JP7357060B2 - 血管造影の改善された方法 - Google Patents

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［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年２月６日に提出され、その内容の全体が本願明細書に組み込まれている米国仮出願番号６２／８０１，７８０に対して優先権を主張する。

血管造影の改善された方法が提供される。具体的には、血管造影の信号対雑音比を維持または改善しながら、造影剤の投与量および／またはＸ線の線量の大幅な低減を可能にする、血管造影データを取得する方法が提供される。

従来のカテーテル血管造影では、カテーテルが動脈内に配置され、カテーテルの先端が目的の動脈領域に進められる。化学的造影剤が注入され、血管床に対する造影剤の通過が蛍光透視法で画像化され、記録される。造影剤はＸ線に対して不透明であるため、一連の血管造影の画像フレームで画像Ｘ線検出器に不透明化のパターンが現れる。血管の解剖学的構造は、教科書やその他のリソースに記録されている標準的な解剖学的パターンに関連する画像中の不透明化パターンによって特徴付けられていてもよい。信号対雑音比は、（ａ）Ｘ線検出器への投影図における造影剤含有血管の不透明化の程度と、（ｂ）背景と、を比較することによって測定されてもよい。ここで、背景は、化学的造影剤および／または自己蛍光を含む血管の解剖学的構造のない領域によって定義されている。

解剖学的構造は、注入された造影剤の塊の通過タイミング特性によってさらに特徴づけられる。化学的造影剤は、循環の動脈サブシステム、毛細血管サブシステム、そして静脈サブシステムを通過し、これらの事象間でオーバーラップする。動脈と静脈の解剖学的構造の違いは、不透明な血管の解剖学的構造が現れる画像フレームのタイミングによって判断される。

診断的に有用な画像を取得するために血管樹と非血管組織との間のコントラストを十分に鮮明にするには、注入される化学的血管造影剤の量と濃度を高くする必要があるかもしれないし、Ｘ線線量も高くする必要があるかもしれない。造影剤の量および／またはＸ線の線量を上げると、生成される血管造影画像の信号対雑音比は増加するが、いくつかの点で被験者へのリスクも増加する。

注入された化学的造影剤は腎臓や他の内臓に有毒な副作用があるため、これらの有毒な副作用のリスクを減らすために、しばしば造影剤の投与量を減らす必要がある。これにより、信号対雑音比が不十分な不満足な画像が生成される可能性があり、その結果、血管の解剖学的構造が不適切に画像化されて不完全な血管造影研究となる可能性がある。化学的造影剤の投与量を増やすと、化学的造影剤の副作用に脆弱な臓器に損傷を与える可能性がある。それはまた、注入された造影剤が対象の解剖学的領域内に集中するように、注入カテーテルをさらに動脈樹内に前進させてもよい。注入カテーテルを前進させる要求は、カテーテルが血管樹の遠位にあるさらに小さな血管を傷つけることによって引き起こされる合併症のリスクをさらに高める。

哺乳動物を画像化する方法が提供され、そこで画像化有効量の造影剤が投与され、血管造影データが取得され血管造影データが処理されて血管造影データから心臓周波数血管造影現象の時空間的再構築を含む診断に有用な画像を生成する。心臓周波数血管造影現象は、対応する心臓周波数の大きさおよび心臓周波数の位相を有する周期的で生理学的に干渉性を有する信号である。ここで造影剤の画像化有効量は、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することなしに診断的に有用な画像を生成するために必要な量よりも著しく少ない。および／または、信号対雑音比は、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することなしに得られる信号対雑音比と比較して大幅に改善される。

哺乳動物を画像化する際の毒性を低減するための方法も提供されており、その中で、画像化有効量の造影剤が投与され、血管造影データが取得され、血管造影データが処理されて心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を含む診断的に有用な画像が生成される。心臓周波数血管造影現象は、対応する心臓周波数の大きさおよび心臓周波数の位相を有する周期的で生理学的に干渉性を有する信号である。造影剤の有効量は、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することなしに、診断的に有用な画像を生成するために必要な量よりも大幅に少ない。

さらに、哺乳動物の血管造影画像化中の造影剤腎症を低減または予防するための方法が提供されており、その中で、画像化有効量の造影剤が投与され、血管造影データが取得され処理されて心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を含む診断上有用な画像を生成する。心臓周波数血管造影現象は、対応する心臓周波数の大きさおよび心臓周波数の位相を有する周期的で生理学的に干渉性を有する信号である。造影剤の画像化有効量は、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することなしに、診断的に有用な画像を生成するために必要な量よりも大幅に少ない。

これらの方法のそれぞれにおいて、画像化はＸ線画像化であってもよい。造影剤は、ヨウ素含有造影剤、例えば、非イオン性ヨウ素含有造影剤であってもよいし、ガドリニウム含有造影剤であってもよい。

造影剤の画像化有効量は、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することなしに診断的に有用な画像を生成するために必要な量よりも少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７５％少ない。

画像は、例えば、以下の画像であってもよい。（ａ）被験者の心臓の一部または全部、（ｂ）被験者の腎臓の一部または全部，被験者の頭蓋骨の一部または全部，および／または被験者の脳、首、心臓、胸部、腹部、骨盤、脚、足、腕または手の一部または全部。

