JP7366700B2 - 抗jagged抗体および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、37 C.F.R.§ 1.53(b)(l)の下で出願された非仮出願であり、35 U.S.C.§ 119(e)の下で、2012年8月13日に出願された米国仮出願第61/682640号、および2013年3月14日に出願された米国仮出願第61/784332号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS-Webを介してASCII形式で提出されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、配列表を含む。2013年8月9日に作成された、該ASCIIの複写は、P4959R1_WO_SeqList.txtと名付けられ、121,708バイトのサイズである。
含むHVR-L3を含む。一実施形態において、本抗体は、(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および(f)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
6のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施形態において、本抗体は、(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR-H1、(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
本明細書における目的のために、「アクセプターヒトフレームワーク」は、下に記載される、ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免役グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。いくつかの実施形態において、VLアクセプターヒトフレームワークは、配列において、VLヒト免役グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
(a)アミノ酸残基26~32(L1)、50~52(L2)、91~96(L3)、26~32(H1)、53~55(H2)、および96~101(H3)において生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))、
(b)アミノ酸残基24~34(L1)、50~56(L2)、89~97(L3)、31~35b(H1)、50~65(H2)、および95~102(H3)において生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c~36(L1)、46~55(L2)、89~96(L3)、30~35b(H1)、47~58(H2)、および93~101(H3)において生じる抗原接触面(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745(1996))、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46~56(L2)、47~56(L2)、48~56(L2)、49~56(L2)、26~35(H1)、26~35b(H1)、49~65(H2)、93~102(H3)、および94~102(H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組み合わせ。
100×分数X/Y
(式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムのAおよびBのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるように、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して得られる。
一態様において、本発明は、部分的に、抗Jagged抗体およびこれらの断片の識別に基づく。ある特定の実施形態において、少なくとも1つのJaggedに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、がんの診断または治療に有用である。したがって、本発明は、抗Jagged抗体に関連する方法、組成物、キット、および製品を提供する。
一態様において、本発明は、Jaggedに結合する単離抗体を提供する。ある特定の実施形態において、抗Jagged抗体は、抗Jagged1抗体である。
(a)配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号110のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号114のアミノ酸配列を含むHVR-L3。
(a)配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号110のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号112のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号110のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号113のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号110のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号112のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号122のアミノ酸配列を含むHVR-L3。
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号130のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号108のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号133のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば、10-9M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。
