JP7371019B2 - 疾病の予後と管理のための方法 - Google Patents
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Description
関連出願
発明の背景
開示の要約
(1) 配列:
QSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSFGNSFMHWYQQKAGQPPKSSIYRAANLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYFCQQSYEDPWTFGGGTKLGNQ[配列番号1]を含む、それから成る、または本質的にそれからなるVLドメイン(3C10 VL);および
配列:
LVKPGGSLKLSCVASGFTFSSYAMSWVRQTPEKRLEWVASISSGGTTYYPDNVKGRFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYCARGYYDYHYWGQGTTLTVSS[配列番号2]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVHドメイン(3C10 VH)
を含む抗体;
(2) 配列:
QSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYVNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLQS GIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYCCQQSNEDPTTFGGGTKLEIK[配列番号3]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVLドメイン(28C5 VL);および
配列:
LQQSGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNRLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVRGLRFAYWGQGTLVTVSA[配列番号4]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVHドメイン(28C5 VH)
を含む抗体;
(3) 配列:
QTPSSLSASLGDRVTISCRASQDIKNYLNWYQQPGGTVKVLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDFATYFCQRGDTLPWTFGGGTKLEIK[配列番号5]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVLドメイン(18E12 VL);および
配列:
LESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTSGGTNYNSAFMSRLSITKDNSESQVFLKMNGLQTDDTGIYYCVRGDGNFYLYNFDYWGQGTTLTVSS[配列番号6]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVHドメイン(18E12 VH)
を含む抗体。
(1) 配列:
QSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSFGNSFMHWYQQKAGQPPKSSIYRAANLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYFCQQSYEDPWTFGGGTKLGNQ[配列番号1]を含む、それから成る、または本質的にそれからなるVLドメイン(3C10 VL);および
配列:
LVKPGGSLKLSCVASGFTFSSYAMSWVRQTPEKRLEWVASISSGGTTYYPDNVKGRFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYCARGYYDYHYWGQGTTLTVSS[配列番号2]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVHドメイン(3C10 VH)
を含む抗体;
(2) 配列:
QSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYVNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLQS GIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYCCQQSNEDPTTFGGGTKLEIK[配列番号3]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVLドメイン(28C5 VL);および
配列:
LQQSGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNRLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVRGLRFAYWGQGTLVTVSA[配列番号4]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVHドメイン(28C5 VH)
を含む抗体;
(3) 配列:
