４７の第ＩＩ相、及び１つの第ＩＩＩ相試験を含む、www.clinicaltrials.govに列挙されたｐ３８阻害剤の合計で７４の臨床試験がある。第ＩＩ相及びＩＩＩ相試験は、無痛覚（６つの試験）、変形性関節症（２つの試験）、関節リウマチ（１３の試験）、アルツハイマー病（２つの試験）、強直性脊椎炎（１つの試験）、心筋症（１つの試験）、乾癬（２つの試験）、アテローム性動脈硬化症（５つの試験）、うつ病（２つの試験）、ＣＯＰＤ（８つの試験）、ＡＲＤＳリスク（１つの試験）、癌（４つの試験）、及び糸球体硬化症（１つの試験）を含む１３の異なる疾患／症状のための１０の異なるｐ３８触媒阻害剤の安全性及び有効性を試験した。データの一部のみが公開されているが、これらの薬剤のほとんどの不具合は、有害な副作用プロフィール又は使用される用量での有効性の不足に起因していたようである。４８の第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験のうち、３６が、完了しており、３つが早期に終了されたが、８つのみの試験の結果が、ClinicalTrials.govにおいて公開又は列挙されている。関節リウマチにおけるＶＸ－７０２の２つの試験が、プラセボと比べた、ＡＣＲ２０症状スコアを有する処理された対象の割合のわずかな増加を示した。疼痛のためのｐ３８阻害剤の２つの公開された試験のうち、一方は、疼痛の中程度の減少を報告し、他方は、効果を報告しなかった。ＣＯＰＤにおけるｐ３８阻害剤の２つの公開された試験のうち、一方は、効果を示さず、他方は、ＦＥＶ１の１００ｍｌの増加及び処理群における血清ＣＲＰレベルの低下を示したが、関連する毒性（発疹、咽頭炎、ＱＴｃ延長）を伴わなかった。ＧＷ８５６５５（ロスマピモド）は、血管弛緩を改善し、高コレステロール血を有する患者における血清ＣＲＰを低下させた。clinicaltrials.govに列挙されていなかった第９の臨床試験において、ＢＩＲＢ ７９６（ドラマピモド）は、クローン病の患者における臨床効果を有さなかったが、血清ＣＲＰレベルを一時的に低下させた。総合すると、これらの試験は、広範囲のヒト疾患におけるｐ３８阻害の治療可能性を実証するが、ヒトに安全に投与することのできる用量での現在入手可能なｐ３８阻害剤の限られた有効性が浮き彫りになった。
[0114] ｐ３８ ＭＡＰＫは、ほとんどのプロテインキナーゼと同様に、保存された２葉構造及び触媒部位を、Ｎ末端葉とＣ末端葉との間に位置するその疎水性ＡＴＰ結合ポケットと共有する。ほとんどの入手可能なタンパク質キナーゼ阻害剤は、触媒部位のＡＴＰ結合ポケットへの結合をめぐってＡＴＰと競合するが、ほとんどのプロテインキナーゼにわたる触媒モジュールの広範囲の構造的保存は、高い特異性を有する触媒ｐ３８阻害剤の開発に課題を突き付けている。ピリジニルイミダゾール阻害剤ＳＢ２０３５８０は、ｐ３８α及びβのＡＴＰ結合部位に結合するが、ｐ３８γ及びδのＡＴＰ結合部位へのそのアクセスは、嵩高いメチオニンによってブロックされるため、それは、ｐ３８α及びβの特異的阻害剤として使用される。しかしながら、プロテオミクス分析は、Ｒｉｐ様相互作用カスパーゼ様アポトーシス調節プロテインキナーゼ（ＲＩＣＫ／Ｒｉｐ２）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）－１δ、及びサイクリンＧ結合キナーゼ（ＧＡＫ）を含む、マイクロモル以下のＩＣ５０を有するＳＢ２０３５８０によって阻害された、いくつかのさらなるキナーゼを同定した。
[0115] 新たな種類のジアリール尿素化合物が、ｐ３８阻害剤についてのハイスループット生化学的スクリーニングにおいて発見された。直接ＡＴＰ結合ポケットに結合せずに、これらの化合物は、アロステリック部位に結合し、アロステリック部位が、触媒部位におけるその結合ポケットへのＡＴＰのアクセスを妨げるｐ３８における立体配座変化を誘導する。３つのアロステリックｐ３８阻害剤、ＢＩＲＢ ７９６／ドラマピモド、ＧＷ８５６５５３／ロスマピモド、及びＳＢ－６８１３２３／ディルマピモドが、臨床試験に入っているが、ＡＴＰ競合阻害剤と同様に、ＬＡＴＩＴＵＤＥ試験、急性冠症候群の患者におけるロスマピモドの進行中の第ＩＩＩ相試験を除いて、第ＩＩ相試験を超えて継続しなかった（clinicaltrials.gov no.NCT02145468）。アロステリック阻害剤は、ゲートキーパーメチオニンの存在によって影響されないため、これらの化合物は、全ての４つのｐ３８アイソフォームを阻害するが、ＢＩＲＢ ７９６は、０．１μＭのＩＣ５０を有するＪｎｋ２α２及び１．４μＭのＩＣ５０を有するｃ－Ｒａｆ－１も強く阻害する。ＡＴＰ競合及びアロステリックｐ３８阻害剤の特異性の欠如は、オフターゲット毒性の主な原因である可能性が高い。
[0116] ｐ３８阻害剤毒性の同様に重要な原因は、各ｐ３８ ＭＡＰＫアイソフォームの広範囲の機能による可能性が高い。両方のタイプの阻害剤が、ｐ３８触媒部位をブロックするため、ＡＴＰ競合及びアロステリック阻害剤は、全てのｐ３８リン酸化事象をブロックする。ｐ３８は、重要な生物学的活性を有する少なくとも６６の広く認められている基質をリン酸化するため、これらの薬剤に関する用量制限毒性は不可避であり得る。
[0117] ＭＡＰＫ ｐ３８及びＥＲＫファミリーメンバーは、構造的特徴、すなわち、触媒ドメインの反対側のタンパク質のＣ末端葉に位置する基質結合溝を共有する。結合溝は、２つの酸性パッチ、ＣＤ及びＥＤドメイン間に延びている。ｐ３８のこの領域は、ｐ３８基質に結合するだけでなく、上流のキナーゼ及び足場タンパク質にも結合する。本発明者らのグループは、コンピュータ支援薬剤設計（ＣＡＤＤ）を用いて、ＥＲＫ２の触媒モジュールではなく基質結合溝を標的にする小分子を同定することによって、向上した毒性プロフィールを有する新しい種類のＥＲＫ１／２ ＭＡＰＫ阻害剤を以前に開発した。本明細書に記載されるように、同様の手法が、ＭＫ２のリン酸化に必要とされるｐ３８α ＥＤ基質結合部位の近くのポケット、インビトロでの肺内皮透過性及びマウス肺傷害モデルにおける肺浮腫を媒介することが知られているｐ３８基質を標的にする低分子量化合物を同定するのに用いられ得る。市販の化合物のデータベースを検索するためにＣＡＤＤを用いて、ｐ３８α標的のＥＤ結合部位の近くの標的ポケットに結合することが予測される１５０の低分子量化合物が同定されている。このリストからの２０の構造的に異なる化合物を入手し、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ：Differential Scanning Fluorimetry）によって、ＥＲＫ２ではなくｐ３８αへの選択的結合についてスクリーニングし、次に、ヒト肺微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣＬ）における病原性内皮バリア変化及びインビトロでのＴＨＰ１単球におけるサイトカイン発現を低下させ、マウスにおいて誘導されるＡＬＩを軽減する能力について分析した。試験される２０の、ＣＡＤＤにより選択された化合物のうち、５つが、ＤＳＦによって検出するのに十分な親和性でｐ３８αに結合し、２つが、ｐ３８αに選択的に結合したが、ＥＲＫ２には結合せず、インビトロでの内皮バリア機能を安定させる際にＳＢ２０３５８０より有効であり、これらの化合物のうちの１つは、良好な耐容性を示し、実験的ＡＬＩを軽減する際にＳＢ２０３５８０より効力が高かった。
[0118] 特定の実施形態において、本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び／又は急性肺傷害（ＡＬＩ）の治療に使用され得る。
ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤及びｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法
[0119] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤及び／又はｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質活性の調節剤であり得る化合物、例えば、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグを含む。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫ選択的阻害剤である。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、２つの酸性パッチ、ＣＤ及びＥＤドメイン間に延びる、ｐ３８α ＭＡＰＫの基質結合溝の近くのｐ３８α ＭＡＰＫに結合する。他の実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＭＫ２リン酸化の阻害を引き起こす。
[0120] 一実施形態において、ヒト細胞培養モデル及び炎症性肺傷害のマウスモデルにおいて好ましい生物学的影響を与えるリードｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤化合物が同定されている。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が、ＣＡＤＤ手法によって同定されている。ｐ３８αにおけるＣＡＤＤ標的ポケットは、１０のアミノ酸のうちの３つにおいてｐ３８βにおける対応するポケットと異なっており、これは、ｐ３８α選択性の可能性を提供した。ある実施形態において、標的ポケットの配列は、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるアミノ酸Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５を含む。ある実施形態において、標的ポケットの配列は、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるＲ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５である。
[0121] 一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１又は式２：
（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0122] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１１、式１２、式１３、又は式１４：
（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、Ａｒ１が６員環である。
[0123] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、表１中で定義される式１００１～１２５６：
のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。
[0124] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式ＵＭ１０１の化合物、又は式ＵＭ６０の化合物：
である。
[0125] ｐ３８αへのＵＭ１０１の選択的結合を、補完的技術を用いて確認した。リガンドに誘導されるタンパク質安定化を検出するＤＳＦは、ＵＭ１０１が、ｐ３８βではなくｐ３８αの溶融温度の濃度依存的な上昇を引き起こすことを示した（図３ｄ）。ｐ３８α溶融に対するＳＢ２０３５８０と比較したＵＭ１０１のより小さい効果は、同様の基質選択的ＥＲＫ阻害剤である触媒阻害剤と比べて、基質選択的阻害剤のより低いｐ３８α結合親和性を示唆している。ｐ３８αよりｐ３８βに対するＳＢ２０３５８０のより小さい効果は、ｐ３８αに対するＳＢ２０３５８０の公知の約１０倍高い結合親和性と一致している。タンパク質からリガンドプロトンへの非スカラー磁化移動によって低親和性タンパク質：リガンド結合を測定するＳＴＤ－ＮＭＲは、ｐ３８αへの特異的ＵＭ１０１結合を確認し、相互作用の場所がその芳香環であると突き止めた。そのＣＡＤＤ標的へのＵＭ１０１結合も、標的ポケットにおける１０のうち４つのアミノ酸の突然変異が、ＵＭ１０１結合を破壊した一方、ＳＢ２０３５８０結合は保たれたことを示すことによって確認された。
[0126] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫの溶融温度の濃度依存的な上昇を引き起こす。溶融温度ΔＴｍ（℃）の差は、１ｎＭ～１０００μＭのｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤濃度で測定される。一実施形態において、溶融温度ΔＴｍ（℃）の差は、１００μＭのｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤濃度で測定される。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．１～約２℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．０１～約０．０５℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．０１～約０．１℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．０３～約０．７℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．０６～約１．５℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１℃～約２℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．５～約２℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．１℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．２℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．３℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．４℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．５℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．６℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．７℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．８℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．９℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．１℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．２℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．３℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．４℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．５℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．６℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．７℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．８℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約１．９℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約２℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．７３５℃である。一実施形態において、ΔＴｍは、約０．６６７℃である。
[0127] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２００～約２０００Ｄａの分子量（ＭＷ）を有する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２００～約５００Ｄａの分子量（ＭＷ）を有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２５０～約４５０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３００～約４３５ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３００ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３１０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３２０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３３０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３４０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３５０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３６０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３７０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３８０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３９０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約４００ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約４１０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約４２０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約４３０ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３７８ＤａのＭＷを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約４２６ＤａのＭＷを有する。
[0128] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約－５～約１０のｌｏｇＰを有する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約－３～約８のｌｏｇＰを有する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０～約５のｌｏｇＰを有する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．１～約３のｌｏｇＰを有する。ｌｏｇＰは、薬剤溶解度の尺度であり、薬剤のオクタノール／水分配係数の対数として定義される。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．１～約１のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．５～約１．５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．７５～約２のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約１～約２．５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約１．７５～約３のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．１のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．２５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．７５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約１のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約１．２５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約１．５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約１．７５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２．２５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２．５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２．７５のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約３のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約０．２８のｌｏｇＰを有する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、約２．３１のｌｏｇＰを有する。