または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、決定することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、およびscFv断片、ならびに下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)に記載される。scFv断片の概説については、例えば、PluckthunのThe Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照されたく、また、国際公開第93/16185号、ならびに米国特許第5,571,894号および同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加した体内半減期を有する、FabおよびF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態,本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、およびMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))に記載される。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態,本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)およびLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)に記載される。
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離されてもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、HoogenboomらのMethods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、またさらに、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552-554、Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)、MarksおよびBradburyのMethods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)、およびLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)に記載される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、Jaggedに対するものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、Jaggedの2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体をまた使用して、細胞傷害性薬剤を、Jaggedを発現する細胞に限局させてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。抗体のアミノ酸配列変異形は、適切な修飾を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されてもよい。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、および/またはそこへ残基の挿入、および/またはその内の残基の置換が含まれる。欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせを作製して、最終構築物に到達することができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、HVRおよびFRが含まれる。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1において、「例となる置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについて、スクリーニングされてもよい。
[表1]
アミノ酸は、次の一般的な側鎖特性に従って分類されてもよい:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させられる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、好都合に遂行されてもよい。
の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)、米国特許出願第US 2003/0157108 A1号(Presta、L)、および国際公開第2004/056312 A1号(Adamsら、特に実施例11で)、およびα-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞等のノックアウト細胞株(例えば、Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)、Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)、および国際公開第2003/085107号を参照されたい)が挙げられる。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによってFc領域変異形を生成してもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
oc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)に開示されるもの等の動物モデルにおいて、評価されてもよい。C1q結合アッセイをまた行って、抗体がC1qに結合不可能であり、よってCDC活性を欠いていることを確認してもよい。例えば、国際公開第2006/029879号および国際公開第2005/100402号におけるC1qおよびC3c結合ELISAを参照されたい。補体活性化を評価するために、CDCアッセイを行ってもよい(例えば、Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)、Cragg,M.S.et al.,Blood 101:1045-1052(2003)、およびCragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004)を参照されたい)。FcRn結合および体内クリアランス/半減期決定もまた、当該技術分野で既知の方法を使用して行うことができる(例えば、Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006)を参照されたい)。
