JP7358337B2 - レシニフェラトキシンの製剤 - Google Patents
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Description
本願は、2017年9月11日に出願された米国仮出願第62/556,824号の優先権の利益を主張する。この米国仮出願は、その全内容が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本開示は、投与のための、より毒性が低いレシニフェラトキシン(RTX)の製剤を提供する。RTXは、極度に水不溶性の化合物であるので、本開示の製剤は、高濃度のRTX活性成分を製剤中に提供し、ここで非常に少量の液体が、例えば、髄腔内、神経節内、神経節周囲、心膜または関節窩内(関節内)に注射され得る。より特定すると、本開示は、可溶化成分、単糖または糖アルコール、食塩水(saline)緩衝液、およびRTXを含有する、RTXのアルコールを含まない製剤を提供する。
一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1(TrpV1)または(バニロイド受容体-1(VR1))は、侵害受容一次求心性ニューロンにおいて顕著に発現される、多量体のカチオンチャネルである(Caterina et al.(1997)Nature 389:816-824;Tominaga et al.(1998)Neuron 531-543)。TrpV1の活性化は、代表的に、神経終末において、疼痛性の熱を加えることにより起こり、そして特定の型の炎症刺激の間に上方調節される。末梢組織における、化学的アゴニストによるTrpV1の活性化は、カルシウムチャネルの開口、および疼痛の感覚の導入をもたらす(Szalllasi et al.(1999)Mol.Pharmacol.56:581-587)。しかし、特定のTrpV1アゴニストの、TrpV1を発現するニューロンの細胞体(神経節)への直接の適用は、カルシウムチャネルを開口させ、そしてプログラム細胞死(「アポトーシス」)をもたらす事象のカスケードを誘発する(Karai et al.(2004)Journal of Clinical Investigation.113:1344-1352)。
RTXは、TrpV1アゴニストとして公知であり、そしてカプサイシン(トウガラシの刺激性の主成分)の非常に強力なアナログとして働く。RTXは、Eurphorbiaの特定の種から単離された三環系ジテルペンである。ホモバニリル基が、カプサイシンの重要な構造的特徴であり、そしてレシニフェラトキシンを代表的なホルボール関連化合物から区別する、最も顕著な特徴である。天然に存在する、すなわちネイティブのRTXは、下記の構造:
本開示は、比較的小さい体積への注射可能な投与のための、RTXの非アルコール製剤を提供し、この製剤は、約10μg/mL~約200μg/mLのRTXを、1.0~1.3の比重を維持するために十分な単糖または糖アルコールを有する製剤中に含有する。RTXは、水性緩衝溶液(食塩水を含み、約6.5~約7.5のpHを有し、そして酸化防止剤を含有する)中の、PEG(0~40%)、ポリソルベート(0~5%)およびシクロデキストリン(0~5%)のうちの少なくとも1つ、または混合物中に、可溶化され得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
RTXの非アルコール製剤であって、可溶化剤中に可溶化された約10μg/mL~約200μg/mLのRTX、単糖または糖アルコール、および緩衝溶液を含有し、該製剤は、約6.5~約7.5のpHを有する、RTXの非アルコール製剤。
(項目2)
前記可溶化剤は、PEG、ポリソルベートおよびシクロデキストリン、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目3)
前記製剤は、約25~50μg/mLのRTXを含有する、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目4)
前記単糖または糖アルコールは、デキストロースおよびマンニトール、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目5)
前記食塩水緩衝液は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目6)
酸化防止剤をさらに含有する、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目7)
前記酸化防止剤は、アスコルビン酸、クエン酸、重硫酸カリウム、重硫酸ナトリウム アセトン重硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目6に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目8)
前記可溶化剤は、PEG(0~40%)、ポリソルベート(0~5%)およびシクロデキストリン(0~5%)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目2に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目9)