QTPSSLSASLGDRVTISCRASQDIKNYLNWYQQPGGTVKVLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDFATYFCQRGDTLPWTFGGGTKLEIK[配列番号5]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVLドメイン(18E12 VL);および
配列:
LESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTNYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTSGGTNYNSAFMSRLSITKDNSESQVFLKMNGLQTDDTGIYYCVRGDGNFYLYNFDYWGQGTTLTVSS[配列番号6]を含む、それから成る、または本質的にそれから成るVHドメイン(18E12 VH)
を含む抗体。
1.定義
異なって定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法と材料を、本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法と材料が記載される。本開示の目的のために、次の用語を以下に定義する。
(a)ALSの発症および/または進行を遅らせること;
(b)ALSの症状を軽減すること;
(c)ALSまたはその症状を抑制すること;および/または
(d)生活の質(QOL)を改善または延長すること。
本開示は、ALSを有する被験者の生物学的サンプル中の1つ以上のバイオマーカー(例えばALS進行バイオマーカー)のレベルが該被験者のALS進行速度と相関することの決定に少なくとも部分的に基づいている。例えば、本明細書中に実証される通り、急速進行性ALSを有する被験者の生物学的サンプル中の1つ以上のバイオマーカーのレベルは、緩徐進行性ALSを有する被験者の生物学的サンプル中の同バイオマーカーのレベルに比較して、および健常被験者に比較して、典型的に増加(または上昇)する。反対に、緩徐進行性ALSを有する被験者の生物学的サンプル中の1つ以上のバイオマーカーのレベルは、急速進行性ALSを有する被験者の生物学的サンプル中の同バイオマーカーのレベルに比較して典型的には減少(または低下)する。評価すべき生物学的サンプルに応じて、そして本明細書に教示されるように、緩徐進行性ALSを有する被験者の1つ以上のバイオマーカーのレベルは、健常被験者の生物学的サンプル中の同バイオマーカーのレベルに比較して、同一または類似であるか、減少しうる。従って、本開示の方法は、被験者のALSの進行速度を評価するための方法であって、生物学的サンプル中の1つ以上のALS進行バイオマーカーのレベルを測定し、そして該生物学的サンプル中の1つ以上のALSバイオマーカーのレベル、例えば参照レベル(ここで参照レベルは特定の進行速度の指標であるかまたは表す)に基づいて進行速度を決定することを含む。本開示の方法はまた、急速または緩徐進行性ALSを有する被験者の尤度を決定する方法であって、生物学的サンプル中の1つ以上のALS進行バイオマーカーのレベルを測定し、そして参照レベルに比較した生物学的サンプル中の1つ以上のALS進行バイオマーカーのレベルに基づいて、被験者が急速または緩徐進行性ALSを有するかどうかを決定することによる方法も包含する。典型的には、被験者はALSを有すると既に診断されているかまたは同時にALSと診断され、例えば、本明細書に記載のALS診断バイオマーカーの評価を、ALSの診断を確かめるための別の評価と同時に行うことができる。更なる実施形態では、被験者はALSの治療を受けており、そしてALSの進行速度の評価を用いて治療の効果が評価される。
ALSの進行速度の予測因子であるALS進行バイオマーカーの例は、可溶性CD14(sCD14)である。グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)に固定された膜糖タンパク質であるCD14は、主に単球/マクロファージによって優先的に発現される骨髄分化マーカーであるが、好中球においても低レベルの発現が見られる。Toll様受容体4とMD-2と協働して、CD14はLPSの共受容体(コレセプター)として機能する。単球が活性化すると、膜CD14(mCD14)が細胞表面から切断され、sCD14が放出される。mCD14の単球活性化依存性脱落が、sCD14の大部分を産生する。
生物学的サンプルには、被験者から抽出され、未処理の、処理された、希釈された、または濃縮されたサンプルが含まれる。本開示の1つ以上のバイオマーカーの評価に適した生物学的サンプルとしては、血液、血清、血漿、尿およびCSFが挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施形態では、血清中の1つ以上のALS進行バイオマーカーのレベルが評価される。他の例示的な実施形態では、尿中の1つ以上のALS進行バイオマーカーのレベルが評価される。生物学的サンプルを取得するための方法は、当技術分野で周知である。
本開示に従って1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定することは、例えば、データベースから、コンピューターから、または技術者もしくは研究室からの伝達もしくは報告から、予め測定されたレベルの1つ以上のバイオマーカーを取得することを含む。本開示に従って1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定することは、1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することも含む。よって、本開示の特定の実施形態では、1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定するために生物学的サンプル中の1つ以上のバイオマーカーのレベルが測定される。