ある特定の実施形態において、抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオMab」を作り出すことが望ましい場合がある。特に実施形態において、置換残基は、抗体の利用しやすい部位において生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基はそれによって、抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を、薬物部分またはリンカー-薬物部分等の他の部分に複合して、本明細書にさらに記載される、免疫複合体を作り出してもよい。ある特定の実施形態において、次の残基のうちの任意の1個以上が、システインで置換されてもよい:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、および重鎖Fc領域のS400(EU付番)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成されてもよい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な、追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は、様々であってもよく、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/または種類は、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むが、これらに限定されない考慮に基づいて、決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される、組換え法および組成物を使用して産生されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗Jagged抗体をコードする単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗Jagged抗体を作製する方法が提供され、本方法は、上に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗Jagged抗体は、それらの物理/化学特性および/または生物活性について、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
一態様において、本発明の抗体は、その抗原結合活性について、例えば、ELISA、またはウェスタンブロット等の既知の方法によって、試験される。
一態様において、生物活性を有するその抗Jagged抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物活性には、例えば、Notch1を通じたJagged1誘導性シグナル伝達の阻害等の、Notch受容体を通じたJagged1またはJagged2誘導性細胞シグナル伝達の阻害が含まれてもよい。例となるアッセイが実施例に提供される。ある特定の他の実施形態において、本発明の抗体は、Jagged1誘導性Notchシグナル伝達に応答性であるレポーター遺伝子の発現を阻害するその能力について試験される。例となるアッセイが実施例に提供される。ある特定の実施形態において、本発明の抗体は、かかる生物活性について試験される。体内および/または体外でかかる生物活性を有する抗体もまた提供される。
本発明はまた、本明細書において、化学療法剤もしくは化学療法薬、増殖阻害性薬剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体等の、1つ以上の細胞傷害性薬剤に複合される抗Jagged抗体を含む、免疫複合体も提供する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗Jagged1抗体のいずれも、生体試料中のJagged1の存在を検出するために有用である。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗Jagged2抗体のいずれも、生体試料中のJagged2の存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態において、生体試料は、癌性組織等の、細胞または組織を含む。
本明細書に記載される抗Jagged抗体の医薬製剤抗は、所望の程度の純度を有するかかる抗体を、1つ以上の任意の薬剤的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬剤的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量および濃度で、受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム等;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール等);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免役グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA等のキレート薬剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例となる薬剤的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の、介在性(insterstitial)薬物分散剤がさらに含まれる。rHuPH20を含む、ある特定の例となるsHASEGPおよび使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号および同第2006/0104968号に記載される。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上
の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書に提供される抗Jagged抗体のいずれも、治療方法において使用され得る。
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な物質を含有する製品が提供される。製品は、容器、および容器上のまたは容器と関連したラベルまたは添付文書を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、組成物を、それ自体で、または病態を治療する、予防する、および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保有し、また滅菌アクセスポートを有し得る(例えば容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性な薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選定した病態を治療するために使用されることを表示する。さらに、製品は、(a)組成物がその中に含有された第1の容器(この組成物は本発明の抗体を含む)、および(b)組成物がその中に含有された第2の容器(この組成物はさらなる細胞傷害性薬剤または治療剤を含む)を含んでもよい。本発明のこの実施形態の製品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを表示する、添付文書をさらに含んでもよい。代替的に、または追加的に、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液および、デキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザの立場から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法および組成物の実施例である。上に提供される一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