ポリソルベート80に可溶化された約10μg/mL~約200μg/mLのRTX、デキストロース、およびリン酸緩衝溶液を含有し、約6.5~約7.5のpHを有する、項目1に記載のRTXの非アルコール製剤。
(項目10)
0.03%v/vのポリソルベート80に可溶化された200μg/mLのRTX、0.05%w/vのデキストロース、および30mMのリン酸緩衝溶液を含有し、約7.2のpHを有する、項目9に記載のRTXの非アルコール製剤。
定義
「神経節内投与」とは、神経節の内部への投与である。神経節内投与は、神経節内への直接の注射により達成され得、そしてまた、選択的神経根注射、または神経節周囲投与(化合物が、神経の周囲の結合組織の筒(sleeve)を避け、そして神経節に、脊柱のすぐ外側の神経根から入る)を含む。しばしば、神経節内投与は、標的神経節および投与の領域を可視化するために、画像化技術(例えば、MRIまたはX線造影用の色素または薬剤を使用する)と一緒に使用される。投与体積は、神経節への直接投与のためのおよそ50μlから、神経節の周囲への神経節周囲投与のための2mlまでの範囲である。
表1の製剤を、実施例の製剤3および5として下に記載されるように使用して調製した。製剤3を、30mM、pH7.2のリン酸緩衝液を調製することにより作製した。次いで、1.43%w/vのポリソルベート80および0.86%w/vのNaClを混合して、水性成分を形成した。20mgのRTXを、メスフラスコ内で100mLの水性成分に添加した。次いで、30mLのPEG 300を添加し、そしてこの溶液を超音波処理して、固体を溶解させた。上記水性成分を約80%の体積まで添加し、次いでこれを超音波処理して混合した。RTXはときどき、水溶液とPEGとの界面で最初に沈殿するが、超音波処理すれば溶液中に戻ることに留意するべきである。このフラスコ内の全混合物を、適切な体積まで上記水性成分で希釈し、そしてこれを、反転プロセスにより混合した。この完全な製剤を、0.2μmのポリテトラフルオロエチレン(PTFE)フィルターで濾過した。
実施例1に記載される製剤とは無関係に、12種類の界面活性剤の群を試験して、周囲および冷所(5℃)での貯蔵後のサンプルのHPLC分析に基づいて、RTXの回収率を比較した。表2は、試験した様々な溶媒についての回収の百分率を示す:
表1の製剤1~10をまた、RTXの純度および効力を測定するために試験した。これらの測定は、溶液中でのRTXの安定性の指標を提供し、試験したアリコートを取り出した場合、RTXが、溶液中に残ることを実証する。これらの試験を、この溶液の調製の最初の時間、次いでその後、溶液の調製後の一定期間において、行った。製剤1~10(上記)を実施例3において研究した。
さらなる研究において、上記サンプルを貯蔵し、そして貯蔵中の0.5か月後および1か月後に分析した。0.5か月後および1か月後の効力についての結果を、表4.1および4.2に掲載する。
Claims (12)
- RTXの非アルコール製剤であって、3~5%または7%(w/v)のポリソルベート80、0.8%(w/v)のデキストロースを含有する溶液中に可溶化された10μg/mL~200μg/mLのRTX、塩および緩衝液を含有し、該製剤は、6.5~7.5のpHを有する、RTXの非アルコール製剤。
- 前記製剤は、25~50μg/mLのRTXを含有する、請求項1に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 前記緩衝液は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 酸化防止剤をさらに含有する、請求項1に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 前記酸化防止剤は、アスコルビン酸、クエン酸、重硫酸カリウム、重硫酸ナトリウム アセトン重硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項4に記載のRTXの非アルコール製剤。
- リン酸緩衝液を含有する、請求項1に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 前記ポリソルベート80が3%(w/v)で存在し、前記溶液が30mMのリン酸緩衝液を含有する、請求項1に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 0.54%の濃度で前記製剤中にNaClが存在する、請求項7に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 7.2のpHを有する、請求項7または8に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 前記ポリソルベート80が7%(w/v)で存在し、前記溶液が30mMのリン酸緩衝液を含有する、請求項1に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 0.44%の濃度で前記製剤中にNaClが存在する、請求項10に記載のRTXの非アルコール製剤。
- 7.2のpHを有する、請求項10または11に記載のRTXの非アルコール製剤。
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