本開示の方法は、被験者におけるALSの進行の推測速度を評価するために用いることができ、ALSをもつ被験者が緩徐または急速進行性ALSを有する可能性があるかどうかを判定するために用いることができる。これは、上述のおよび本項目に記載の1つ以上のALS進行バイオマーカーのレベルを決定し、所望によりそのレベルを適当な参照レベルに比較することにより実行される。適当であるならば、参照レベルに比較してバイオマーカーの増加(または上昇)、減少(または低下)、または同じもしくは類似したレベルが、該被験者が緩徐進行性ALSまたは急速進行性ALSを有する可能性があるかどうかを示し、あるいは被験者が呈するどれ程の進行速度が、この評価に用いられる参照レベルに依存するのかを示す。
本発明は、1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定するためのキットにも拡張する。従って、それらのキットは、被験者においてALSの進行速度を評価するため、またはALSを有する被験者が緩徐進行性または急速進行性ALSを有する尤度を決定するために用いることができる。そのようなタンパク質ベースの検出キットは、上記および本項目に記載の1つ以上のバイオマーカー、および場合により陽性対照(ポジティブコントロール)として使用することができる少なくとも1つのバイオマーカー、に特異的に結合する1つ以上の抗原結合分子(例えば抗体またはその抗原結合フラグメント)を含み得る。従って、幾つかの実施形態では、キットは、sCD14に特異的な抗原結合分子および/またはLBPに特異的な抗原結合分子を含む。更なる実施形態では、キットは、少なくとも1つのバイオマーカー、例えばCRP、MIF、sTNFRI、sTNFRII、NFL、pNfH、p75NTRECD、miR-206、miR-143-3p、および/またはmiR-374b-5pに特異的な抗原結合分子を含む。よって、被験者におけるALSの進行速度を評価するためのキットの調製のための、または緩徐もしくは急速進行性ALSを有する被験者の尤度を決定するための、sCD14に特異的な抗原結合分子の使用および/またはLBPに特異的な抗原結合分子の使用も考慮される。幾つかの例では、その使用は、別のバイオマーカー、例えばCRP、MIF、sTNFRI、sTNFRII、NFL、pNfH、p75NTRECD、miR-206、miR-143-3p、および/またはmiR-374b-5pに特異的な少なくとも1つの別の抗原結合分子の使用も包含する。sCD14または別のバイオマーカーに特異的である抗原結合分子、例えば抗体およびその抗原結合フラグメントは、当業界で周知であり、そして本明細書に記載のキットおよび使用(用途)において用いることができる。
本開示は、例えば臨床試験のためまたは疾患のマネージメントもしくは疾患の治療のための、被験者の層別化に拡張する。例えば、急速進行性ALSを有する被験者は、新規治療法の効果を評価するための臨床試験に包含するために同定され選択され得る。臨床試験へのそのような被験者の包含は、病気進行の期間が短いほど治療法の効果のエビデンスをより迅速に得ることが可能なため、望ましい。別の実施形態では、適当なまたは最適化された治療レジメンは、被験者が緩徐進行性または急速進行性ALSを有する可能性があると同定されるかどうかに基づいて導き出すことができる。
(1) VLドメインであって、配列
QSPASLAVSLGQRATISC RASESVDSFGNSFMH WYQQKAGQPPKSSIY RAANLES GIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYFC QQSYEDPWT FGGGTKLGNQ [配列番号1]を含む、それから成るまたは本質的にそれから成るVLドメイン(3C10 VL);および
VHドメインであって、配列
LVKPGGSLKLSCVASGFTFS SYAMS WVRQTPEKRLEWVA SISSGGTTYYPDNVKG RFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYCAR GYYDYHY WGQGTTLTVSS [配列番号2]を含む、それから成るまたは本質的にそれから成るVHドメイン(3C10 VH)
を含む抗体;
(2) VLドメインであって、配列
QSPASLAVSLGQRATISC RASESVDSYVNSFLH WYQQKPGQPPKLLIY RASNLQS GIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYCC QQSNEDPTT FGGGTKLEIK [配列番号3]を含む、それから成るまたは本質的にそれから成るVLドメイン(28C5 VL);および
VHドメインであって、配列
LQQSGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSIT SDSAWN WIRQFPGNRLEWMG YISYSGSTSYNPSLKS RISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVR GLRFAY WGQGTLVTVSA [配列番号4]を含む、それから成るまたは本質的にそれから成るVHドメイン(28C5 VH)