[0129] ＭＫ２のリン酸化は、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるＣＡＤＤ標的ポケットに隣接するＥＤ部位への結合を必要とする。ある実施形態において、標的ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるアミノ酸Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。ある実施形態において、標的ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるＲ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸によって画定される。ある実施形態において、標的ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおけるアミノ酸Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。ウエスタンブロット法は、ＵＭ１０１による、アニソマイシンで刺激されたＨｅＬａ細胞におけるＭＫ２リン酸化の部分的阻害を確認したが、１０μＭのＳＢ２０３５８０と比較して少なかった。ｐ３８α及びｐ３８βに対してＩＣ５０より２００倍及び２０倍高い濃度のＳＢ２０３５８０はそれぞれ、ＭＫ２リン酸化を完全にブロックすることができず、これは、両方のアイソフォームがＨｅＬａ細胞において発現される際のｐ３８γ又はδからの寄与を反映し得る。
[0130] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することが、内皮又は上皮バリア機能を安定させる方法に関する。選択的ｐ３８α結合化合物、ＵＭ６０及びＵＭ１０１の両方は、ＳＢ２０３５８０様内皮バリア安定化及びマクロファージ－サイトカイン調節効果を発揮し、それによって、ＥＤ標的化手法を有効にする。ＵＭ１０１は、ＭＫ２リン酸化に対するより小さい効果を有するにもかかわらず、ＳＢ２０３５８０より効果的に内皮バリアを安定させた（図２ａ及び図２ｂ）。一実施形態において、内皮バリア透過性は、ＴＮＦα及び温熱療法への別個の又は複合曝露、続いて１０ｋＤａのデキストランに対する透過性の測定によって測定され得る。一実施形態において、内皮バリア安定化は、本発明の化合物による前処理によって評価され、その前及び後に透過性測定が行われ、ここで、安定化は、前処理の前及び後の透過性増加の減少％として表される。ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤による前処理は、様々な濃度で、例えば、１０、２５、５０、又は１００μＭで行われ得る。一実施形態において、１０ｋＤａのデキストランに対する透過性増加は、５％～１００％超減少され得る。一実施形態において、透過性増加は、約５％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約１０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約２０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約３０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約４０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約５０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約６０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約７０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約８０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約９０％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約１００％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約１００％超減少される。一実施形態において、透過性増加は、約７１％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約７４％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約８９％減少される。一実施形態において、透過性増加は、約１００％減少される。
[0131] ＵＭ１０１は、ＭＫ２リン酸化に対するより小さい効果を有するにもかかわらず（図３ｃ）、ＳＢ２０３５８０より効果的に内皮バリアを安定させたため（図２ａ及び図２ｂ）、ＴＮＦα処理されたＨＭＶＥＣＬにおいてＲＮＡＳｅｑを用いて、全体的な遺伝子発現に対するＵＭ１０１及びＳＢ２０３５８０の効果を比較することによって、さらなる分子的作用を評価した。ＴＮＦαは、５１１の遺伝子の発現を２倍以上増加させ、そのうち６１は、１０μＭのＳＢ２０３５８０による前処理によって減少し、３８は増加した。ＨＭＶＥＣＬバリア機能を安定させるのに必要とされるより１０倍超高いＵＭ１０１の濃度を用いるにもかかわらず（図２ａ及び図２ｂ）、ＵＭ１０１は、９９のうち３８のみのＳＢ２０３５８０で調節された遺伝子の発現を調節した。PathwayNet分析は、ＵＭ１０１が、１５のうち７つのみのＳＢ２０３５８０でブロックされた転写因子をブロックすることを示した。ＭＳＫ１／２は、ＵＭ１０１によって代わりにされる（spared）ものの１つであり、これは、ＥＤ部位に対するＵＭ１０１の標的化手法と一致しており、有利なように、ＭＳＫ１／２の抗炎症性作用を与えられている。
[0132] ＲＮＡＳｅｑによって明らかにされるＵＭ１０１及びＳＢ２０３５８０の部分的な機能的重複は、非触媒基質選択的阻害剤としてのＵＭ１０１の設計に一致しているが、受容体相互作用プロテインキナーゼ－２、サイクリンＧ結合キナーゼ、及びカゼインキナーゼ－１δを含む、ＳＢ２０３５８０のオフターゲット効果の結果でもあり得る。しかしながら、PathwayNet分析によって同定されるＳＢ２０３５８０で阻害される転写因子のいずれも、PhosphoNetworksを用いて分析される際、これらのキナーゼのための公知の基質でない。
[0133] この初期分析に使用される高濃度のＵＭ１０１は、いくらかのｐ３８と無関係の作用を引き起こしたかもしれないが、本明細書に記載されるデータは、ＵＭ１０１が、主にｐ３８αを調節することによってその生物学的影響を発揮するという結論を裏付ける：（１）ＤＳＦ及びＳＴＤ－ＮＭＲは、ＵＭ１０１のｐ３８α特異的結合を示し；（２）ＵＭ１０１のｐ３８α結合は、１０のうち４つの標的ポケットアミノ酸の突然変異によって破壊され；（３）ＵＭ６０及び１０１は両方とも、ｐ３８αに結合し、ＳＢ２０３５８０と同様に内皮機能に対する効果を発揮し；（４）ＵＭ１０１は、ＴＮＦαで刺激されたＨｅＬａ細胞におけるｐ３８基質ＭＫ２及びＳｔａｔ－１のリン酸化を部分的にブロックし；（５）ＵＭ１０１は、ＳＢ２０３５８０によって阻害される遺伝子の約半分の発現を阻害した。ＵＭ１０１は、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＳＫ１／２依存的な抗炎症性遺伝子、及びｐ３８β依存的な生存促進性遺伝子などの、潜在的な対抗制御的遺伝子のその選択的スペアのため、内皮バリアを安定させる際、ＳＢ２０３５８０より有効であり得る。
[0134] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグと接触させることを含む方法に関する。一実施形態において、化合物は、ｐ３８α ＭＡＰＫを選択的に阻害する。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、２つの酸性パッチ、ＣＤ及びＥＤドメイン間に延びる、ｐ３８α ＭＡＰＫの基質結合溝の近くのｐ３８α ＭＡＰＫに結合する。一実施形態において、結合ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、結合ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫの溶融温度の濃度依存的な上昇を引き起こす。他の実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＭＫ２リン酸化の阻害を引き起こす。一実施形態において、化合物は、式１又は式２（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、Ａｒ１が６員環である。ある実施形態において、化合物は、式１１、式１２、式１３、若しくは式１４（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、化合物は、式１００１～１２５６の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグであり、ここで、式１００１～１２５６が、表１中に定義されるとおりである。一実施形態において、化合物は、式ＵＭ１０１の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグ、或いは式ＵＭ６０の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。
[0135] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫの阻害が、ｐ３８α依存的な対抗制御的応答の低下をもたらさない方法に関する。ある実施形態において、ｐ３８α依存的な対抗制御的応答は、マイトジェン活性化及びストレス活性化プロテインキナーゼ－１（ＭＳＫ１）、又はＭＳＫ２に関連する。ｐ３８αのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットを標的にする際、本明細書に記載される阻害剤は、ＭＳＫ１／２を含むＣＤ特異的基質を妨げるのを回避し、したがって、ＩＬ－１０及びＤＵＳＰ２の発現を介して炎症を抑える。マウスにおけるＭＳＫ１／２欠失の効果の中でも、ＣＲＰ調節因子、ＩＬ－６の増加及び延長されたＬＰＳ誘導発現があり、これは、触媒ｐ３８阻害剤のいくつかの臨床試験において観察される血清ＣＲＰの回復の可能な機構を示唆している。
[0136] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することが、炎症を軽減する方法に関する。一実施形態において、炎症性サイトカイン発現に対するｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の効果は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ１細胞を、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤で前処理し、次に、ＬＰＳで刺激し、ＰＣＲに基づくサイトカインアレイによる分析のために、一定期間後にＲＮＡを採取することによって比較される。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＩＬ－１Ａ、ＩＬ－８、ＴＮＦＳＦ８、ＣＸＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１７、ＴＮＦＳＦ９、ＩＬ－１Ｂ、ＣＸＣＬ１、ＴＮＦＳＦ１５、ＣＣＬ５、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ２、ＴＮＦ、又はＢＭＰ６などの様々な遺伝子の発現を阻害する。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、Ｓｍａｄ３の発現を阻害し、これは、Ｆｏｘｐ３ Ｔ制御性細胞の分化を促し、インターフェロン－γを抑制する。ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、任意の適切な濃度、例えば１０、２５、５０、又は１００μＭで使用され得る。一実施形態において、炎症減少は、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の様々な濃度において、非刺激ＰＭＡ分化ＴＨＰ１細胞と比べたｍＲＮＡレベルの倍率変化を比較することによって測定される。
[0137] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＲＮＡＳｅｑを用いて証明されるように、ＨＭＶＥＣＬにおけるＴＮＦα誘導遺伝子発現を調節する。一実施形態において、ＨＭＶＥＣＬを、適切な濃度、例えば１０μＭ又は１００μＭで、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤で一定期間にわたって前処理し、次に、一定期間にわたってＴＮＦαで刺激した。本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＲＲＧ４、ＴＳＬＰ、ＣＣＬ１７、ＥＸＯＣ３Ｌ４、ＭＭＰ９、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＤ２００、ＳＬＣ１５Ａ３、ＶＤＲ、ＩＬ１Ｂ、ＧＰＲ８８、ＣＤ２０７、ＴＣＨＨ、ＨＡＳ３、ＧＢＰ１Ｐ１、ＭＵＣ４、ＥＬＯＶＬ７、ＣＸＣＬ１１、ＧＢＰ４、ＰＬＡ１Ａ、又はＣＸＣＬ５などの遺伝子を阻害する。
[0138] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することが、対象におけるＬＰＳ誘導肺傷害を軽減する方法に関する。一実施形態において、ＬＰＳ／温熱療法で誘導されるＡＬＩのマウスモデルにおける歯槽骨通過（transalveolar）タンパク質及び好中球溢出を軽減する際のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の有効性を比較した（図２ｃ及び図２ｄ）。一実施形態において、対象は、ＬＰＳの気管内注入の一定期間前に、適切な担体、例えばＤＭＳＯ中で、１００、２５０、３００、４００、５００、７５０、１０００μｇなどの濃度で、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の腹腔内注射を受け、及び／又は温熱室に移動する。対象からの肺洗浄液が、タンパク質及び／又は好中球について測定される。対照対象と比較して、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤で前処理された対象における洗浄液タンパク質濃度及び好中球含量が減少される。ある実施形態において、減少は、約５％～約１００％である。一実施形態において、減少は、約５％超である。一実施形態において、減少は、約１０％超である。一実施形態において、減少は、約２０％超である。一実施形態において、減少は、約３０％超である。一実施形態において、減少は、約４０％超である。一実施形態において、減少は、約５０％超である。一実施形態において、減少は、約６０％超である。一実施形態において、減少は、約７０％超である。一実施形態において、減少は、約８０％超である。一実施形態において、減少は、約９０％超である。一実施形態において、減少は、約１００％である。一実施形態において、減少は、約１０％未満である。一実施形態において、減少は、約２０％未満である。一実施形態において、減少は、約３０％未満である。一実施形態において、減少は、約４０％未満である。一実施形態において、減少は、約５０％未満である。一実施形態において、減少は、約６０％未満である。一実施形態において、減少は、約７０％未満である。一実施形態において、減少は、約８０％未満である。一実施形態において、減少は、約９０％未満である。一実施形態において、減少は、約１００％である。一実施形態において、減少は、約４４．１％である。一実施形態において、減少は、約４３．９％である。一実施形態において、減少は、約９２．９％である。一実施形態において、減少は、約４４．４％である。一実施形態において、減少は、約４９．５％である。一実施形態において、減少は、約５５．３％である。一実施形態において、減少は、約５４％である。
[0139] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することが、白血球輸送を調節する方法に関する。
[0140] 一実施形態において、本発明は、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害する方法であって、ｐ３８α ＭＡＰＫを阻害することが、サイトカイン発現を調節する方法に関する。
治療方法
[0141] 本明細書に記載される化合物及び組成物は、疾患を治療するための方法に使用され得る。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質の上方制御及び／又は下方制御に関連する疾患を治療するための方法に使用され得る。
[0142] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって軽減される疾患を治療する方法であって、治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである方法に関する。一実施形態において、結合ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、結合ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１又は式２（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、Ａｒ１が６員環である。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１１、式１２、式１３、又は式１４（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１００１～１２５６の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグであり、ここで、式１００１～１２５６が、表１中に定義されるとおりである。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式ＵＭ１０１の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグ、或いは式ＵＭ６０の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫ選択的阻害剤である。
[0143] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって軽減される疾患を治療する方法であって、治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を単位剤形で患者に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、単位剤形は、生理学的に適合する分散媒を含む。
[0144] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって軽減される疾患を治療する方法であって、治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を患者に投与することを含み、疾患が、癌又は炎症性疾患である方法に関する。ある実施形態において、疾患は、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）である。一実施形態において、疾患は、過剰増殖性疾患である。ある実施形態において、過剰増殖性疾患は、癌である。ある実施形態において、癌は、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵性インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍（carcinoid carcinoma）、絨毛腫、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成（cervical hyperplasia）、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟組織肉腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、又は網膜芽細胞腫などである。他の実施形態において、癌は、聴神経腫、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、脊索腫、絨毛腫、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌腫、内皮癌腫、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮腫、リンパ管肉腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘液肉腫、鼻腔癌、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、小細胞肺癌、咽喉癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、血液癌、急性赤白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、真性赤血球増加症、又はワルデンストレームマクログロブリン血症である。