a. 抗Jagged1/2抗体を特定するためのライブラリ選別およびスクリーニング
ヒトIgGレパートリーの天然の多様性を模倣する、選択された相補性決定領域において合成の多様性を有するヒトファージ抗体ライブラリを、M13バクテリオファージ粒子の表面上で提示されたFab断片のパンニングに使用した。ヒトJag1-DSL-EGF1-4(配列番号6)またはヒトJag2-DSL-EGF1-4(配列番号8)をライブラリ選別のための抗原として使用した。Nunc 96ウェルMaxisorpイムノプレートを4℃で一晩、標的抗原(10μg/mL)でコーティングし、それを室温で1時間、ファージブロッキング緩衝液PBST(リン酸緩衝食塩水(PBS)、および1%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)、および0.05%(v/v)tween-20)によりブロッキングした。抗体ファージライブラリVH(例えば、Lee et al.,J.Immunol.Meth.284:119-132(2004)を参照されたい)およびVH/VL(Liang et al.,JMB.366:815-829(2007)を参照されたい)を抗原プレートに別個に添加し、室温で一晩インキュベートした。翌日、抗原コーティングプレートをPBT(0.05%Tween-20を含むPBS)で10回洗浄し、結合したファージを50mM HClおよび500mM NaClで30分間溶出し、等体積の1Mトリス塩基(pH7.5)で中和した。回収されたファージを大腸菌XL-1 Blue細胞中で増幅した。後続の選択ラウンドの間、抗原コーティングプレートとの抗体ファージのインキュベーションを2~3時間まで減少させ、プレート洗浄のストリンジェンシーを徐々に増加させた。
ファージミドpV0350-2bに由来する、ファージミドpW0703(Lee et al.,J.Mol.Biol340,1073-1093(2004)、全てのCDR-L3位置に停止コドン(TAA)を含有し、M13バクテリオファージの表面上で一価型Fabを提示する)は、親和性成熟のためにVHライブラリからの目的のクローンの重鎖可変ドメイン(VH)をグラフティングするための、ライブラリテンプレートとして働いた。ハードランダム化戦略およびソフトランダム化戦略の両方を、親和性成熟のために使用した。ハードランダム化のために、3つの軽鎖CDRの選択された位置を有する1つの軽鎖ライブラリを、天然ヒト抗体を模倣するように設計されたアミノ酸を使用してランダム化し、設計されたDNA縮重は、Leeら(J.Mol.Biol 340,1073-1093(2004))に記載される通りであった。選択された位置でおよそ50%の突然変異率を導入した、ソフトランダム化条件を達成するために、野生型ヌクレオチドを選好する塩基の70-10-10-10混合物により突然変異原性DNAを合成した(Gallop et al.,Journal of Medicinal Chemistry 37:1233-1251(1994))。ソフトランダム化のために、CDR-L3の91~96位、CDR-H1の30~33、35位、CDR-H2の50、52、53~54、および56位、CDR-H3の95~98位の残基を標的とし、CDRループの3つの異なる組み合わせH1/L3、H2/L3、およびH3/L3をランダム化のために選択した。
親和性改善選択のために、Jag1またはJag2抗原を最初に、限定試薬条件下でビオチン化した。ファージライブラリを1回のプレート選別、およびストリンジェンシーを増加させながら5回の溶液選別に供した。第1回目のプレート選別について、10ug/mL抗原を最初にMaxisorpプレート上にコーティングし、ブロッキング緩衝液(PBS中1%BSAおよび0.05%Tween20)でプレブロッキングした。ブロッキング緩衝液中、3光学濃度/mLのファージ投入物を、抗原プレートに3時間インキュベートした。ウェルをPBS-0.05%Tween20で10回洗浄した。結合したファージを150μL/ウェルの50mM HCl、500mM KClで30分間溶出し、その後50μL/ウェルの1Mトリス(pH8)で中和し、滴定し、次のラウンドのために繁殖させた。後続のラウンドについて、ファージライブラリのパンニングを溶液相中で行い、ここでファージライブラリを、1%Superblock(Pierce Biotechnology)および0.05%Tween20を含有する100μLの緩衝液中、100nMビオチン化標的タンパク質(この濃度は、親クローンファージのIC50値に基づく)と共に、室温で2時間インキュベートした。混合物を1%Superblockでさらに10回希釈し、100μL/ウェルをニュートラアビジンコーティングウェル(10μg/mL)に室温で30分間、穏やかに振盪しながら適用した。バックグラウンド結合を決定するために、ファージを含有する対照ウェルを、ニュートラアビジンコーティングプレート上に捕捉した。結合したファージを次いで、第1回目について記載されるように洗浄し、溶出し、繁殖させた。さらに5回の溶液選別を、選択ストリンジェンシーを増加させながら行った。このうちの最初の1、2回は、ビオチン化標的タンパク質濃度を100nMから0.1nMまで減少させることによる、オン速度選択のためのものであり、このうちの最後の2回は、室温で過剰量の非ビオチン化標的タンパク質(300~1000倍多い)を添加して、より弱い結合剤を打ち負かすことによる、オフ速度選択のためのものである。
コロニーを6回目のスクリーニングから選んだ。コロニーを37℃で一晩、96ウェルプレート(Falcon)中、50μg/mLのカルベニシリンおよび1×1010/mL個のM13KO7を含む、150μL/ウェルの2YT培地中で増殖させた。同じプレートから、XL-1感染親ファージのコロニーを対照として選んだ。96ウェルのNunc Maxisorpプレートを、PBS中100μL/ウェルのJag1またはJag2のいずれか(0.5μg/mL)で、4℃で一晩コーティングした。プレートを、PBS 20中150μLの1%BSAおよび0.05%Tween20で1時間ブロッキングした。