を含む抗体;および
(3) VLドメインであって、配列
QTPSSLSASLGDRVTISC RASQDIKNYLN WYQQPGGTVKVLIY YTSRLHS GVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDFATYFC QRGDTLPWT FGGGTKLEIK [配列番号5]を含む、それから成るまたは本質的にそれから成るVLドメイン(18E12 VL);および
VHドメインであって、配列
LESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLT NYDIS WIRQPPGKGLEWLG VIWTSGGTNYNSAFMS RLSITKDNSESQVFLKMNGLQTDDTGIYYCVR GDGNFYLYNFDY WGQGTTLTVSS [配列番号6]を含む、それから成るまたは本質的にそれから成るVHドメイン(18E12 VH)
を含む抗体。
(1) a) L-CDR1、L-CDR2およびL-CDR3を含む抗体VLドメインまたはその抗原結合フラグメントであって、ここでL-CDR1は配列RASESVDSFGNSFMH [配列番号7] (3C10 L-CDR1)を含み; L-CDR2は配列RAANLES [配列番号8] (3C10 L-CDR2)を含み;そしてL-CDR3は配列QQSYEDPWT [配列番号9] (3C10 L-CDR3)を含む、抗体VLドメインまたはその抗原結合フラグメント;および
b) H-CDR1、H-CDR2およびH-CDR3を含む抗体VHドメインまたはその抗原結合フラグメントであって、ここでH-CDR1は配列SYAMS [配列番号10] (3C10 H-CDR1)を含み;H-CDR2は配列SISSGGTTYYPDNVKG [配列番号11] (3C10 H-CDR2)を含み;そしてH-CDR3は配列GYYDYHY [配列番号12] (3C10 H-CDR3)を含む、抗体VHドメインまたはその抗原結合フラグメント
を含む抗体;
(2) a) L-CDR1、L-CDR2およびL-CDR3を含む抗体VLドメインまたはその抗原結合フラグメントであって、ここでL-CDR1は配列RASESVDSYVNSFLH [配列番号13] (28C5 L-CDR1)を含み;L-CDR2は配列RASNLQS [配列番号14] (28C5 L-CDR2)を含み;そしてL-CDR3は配列QQSNEDPTT [配列番号15] (28C5 L-CDR3)を含むVLドメインまたはその抗原結合フラグメント;および
b) H-CDR1、H-CDR2およびH-CDR3を含む抗体VHドメインまたはその抗原結合フラグメントであって、ここでH-CDR1は配列SDSAWN [配列番号16] (28C5 H-CDR1)を含み;H-CDR2は配列YISYSGSTSYNPSLKS [配列番号17] (28C5 H-CDR2)を含み;そしてH-CDR3は配列GLRFAY [配列番号18] (28C5 H-CDR3)を含む、抗体VHドメインまたはその抗原結合フラグメント
を含む抗体;および
(3) a) L-CDR1、L-CDR2 およびL-CDR3を含む抗体VLドメインまたはその抗原結合フラグメントであって、ここでL-CDR1は配列RASQDIKNYLN [配列番号19] (18E12 L-CDR1)を含み; L-CDR2は配列YTSRLHS [配列番号20] (18E12 L-CDR2)を含み;そしてL-CDR3 は配列QRGDTLPWT [配列番号21] (18E12 L-CDR3)を含む、抗体VLドメインまたはその抗原結合フラグメント;および
b) H-CDR1、H-CDR2 およびH-CDR3を含む抗体VHドメインまたはその抗原結合フラグメントであって、ここでH-CDR1は配列NYDIS [配列番号22] (18E12 H-CDR1)を含み; H-CDR2は配列VIWTSGGTNYNSAFMS [配列番号23] (18E12 H-CDR2)を含み;そしてH-CDR3 は配列GDGNFYLYNFDY [配列番号24] (18E12 H-CDR3)を含むVHドメインまたはその抗原結合フラグメント
を含む抗体。
VLドメインはアミノ酸配列:
METDTILLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYVNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLQSGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [配列番号25]を有し;そして
VHドメインはアミノ酸配列:
MKVLSLLYLLTAIPGILSDVQLQQSGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDSAWNWIRQFPGNRLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVRGLRFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK [配列番号26]を有する。
研究対象