[0145] ある実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物によって治療される過剰増殖性疾患（例えば、癌）は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質及び／又はｐ３８α ＭＡＰＫに関連するタンパク質発現を有する細胞を含む。
[0146] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質を阻害することによって軽減される疾患を治療する方法であって、治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグ、及び、化学療法薬及び／又は免疫療法薬を含む１つ以上のさらなる治療剤である方法に関する。
[0147] 適応疾患又は障害を治療する際の本明細書に記載される化合物及び化合物の組合せの有効性が、ヒト疾患の治療に指針を与える、当該技術分野において公知の、及び本明細書に記載される様々なモデルを用いて試験され得る。記載される治療方法のいずれか及び全ては、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物による治療を受けている対象にもたらされる治療又は予防効果を判定するための医学的フォローアップを含み得る。
医薬組成物
[0148] 一実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せが、薬学的に許容できる組成物として提供される。
[0149] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫ活性を阻害することによって軽減される疾患の治療のための治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグと；生理学的に適合する分散媒とを含む医薬組成物であって；ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能な化合物である医薬組成物に関する。一実施形態において、結合ポケットは、少なくとも、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、結合ポケットは、ｐ３８α ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、Ｍ１０９、Ｇ１１０、Ａ１５７、Ｖ１５８、Ｅ１６３、Ｌ１６４、及びＫ１６５によって画定される。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１又は式２（式１及び式２中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＳＨであり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル鎖であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、Ａｒ１が６員環である。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１１、式１２、式１３、又は式１４（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、Ｑが、－ＣＨ－又はＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ５が、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｏ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｌ１が、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－であり；Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり；Ｌ４が、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり；Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式１００１～１２５６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグであり、ここで、式１００１～１２５６が、表１中に定義されるとおりである。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、式ＵＭ１０１の化合物、又は式ＵＭ６０の化合物である。一実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α ＭＡＰＫ選択的阻害剤である。
[0150] 一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるｐ３８α ＭＡＰＫ活性を阻害することによって軽減される疾患の治療のための治療有効量のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグと；生理学的に適合する分散媒とを含む医薬組成物であって、疾患が、癌又は炎症性疾患である医薬組成物に関する。一実施形態において、疾患は、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）である。一実施形態において、疾患は、聴神経腫、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、脊索腫、絨毛腫、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌腫、内皮癌腫、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮腫、リンパ管肉腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘液肉腫、鼻腔癌、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、小細胞肺癌、咽喉癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、血液癌、急性赤白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、真性赤血球増加症、又はワルデンストレームマクログロブリン血症などの癌である。
[0151] ある実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの、本発明の医薬組成物中に提供される医薬品有効成分のそれぞれの濃度は、例えば、医薬組成物の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％又は０．０００１％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、若しくはｖ／ｖ未満である。
[0152] ある実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの、本発明の医薬組成物中に提供される医薬品有効成分のそれぞれの濃度は、医薬組成物の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％又は０．０００１％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、若しくはｖ／ｖ超である。
[0153] ある実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの、本発明の医薬組成物中に提供される医薬品有効成分のそれぞれの濃度は、医薬組成物の約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％又は約１％～約１０％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、若しくはｖ／ｖの範囲である。
[0154] ある実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの、本発明の医薬組成物中に提供される医薬品有効成分のそれぞれの濃度は、医薬組成物の約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、若しくはｖ／ｖの範囲である。
[0155] ある実施形態において、本発明の上記のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの、本発明の医薬組成物中に提供される医薬品有効成分のそれぞれの量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ以下である。
[0156] ある実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの、本発明の医薬組成物中に提供される医薬品有効成分のそれぞれの量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇ超である。
[0157] 本発明に係る医薬品有効成分のそれぞれは、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、独立して、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、及び１日当たり５～４０ｍｇの範囲の投与量が、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象の性別及び年齢、治療される対象の体重、並びに主治医の好み及び経験に応じて決まる。本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の臨床的に証明された投与量も、適切な場合、使用され得る。
[0158] 一実施形態において、医薬組成物中の２つの医薬品有効成分のモル比は、１０：１～１：１０、好ましくは、２．５：１～１：２．５の範囲、より好ましくは、約１：１である。一実施形態において、医薬組成物中の２つの医薬品有効成分のモル比の重量比は、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、及び１：２０からなる群から選択される。一実施形態において、医薬組成物中の２つの医薬品有効成分のモル比の重量比は、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、及び１：２０からなる群から選択される。
[0159] 一実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの本明細書に記載される医薬組成物は、炎症性疾患の治療に使用するためのものである。一実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの本明細書に記載される医薬組成物は、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）の治療に使用するためのものである。
[0160] 一実施形態において、本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤のいずれかなどの本明細書に記載される医薬組成物は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質の過剰発現又は上方制御及び／又は下方制御に関連する過剰増殖性疾患の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質の過剰発現又は上方制御及び／又は下方制御に関連する癌、例えば、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵性インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛腫、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟組織肉腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、又は網膜芽細胞腫の治療に使用するためのものである。
[0161] 以下に記載されるのは、非限定的な医薬組成物及びそれを調製するための方法である。
経口投与用の医薬組成物
[0162] 一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤などの、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せ、及び経口投与に好適な医薬品賦形剤を含有する、経口投与用の医薬組成物を提供する。
[0163] ある実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せ、及び（ｉｉ）経口投与に好適な医薬品賦形剤を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、組成物は、（ｉｉｉ）有効量の第３の医薬品有効成分、及び任意選択的に（ｉｖ）有効量の第４の医薬品有効成分をさらに含有する。
[0164] ある実施形態において、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であり得る。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、個別の剤形、例えば、カプセル剤、サシェ剤、若しくは錠剤、又は液体若しくはエアゾールスプレー（それぞれが、粉末として又は粒剤、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、水中油型乳剤、油中水型乳濁液、再構成用の粉末、経口摂取用の粉末、瓶（瓶中の粉末又は液体を含む）、口腔内溶解型フィルム、トローチ剤、ペースト、チューブ、ガム、及びパック中に所定の量の有効成分を含有する）として示され得る。このような剤形は、調剤方法のいずれかによって調製され得るが、全ての方法は、有効成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体担体若しくは微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ均質に混合し、次に、必要に応じて、生成物を所望の形状に成形することによって調製される。例えば、錠剤が、任意選択的に、１つ以上の補助成分を用いた、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮錠が、限定はされないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性剤又は分散剤などの賦形剤と任意選択的に混合された、粉末又は粒剤などの自由流動形態の有効成分を好適な機械中で圧縮することによって調製され得る。湿製錠（molded tablet）が、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を好適な機械中で成形することによって作製され得る。
[0165] 本発明は、水が一部の化合物の分解を促進し得るため、無水医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、医薬品分野において、保存期間又は経時的な製剤の安定性などの特性を判定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、水が加えられることがある（例えば、５％）。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製され得る。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵中の水分及び／又は湿度とのかなりの接触が予想される場合、無水にされ得る。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製され、貯蔵され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装され得る。好適な包装の例としては、限定はされないが、密封箔、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップ包装が挙げられる。
[0166] 医薬品有効成分のそれぞれは、従来の医薬品配合技術にしたがって、医薬担体との均質混合物中で組み合わされ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。ラクトースの使用を用いないある実施形態において、経口剤形用の組成物を調製する際、通常の医薬品媒体のいずれかは、例えば、経口液体製剤（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など）又はエアゾールの場合、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などの担体として用いられ得；又は経口固体製剤の場合、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体が使用され得る。例えば、好適な担体は、固体経口製剤に関して、粉末、カプセル剤、及び錠剤を含む。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性若しくは非水性技術によってコーティングされ得る。
[0167] 医薬組成物及び剤形に使用するのに好適な結合剤としては、限定はされないが、トウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷん、又は他のでんぷん、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファでんぷん、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにそれらの混合物が挙げられる。
[0168] 本明細書に開示される医薬組成物及び剤形に使用するための好適な充填剤の例としては、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、粒剤又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、でんぷん、アルファでんぷん、及びそれらの混合物が挙げられる。
[0169] 崩壊剤は、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用され得る。多過ぎる崩壊剤は、瓶中で崩壊する錠剤をもたらし得る。少な過ぎると、崩壊が起こるのに不十分であり、したがって、剤形からの有効成分の放出の速度及び程度を変化させることがある。したがって、有効成分の放出を有害に変化させるほど少な過ぎも多過ぎもしない十分な量の崩壊剤が、本明細書に開示される化合物の剤形を形成するのに使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与方法に応じて変化して得、当業者に容易に認識され得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１～約５重量パーセントの崩壊剤が、医薬組成物に使用され得る。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用され得る崩壊剤としては、限定はされないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカでんぷん、他のでんぷん、アルファでんぷん、他のでんぷん、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム又はそれらの混合物が挙げられる。
[0170] 本発明の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用され得る滑沢剤としては、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール、ケイ化微結晶性セルロース、又はそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％未満又は約１％未満（重量基準）の量で任意選択的に加えられ得る。
[0171] 水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が、経口投与に必要とされる場合、医薬品有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味料又は着香剤、着色物質又は色素及び、必要に応じて、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わされ得る。