抗体D-1(図10A、左パネル)およびC-1(図10A、右パネル)を、組換え精製NotchリガンドであるヒトJagged1(hJag-1)、ヒトJagged2(hJag-2)、マウスJagged2(mJag-2)、ヒトDelta様1(hDLL1)、マウスDelta様1(mDLL1)、およびヒトDelta様4(hDLL4)への結合について、標準的な酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して試験した。ヒトJagged1、ヒトおよびマウスJagged2、ヒトおよびマウスDelta様1(DLL-1)を含む、PBS(pH7.4)中1μg/mLのNotchリガンドタンパク質を、ELISAプレート(Nunc Maxisorp)上に40℃で一晩コーティングした。プレートをPBS中カゼインブロッカー(Pierce)で、室温にて1時間ブロッキングした。PBST緩衝液(0.5%(w/v)BSAを含むPBT緩衝液(PBS+0.05%(v/v)Tween 20))中、抗Jagged1/2 IgGの3倍段階希釈液をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを次いでPBSTで洗浄し、結合した抗体を、IgG特異的ペルオキシダーゼ複合化ヤギ抗ヒトFab(Sigma)で検出した。TMB基質(3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン)を使用し、650nMでの吸光度を、標準ELISAプレートリーダーを使用して読み取った。吸光度を、IgGの濃度に対して、KaleidaGraph(Synergy Software)を使用してプロットした。図10Aは、結果を図示し、このうちy軸上のOD450が結合の程度を表す。実施例1に記載される1回目の抗体スクリーニングにおいて得られた抗体のうちの何一つとして、Jagged1のみまたはJagged2のみを選択的に認識するものはなかった。D-1は、ヒトおよびマウスJagged1ならびにヒトおよびマウスJagged2を結合する(図10A、左パネル、データは示されず)。C-1は、ヒトおよびマウスJagged1、ヒトおよびマウスJagged2、ならびにヒトおよびマウスDelta様1を結合する(図10A、右パネル、データは示されず)。いずれの抗体もヒトDelta様4に結合することはなかった。
抗Jagged1/2ファージ抗体の結合親和性を、BIAcore(商標)-3000器具を使用して表面プラスモン共鳴(SRP)によって測定した。抗Jagged1/2ファージヒトIgGsを、CM5センサチップ上にコーティングしたマウス抗ヒトIgGによって捕捉して、およそ150個の応答単位(RU)を達成した。動態測定のために、ヒトまたはマウスJag1/2 DSL_EGF1-4の2倍段階希釈液(1.95nM~250nM)を、25℃でPBT緩衝液(0.05%Tween 20を含むPBS)中にて、30mL/分の流速で注射した。会合速度(kon)および解離速度(koff)を、単純な1対1Langmuir結合モデル(BIAcore Evaluation Software第3.2版)を使用して算出した。平衡解離定数(kd)を、比率koff/konとして算出した。
抗Jagged抗体がJagged誘導性Notchシグナル伝達のアンタゴニストとして作用し得るかどうかを決定するために、共培養実験を、Wu et al.,Nature 464,1052-1057(15 April 2010)によって記載されるように本質的に行った。NotchリガンドとしてJagged1を発現するように操作されたNIH-3T3細胞を、Notch1を安定に発現する、ならびにNotch応答性TP-1(12X CSL)ホタルルシフェラーゼレポーターおよび恒常的に発現されるウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL-CMV、Promega)を発現するように一過性でトランスフェクトされた、NIH 3T3細胞と共培養した。強力なNotchレポーターシグナル(ホタルルシフェラーゼ)が、共培養物中で観察された(図12、J1誘導性陽性対照)。γ-セクレターゼ阻害剤を共培養に添加したとき(図12、化合物E+)、レポーター発現は、バックグラウンドレベルまで低減され、これはレポーター構築物のNotch依存性発現を実証している。
抗体CおよびD、ならびにそれらのそれぞれの親和性の成熟した子孫は、ヒトおよびマウスJagged1、ならびにヒトおよびマウスJagged2の両方に結合する(例えば、図10A)。Jagged1のみまたはJagged2のみに選択的な抗体が、それぞれJagged1および/または2誘導性Notchシグナル伝達を選択的に阻害し得るかどうかを決定するために、実施例4に記載される共培養実験をJagged1特異的抗体A-2またはJagged2特異的抗体B-3により反復した。シグナル伝達をJagged1(図13B、濃灰色の柱)によってまたはJagged2(図13B、薄灰色の柱)によって誘導させ、阻害を、実施例4に記載されるように、0.016~50μg/mLの濃度の抗体を使用して決定した。対照には、リガンドで刺激されず、かつ抗体で処理されなかった培養物(図1B3、無処理)、リガンドで刺激されなかった培養物(図13B、無刺激または3T3P)、5~10μg/mLのアイソタイプ対照抗体で処理された培養物(図13B、agDまたはgD)、リガンドで刺激されたが、抗体で処理されなかった培養物(刺激/ABなしまたはAbなし)、5μMのγ-セクレターゼ阻害剤DAPTまたはDMSOのDAPTビヒクル対照で処理された培養物が含まれた。
上述のように、γ-セクレターゼ阻害剤、および複数のNotch受容体の他の阻害剤は、体重減少および腸杯細胞化生を引き起こし、これは臨床投与に望ましくない。本明細書に記載される抗体がどのように体重および腸の健康に影響するかを決定するために、マウスに、週2回、抗Jagged1/2抗体C-1(マウス体重1kg当たり5~10mgの抗体(mpk)、抗Jagged1抗体A-2(5~20mpk)、抗Jagged2抗体B-3(5~20mpk)、抗体A-2およびB-3を一緒に(各々5mpk)、またはアイソタイプ対照抗gD抗体(20mpk)を投薬した。アイソタイプ対照抗体はまた、各投薬の総抗体濃度を20mpkにするためにも使用した。各マウスの総体重を、抗体の最初の投与前に決定し、研究の12日目まで監視した。平均体重変化が図14に図示され、開始時体重のパーセンテージとしてグラフ化される。抗Jagged1/2抗体C-1、またはJagged1特異的抗体A-2およびJagged2特異的抗体B-3が一緒の組み合わせのいずれかを使用した、Jagged1およびJagged2の二重阻害は、急速で実質的な体重減少を引き起こした(図14A)。4日目までに、抗Jagged1/2抗体C-1を受けた何匹かのマウスは、それらの体重の5%超を損失しており、それは7日目までに体重のほぼ8~10%の損失にまで進行した(図14A)。A-2およびB-3の両方を受けたマウスもまた、急速に体重を損失し、いくつかの症例においては、11日目までに最大17%まで損失した(図14A)。対照的に、Jagged1特異的またはJagged2特異的抗体単独のうちの何一つとして、5mpkまたは20mpkのいずれでも、研究の過程にわたって体重減少を引き起こしたものはなかった(図14A)。抗Jagged1抗体と抗Jagged2抗体との組み合わせでの処置は、減少した摂餌をもたらし(図14B)、これは観察された体重の減少と相関しており(図14A)、減少した摂餌が部分的または全体的にこの相関する体重減少を説明し得ることを示唆した。