標準プロトコルの承認、登録および患者の同意。これは、ヒューストン・メソディスト病院(Houston Methodist Hospital)内のMDA/ALSA ALSクリニックのALS患者と健常志願者(HV;健常対照、対照(コントロール)またはNCとも称される)から血清サンプルを採取する予測コホート研究であった。Houston Methodist Hospital内の施設内倫理委員会(Institutional Review Board;IRB)からの倫理上の承認後、全ての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。ALS患者(2011年1月から2016年11月にかけて募集した)を専門家のALS神経学者(SHA)により改正EI Escorial基準とAppel ALS(AALS)スコアに従って診断した(レンジ:30-164、Haverkamp他、1995 Brain 118:707-719; Voustianiouk他、2008 Muscle Nerve. 37(5):668-72)。ALS患者のいずれも感染症を発生していなかった。HV(2008年6月から2015年2月にかけて募集)は、典型的には患者の配偶者と友人であり、除外基準には、神経学的症状、自己免疫疾患または感染症を含めた。臨床情報は、症状の発症と診断からベースライン評価とサンプル収集に至るまで、研究実施者により収集した。ALS患者と志願者の人口統計学は同様であった。
ELISAによりsCD14, LBP, CRP, MIF, sTNFRIおよびsTNFRIIを定量した。
ヒト単球は、ALS患者と正常な対照の末梢血から新たに単離した。ヒト全単球単離キット(Miltenyi Biotec社、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、製造業者の指示書に従ってネガティブ選択により高純度な全単球を得た。
単離された全単球を、非特異的結合を回避するためFcブロッカーにより染色した。単離した単球と新鮮な血液サンプルの両方を抗ヒトCD14-V450抗体(eBioscience, San Diego, CA, USA) 、抗ヒトCD16-FITC (eBioscience社、米国カリフォルニア州サンディエゴ)、抗ヒトHLA-DR-PerCP Cy5.5 (eBioscience社、米国カリフォルニア州サンディエゴ)、抗ヒトTIM3-PE (eBioscience社、米国カリフォルニア州サンディエゴ)と共にインキュベートした。末梢血サンプルについては、赤血球を除去するため追加の1回の溶血工程を実施した。LIVE/DEAD(登録商標) Fixable Blue Dead Cell Stain Kit (Molecular Probes社製、米国オンタリオ州 Eugene)を使って死細胞を染色した。355、488、405、561および633レーザー用に設定されたan LSR IITM(商標)13 カラーフローサイトメーターを使って、細胞を即座に分析した。
2より多くの群についてANOVAを使い、または2つの群についてスチューデントのt検定を使って比較研究を行った。SigmaStatソフトウェアにおいてSpearmanの順位相関を使って相関を行った。ROC曲線分析はR統計ソフトウェアパッケージ(Vienna、オーストリア;V.3.0.2)を使って実施した。データを平均±SEとして表し、0.05未満のp値を有意とみなした。
ALS患者とHVから単離された全単球上およびPBMC上のCD14およびCD16表面マーカー
CD14とCD16は、単球/マクロファージにより優先的に発現される。それらの細胞表面発現に基づいて、ヒト単球を3つの別個のサブセット: CD14+/CD16-、CD14+/CD16+およびCD14-/low/CD16+ 単球に分類した。フローサイトメトリーを使って、ALS患者および年齢の一致したHVのコホートからのPBMC上においてCD14およびCD16単球表面マーカーを定量した(図1A)。CD14-/low/CD16+ 単球の頻度は、HVに比較して全ALS患者の総PBMCサンプルにおいて減少した(p=0.04)。次いで、ALS患者を、1.5 Appel ALS(AALSスコア付け方法;Haverkamp他、Brain 1995; 118:707-719)点数(ポイント)/月以上の速度で進行しているものとして定義される急速進行性患者と、1.5 AALS点数/月(Henkel他、EMBO Mol Med 2013; 5:64-79)未満の速度で進行するものとして定義される、緩徐進行性患者に分類した。急速進行性患者は、それらのPBMC中のCD14-/low/CD16+ 単球数の減少を有した(p=0.016)。CD14+/CD16- およびCD14+/CD16+ 集団の頻度には全く差異は観察されなかった。
CD14-/low/CD16+単球の頻度が急速進行性患者において減少すると証明されたため、この単球の部分集団の頻度が、ALS患者における病気の負担または病気進行速度のいずれかと関連するかどうかを決定するために、スピアマン(Speaman)相関係数解析を実施した。ALS患者では、CD14-/low/CD16+単球の割合(%)は、AALSスコア付け法に基づいた病気の負担と負の相関関係が認められた(p <0.0001、R=0.584) (図2A);病気の負担が大きくなると、それらの単球の頻度が減少した。加えて、CD14-/low/CD16+単球の割合(%)は、AALSスコア付け法に基づくと病気進行速度と負の相関関係が認められた(p<0.0001、R=0.638) (図2B);病気進行速度が急速になるほど、それらの単球の減少率が大きくなった。