[0172] 錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続する作用を提供するための公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤（ここで、有効成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（ここで、有効成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される）として示され得る。
[0173] 本発明の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用され得る界面活性剤としては、限定はされないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が用いられ得、親油性界面活性剤の混合物が用いられ得、又は少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物が用いられ得る。
[0174] 好適な親水性界面活性剤が、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得る一方、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特性評価するのに使用される実験パラメータが、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤が、より親油性又は疎水性であり、油へのより高い溶解度を有する一方、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液へのより高い溶解度を有する。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、並びにＨＬＢスケールが一般に適用できないアニオン性、カチオン性、又は両性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬品用及び化粧品用乳剤の配合を可能にするのに一般に使用される大まかな指針に過ぎない。
[0175] 親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであり得る。好適なイオン性界面活性剤としては、限定はされないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水添レシチン；リゾレシチン及び水添リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；乳酸アシル；モノ－及びジグリセリドのモノ－及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－及びジグリセリド；モノ－及びジグリセリドのクエン酸エステル；並びにそれらの混合物が挙げられる。
[0176] 上記の群の中で、イオン性界面活性剤としては、例として：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；乳酸アシル；モノ－及びジグリセリドのモノ－及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－及びジグリセリド；モノ－及びジグリセリドのクエン酸エステル；並びにそれらの混合物が挙げられる。
[0177] イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレレート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テトラデシルサルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにそれらの塩及び混合物のイオン化形態であり得る。
[0178] 親水性非イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；並びにそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び硬化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又はサッカリドであり得る。
[0179] 他の親水性－非イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－２０ラウレート、ＰＥＧ－３２ラウレート、ＰＥＧ－３２ジラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０オレエート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４００オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ－８カプレート／カプリレートグリセリド、グリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００スクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－１０オレエート、Tween 40、Tween 60、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ １０～１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ １５～１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられる。
[0180] 好適な親油性界面活性剤としては、あくまでも例として：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－及びジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにそれらの混合物が挙げられる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が挙げられ、又はポリオールと、植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
[0181] 一実施形態において、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑える可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用のための組成物－例えば、注射用組成物に特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬剤及び／又は界面活性剤などの他の成分の溶解度を高めるため、又は安定した又は均一な溶液又は分散体として組成物を維持するために加えられ得る。
[0182] 好適な可溶化剤の例としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（transcutol）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ；アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体；並びに当該技術分野において公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水。
[0183] 可溶化剤の混合物も使用され得る。例としては、限定はされないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
[0184] 含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生物許容量に制限されることがあり、これは、当業者によって容易に決定され得る。状況によっては、例えば、薬剤の濃度を最大にするために、生物許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含み、過剰な可溶化剤を蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて、患者に組成物を提供する前に除去することが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬剤及び他の賦形剤を組み合わせた重量を基準にして、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大で約２００重量％の重量比で存在し得る。必要に応じて、５％、２％、１％又はさらにそれ以下などのごく少量の可溶化剤も使用され得る。典型的に、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、より典型的に、約５重量％～約２５重量％の量で存在し得る。
[0185] 組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる添加剤及び賦形剤をさらに含み得る。このような添加剤及び賦形剤としては、限定はされないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存料、キレート剤、粘度調節剤（viscomodulator）、等張化剤（tonicifier）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
[0186] さらに、酸又は塩基が、処理を容易にするため、安定性を高めるため、又は他の理由のために、組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容できる塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト（hydrocalcite）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。薬学的に許容できる酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの、ポリプロトン酸の塩も使用され得る。塩基が塩である場合、アンモニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属などのカチオンが、任意の好都合な及び薬学的に許容できるカチオンであり得る。例としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムが挙げられる。
[0187] 好適な酸は、薬学的に許容できる有機又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸及び尿酸が挙げられる。
注射用の医薬組成物
[0188] ある実施形態において、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤などの、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せ、及び注射に好適な医薬品賦形剤を含有する医薬組成物が、注射用に提供される。
[0189] 本発明の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬品ビヒクルとともに、水性若しくは油性懸濁液、又は乳剤を含む。
[0190] 生理食塩水中の水溶液も、通常、注射用に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール（及び好適なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も用いられ得る。適切な流動性が、例えば、分散体の場合、必要な粒径の維持のための、レシチンなどのコーティングの使用によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールによって、微生物の作用が防止され得る。
[0191] 滅菌注射用溶液が、適切な溶媒中の必要な量の医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せを、上に列挙される様々な他の成分と組み込み、必要に応じて、ろ過滅菌することによって調製される。一般に、分散体が、基剤としての分散媒及び上に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌有効成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、有効成分の粉末及び予め滅菌ろ過されたその溶液からの任意のさらなる所望の成分をもたらす、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
局所送達用の医薬組成物
[0192] ある実施形態において、本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤などの、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せ、及び経皮送達に好適な医薬品賦形剤を含有する医薬組成物が、経皮送達用に提供される。
[0193] 本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、座剤、スプレー、乳剤、生理食塩溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液などの、局部又は局所投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の製剤に製剤化され得る。一般に、より高い密度を有する担体が、有効成分への曝露時間が長い領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への有効成分のより短時間の曝露を提供し得る。
[0194] 医薬組成物は、皮膚の角質層透過性バリアにわたる治療分子の透過の増大を可能にするか又はその送達を補助する化合物である、好適な固体又はゲル相担体又は賦形剤も含み得る。局所製剤の分野の当業者に公知のこれらの透過促進分子が多く存在する。このような担体及び賦形剤の例としては、限定はされないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
[0195] 本発明の方法に使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「貼布」）を用いる。このような経皮貼布は、別の医薬品有効成分とともに又はそれを伴わずに、制御された量の医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せの連続又は不連続注入を提供するのに使用され得る。
[0196] 医薬品の送達のための経皮貼布の構成及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第５，０２３，２５２号；同第４，９９２，４４５号；及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このような貼布は、医薬品の連続的、脈動的、又はオンデマンドの送達用に構成され得る。
吸入用の医薬組成物
[0197] 吸入又は吹入用の組成物は、薬学的に許容できる、水性若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体組成物は、上記の好適な薬学的に許容できる賦形剤及び本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果のために経口又は鼻腔の呼吸器経路によって投与される。好ましくは、薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、又は噴霧デバイスが、フェイスマスクテント、又は間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末組成物が、好ましくは、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口で又は鼻腔内に投与され得る。乾燥粉末吸入器も、組成物の吸入送達を提供するのに使用され得る。
他の医薬組成物
[0198] 本明細書に記載されるｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、及び舌下、口腔、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は髄腔内投与に好適な１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤から調製され得る。このような医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002；及びPratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,N.Y.,1990（これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
[0199] 医薬品有効成分若しくは医薬品有効成分の組合せ又はその医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達又は吸入によるものを含む。医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せはまた、脂肪組織内又は髄腔内に投与され得る。
[0200] 例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような剤形は、必要に応じて、好適に緩衝化され得る。
キット
[0201] 本発明は、キットも提供する。キットは、単独で又は好適な包装中で組み合わせて、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せ、及び使用説明書、臨床試験の説明及び副作用の一覧を含み得る資料を含む。このようなキットは、科学の参照文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はこれらの概要などの情報も含んでいてもよく、情報は、組成物の活性及び／又は利点を示すか又は証明し、及び／又は投薬、投与、副作用、薬剤相互作用、又は医療提供者に有用な他の情報を記載している。このような情報は、様々な試験、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた試験及びヒト臨床試験に基づく試験の結果に基づき得る。キットは、別の医薬品有効成分をさらに含有し得る。選択される実施形態において、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せが、キット内の別個の容器中で別個の組成物として提供される。選択される実施形態において、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せが、キット中の容器内の単一の組成物として提供される。好適な包装及び使用のためのさらなる物品（例えば、液体調製のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのアルミホイルなど）が、当該技術分野において公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、医療機関の職員などを含む医療提供者に対して、提供、販売及び／又は販売促進することができる。キットはまた、選択される実施形態において、消費者に直接販売され得る。
[0202] ある実施形態において、本発明は、治療有効量の医薬品有効成分（例えば、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤）又は医薬品有効成分の組合せ又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグを含む組成物を含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的に、医薬組成物である。キットは、同時又は別々の、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組合せの共投与のためのものである。
[0203] ある実施形態において、本発明は、（１）治療有効量の医薬品有効成分（例えば、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤）又は医薬品有効成分の組合せ又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグを含む組成物、及び（２）患者の癌が癌の特定のサブタイプであるかどうかを判定するための診断検査を含むキットを提供する。上記の診断方法のいずれかが、キットに用いられ得る。
[0204] 上述されるキットは、好ましくは、本明細書に記載される疾患及び病態の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、キットは、炎症性疾患の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、キットは、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、又は急性肺傷害（ＡＬＩ）の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、キットは、癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用するためのものである。