例えば、γ-セクレターゼ阻害剤による、ならびにNotch1およびNotch2またはDll1およびDll4の組み合わせた阻害による、汎Notch阻害(Wu et al.,Nature 2010、Pellegrinet et al.,Gastroenterology,2011を参照されたい)は、マウスにおいて杯細胞化生を引き起こし、この化生は、観察される体重減少に関与すると仮説が立てられてきた。
Harlan胸腺欠損ヌードマウスに、ヒト非小細胞肺がん株であるCalu-6細胞を皮下接種した。腫瘍体積がおよそ200平方mmに到達した後、マウスに週2回(0、4、7、11、14、および18日目)、20mpkの抗gDアイソタイプ対照抗体(n=10)または抗Jagged1抗体A-2(n=10)のいずれかを腹腔内(IP)注射した。各マウスにおける腫瘍体積をカリパスでさらに19日間測定した。各マウスの総体重を研究の過程にわたって監視した。
C.B-17 SCID.bgマウスに、ヒト基底乳がん株であるMDA-MD-468細胞を乳房脂肪体から接種した。腫瘍体積がおよそ200平方mmに到達した後、マウスに、30mpkの抗gDアイソタイプ対照抗体(ヒトIgG1アイソタイプ)、抗ブタクサアイソタイプ対照抗体(マウスIgG2aアイソタイプ)、ヒトIgG1骨格における抗Jagged1抗体A-2、マウスIgG2a骨格における抗Jagged1抗体A-2、またはヒトIgG1骨格における抗Jagged2抗体B-3を、0、4、7、12、15、18、22、25、29、32、36、43、50、および57日目に腹腔内投薬した。腫瘍体積(y軸)を、最初の注射の60日後にカリパスで測定した。各群(1群当たりn=9)についての腫瘍体積を、線形混合効果モデルを使用してプロットした(図17A)。各群中の各マウスについての腫瘍体積が、図17Bに図示される。
Claims (27)
- Jagged1/2に結合する単離された抗体であって、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号127のアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、抗体。 - 前記抗体は、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 前記抗体は、
(a)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-H2、
(c)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H3、
(d)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(e)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および
(f)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR-L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体断片である、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインフレームワークFR1、配列番号61のアミノ酸配列を含むFR2、配列番号62のアミノ酸配列を含むFR3、および配列番号135のアミノ酸配列を含むFR4をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、(b)配列番号26のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、または(c)(a)に記載のVH配列および(b)に記載のVL配列を含む、請求項1または3に記載の抗体。
- 配列番号17のVH配列を含む、請求項8に記載の抗体。
- 配列番号26のVL配列を含む、請求項8に記載の抗体。
- 配列番号17のVH配列および配列番号26のVL配列を含む、抗体。
- 完全長IgG1抗体である、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、Jagged1媒介性シグナル伝達のアンタゴニストである、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体は、Jagged2媒介性シグナル伝達のアンタゴニストである、請求項1~13のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項15に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、請求項16に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体と、細胞傷害性薬剤とを含む、免疫複合体。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体と、薬剤的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体。
- がんを治療することにおいて使用するための、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体。
- がん細胞の増殖を低減することにおいて使用するための、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体。
- 医薬の製造における、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 前記医薬は、がんを治療するためのものである、請求項23に記載の使用。
- 前記医薬は、がん細胞の増殖を低減するためのものである、請求項23に記載の使用。
- 有効量の、請求項1~14のいずれか一項に記載の抗体を含む、がんを有する個体を治療するための医薬。
- 前記がんは、乳がん、肺がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、皮膚がん、B細胞悪性腫瘍、およびT細胞悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項26に記載の医薬。
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