末梢免疫活性化は今やALS病理学でよく認識されている構成成分であり、そしてTIM-3は先天性免疫細胞により発現されると炎症誘発性応答を促進することが示されている(Anderson他、Science 2007; 318(5853):1141-1143; Han他、Front Immunol 2013; 4:449)ため、TIM-3発現を、ALS患者に由来する単球の炎症誘発能力のバイオマーカーとして使用した。CD14-/low/CD16+/TIM-3+ 単球の頻度は、緩徐進行性患者(p<0.001)およびHV(p<0.001)からのCD14-/low/CD16+/TIM-3+単球の頻度と比較して、急速進行性ALS患者のPBMCにおいて増加した(図3A)。単離・精製された全単球を、CD14-/low/CD16+上のTIM-3発現について分析すると、CD14-/low/CD16+/TIM-3+ 単球の頻度は、緩徐進行性患者(p<0.001)およびHV(p<0.001)からのCD14-/low/CD16+/TIM-3+ 単球の頻度と比較して、急速進行性患者において再び増加した(図3B)。PBMCと全単球サンプルの両方において、CD14+CD16-またはCD14+CD16+単球上でのTIM-3発現の頻度は、緩徐もしくは急速進行性患者からまたはHVからのものとで変化がなかった。CD14-/low/CD16+/TIM-3+ 単球の割合(%)もまた、ALS患者における病気進行速度および病気の負担との正の相関関係が認められた(それぞれ、p=0.005、R=0.385;p=0.009、R=0.442)(図3CおよびD)。
単球活性化と同時に、mCD14 は細胞表面から開裂され、可溶性CD14(sCD14)が放出される;増加した血清sCD14レベルは、単球活性化の1つのバイオマーカーと考えられる(Shive CL 他、AIDS. 201;29(10):1263-1265)。CD14-/low/CD16+単球の頻度とCD14の単球表面発現が減少したため、血清をsCD14レベルについて調査した。患者の血清sCD14レベルは、HV由来血清と比較して上昇した(p=0.0001)(図4A)。急速進行性と緩徐進行性患者に更に分別した時(n=37)、sCD14 は緩徐進行性患者(p<0.001)またはHV(p<0.001)のいずれかと比較して、急速進行性患者からの血清においてのみ上昇した(図4B)。緩徐進行性患者とHVとの間には血清sCD14レベルに差異は認められなかった(p=0.948)。
AALSスコア付け法に基づくと、血清sCD14レベルはALS患者(n=28)における病気負担の増加と相関した。血清sCD14レベルは、採血時の患者のAALSスコアと正の相関が認められた(p<0.0001、R=0.684)(図7A)。さらに、ALS Tregが機能不全であることが最近示されたため(Henkel他、EMBO Mol Med 2013; 5:64-79 ; Beers他、JCI Insight, 2017; 2(5): e89530)、血清sCD14レベルとALS Tregsの機能不全抑制能力との相関関係を分析したところ、患者の損傷されたTreg抑制機能と正の相関関係があることが判明した(p=0.009、R=0.613)(図7B)。
sCD14と病気進行速度との相関関係は、患者の現在の臨床的に評価された病気進行速度の潜在的インジケーター(指標)としてのsCD14血清レベルの評価を促した。受信者動作特性(ROC)分析(図7C)を利用して、血清採取時の急速進行性対緩徐進行性の病気進行速度を反映する、それらの患者の血清レベルの精度を評価した(前述した2つの病気進行の両方を使用、Henkel他、EMBO Mol Med 2013; 5:64-79)。血清sCD14レベルは、病気進行速度の正確なインジケーター(指標)であった。対照の2.73μg/mLを超えるROCカットオフを陽性として使用した場合、血清sCD14レベルは、急速進行性患者と緩徐進行性患者とを区別するのに、90.9%の精度、88%の感度、および90%の特異度を有した。
患者およびHVの血清中の可溶性リポ多糖結合タンパク質(LBP、sLBPとも称される)のレベルを検出するためのアッセイを行った。LBPはHVに比較して全ての患者の血清において増加した(p<0.0001)(図9A)。血清サンプルを急速進行性と緩徐進行性患者に分けた場合、LBPは緩徐進行性患者(p<0.0001)またはHV(p<0.0001)のいずれかと比較して、急速進行性患者においてのみ上昇した(図9B)。ALS緩徐進行性患者とHVとの間で血清中LBPに全く差は認められなかった(p=0.208)。興味深いことに、血清LPS/エンドトキシンはALS患者において上昇傾向があったが、そのレベルはHVからの血清中レベルと比較した場合に有意差に達しなかった(データは示していない)。
患者およびHVの血清においてCRPを測定した。CRPはHVと比較して全ての患者の血清で上昇した(p=0.003)(図10A)。しかし、緩徐進行性患者(p<0.048)またはHV(p=0.0008)のいずれかと比較して、急速進行性患者においてのみ上昇した(図10B)。ALS緩徐進行性患者とHVとの間には血清CRPに全く差が認められなかった(p=0.072)。
マクロファージ遊走阻害因子(MIF)を患者の血清で測定した。MIFはHVに比較して全ての患者の血清において上昇した(p<0.0001)(図11A)。血清サンプルを急速進行性患者と緩徐進行性患者とに分けた場合、MIFは急速進行性患者(p<0.0001)と緩徐進行性患者(p<0.0001)の両方において、HVと比較して上昇した(図11B);ただし急速進行性ALS患者と緩徐進行性ALS患者との間には全く差が認められなかった(p<0.102)。