[0205] 特定の実施形態において、本明細書に記載されるキットは、癌の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、本明細書に記載されるキットは、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、頭頸部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵性インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛腫、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟組織肉腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、及び網膜芽細胞腫からなる群から選択される癌の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、本明細書に記載されるキットは、悪性黒色腫の治療に使用するためのものである。
投与量及び投与計画
[0206] ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤の投与量などの、本明細書における方法を用いて投与される医薬組成物の量は、治療されるヒト又は哺乳動物、障害又は病態の重症度、投与速度、医薬品有効成分の性質及び処方医師の裁量に応じて決まる。しかしながら、有効投与量は、単回又は分割投与で、１日にｋｇ体重当たり約０．００１～約１００ｍｇ、例えば、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～７ｇ／日、例えば、約０．０５～約２．５ｇ／日になるであろう。ある場合、上記の範囲の下限未満の投与量レベルが、十分過ぎることがある一方、他の場合、さらに多くの用量が、例えば、終日にわたる投与のためにこのようなより多い用量をいくつかの少ない用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こさずに用いられ得る。医薬組成物及び医薬品有効成分の投与量は、ｍｇ／ｋｇ体重、又はｍｇ／ｍ２体表面積の単位で提供され得る。
[0207] ある実施形態において、本発明は、癌細胞がｐ３８α ＭＡＰＫを過剰発現させる癌に罹患したヒト対象における癌を治療する方法であって、治療有効用量の、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤である医薬品有効成分を、ヒト対象に投与する工程を含む方法を含む。
[0208] ある実施形態において、本発明は、癌細胞がｐ３８α ＭＡＰＫを過剰発現させる癌に罹患したヒト対象における癌を治療する方法であって、治療有効用量の、ｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤である医薬品有効成分を、ヒト対象に投与して、ｐ３８α ＭＡＰＫタンパク質の活性を阻害するか又は低下させる工程を含む方法を含む。
[0209] ある実施形態において、医薬組成物又は医薬品有効成分が、単回用量で投与される。このような投与は、医薬品有効成分を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈注射によって行われ得る。しかしながら、好ましい経口経路を含む他の経路が、必要に応じて使用され得る。単回用量の医薬組成物はまた、急性疾患の治療のために使用され得る。
[0210] ある実施形態において、医薬組成物又は医薬品有効成分が、複数回用量で投与される。一実施形態において、医薬組成物が、複数回用量で投与される。投与は、１日に１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回以上であり得る。投与は、月に１回、２週間毎に１回、週に１回、又は１日置きであり得る。他の実施形態において、医薬組成物が、約１回／日～約６回／日で投与される。ある実施形態において、医薬組成物が、１日１回投与される一方、他の実施形態において、医薬組成物が、１日２回投与され、他の実施形態において、医薬組成物が、１日３回投与される。
[0211] 医薬品有効成分の投与は、必要な限り継続し得る。選択される実施形態において、医薬組成物が、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日間を超えて投与される。ある実施形態において、医薬組成物が、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満投与される。ある実施形態において、医薬組成物が、例えば、長期効果の治療のために、継続的に長期投与される。ある実施形態において、医薬組成物の投与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態において、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２か月間、６か月間、又は１年間を超えて継続する。場合によっては、連続投与が行われ、必要な限り維持される。
[0212] ある実施形態において、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、又は約１９８～約２０２ｍｇの範囲である。ある実施形態において、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約２５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、又は約２５０ｍｇ未満である。ある実施形態において、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約２５ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約７５ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、約１７５ｍｇ超、約２００ｍｇ超、約２２５ｍｇ超、又は約２５０ｍｇ超である。
[0213] ある実施形態において、本明細書に開示される医薬品有効成分の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
[0214] ある実施形態において、医薬品有効成分が、１日２回（ＢＩＤ）５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、又は２００ｍｇを含む、１日２回（ＢＩＤ）１０～２００ｍｇの投与量で投与される。ある実施形態において、医薬品有効成分が、１日２回（ＢＩＤ）１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇを含む、１日２回（ＢＩＤ）１０～５００ｍｇの投与量で投与される。
[0215] ある場合、上記の範囲の下限未満の投与量レベルが、十分過ぎることがある一方、他の場合、さらに多くの用量が、例えば、終日にわたる投与のためにこのようなより多い用量をいくつかの少ない用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こさずに用いられ得る。当然ながら、当業者が理解するように、実際に投与される投与量は、治療される病態、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、存在する場合併用療法のタイプ、及び治療頻度に応じて決まる。さらに、有効投与量は、バイオアッセイにおいて化合物の生物活性を測定し、それによって投与される適切な投与量を証明するための日常的な実験的活性試験に基づいて、当業者によって決定され得る。
[0216] 有効量の医薬品有効成分の組合せが、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与方法（直腸、口腔、鼻腔内及び経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所投与によるか、又は吸入剤としての投与を含む）のいずれかによって、単回又は複数回用量のいずれかで投与され得る。
[0217] ある実施形態において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される化合物の投与のための制御放出、持続放出、又は徐放性の治療剤形をさらに含み、これは、特定の組成物の形成の際の好適な送達系への化合物の組み込みを含む。この剤形は、治療結果を向上させ、及び／又は副作用を最小限に抑えるために、血液中の濃度を比較的一定に保ちながら、血流中の化合物の有効濃度が、長期間にわたって維持され得るように、化合物の放出を制御する。さらに、制御放出系は、化合物の血漿中濃度の最小のピーク値トラフ値変動を提供するであろう。
[0218] 以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示のために提供されるに過ぎず、本発明を限定するものと決して見なされるべきではない。
実施例
材料及び方法
[0219] 化学物質、組み換えタンパク質及び抗体：マウス抗ヒトｐ３８α及びウサギ抗ホスホ－ＭＫ２（Ｔ２２２）及びホスホ－Ｓｔａｔ－１（Ｓ７２７）を、Cell Signaling Technology（Danvers,MA）から購入した。ヒトｐ３８α変異体２及びｐ３８β（Ｎ末端ＨＡタグを有する）のコード配列を、ＰＣＲによって増幅し、pRSetA（Thermo Fisher）へとクローニングした。突然変異を、Quikchange（Stratagene）を用いてｐ３８αに導入し、双方向シーケンシングによって確認した。プラスミドを、大腸菌（E.coli）ＢＬ２１中で形質転換し、タンパク質を、コバルトカラム（TALON（商標）；Clontech Laboratories;Mountain View,CA）を用いて精製し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット法によって確認した。ＣＡＤＤスクリーニングにおいて同定された化合物を、Maybridge Chemical Co.（Belgium）から購入した。
[0220] リード化合物のＣＡＤＤ同定（図１ｄ）：マウスｐ３８α／ＭＡＰＫ１４（ＰＤＢ ＩＤ：１Ｐ３８）のＸ線結晶構造に基づいて、段階的な反復ＣＡＤＤプロセスを用いて、ＥＤ基質結合部位の近くのポケットにおいて結合する可能性についてMaybridge Chemical Screening Collectionから入手可能な小分子化合物のインシリコデータベースをスクリーニングした（図１ａ及び図１ｂ）。ｐ３８α構造のインシリコ調製を、ナノスケール分子動力学法（ＮＡＭＤ：Nanoscale Molecular Dynamics）プログラムとともにＣＨＡＲＭＭ３６及び一般（ＣＧｅｎＦＦ）力場を用いて行って、局所的な潜在的リガンド結合ポケットを同定した。タンパク質構造をクラスタリングに供して、タンパク質の柔軟性を説明する２０の代表的なタンパク質構造を同定した。スクリーニングを、以下の段階で行った：（１）潜在的阻害剤結合部位を同定し；（２）化合物を、サイズに基づくスコア正規化を用いるプログラムＤＯＣＫを用いて、タンパク質結合ポケットとのファン・デル・ワールス（ＶＤＷ）及び静電気相互作用エネルギーに基づいて順位付けし；（３）上位５０，０００の化合物を、刺激された結合中のリガンドのさらなる弛緩を伴う第２のインシリコスクリーニングに供し、上位１，０００の化合物を、リガンドサイズに基づくスコア正規化を含む全相互作用エネルギーに基づいて選択し；（４）プログラムＭＯＥ（Chemical Computing Group）を用いた上位のスコアの化合物の化学的フィンガープリントに基づくクラスター分析を行って、化学的に多様な化合物を同定し、潜在的ｐ３８α相互作用化合物の最終的なリストを、リピンスキーのルールオブファイブにおける生理化学的な記述子を説明するスカラーバイオアベイラビリティ測定基準（scalar bioavailability metric）、４ＤＢＡに基づいて選択した。
[0221] マウス非リン酸化ｐ３８α／ＭＡＰＫ１４変異体－１は、２つのアミノ酸、Ｈ４８Ｌ及びＡ２６３Ｔのみがそのヒト変異体－２と異なり、残基２３０と２５４との間の１４のアミノ酸のみがマウス変異体－２及びヒト変異体－１と異なる。これらのアミノ酸の相違もｐ３８αのリン酸化状態も（図１ｃ）、ＣＤ若しくはＥＤ部位又は本発明者らのＣＡＤＤ標的化部位の構造を有意に変化させないことが予測され、それによって、ＣＡＤＤ検索のためのマウス非リン酸化ｐ３８α変異体－１の使用、及びＤＳＦスクリーニングのための非リン酸化組み換えヒトｐ３８α変異体－２タンパク質の使用を有効にする。
[0222] リガンド競合飽和による部位同定（ＳＩＬＣＳ：Site Identification by Ligand Competitive Saturation）：リガンド競合飽和による部位同定（ＳＩＬＣＳ）方法を用いて、ＥＤ部位標的を含む、ｐ３８α中の全ての潜在的リガンド結合ポケットのインシリコマアップが完成された（図７、潜在的結合部位は緑色）。ＳＩＬＣＳ方法は、ｐ３８αの官能基相互作用パターンの自由エネルギーマップ（グリッド自由エネルギー；ＧＦＥ ＦｒａｇＭａｐｓ）を作成し、これは、様々なｐ３８α部位に結合するリガンド（リガンドＧＦＥ又はＬＧＦＥ）の推定的結合部位及び高速自由エネルギー推定値の同定を可能にする。ＳＩＬＣＳ ＧＦＥ ＦｒａｇＭａｐｓは、タンパク質の柔軟性、タンパク質の脱溶媒和、官能基の脱溶媒和、並びに官能基－タンパク質相互作用を説明し、それによって、データベーススクリーニング及びリード化合物最適化に使用するための、タンパク質の高精度のマッピングをもたらす。任意の化合物データベースの各段階的インシリコＣＡＤＤスクリーニングは、タンパク質の柔軟性を考慮に入れるＳＩＬＣＳファーマコフォア手法から開始する。第２のスクリーニングは、結合の相対的自由エネルギーが計算されるＭＣ ＳＩＬＣＳ手法に基づいている。化学的多様性、吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）特性を最大にする生理化学的特性並びに化学的最適化のための可能性に基づく最後のスクリーニングは、選択的ｐ３８α結合及び生物学的活性の試験のための化合物のリストを生成する。さらなる回のスクリーニングを、リード化合物のプロテオミクス及び構造分析に基づいて修正されたＣＡＤＤ手法を用いて行う。前の回からのリード化合物の構造類似体のデータベースの検索を、プログラムＭＯＥ（Chemical Computing Group）を用いて行う。
[0223] 代替的なＣＡＤＤ方法：プログラムＤｏｃｋが、分子量（ＭＷ）について正規化されたＤｏｃｋファン・デル・ワールス（ｖｄＷ）相互作用エネルギーに基づくスコアリングとともに使用され得る。この方法は、低分子量化合物にバイアスをかけながら、結合部位に立体的に適合する化合物を同定する。化合物のさらなる順位付けは、一般化線形応答方法を使用し、陰溶媒一般化ボルン（ＧＢ：Generalized Born）モデルに基づく溶媒和の自由エネルギーを含む。
[0224] 代替的なｐ３８α標的：検索手法は、ＣＤ、又はＤＥＦ部位を標的にするように変更され得る。ＤＥＦポケットの形態は、ｐ３８α活性化を必要とするため、二重リン酸化ｐ３８αが、そのＤＳＦスクリーニングに使用される。
[0225] 示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）：ｐ３８α及びβアイソフォームへのＣＡＤＤで選択された化合物の結合を、ＤＳＦを用いて実験的に試験し、ＤＳＦは、試験化合物との相互作用による標的タンパク質溶融温度の変化（ΔＴｍ）を評価する。SYPRO orange（Invitrogen；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ中で１：１０００に希釈された、ｐＨ７．５）及び１μＭの非リン酸化組み換えヒトｐ３８αを、９６ウェルＰＣＲプレートに加え、次に、１００％のＤＭＳＯ（２％の最終的なＤＭＳＯ濃度）中の５０ｎＭ～２００μＭの試験化合物を加え、プレートを混合し、密閉し、１分間にわたって１０００ｒｐｍで遠心分離し、Applied BiosystemsリアルタイムＰＣＲ機器を用いて融解曲線を行った。融点を、一次導関数曲線から決定した。さらに、ｐ３８β、又は標的破壊ｐ３８α変異体が、同様に使用される。
[0226] ＤＳＦは、リガンド：タンパク質結合の他のアッセイより感度が低いが、低コストであり、比較的ハイスループットを有する。ＤＳＦは、スクリーニングされたＣＡＤＤで同定された化合物の２５％でｐ３８α結合を検出し、１０％で選択的ｐ３８α結合を検出し、これは、ＣＡＤＤ及びＤＳＦスクリーニング手法の両方の良好な効率を実証している。基質選択的ｐ３８α阻害剤のＣＡＤＤ検索の１０％のヒット率は、基質選択的ＥＲＫ阻害剤の検索と同様であり、単独の実験的スクリーニングを用いた通常の０．１～０．０１％のヒット率よりはるかに高かった。
[0227] 細胞培養：ＨＭＶＥＣＬを、Promocell（Heidelberg,DE）から購入し、内皮細胞増殖培地ＭＶ２中で維持し、継代３～１０回目に使用し、供給業者のプロトコルにしたがって、コンフルエント後に試験した。ＴＨＰ１ヒト単球細胞株（米国培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）／ATCC番号ＴＩＢ２０２）を、２ｍＭのＬ－グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．３、ペニシリン、ストレプトマイシン、０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノール及び１０％の規定のウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Gibco,Life Technologies,Grand Island,NY）が補充されたＲＰＭＩ １６４０中で維持した。ＨｅＬａ細胞（ATCC番号ＣＣＬ－２）を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、及び１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で培養した。実験的曝露の前に、ＴＨＰ１細胞を、２４時間にわたって５ｎｇ／ｍｌのホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ、Sigma-Aldrich）で処理し、ＰＢＳで洗浄し、さらに２４時間にわたってＰＭＡを含まない培地中で、３７℃で培養することによって分化させた。
[0228] 内皮透過性アッセイ：ＨＭＶＥＣＬ単層の透過性を、Matrigelで被覆された３μｍ細孔径Transwellプレート中で、３７℃で３０分間にわたってCascade blue蛍光色素にコンジュゲートされた１０ｋＤａのデキストランの経内皮フラックスを測定することによって評価した。
[0229] 細胞を、１時間にわたって、１～１００μＭの試験化合物、１０μＭのＳＢ２０３５８０、又はＤＭＳＯで、次に、６時間にわたって３９．５℃で、１０ｎｇ／ｍｌのｒｈＴＮＦαで処理し、３７℃で３０分間にわたって、１００μｇ／ｍｌのCascade-blueにコンジュゲートされた１０ｋＤａのデキストランを底部ウェルに加え、上部ウェルにおける蛍光（４００／４２０ｎｍ）を分析することによって、透過性を評価する。
[0230] 好中球経内皮移動（ＴＥＭ）アッセイ：University of Maryland Institutional Review Boardによって承認されたプロトコルを用いて、好中球を、健常な被験者から採取したヘパリン化静脈血から単離し、ＨＭＶＥＣＬを通してカルセインで標識された好中球のＴＥＭを測定した。
[0231] １０～１００μＭの各化合物に曝露されたＨＭＶＥＣＬの細胞毒性を、ＭＴＳアッセイ（Promega）、ＬＤＨ放出（Promega）、及び活性化カスパーゼ－３（Cell Signaling）についての免疫ブロット法によって分析する。
[0232] マクロファージサイトカイン発現：ＬＰＳ誘導サイトカイン発現をブロックする試験化合物の能力を、ｑＲＴ－ＰＣＲ及びLuminexに基づく免疫測定法（UMB Cytokine Core Lab）を用いて、ＰＭＡ分化ＴＨＰ１細胞中で評価する。２４時間にわたって５ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで分化されたＴＨＰ１細胞を、１時間にわたって、１～１００μＭの試験化合物、１０μＭのＳＢ２０３５８０、又はＤＭＳＯで、次に、３時間（ｑＲＴ－ＰＣＲ；Real Time Primers）又は２４時間（免疫測定法のための上清）にわたって、１００ｎｇ／ｍｌの超高純度大腸菌（E.coli）０１１１：Ｂ４ＬＰＳ（InvivoGen）で処理する。
[0233] マウス急性肺傷害モデル：２５～３０ｇの重量の雄ＣＤ－１マウスを、Charles Riverから購入し、AALACに承認された条件下で、Baltimore Veterans Administration Medical Center Animal Care Facilityにおいて飼育した。全てのプロトコルは、the University of Maryland Baltimore IACUCによって承認された。阻害剤を、マウス気管内（i.t.）ＬＰＳ／ＦＲＨ誘導ＡＬＩモデルにおいて試験した。５０μｇのＬＰＳの気管内（i.t.）注入の１時間前に、０．５ｍｌの腹腔内（i.p.）注射によって２％以下のＤＭＳＯ中のＳＢ２０３５８０又は推定ｐ３８阻害剤で、マウスを前処理し、３７℃のインキュベータに移し、このインキュベータは、中核体温を約３９．５℃に上昇させる。マウスを、２４時間後に安楽死させ、肺を、合計で２ｍｌのＰＢＳで洗浄し、細胞を計数し、細胞を含まない洗浄液を、ブラッドフォード法（Biorad）を用いてタンパク質含量について分析した。
[0234] 腹腔内サーミスタを埋め込む手術中、吸入イソフルランで動物に麻酔をかける。マウスに、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン鎮痛剤を、術後２日間にわたって１２時間毎に皮下（s.c.）投与する。ＡＬＩモデルの間に著しい苦痛が起こる場合、ブプレノルフィン鎮痛剤を投与する。ＬＰＳを、イソフルランによる麻酔の際の後部中咽頭への注入によって５０μｌのＰＢＳ中で投与する。ｐ３８阻害剤を、マウスを意識のある状態で軽く押さえながら、２５ｇの針による腹腔内（i.p.）注射によって投与する。
[0235] ＦＲＨ及び気管内ＬＰＳの組合せは、着実な肺好中球流入、サイトカイン発現、及びタンパク質リークを１２～２４時間まで誘導し、５０％の死亡率が４８時間の時点で開始する。ＵＭ１０１は、このモデルにおいてＢＡＬ中の好中球及びタンパク質蓄積を減少させるのにＳＢ２０３５８０より強力であった。したがって、このスクリーニングに必要とされるマウスの数を最小限に抑えるために、肺傷害、肺及び肺外炎症、及び薬剤毒性を、ＢＡＬタンパク質、好中球、及び炎症性サイトカイン含量、ＩＬ－６、クレアチニン及びＡＳＴ（Abcam）、及び心筋トロポニンＩ（MyBiosource）の血中濃度を含め、１回、２４時間の時点で測定する。新規な化合物を、４、１２、及び４０ｍｇ／ｋｇの用量で試験し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）－及びＳＢ２０３５８０（４０ｍｇ／ｋｇ）で処理された対照と比較する。ビヒクル－及び薬剤で処理された全てのマウスを、気管内（i.t.）ＬＰＳ／ＦＲＨに曝露し、未投与のマウスと比較する。群当たり４匹のマウスを使用することができる。
[0236] 一般に、スクリーニングを、予防モデルにおいて行い、最終候補を、治療モデルにおいても評価する。
[0237] 基質リン酸化の阻害：ＭＫ２及びＳｔａｔ－１のｐ３８依存的なリン酸化をブロックするＵＭ１０１の機能分析を、ＨｅＬａ細胞において行った。細胞を、３０分間にわたってＳＢ２０３５８０又はＵＭ１０１で前処理し、次に、３０分間にわたって１０μＭのアニソマイシンで活性化した。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ緩衝液中で調製された細胞抽出物を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分解し、ＰＶＤＦ膜に移し、５％の脱脂粉乳でブロックし、リン酸化ＭＫ２及びＳｔａｔ－１、及びローディングコントロールとしての全ｐ３８αに対する一次抗体を用いて調べた。赤外線フルオロフォア及び赤外線蛍光イメージング（Odyssey;LICOR）にコンジュゲートされた二次抗体を用いて、バンドを検出した。
[0238] 細胞毒性アッセイ：比色分析法を用いて、９６ウェル培養プレートにおいて設置された平行なＨＭＶＥＣ－Ｌ単層において細胞毒性を監視し、比色分析法は、製造業者のプロトコルにしたがって、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム（ＭＴＳ）からホルマザン色素（CellTiter 96（商標）；Promega;Madison,WI）への還元を測定し、４９０ｎｍでの吸収を測定することによって生成物の形成を定量化する。
[0239] 遺伝子発現：ＲＮＡ完全性を、Agilent Bioanalyzer 2100によって確認し、全てのサンプルが、さらなる分析の前に１０のＲＮＡ完全性スコア（ＲＩＮ）を有することを確認した。ポリ（Ａ）に富むサンプルを逆転写し、Illumina HiSeqプラットフォームを用いてシーケンシングして、サンプル当たり少なくとも９０００万の読み取りを生成した。遺伝子間配列は、全ての読み取りの０．７％未満に相当し、これは、最小ゲノムＤＮＡ濃度を示す。生データを、TopHat読み取りアライメントツール及びヒト（Homo sapiens）ゲノム参照配列（Ensembl version GRCh38.78）を用いて分析した。差示的遺伝子発現を、DESeq Rパッケージ（Bioconductor）及び負の二項分布モデルを用いて分析した。遺伝子発現の有意差の基準は、（１）偽発見率（ＦＤＲ）＜０．０５、（２）１０ｔｈパーセンタイルを超える発現レベル、及び（３）２倍以上の変化であった。差示的遺伝子発現パターンを、PathwayNet（Troyanskaya Lab,Princeton）及びIngenuity（商標）Pathway分析（Qiagen）ツールを用いてさらに分析した。ＴＨＰ１細胞中のサイトカイン遺伝子発現を、供給業者のプロトコルにしたがって、市販のＰＣＲアレイ（HCA-II array;Real Time Primers;Elkins Park,PA）及びSYBR-green reaction mix（Biorad）、及びBioRad iCycler IQ Optical Moduleにおいてプライマーを用いた定量ＲＴ－ＰＣＲによって分析した。データを、遺伝子発現Ｃｔ差示的方法を用いて定量化し、サーマルサイクラーによって自動的に決定されるＣｔ値を用いて、ハウスキーピング遺伝子、ＧＡＰＤＨのレベルに対して標準化した。
[0240] 飽和移動差核磁気共鳴（ＳＴＤ－ＮＭＲ：Saturation Transfer Difference Nuclear Magnetic Resonance）：ＵＭ１０１の４０ｍＭのストック溶液を、ｄ６－ＤＭＳＯ中で作製した。ＳＴＤ－ＮＭＲサンプルは、Ｄ２Ｏ中の、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのホスフェート、ｐＨ７、２００μＭのＵＭ１０１、及び５μＭのｐ３８タンパク質を含有していた。スペクトルを、３００Ｋで５ｍｍのインバースＨＦＣＮプローブヘッドを備えたAgilent DD2 ５００ＭＨｚ分光計において記録した。各トランジェント中、タンパク質を、３秒の総飽和時間にわたって、供給業者によって供給されるＳＴＤ－ＥＳパルスシーケンスを用いて、一連の５８のガウス波形パルス（５０ｍｓ、パルス間で１ｍｓ遅延）で飽和した。タンパク質のオンレゾナンス照射を、０．５ｐｐｍで行い、オフレゾナンス照射を３０ｐｐｍで行った。供給業者によって供給されるＷＡＴＥＲＧＡＴＥパルスシーケンスを用いて、ＳＴＤスペクトルにおける水シグナルを抑制した。オンレゾナンス及びオフレゾナンスパルスシーケンスを、内部で減算した。合計で１６，３８４のトランジェントを、取得間で１秒の遅延、６０００Ｈｚの分光幅、及び１．３秒の取得時間で、各ＳＴＤ実験について収集した。
[0241] 質量分析法（ＭＳ）による比較プロテオーム及びホスホペプチド発現プロファイリング：特定のタンパク質のタンパク質発現及びリン酸化のパーセンテージを、質量分析法に基づく技術を用いて、ラベルフリーの方法で定量化する。具体的に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、ＴＮＦαで刺激されたＨＭＶＥＣＬ及びＬＰＳで刺激されたＴＨＰ１細胞におけるタンパク質リン酸化パターン及びプロテオーム発現に対する本発明の化合物の影響を、ＳＢ２０３５８０と比較する。細胞を、ＥＣ５０及びＥＣ９０（ＨＭＶＥＣＬ透過性及びＴＨＰ１ ＩＬ－８発現アッセイに基づいて）で、１０μＭのＳＢ２０３５８０又は試験化合物で３０分間にわたって前処理する。ホスホペプチド分析では、細胞を、０．５、１．５、及び４時間にわたって刺激する。トリプシンホスホペプチドを、市販のＴｉＯ２富化プロトコル（Pierce）を用いて富化し、次に、３つの手法を用いたナノＵＰＬＣ結合型Thermo Orbitrap Fusion Tribrid質量分析計において分析する：（１）ハイブリッド電子移動（ＥＴＤ）／高エネルギー衝突（ＨＣＤ）解離（ＥＴｈｃＤ）；（２）データ依存的な決定木（ＤＤＤＴ）論理；（３）ＨＣＤ生成物依存的なＥＴＤ（ＨＣＤ－ｐｄ－ＥＴＤ）；及び／又は（４）イオン移動度に関連する並列ＭＳ（ＵＤＭＳｅ）を用いた、ナノＵＰＬＣ結合型Waters Synapt G2S質量分析計。比較プロテオーム発現分析では、細胞を、４及び１２時間にわたって刺激し、溶解物を、ＵＤＭＳＥ及びＡＤＡＰＴ－ＤＤＡをそれぞれ用いた、ナノＵＰＬＣ結合型Waters Synapt G2S及び／又はナノＵＰＬＣ結合型Thermo Orbitrap Fusion Tribridにおいて分析する。相対ペプチド存在度を、ペプチドイオンのＭＳ１ピーク面積を比較することによって測定し、その同一性及びリン酸化事象を、上述される様々なフラグメンテーション手法（ＥＴｈｃＤ、ＤＤＤＴ、ＨＣＤ－ｐｄ－ＥＴＤ及びＵＤＭＳｅ）を用いたＭＳ２シーケンシングによって確認する。記載されるアライメントされたＡＭＲＴ（正確な質量及び保持時間）クラスター定量化アルゴリズムを、ラベルフリー定量化に使用する。
[0242] 免疫ブロット分析：全インビボプロテオーム及びホスホプロテオームの変化を、市販の抗体及び赤外線蛍光イメージング（Odyssey;LICOR）を用いた免疫ブロット法によって確認する。インビトロキナーゼアッセイを、組み換え活性ｐ３８α及び１つ以上の組み換え基質タンパク質を含む反応において行い、リン酸化型特異的抗体を用いた免疫ブロット法によって分析する。
[0243] Ｘ線結晶構造解析：ｐ３８αに結合する化合物の高解像度分析が、Ｘ線結晶構造解析によって提供される。ｐ３８αを成長させる主な手法は、２：１の化合物：ｐ３８αモル比での化合物結晶の共結晶化を含む。或いは、化合物を、予め形成されたｐ３８α結晶中に浸漬する。回折品質タンパク質結晶を成長させ、Alchemist ＤＴスクリーニングマーカー、ＬＣＰモジュールを備えたGryphonドロップセッター、及びMinstrel ＤＴ ＵＶ／Ｖｉｓ自動化可視化システム（Rigaku）を含む自動化システムを用いてスクリーニングする。これらの構造は、公知のｐ３８α構造及び標準的な結晶学的分析ソフトウェア（SBGrid）を用いた分子置換法によって解決される。
[0244] ｐ３８結合速度の分析：本発明の化合物についてのＫＤを、ＤＳＦによって推定する。化合物のＫＤ計算を精緻化し、熱力学的情報を生成して、リガンド最適化を容易にするために、ＩＴＣを行う。データを、自動ＩＴＣ ＨＴマイクロ熱量計（MicroCal）において収集する。組み換えｐ３８α（１０μＭ）及び試験化合物のストック濃縮物（２００μＭ）を、低いイオン化エネルギーを含む同一の緩衝液（例えば、５０ｍＭのＮａＣｌを含む５０ｍＭのホスフェート又はシトレート）中で調製し、脱気する。化合物の滴定中の熱生成／吸収を測定し、MicroCalソフトウェアを用いて分析する。
[0245] リード化合物の薬物動態／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）分析：化合物を、気管内ＬＰＳ＋ＦＲＨ誘導マウスＡＬＩモデルにおいて予防及び治療の両方としてインビボ毒性及び有効性について総合的に分析する。このモデルは、治療剤の非経口投与に適した、ヒトＡＲＤＳの短期モデルであり、広範囲の内皮透過性、好中球蓄積、炎症性サイトカイン及びケモカイン発現、上皮傷害、及び４８時間後に開始する約５０％の死亡率によって特徴付けられる。結果は、他の炎症性疾患に一般化可能である。化合物を、１％以下のＤＭＳＯの最終濃度で可溶化し、単回の腹腔内注射として投与する。苦痛の兆候（自発運動の変化、体重減少、毛繕いの減少、及び逆立った毛を含む）、クレアチニン、ＢＵＮ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、及び心筋トロポニンについて、２４時間にわたってマウスを監視することによって、最大耐量（ＭＴＤ）を決定する。阻害剤を、予防又は治療それぞれのモデルとしてＬＰＳ＋ＦＲＨの３０分前又は８時間後のいずれかに投与する。
[0246] 動物の数及び性別：全ての試験を、ＡＬＩ及び肺炎モデルを有効にした頑健な系統（robust strain）であるＣＤ１マウスにおいて行った。用量漸増は、公開された指針にしたがって、用量につき２匹マウス及び２４時間の観察を使用する。生存率の差を、２０匹のマウスの群において試験する（７５％対２５％の生存率の差を検出する；α＝０．０５；β＝０．２）。アポトーシスシグナル伝達の分析のための傷害／炎症及び肺ホモジネートのＢＡＬ及び血漿分析について６匹のマウスの群サイズを使用し、組織構造について４匹のマウスの群を使用する。生存実験を、同数の雄及び雌マウスにおいて行い、差を２元ＡＮＯＶＡによって比較する。さらなる実験を追加して、薬物効果に見られる予想外の性差を分析する。ある実施形態において、実験は、雄マウスを使用する。
[0247] 最も強力な構造的に異なる化合物の最大耐量を、用量当たり２匹のマウスにおいて腹腔内（i.p.）で２０、４０、及び８０ｍｇ／ｋｇの毒性を測定することによって決定し、２４時間にわたって監視し、安楽死させる。血清を、肝毒性、腎毒性、及び心毒性のマーカーについて分析する。腎臓、心臓、肝臓及び肺（伸展した）を固定し、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオシン染色し、炎症及び傷害について調べる。対照マウスに、ビヒクル（１％のＤＭＳＯ）を投与する。毒性化合物を、候補のリストにおける次の構造的に異なる化合物で置き換える。
[0248] ＦＲＨで増大されるＬＰＳ誘導ＡＬＩをブロックする際の阻害剤の活性：化合物を、ＬＰＳ＋ＦＲＨ誘導ＡＬＩモデルにおいてＭＴＤにおいて試験する。
[0249] 生存率に対する前処理の影響：ＬＰＳ／ＦＲＨを投与された（challenged）マウスの生存率に対するＭＴＤにおける試験化合物による前処理の有効性を、２０匹のマウスの群において４０ｍｇ／ｋｇのＳＢ２０３５８０及びビヒクル（１％のＤＭＳＯ）と比較する。マウスに、単回の０．５ｍｌの注射として前処理を与え、３０分後、気管内（i.t.）注入によって５０μｇのＬＰＳを投与し、３７℃の周囲温度に置く。この曝露は、中核体温を、３６．５℃から３９．５℃に上昇させるが、一部のマウスでは、遠隔計測による温度監視（Data Sciences International;St.Paul,MN）を用いて確認される。マウスを、死亡の代わりに瀕死を用いて生存率について監視する。ＤＭＳＯに対して生存率の優位性を示す化合物を、ＬＰＳの２４時間後に投与されたときの有効性についてさらに分析する。有効でない化合物を、候補リストからの次の化合物で置き換える。有効な化合物を、ＭＴＤの１０％及び３０％でさらに試験する。
[0250] 生存率に対するＬＰＳ後の投与の影響：前処理として有効である化合物を、ＬＰＳ注入の８時間後及びＦＲＨの開始まで投与を遅らせたことを除いて同じプロトコルを用いて、同じ用量で、有効性について分析する。ＳＢ２０３５８０に対する生存率の優位性を与える化合物を、生物学的影響及びＰＫについて分析する。有効でない化合物を、リストの次の化合物で置き換える。
[0251] 炎症、肺傷害、及び透過性に対する化合物の影響：生存実験において最も有効な化合物を、ＬＰＳ＋ＦＲＨ ＡＬＩモデルにおいて肺傷害及び炎症に対する影響についてさらに分析する。マウスを、ＬＰＳ／ＦＲＨ投与の３０分前又は８時間後に、生存実験に基づくそのＥＤ５０における各化合物、４０ｍｇ／ｋｇのＳＢ２０３５８０、又はＤＭＳＯで前処理し、ＬＰＳの２４時間後に安楽死させる。群当たり６匹のマウスにおいて、ＢＡＬＦを収集し、改変ギムザ染色されたサイトプレップ（cytoprep）を計数することによって好中球含量、ブラッドフォード法によって全タンパク質、及びLuminexに基づく免疫測定法（UMB Cytokine Core Lab）によってサイトカインのレベルについて分析する。洗浄後、肺を切除し、液体窒素中で急速凍結し、ホモジネートを、候補ｐ３８α基質の免疫ブロット法のために調製して、インビトロで見られる基質阻害剤の影響を確認する。群当たり４匹のマウスに由来する肺を、Prefer（商標）を用いて２０ｃｍのＨ２Ｏにおいて伸展／固定し、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオシン染色し、又はＧＲ－１で免疫染色して、肺傷害及び好中球浸潤を分析し、活性カスパーゼ－３のためのＴＵＮＥＬ染色及び免疫染色を行って、アポトーシスを評価する。血清ＩＬ－６を、全身炎症の指標として測定する。
[0252] 新規なｐ３８調節剤の薬物動態：マウスにおける有効な化合物のＰＫを特性評価する。まず、各化合物のための生物学的分析方法を開発し、ＦＤＡガイダンスにしたがって実証する。次に、ＰＫ試験を行って、肺取り込み及び各化合物を特性評価する主なＰＫパラメータ（すなわち、クリアランス（ＣＬ）、分配量（Ｖｄ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）及び半減期（ｔ１／２））を決定する。ＰＫパラメータを用いて、定常状態の血漿濃度に到達するのに必要な時間（５つの半減期と等しい）を推定し、さらなるＰＤ試験のために用量選択を導く。さらに、これらの試験は、試験されるｐ３８調節剤を、それらの肺／血漿濃度比について順位付けするのを助ける。各試験では、ＣＤ１マウス（ｎ＝３０）を、単回の腹腔内（i.p.）投与（１０～５０ｍｇ／ｋｇ）の選択されたｐ３８調節剤（各ｐ３８調節剤の用量範囲は、上に概説される試験の結果に応じて決まる）で処理する。ある実施形態において、マウス（ｎ＝３／時点）を、投与前及び投与の５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、６００、７２０分後に安楽死させる。血液及び肺のサンプルを、有効なＨＰＬＣ方法を用いて分析する。
[0253] データ分析：ＳＢ２０３５８０と比較して本発明の化合物によって改変された経路を、（１）ＵＭ１０１からのＲＮＡＳｅｑデータと同様に、Ingenuity Pathway Analysis及びPathwayNetを用いて比較プロテオーム発現を分析すること；及び（２）定量的手法及びバイオインフォマティクスによって比較ホスホプロテオームを分析することによって推定する。質量分析法の結果を、細胞中の候補基質のリン酸化を分析すること、及び免疫ブロット法によるインビトロキナーゼアッセイによって確認する。プロテオミクスデータによって示唆されるオフターゲットの結合を、ＤＳＦ及びＳＴＤ－ＮＭＲ並びに特定の基質についてのホスホ免疫ブロット法によって、試験化合物の広い濃度範囲にわたって評価し、インビトロキナーゼ反応において確認する。複数のリード化合物によって改変される共通の経路及びｐ３８αとのそれらの相互作用を同定することによって、それらの好ましい生物学的活性に必要とされる共通のｐ３８αの影響を推定し、その後の検索及びリード化合物最適化のためにＣＡＤＤアルゴリズムに組み込む。
[0254] 本発明の目的は、一実施形態において、新規な抗炎症性化合物のＰＤ／ＰＫ特性を同定及び特性評価することであるため、これらの化合物を、一実施形態において、機能的スクリーニングに基づいた活性の順に試験し、生存試験において毒性又は有効性を欠いた化合物を、次の最も強力な構造的に異なる化合物で置き換える。化合物を、一元ＡＮＯＶＡ／フィッシャーのＰＬＳＤを用いて、ビヒクル単独及びＳＢ２０３５８０と比較する。ＰＫデータを、ナイーブ平均化（naive averaging）方法によって分析する。コンパートメントモデリングを用いて、Phoenixプラットフォーム（ver.1.3、Pharsight,Sunnyvale,CA）を用いて様々な薬物動態パラメータを推定する。いくつかのコンパートメントモデルを、最良適合モデルを決定するために評価する。等しい重み、１／ｙ、１／ｙ＾、１／ｙ２、及び１／ｙ＾２（ここで、ｙが、観察された薬剤濃度であり、ｙ＾が、モデルで予測された薬剤濃度である）を含む様々な重み付けスキームを使用する。ある実施形態において、最終的なモデルを、適合度プロット、重み付けされた残差平方和、残余のランダムな分布、パラメータ推定値の精度、赤池情報量基準、及びシュワルツ基準に基づいて選択する。最終的なモデルが開発された後、血漿ＣＬ、Ｖｄ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、及びｔ１／２を含むＰＫパラメータの推定値を報告する。肺取り込みは、肺／血漿（Ｌ／Ｐ）濃度比として表される。
[0255] 代替的な手法：リン酸化型特異的抗体が、入手可能でなく、リン酸化が、免疫ブロットにおける検出可能なシフトを生じない場合、免疫ブロット法の前にＴｉＯ２を用いて、細胞溶解物を富化することができる。必要に応じて、インビトロ及びインビボプロテオミクス及び免疫ブロットの結果に基づいて、インキュベーション時間を調整することができる。低いタンパク質存在量は、最大の出発材料又は単離された細胞分画の使用にもかかわらず、細胞溶解物におけるリンタンパク質検出を不可能にし得る。この場合、インビボ細胞ホスホプロテオーム分析が、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳを用いて拡張されて、５’－４－フルオロスルホニルベンゾイルアデノシン（ＦＳＢＡ）を用いて内因性キナーゼを不活性化した後、基質として細胞溶解物を用いたｐ３８αインビトロキナーゼアッセイにおいてホスホペプチドパターンに対する阻害剤の影響を総合的に分析することができる。不明瞭なラベルフリーの結果の場合、安定した同位体ジメチル標識を使用することができる。他の補助的な技術は、重水素－水素交換質量分光法、及びＮＭＲ、及びＤＳＦ／ＳＴＤ－ＮＭＲで評価される、野生型ｐ３８α及びＣＡＤＤ標的変異体への結合を含む。タンパク質／化合物の必要条件を減少させるために、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（Biacore T200 Core）が、ＩＴＣの代替として評価され得る。