腫瘍壊死因子(TNF)は単球/マクロファージ並びに他の細胞によって産生され、それは、通常は細胞表面に結合している2つの細胞表面受容体TNFRIとTNFRIIを介してその多面的な活性を媒介する炎症誘発性サイトカインである。可溶性TNFRIとTNFRIIを患者の血清において測定した。それらの受容体の血清レベルはHVと比較してALS患者において増加した(TNFRI、p=0.008; TNFRII、p=0.003)(図12AおよびB)。急速進行性と緩徐進行性患者に分けた場合、可溶性TNFRIおよびTNFRIIレベルは、緩徐進行性患者(TNFRI、p<0.0001;TNFRII、p<0.0001)またはHV(TNFRI、p<0.0001;TNFRII、p<0.0001)と比較して、急速進行性患者においてのみ上昇した(図12CおよびD)。緩徐進行性患者とHVとの間には、血清可溶性TNFRIおよびTNFRIIレベルには全く差が認められなかった (TNFRI、p=0.373;TNFRII、p=0.668)。
炎症は今やALSの病態生理学において主要な役割を果たすことが認識されている(Appel他、Trends Immunol. 2010; 31(1):7-17; Appel他、Acta Myol. 2011; 30(1):4-8)。適応免疫と先天性免疫の両免疫機構の応答は、病気の進行速度と生存率を制御する極めて重要な相互依存的な役割を果たしている。Henkel他(EMBO Mol Med 2013; 5: 64-79)は、TregがALS患者において適応免疫応答という防御的役割を果たすことを報告した。Treg数の減少とFOXP3発現の減少は、より急速な病気進行と関連付けられた。一方で、TregおよびFOXP3発現の循環レベルが低いことは、3.5年後の死亡率の増加と関連があり、一方でTregとFOXP3発現の高レベルは、同じ期間での低い死亡率と関連付けられた。ディープRNAシーケンシングおよびqRT-PCR技術を用いた別の研究は、ALS患者から単離された単球が、炎症誘発性免疫応答である先天性免疫応答に関連したユニークな遺伝子プロファイルを発現することを証明した(Zhao他、Neurol. 2017;74(6):677-685)。上位10個のアップレギュレートされた発現変動遺伝子のうちの9個が、炎症に関与していた。この研究は、CD14-/low/CD16+ 単球がALS患者では減少すること、そして単球上のCD14の細胞表面発現が減少することを示す。これらの知見に従って、血清sCD14レベルが急速進行性患者で増加すること、この患者群において生存期間の減少(短縮)を正確に予測することが判明した。これは、血清sCD14レベルが病気進行のバイオマーカーとして利用できることを証明する最初の報告である。可溶性LBP、MIF、CRP並びにTNFRIおよびTNFRIもまた患者血清中で上昇した。それらの因子の集団プロファイルは、ALSに独特であり、更に病気進行速度を識別する。その上、集団プロファイルはALSの特異度と感度を増加させるようであった。よって、本研究は、ALS患者における炎症誘発性先天性免疫応答についての確証並びに追加のエビデンスを提供する;この応答は病気の負担増加および急速な病気進行に関連付けられる。この炎症誘発性の環境は、患者の悪化した臨床状態に更に寄与する。
ALS進行速度についてのバイオマーカーとして作用するsCD14とLBPの能力に関する上記の知見を確証するために、より大きな患者コホートを使った第二の研究を実施した。この研究において、100例のALS患者と60例の健常志願者(HV)を上記と本質的に同様に評価し、血清中sCD14とLBPのレベルを決定した。
このコホート内のALS患者の血清中のsCD14レベルの分析は、ALS患者のsCD14レベルがHVに比較して有意に増加したという第一の研究(実施例1)の知見を本質的に確証した(図13A)。着目されるのは、この第二の研究が、第一の研究において示されたのと同様に、急速進行性対緩徐進行性患者のsCD14レベル間の明確な差異を同定し、更に、HVに比較して緩徐進行性患者のsCD14レベルに統計上有意な増加が見られることも実証した(図13B)。全体的に、ALS患者では血清中sCD14レベルと病気進行速度との間に明確な相関関係が認められた(図13C)。
本コホート内のALS患者の血清中のLBPレベルの分析は、ALS患者のLBPレベルがHVに比較して有意に増加したという以前の研究における知見も本質的に確証した(図14A)。sCD14と同様に、この第二の研究も緩徐進行性患者に比較して急速進行性患者のLBPレベルの相違を同定し(第一の研究において示されたのと同様に)、同時に、HVに対比して緩徐進行性患者のLBPレベルの統計的に有意な増加を証明した(図14B)。全体的に、第一の研究で観察されたALS患者における血清中LBPレベルと病気の進行速度との明確な相関関係が、この第二の研究においても観察された(図14C)。
第一の研究において観察されたように、急速進行性ALS患者においてsCD14とLBPのレベル間に明確な相関関係が認められ、この相関は緩徐進行性ALS患者においては診られなかった(図15A)。
Claims (18)
- 筋側索性硬化症(ALS)を有する被験者が急速進行性ALSまたは緩徐進行性ALSを有する可能性があるどうかを決定することを補助する方法であって、
(a) ALSを有する被験者から得られた生物学的サンプル中のバイオマーカーのレベルを決定し、ここで該バイオマーカーは可溶性CD14(sCD14)であり;そして
(b) 該被験者が、適当な参照レベルに比較した前記生物学的サンプル中のバイオマーカーのレベルに基づいて急速進行性または緩徐進行性ALSを有する可能性があるかどうかについての情報を提供することを含む方法。 - (i)前記参照レベルが健常被験者および/または緩徐進行性ALSを有することが分かっている被験者を表し、そしてその参照レベルに比較したバイオマーカーのレベルの増加が、該被験者が急速進行性ALSを有する可能性があることを示す;