[0256] 統計的方法：データが、平均±ＳＥとして表される。２つを超える群間の差を、テューキーの正直有意差検定（Tukey Honestly Significant Difference test）を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）に適用することによって分析した。用量反応曲線間の差を、多変量ＡＮＯＶＡ（ＭＡＮＯＶＡ）によって分析した。ｐ＜０．０５の差を有意であると見なした。
実施例１：ｐ３８ ＭＡＰＫ基質ドッキング部位、化合物同定、及びｐ３８αとの直接の選択的相互作用についての化合物のスクリーニングのＣＡＤＤモデリング
[0257] 本発明の阻害剤及び方法は、ヒトｐ３８α（変異体－２）と９９％超同一である、マウス非リン酸化ｐ３８α（ＭＡＰＫ１４変異体－１；ＰＤＢ：１Ｐ３８）のＥＤ基質ドッキング部位の近くに結合することが予測される低分子量化合物を同定するためのＣＡＤＤに基づく手法に関する（図１ａ）。ｐ３８α中のＥＤ及びＣＤ部位は、タンパク質における触媒部位と反対側に位置する基質結合溝の両端に位置する（図１ａ）。１０のアミノ酸（そのうち７つのみが、ｐ３８α及びｐ３８βにおいて同一であった）を含むＥＤ結合部位の近くのポケットを同定した（図１ｂ）。マウス非リン酸化（ＰＤＢ：１Ｐ３８）及び二重リン酸化ｐ３８α（ＰＤＢ：３ＰＹ３）の構造の重複が、２つの形態の標的ポケットがほぼ重ね合わせられること（near-superimposition）を明らかにした（図１ｃ）。
[0258] ＣＡＤＤスクリーニング及び化合物試験プロトコルの概要が、図１ｄに示される。Maybridge Screening Collection中の化合物を、ファン・デル・ワールス（ＶＤＷ）及び静電気相互作用エネルギーに基づく標的ｐ３８αポケットへの結合、化学的フィンガープリントに基づくクラスター分析による化学的多様性、溶解度、分子量及びバイオアベイラビリティを最大にする水素結合官能基の数について分析した。潜在的生物学的試験のために選択した１５０の多様な化合物（表３）のパネルの中から、２０の構造的に異なる化合物を、機能分析のために選択した（表２、図４）。
[0259] １０～１００μＭの試験化合物を、ＤＳＦを用いて、組み換えｐ３８α及びＥＲＫ２への結合についてスクリーニングした（図１ｅ、表１）。５つの化合物が、結合を示す、ｐ３８αの濃度依存的な安定化を引き起こした。これらのうちの３つがまた、ＥＲＫ２を安定させ（黄色でハイライトされている３、５、及び１４１（「＊」が付けられている））、２つ（青色でハイライトされている（「＋」が付けられている））、ＵＭ６０（Ｎ２，Ｎ７－ジ（２－ヒドロキシエチル）－９－オキソ－９Ｈ－２，７－フルオレンジスルホンアミド）及びＵＭ１０１（４－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，１－ジオキソ－１λ６，４－チアジナン－４－イル）メチル］フェニル｝ベンズアミド）が、ｐ３８αを安定させたが、ＥＲＫ２を安定させなかった。１００μＭで加えられるこれらの２つの構造的に異なる化合物（図１ｆ）は、ＳＢ２０３５８０による６℃の上昇と比較して、ｐ３８αの溶融温度を約０．７℃上昇させた。
[0260] ＥＤ部位へのＵＭ１０のＭＣ ＳＩＬＣＳドッキング及びＧＦＥ ＦｒａｇＭａｐ分析は、選択性及び効力（図８）を向上させるように修飾され得るいくつかの構造的特徴を同定した。ＵＭ１０１における修飾可能な部位は、ＮＭＲ ＳＴＤ分析においてｐ３８αと相互作用することが同定されるものに対応する（図３ｆ～３ｋ）。
実施例２：内皮バリア機能に対する化合物の影響
[0261] ＴＮＦα－及び温熱療法でストレスをかけられたＨＭＶＥＣＬ単層における高分子及び好中球に対する内皮バリアを安定させるＵＭ６０及びＵＭ１０１の能力を試験した（図２）。６時間にわたる１ｎｇ／ｍｌのＴＮＦα及び温熱療法（３９．５℃）への曝露の組合せは、非処理の３７℃の細胞と比較して、１０ｋＤａのデキストランに対する透過性を２．８倍増加させた。３０分間にわたる１０μＭのＳＢ２０３５８０による前処理は、ＴＮＦα／温熱療法で誘導される透過性を５０％低下させた（図２ａ）。１０及び２５μＭのＵＭ６０による前処理は、透過性に対する影響を与えなかったが、１００μＭのＵＭ６０は、ＴＮＦα／温熱療法で誘導される透過性増加を７１％低下させた一方、１０、２５、及び１００μＭのＵＭ１０１は、ＴＮＦα／温熱療法で誘導される透過性増加を、それぞれ７４％、８９％及び＞１００％低下させた。
[0262] ６時間にわたる３９．５℃でのＨＭＶＥＣＬのプレインキュベートは、その後のＩＬ－８指向性好中球ＴＥＭを、２２．８±０．４５×１０３個から３１．８±０．５４×１０３個の好中球に増加させた（図２ｂ）。１０μＭのＳＢ２０３５８０による前処理は、温熱療法で増大された好中球ＴＥＭを８４％減少させた。１０及び２５μＭのＵＭ６０並びに１０μＭのＵＭ１０１は、温熱療法で増大されたＴＥＭの増加を、１８％、８９％、及び９５％減少させた。５０μＭのＵＭ６０並びに２５及び５０μＭのＵＭ１０１は、ＴＥＭをベースラインレベル未満に減少させた。いずれの化合物も、４８時間にわたって１００μＭでＨＭＶＥＣＬに加えられたとき、ＬＤＨ放出及びＭＴＳアッセイにおいて毒性でなかった。
実施例３：マウスＡＬＩにおけるＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１の有効性の比較
[0263] ＬＰＳ／温熱療法で誘導されたＡＬＩのマウスモデルにおける歯槽骨通過タンパク質及び好中球溢出を軽減する際のＵＭ６０、ＵＭ１０１、及びＳＢ２０３５８０の有効性を比較した（図２ｃ及び図２ｄ）。マウスに、５０μｇのＬＰＳの気管内注入の３０分前に、０．５ｍｌの２％のＤＭＳＯ中の１００、３００、５００、若しくは１０００μｇのＵＭ１０１、１０００μｇのＵＭ６０、又は１０００μｇのＳＢ２０３５８０の単回の腹腔内注射を与え、温熱室に移す。対照マウスに、ＤＭＳＯを投与した。ＵＭ６０で処理されたマウスの６匹中４匹、ＳＢ２０３５８０で処理されたマウスの６匹中１匹、ＤＭＳＯで処理された対照マウスの１１匹中１匹が、２４時間以内に死亡した。全ての１６匹のＵＭ１０１で前処理されたマウスは生存した。ＤＭＳＯで前処理された、ＬＰＳ／温熱療法にかけられたマウスに由来する肺洗浄液は、１．０９±０．１９ｍｇ／ｍｌのタンパク質及び３．９７±１．０７×１０６個の好中球を含有していた。ＤＭＳＯで処理された対照と比較して、１０００μｇのＳＢ２０３５８０で前処理されたマウスにおける洗浄液タンパク質濃度及び好中球含量は、それぞれ４２％及び４６．８％低下された。１００μｇ、３００μｇ、５００μｇ、及び１０００μｇのＵＭ１０１で前処理されたマウスにおける洗浄液タンパク質濃度は、それぞれ０、４４．１％、４３．９％、及び９２．９％低下され、洗浄液好中球含量は、それぞれ４４．４％、４９．５％、５５．３及び５４％低下された。
実施例４：ヒトＴＨＰ１前単球におけるＬＰＳ誘導遺伝子発現に対するＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１の影響
[0264] ３０分間にわたって、ＰＭＡで分化されたＴＨＰ１細胞を、２５μＭのＳＢ２０３５８０又は１０、２５、若しくは１００μＭのＵＭ１０１で前処理し、次に、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで刺激し、ＰＣＲに基づくサイトカインアレイによる分析のために４時間後にＲＮＡを採取することによって、炎症性サイトカイン発現に対するＵＭ１０１及びＳＢ２０３５８０の影響を比較した。アレイにおける１６のＬＰＳで刺激された遺伝子のうち、ＳＢ２０３５８０は、ＩＬ－１α、ＩＬ－８、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０リガンド）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７リガンド）、ＣＸＣＬ５、ＣＣＬ７、及びＣＣＬ１７の７つの発現を阻害した（表４）。ＵＭ１０１は、ＴＮＦＳＦ９を除く全ての、ＳＢ２０３５８０で阻害された遺伝子の発現を阻害し、ＳＢ２０３５８０に反応しない４つの遺伝子、ＩＬ－１β、ＣＸＣＬ１、ＴＮＦＳＦ１５、及びＣＣＬ５を阻害した。
実施例５：ＨＭＶＥＣＬにおけるＴＮＦα誘導遺伝子発現に対するＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１の影響の比較
[0265] ＲＮＡＳｅｑを用いたＨＭＶＥＣＬにおけるＴＮＦα誘導遺伝子発現に対するＵＭ１０１及びＳＢ２０３５８０の影響を比較した。ＨＭＶＥＣＬを、１時間にわたって、１０μＭのＳＢ２０３５８０又は１００μＭのＵＭ１０１で前処理し、次に、３時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαで刺激した。ＨＭＶＥＣＬバリアアッセイにおけるその生物学的に有効な用量より１０倍高いＵＭ１０１濃度を使用して、ＳＢ２０３５８０との部分的重複の同定を確実にした。ＴＮＦα濃度及び使用される刺激の持続時間は、以前に公開された試験に基づいており、ＩＬ－８及びＩＬ－１β ｍＲＮＡ発現の予備ｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって確認した（図５）。実験当たり少なくとも１つのサンプルで１０以上の読み取りを有する遺伝子についてのＲＮＡＳｅｑ結果をフィルタリングした後、上方制御された５１１の遺伝子及びＴＮＦα処理によって２倍以上下方制御された５２０の遺伝子を発見した（表５）。
[0266] ＳＢ２０３５８０は、６１のＴＮＦα誘導遺伝子の発現を阻害し、そのうち２８が、ＵＭ１０１によっても阻害された（表６、表５、図６）。ＳＢ２０３５８０は、３８の遺伝子の発現を増加させ、そのうち１０が、ＵＭ１０１によっても増加された。ＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１の両方によって阻害された２８の遺伝子のうち、２２が、ＩＬ－１β、ＣＣＬ１７、ＭＭＰ９、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ５、１０及び１１、ヒアルロナンシンターゼ－３、ＭＵＣ４、及びＰＬＡ２を含む公知のタンパク質をコードした（表６）。ＳＢ２０３５８０によって阻害されるが、ＵＭ１０１によって阻害されない３３の遺伝子のうち、２４が、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１α、ＴＮＦα、ＩＬ－１２受容体－β１、及びヒアルロナンシンターゼ－２を含む公知のタンパク質をコードした（表６）。
[0267] 異なって発現された遺伝子を、２つの阻害剤によって調節される転写因子及び生物学的経路を同定するために、PathwayNet及びIngenuity（商標）ツールを用いてさらに分析した。PathwayNet分析は、ＵＭ１０１が、ＳＢ２０３５８０で阻害された転写因子（Ｓｔａｔ－１、ｃ－Ｆｏｓ、ｃ－Ｊｕｎ、ＮＦκＢ、ｐ５３、ＰＰＡＲγ、及びＳｐ１）のいくつかを阻害するが、その他（ＡＴＦ１、ＡＴＦ２、Ｅｌｋ１、ｃ／ＥＢＰβ、ＵＳＦ１、ＳＭＡＤ３、ＦＯＸＯ１、及びＭＳＫ１／２を介したＣＲＥＢ）を阻害しないことを示唆した。Ingenuity（商標）分析は、ＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１の両方が、樹状細胞成熟、骨髄細胞－１において発現される誘発性受容体（ＴＲＥＭ１：Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1）、高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１：High Mobility Group Box 1）、及びＮＦκＢ経路を阻害し、両方が、肝臓Ｘ－受容体／レチノイドＸ－受容体（ＬＸＲ／ＲＸＲ：Liver X-Receptor/Retinoid X-Receptor）活性化を増加させる一方、ＳＢ２０３５８０のみが、ＩＬ－６、急性期タンパク質（Acute Phase）、及びコレシストキニン／ガストリン媒介経路を阻害することを示唆した（図３ａ）。１００μＭのＵＭ１０１は、１１５の遺伝子の発現を低下させ、ＳＢ２０３５８０によって修飾されなかった１１９の遺伝子の発現を増加させ（表５）、Ingenuity（商標）Pathway分析は、心血管疾患経路における、減少されたＴｏｌｌ様受容体及びＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達及び増加された一酸化窒素を示唆した（図３ｂ）。
実施例６：ｐ３８ ＭＡＰＫ基質リン酸化プロフィールに対するＳＢ２０３５８０及びＵＭ１０１の影響の比較
[0268] ＵＭ１０１が、その標的と一致するリン酸化を選択的に阻害するかどうかを評価するために、ＨｅＬａ細胞を、３０分間にわたって、１０μＭのＳＢ２０３５８０、５０μＭのＵＭ１０１、又は０．１％のＤＭＳＯビヒクル対照で、次に、ｐ３８活性化因子、アニソマイシン（２５μｇ／ｍｌ）及びリン酸化ＭＫ２で前処理し、Ｓｔａｔ－１を、免疫ブロット法によって分析した（図３ｃ）。ＭＫ２及びＳｔａｔ－１のアニソマイシンで刺激されたリン酸化は、１０μＭのＳＢ２０３５８０及び５０μＭのＵＭ１０１０の両方によって低下されたが、ＳＢ２０３５８０でより低下された。
実施例７：ｐ３８αへのＵＭ１０１の特異的結合の分析
[0269] ＤＳＦを用いて、ｐ３８α及びｐ３８βへのＵＭ１０１の濃度特異的結合を分析した。ＳＢ２０３５８０が、ｐ３８α及びｐ３８βの両方を安定させた一方、ＵＭ１０１は、ｐ３８αのみを安定させた（図３ｄ）。ＵＭ１０１がＣＡＤＤ標的ポケットに結合したことを確認するために、ＤＳＦを用いて、野生型ｐ３８α及び１０のうち４つの標的ポケットアミノ酸が置換された（Ｒ４９Ｋ／ＨＬ１０７－８ＴＦ／Ｋ１６５Ｒ）ｐ３８α変異体へのＵＭ１０１結合及びＳＢ２０３５８０結合を比較した（図３ｅ）。変異体は、野生型ｐ３８αと同一のＳＢ２０３５８０結合を示し、ＵＭ１０１結合を示さなかった。
[0270] ｐ３８αにおけるＣＡＤＤ標的ポケットへのＵＭ１０１の選択的結合を、飽和移動差（ＳＴＤ）－ＮＭＲによって確認した。ｐ３８αの存在下におけるＵＭ１０１の１Ｄスペクトルが、図３ｆに示され、同じサンプルのＳＴＤスペクトルが、図３ｇに示される。１Ｄスペクトルのピークは、１Ｄプロトン並びにＣ１３及び２Ｄ－ＨＭＢＣ実験の使用によって得られた、２ｍＭのｄ６－ＤＭＳＯ中のＵＭ１０１の割り当てに基づいて、水性形態のＵＭ１０１の一時的ピーク割り当てにしたがって標識される。ＳＴＤスペクトルのピークのシフトは、１Ｄスペクトルのものによく一致し、したがって、ＵＭ１０１の両方の芳香環中のプロトンがｐ３８αと相互作用することを示す。対照的に、ｐ３８β及び変異ｐ３８αによるＵＭ１０１についての１Ｄスペクトルが、ＵＭ１０１／ｐ３８αのものと類似していた一方（図３ｈ及び図３ｊ）、ｐ３８β（図３ｉ）及び変異ｐ３８α（図３ｋ）によるＵＭ１０１のＳＴＤスペクトルにおける芳香族プロトンの辛うじて認識できるピークによって示されるように、ｐ３８β及び変異ｐ３８αとのＵＭ１０１の相互作用は、はるかに弱い。
実施例８：本発明の例示的な化合物を調製するための合成方法
[0271] 化学のための一般的な方法：空気又は水分に感受性の全ての反応を、オーブンで乾燥したガラス製品を用いて、窒素の陽圧下で行った。化学試薬及び無水溶媒を、商業的供給源から入手し、そのままの状態で使用する。
[0272] 本発明のｐ３８α ＭＡＰＫ阻害剤は、当該技術分野において一般に知られている方法によって調製され得る。例えば、化合物ＵＭ１０１は、スキーム１に示されるように調製され得る。ＵＭ１０１は、３つの市販のフラグメントからの２つの工程において調製され得（スキーム１）、これにより、その最適化が促進される。ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下における４－クロロ塩化ベンゾイルによる４－アミノベンズアルデヒドのアシル化は、中間体アルデヒドを生成する。チオモルホリン１，１－ジオキシド及びＮａ－トリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）によるアルデヒドのその後の還元的アミノ化により、ＵＭ１０１が得られる。
[0273] ＵＭ１０１及びさらなるリード化合物の焦点を絞った構造活性相関（ＳＡＲ：structure-activity relationship）を行って、そのファーマコフォア、及び、例えば、情報を、その予測可能性を向上させるためにＣＡＤＤモデルにフィードバックし、それによってその後の設計サイクルを容易にすることによって、その最適化を達成するのに使用される情報を決定する。ＵＭ１０１に対する提示された修飾の概要が、スキーム２に示され、これは、ＳＩＬＣＳ分子モデリングによって促がされ、結合親和性及び特異性の改善、並びに物理化学的特性の向上に対処する。重要なことには、ＵＭ１０１のＳＴＤ－ＮＭＲ分析は、その芳香環の両方がタンパク質と相互作用し、したがって、これらの環の修飾が結合親和性に影響を与えることを確認した。まず、ＵＭ１０１の正荷電（生理学的条件下で）ピペリジン型窒素が、Ｄ１１２及びＤ１６８などの負荷電残基と相互作用することが予測されるため、ある実施形態において保持される。ＦｒａｇＭａｐｓによれば、フェニル環の脂肪族（例えば、シクロヘキシル）又は芳香族（例えばフラン）置換基が、Ｖ３０、Ｖ３８、Ａ５１、Ｉ８４、Ｌ１０８、及びＬ１６７との相互作用によって、タンパク質への結合を促進するべきである。さらに、脂肪族マップと重複する水素結合受容体マップの存在は、組み合わされた脂肪族／水素結合受容体基、例えばＯＥｔが、ある実施形態においてアニリン窒素のオルト位に組み込まわれることを示唆する。水素結合供与体（例えばＮＨ２、ＯＨ）及び／又は受容体基（例えばＯＭｅ、イソオキサゾール）は、ある実施形態において末端（peripheral）クロロフェニル環のオルト位及びメタ位に組み込まわれ、このクロロフェニル環は、他の実施形態においてクロロピリジル環で置換され得る。これらの変化は、化合物溶解度をさらに増大させる。クロロフェニル環の塩素が、ある実施形態においてＳＩＬＣＳ ＧＦＥ分析によって判断した際に、タンパク質と中程度に相互作用するが、この部位はまた、他の実施形態において、代替的な疎水性及びより極性の基により変化される。トランス－アミド結合は、ある実施形態において剛性のＥ－アルケンに修飾され、他の実施形態においてより柔軟なスルホンアミドに修飾される。ＳＯ２基は、ＳＩＬＣＳ ＧＦＥ分析に基づいて、結合に－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ寄与し、これは、分子のこの領域が、ある実施形態において、結合親和性を損なわずに分子の物理化学的特性を最適化するように利用され得ることを示す。例えば、ＳＯ２基は、ある実施形態において極性酸素原子で置換され、また、他の実施形態においてＮＭｅ基で置換される。
[0274] いくつかの特許及び非特許刊行物が、本発明が関連する技術分野の従来技術を説明するために本明細書において引用されている。これらの刊行物のそれぞれの全開示内容が、参照により本明細書に援用される。
[0275] 本発明の特定の実施形態が、上に記載され、及び／又は例示されているが、様々な他の実施形態が、上記の開示から当業者に明らかであろう。したがって、本発明は、記載され、及び／又は例示される特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱せずに、かなりの変形及び変更が可能である。
[0276] さらに、本明細書において使用される際、「約」という用語は、量、サイズ、配合物、パラメータ、形状並びに他の量及び特性が、厳密でなく、厳密である必要はなく、近似値であるか、及び／又は、許容差、換算係数、四捨五入、測定誤差など、及び当業者に公知の他の因子を反映して、必要に応じてより大きいか又は小さくてもよいことを意味する。一般に、量、サイズ、配合物、パラメータ、形状又は他の量若しくは特性は、そのように明記されているか又は否かにかかわらず、「約」又は「およそ」である。
[0277] さらに、「を含む」、「から本質的になる」及び「からなる」という移行句は、元の形態及び補正形態の添付の特許請求の範囲において使用される場合、記載されていないさらなる特許請求の範囲の要素又は工程が存在する場合、それが特許請求の範囲から除外されているものに関して特許請求の範囲を規定する。「を含む」という用語は、包含的又はオープンエンドであることが意図され、任意のさらなる、記載されていない要素、方法、工程又は材料を除外しない。「からなる」という用語は、特許請求の範囲に記載されるもの以外の任意の要素、工程又は材料及び、材料の場合、記載される材料に通常伴う不純物を除外する。「から本質的になる」という用語は、特許請求の範囲を、記載される要素、工程又は材料並びに権利請求される発明の基本的及び新規な特性に実質的に影響を与えないものに限定する。本発明を実現する本明細書に記載される全ての化合物、組成物、配合物、及び方法は、別の実施形態において、より具体的に、「を含む」、「から本質的になる」、及び「からなる」という移行句のいずれかによって規定され得る。
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Ｓｈｉ，Ｊ．Ｘ．，Ｓｕ，Ｘ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｙ．＆ Ｓｈｉ，Ｙ．ＭＫ２ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＮＦ－ａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＣＡＭ－１ ａｎｄ ＩＬ－８ ｖｉａ ｔｒｉｓｔｅｔｒａｐｒｏｌｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０２，Ｌ７９３－７９９，（２０１２）．
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Ｃｈｅｎ，Ｉ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｉｎｔｅｇｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｖｉａ ｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ＡＳＶ ａｎｄ ＨＩＶ－１ ｉｎｔｅｇｒａｓｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ８，２３８５－２３９８，（２０００）．
Ｃｈｅｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＤＮＡ ｌｉｇａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ＤＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ．Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６８，３１６９－３１７７，（２００８）．
Ｆｕｒｃｉ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ａｎｄ Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ：Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５０，３８０４－３８１３，（２００７）．
Ｈｕａｎｇ，Ｎ．，Ｎａｇａｒｓｅｋａｒ，Ａ．，Ｘｉａ，Ｇ．Ｊ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｊ．＆ ＭａｃＫｅｒｅｌｌ，Ａ．Ｄ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐ５６ Ｌｃｋ ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ ｖｉａ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｐＹ＋３ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７，３５０２－３５１１，（２００４）．
Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｓ１００Ｂ－ｐ５３ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７，５０８５－５０９３，（２００４）．
Ｙｕ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ＳＨＰ２ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰＴＰＮ１１－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １２，１７３８－１７４８，（２０１３）．
Ｈａｓｄａｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｆｅｂｒｉｌｅ－Ｒａｎｇｅ Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｍｐｌｉｆｉｅｓ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｏｘｙｇｅｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６２，２００５－２０１７，（２００３）．
Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｈ．，Ｋａｎｇ，Ｔ．Ｊ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅ，Ａ．Ｋ．＆ Ｃｒｏｓｓ，Ａ．Ｓ．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｅｔｏｘｉｆｉｅｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｖａｃｃｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｍｉｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ Ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ １４，２６９－２７８，（２００８）．
Ｆｅｎｇ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｓ ｌｕｎｇ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９１，４８２８－４８３７，（２０１３）．
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Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｒｕｓｉｎｋｏ，Ａ．，３ｒｄ，Ｔｒｏｐｓｈａ，Ａ．＆ Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｓ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌａｒｇｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄａｔａ ｓｅｔｓ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｉｎｆ Ｃｏｍｐｕｔ Ｓｃｉ ３９，８８７－８９６，（１９９９）．
Ｆｅｉｇ，Ｍ．＆ Ｂｒｏｏｋｓ，Ｃ．Ｌ．，３ｒｄ．Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｐｌｉｃｉｔ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １４，２１７－２２４，（２００４）．
Ｌｅｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｆｅｉｇ，Ｍ．，Ｓａｌｓｂｕｒｙ，Ｆ．Ｒ．，Ｊｒ．＆ Ｂｒｏｏｋｓ，Ｃ．Ｌ．，３ｒｄ．Ｎｅｗ ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｖｏｌｕｍｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｂｏｒｎ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ ２４，１３４８－１３５６，（２００３）．
Ｑｕｉ，Ｄ．，Ｓｈｅｎｋｉｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｆ．Ｐ．＆ Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．Ｔｈｅ ＧＢ／ＳＡ Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｏｌｖａｔｉｏｎ． Ａ Ｆａｓｔ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ Ｂｏｒｎ Ｒａｄｉｉ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ １０１，３００５－３０１４，（１９９７）．
Ｆｒｅｓｅ，Ｃ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｕｎａｍｂｉｇｕｏｕｓ ｐｈｏｓｐｈｏｓｉｔｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ－ｔｒａｎｓｆｅｒ／ｈｉｇｈｅｒ－ｅｎｅｒｇｙ ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＥＴｈｃＤ）．Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ １２，１５２０－１５２５，（２０１３）．
Ｓｗａｎｅｙ，Ｄ．Ｌ．，ＭｃＡｌｉｓｔｅｒ，Ｇ．Ｃ．＆ Ｃｏｏｎ，Ｊ．Ｊ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｔｒｅｅ－ｄｒｉｖｅｎ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｆｏｒ ｓｈｏｔｇｕｎ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ５，９５９－９６４，（２００８）．
Ｓａｂａ，Ｊ．，Ｄｕｔｔａ，Ｓ．，Ｈｅｍｅｎｗａｙ，Ｅ．＆ Ｖｉｎｅｒ，Ｒ．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈｅｒ－ｅｎｅｒｇｙ ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ－ａｃｃｕｒａｔｅ ｍａｓｓ－ｐｒｏｄｕｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１２，５６０３９１，（２０１２）．
Ｄｉｓｔｌｅｒ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｉｆｔ ｔｉｍｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｅｎｅｒｇｉｅｓ ｅｎａｂｌｅ ｄｅｅｐ－ｃｏｖｅｒａｇｅ ｄａｔａ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ １１，１６７－１７０，（２０１４）．
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｈｙｂｒｉｄ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｏｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １６，９０７－９１４，（２０１６）．
Ｃｏｘ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｃｕｒａｔｅ ｐｒｏｔｅｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｌａｂｅｌ－ｆｒｅｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｌａｙｅｄ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｘｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒａｔｉｏ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，ｔｅｒｍｅｄ ＭａｘＬＦＱ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １３，２５１３－２５２６，（２０１４）．
Ｌｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ Ｋｉｎａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ Ｕｓｉｎｇ Ｓｔａｂｌｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｉｎ ａ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｉｎ－ｇｅｌ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ．Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ，（２０１６）．
Ｗａｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐ３８ ａｔ ２．１－Ａ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９４，２３２７－２３３２，（１９９７）．
Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒａｇｍｅｎｔ－ｂａｓｅｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ４，９６３－９６６，（２００９）．
Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｘｕ，Ｂ．Ｅ．，Ａｋｅｌｌａ，Ｒ．，Ｃｏｂｂ，Ｍ．Ｈ．＆ Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ｊ．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐ３８ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｉｔｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ＭＥＦ２Ａ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＭＫＫ３ｂ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ９，１２４１－１２４９，（２００２）．
Ｗａｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅｓ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ６，１１１７－１１２８，（１９９８）．
Ｗａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｂｅｓ ｔｏ Ａｄｄｒｅｓｓ ＣＮＳ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ６６２２６，（２０１３）．
Ｗｈｉｔｅ，Ａ．，Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ，Ｃ．Ａ．，Ｓｔｕｄｔｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｗｅｒｎｅｂｕｒｇ，Ｂ．Ｇ．＆ Ｆａｒｍｅｒ，Ｂ．Ｔ．，２ｎｄ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＭＡＰＫ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ２：ｐ３８ ａｓｓｅｍｂｌｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０４，６３５３－６３５８，（２００７）．
Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｙ．，Ｗｕ，Ｊ．Ｗ．＆ Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｘ．Ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ｐ３８ａｌｐｈａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＭＡＰＫ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ＭＫＰ５．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ４，ｒａ８８，（２０１１）．
Ｌｅａｖｉｔｔ，Ｓ．＆ Ｆｒｅｉｒｅ，Ｅ．Ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ ｂｙ ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １１，５６０－５６６，（２００１）．
ＤｅＮａｒｄｏ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＥＴ ａｎｄ ＩＧＦ－１Ｒ／ＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ８２５１３，（２０１３）．
Ｓｏｄｅｒｈｏｌｍ，Ｓ．，Ｈｉｎｔｓａｎｅｎ，Ｐ．，Ｏｈｍａｎ，Ｔ．，Ａｉｔｔｏｋａｌｌｉｏ，Ｔ．＆ Ｎｙｍａｎ，Ｔ．Ａ．ＰｈｏｓＦｏｘ：ａ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｌｅｖｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－ｂａｓｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｄａｔａ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｓｃｉ １２，３６，（２０１４）．
Ａｄａｍｓ，Ｐ．Ｄ．＆ Ｐａｒｋｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ） ｋｉｎａｓｅ ｂｙ ａ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ－ｋｉｎａｓｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６７，１３１３５－１３１３７，（１９９２）．
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Claims (10)

  1. 以下の構造

    （式中、
    Ｌ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－及び－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－から選択され；
    Ｌ４は、－ＮＨＣＯ－であり；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５は、－ＳＯ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－及び－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される）
    を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
    以下の化合物又はその薬学的に許容できる塩：
    化合物：４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド

    又はその薬学的に許容できる塩、から選択されない、
    化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 前記Ｌ１が－ＣＨ２－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  3. 前記Ｌ１が－Ｃ（ＣＨ３）２－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  4. 前記Ｌ１が－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ５が、－ＳＯ２－及び－ＣＨ（ＯＨ）－から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  6. ４－クロロ－Ｎ－（４－（（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）ベンズアミド

    又はその薬学的に許容できる塩、である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  7. ４－クロロ－Ｎ－（４－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ベンズアミド

    又はその薬学的に許容できる塩、である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  9. 経口投与に適している、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. １ｍｇ～５００ｍｇの前記化合物を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
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