(ii)前記参照レベルが急速進行性ALSを有することが分かっている被験者を表し、そしてその参照レベルに比較したバイオマーカーの類似したレベルが、該被験者が急速進行性ALSを有する可能性があることを示す;
(iii)前記参照レベルが健常被験者および/または緩徐進行性ALSを有することが分かっている被験者を表し、そしてその参照レベルに比較したバイオマーカーの類似したレベルが、該被験者が緩徐進行性ALSを有する可能性があることを示す;
(iv)前記参照レベルが急速進行性ALSを有することが分かっている被験者を表し、そしてその参照レベルに比較したバイオマーカーのレベルの減少が、該被験者が緩徐進行性ALSを有する可能性があることを示す;あるいは
(v)前記参照レベルが、それより上では被験者が急速進行性ALSを有する可能性があり、それより下では被験者が緩徐進行性ALSを有する可能性があるという閾値レベルである、
請求項1に記載の方法。 - 被験者においてALSの進行速度を評価することを補助する方法であって、
(a) ALSを有する被験者から得られた生物学的サンプルにおいてバイオマーカーのレベルを決定し、ここで前記バイオマーカーは可溶性CD14(sCD14)であり;そして
(b) 生物学的サンプル中のバイオマーカーのレベルに基づいて、前記被験者のALSの進行速度についての情報を提供することを含む方法。 - 前記方法がsCD14およびLBPのレベルを決定することを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが血液、血漿、血清、尿および脳脊髄液(CSF)から成る群より選ばれる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプル中の少なくとも1つの別のバイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのバイオマーカーがLBP、CRP、MIF、sTNFRIおよび/またはsTNFRIIから成る群より選ばれる、請求項6に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルは、前記バイオマーカーのレベルを測定する前に採取される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の方法において使用するための、ALSを有する被験者においてバイオマーカーのレベルを測定するためのキットであって、生物学的サンプル中の該バイオマーカーのレベルの測定を可能にする該バイオマーカーに特異的な抗原結合分子を含み、ここで前記バイオマーカーはsCD14であるキット。
- バイオマーカーに特異的な抗原結合分子を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法において使用するための固体支持体であって、前記バイオマーカーがsCD14である固体支持体。
- 前記固体支持体がマルチウェルプレート、スライド、チップまたは複数のビーズの中から選択される、請求項10に記載の固体支持体。
- sCD14に特異的な抗原結合分子およびLBPに特異的な抗原結合分子を含む、請求項9に記載のキット、あるいは請求項10または11に記載の固体支持体。
- CRP、MIF、sTNFRI、sTNFRII、NFL、pNfH、p75NTRECD、miR-206、miR-143-3p、および/またはmiR-374b-5pの中から選択された少なくとも1つの別のバイオマーカーに特異的な抗原結合分子を更に含む、請求項9または12に記載のキット、あるいは請求項11または12に記載の固体支持体。
- ALSの治療法に向けて被験者を層別化することを補助する方法であって、
(a) 請求項1~8のいずれか一項の方法に従って、被験者が急速進行性または緩徐進行性ALSを有する可能性があるか否かの情報を提供し、または被験者においてALSの進行速度についての情報を提供し;そして
(b) 前記被験者が急速進行性または緩徐進行性ALSを有する可能性があるかどうかに基づいて、または前記被験者におけるALSの進行速度に基づいて、前記被験者に適当な最適化された治療レジメンについての情報を提供する
ことを含む方法。 - ALSを有する被験者が急速進行性または緩徐進行性ALSを有する可能性があるかどうかを決定するための、または被験者におけるALSの進行速度を評価するためのキットの調製における、バイオマーカーに特異的な抗原結合分子の使用であって、前記バイオマーカーがsCD14である使用。
- 前記使用が、ALSを有する被験者が急速進行性または緩徐進行性ALSを有する可能性があるかどうかを決定するための、または被験者におけるALSの進行速度を評価するためのキットの調製における、sCD14に特異的な抗原結合分子とLBPに特異的な抗原結合分子との組み合わせの使用である、請求項15に記載の使用。
- 前記キットの調製における少なくとも1つの別のバイオマーカーに特異的な抗原結合分子の使用を更に含む、請求項15または16に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの別のバイオマーカーが、CRP、MIF、sTNFRI、sTNFRII、NFL、pNfH、p75NTRECD、miR-206、miR-143-3p、およびmiR-374b-5pの中から選択される、請求項17に記載の方法。
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