また、哺乳動物におけるＸ線画像化の際の毒性を低減する方法も提供され、その中では、画像化有効量の造影剤が投与され、Ｘ線血管造影データが心臓周波数よりも速く得られる。血管造影データは処理されて、血管造影データから心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を含む診断的に有用な画像を生成する。ここで心臓周波数血管造影現象は、対応する心臓周波数の大きさおよび心臓周波数の位相を有する周期的で生理学的に干渉性を有する信号である。診断上有用な画像を取得するために必要なＸ線の線量は、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することなしに診断上有用な画像を生成するために必要な量よりも大幅に少ない。これらの方法では、診断的に有用な画像を取得するために必要なＸ線線量は、多数のピクセルに対して心臓周波数の大きさおよび位相を抽出することなしに診断的に有用な画像を生成するために必要な量よりも少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７５％少なくてもよい。

血管造影情報の収量または正味のピクセル当たりの信号対雑音比を増加させるプロセスを提供するために利用される血管造影において、例えばウェーブレット（ｗａｖｅｌｅｔ）を用いて時空間的再構成に基づいて心臓周波数の大きさおよび位相を抽出および表す方法の発見を可能にするやり方を示す。 例えばウェーブレットを用いて時空間的再構成に基づく心臓周波数の大きさおよび位相を有する血管造影組織の発見を可能にするどのような方法が、リスクおよび制限および対応する色相輝度の凡例を低減しながら血管造影情報収量を増加させるかを示す。 例えばウェーブレットを用いて時空間的再構成に基づく心臓周波数の大きさおよび位相を有する血管造影組織の発見を可能にするどのような方法が、リスクおよび制限および対応する色相輝度の凡例を低減しながら血管造影情報収量を増加させるかを示す。 血管樹内にさらに移動されて、より低い造影剤の投与量および対応する心臓信号プロファイルを備えたより鮮明な造影剤の移動プロファイルを有する血管造影を取得するための血管造影カテーテルを示す。 血管樹内にさらに移動されて、より低い造影剤の投与量および対応する心臓信号プロファイルを備えたより鮮明な造影剤の移動プロファイルを有する血管造影を取得するための血管造影カテーテルを示す。 血管造影データを取得するために本発明の実施形態と共に使用され得る回転Ｘ線システムを示す。 血管造影データを取得するために本発明の実施形態と共に使用され得る回転Ｘ線システムを示す。 本発明の実施形態で使用することができるコンピュータシステムまたは情報処理装置のブロック図である。 血管造影の比較を示す。（１）低造影剤投与量および低Ｘ線線量、ウェーブレットによる時空間的再構成なしの場合。（２）ウェーブレットによる時空間的再構成を伴う、低造影剤投与量および低Ｘ線線量の場合。（３）ウェーブレットによる時空間的再構成なしで、従来の造影剤投与量および従来のＸ線線量の場合。（４）ウェーブレットによる時空間的再構成を伴う、従来の造影剤投与量および従来のＸ線線量の場合。

より低い血管内造影剤投与量、より低いＸ線線量、および／または血管造影剤を血管樹に注入するカテーテルのより短い距離の移動により、血管造影画像および情報を取得することを可能にする構成および方法が提供される。かかる方法は、血管造影に適用されるデータ処理技術を使用し、例えば、心臓空間血管造影とも呼ばれるウェーブレットを用いて、時空間的再構成を生成する。米国特許第１０，１２３，７６１号を参照し、その内容の全体が本明細書に組み込まれている。本技術は、本明細書に記載されているように、Ｘ線曝露および／または造影剤投与量の低減、ならびにカテーテルの位置決めに関して、干渉性を含む心臓周波数の位相の構成、および心臓空間血管造影からの心臓周波数を利用する。血管造影法の干渉性の存在は、捕捉されたデータの正味の信号を増加させ、正味の信号の増加は、造影剤投与量の増加、Ｘ線線量の増加、および注入カテーテルのさらなる移動などの信号を増加させる従来の方法の必要性を低減または排除する。さらに、血液循環の動脈サブシステムと静脈サブシステム間の干渉は、血管造影の造影剤を供給する１つの方法を提供する（造影剤の塊の移動タイミングによる場合を除く）。これにより、造影剤の静脈注射を用いて動脈と静脈の血管造影情報を区別することができ、注入カテーテルによる動脈系への侵入のリスクを回避する。

本明細書に記載の方法は、血管造影手順で用いられる血管内造影剤の投与量の低減を可能にし、したがって、患者の造影剤によって引き起こされる毒性の副作用のリスクを低減する。ほとんどの血管内造影剤は腎毒性であり、したがって、低投与量の造影剤の使用を可能にする改善された方法は、腎疾患の患者において特に価値があるが、当業者は、造影剤の投与量を下げることがすべての患者において有利であることを認識するであろう。

本明細書に記載の方法は、血管造影中に患者が受けるＸ線線量を低減することを可能にし、それにより、そのＸ線放射による患者への危害のリスクを低減する。あるいは、この方法により、同じ総Ｘ線線量に対してより多くの画像情報を取得することができる。さらに、血管造影の医療専門家は、Ｘ線放射線への曝露が最も高いため、Ｘ線の線量を減らすことには、医療関係者への偶発的なＸ線線量を節約するという副次的な利点がある。

Ｘ線線量を減らすことは、余分な線量を生成して画像に取り込むための機器の要件を減らし、Ｘ線線量から局所環境を保護するというさらなる利点がある。機器の設置面積を減らすことで、より少ない電力を消費し、携帯型血管造影の分野での改善を可能にし、より小さなハードウェア構成から同等以上の血管造影画像情報を取得することができる。

診断上有用な血管造影画像を取得するには、注入された造影剤が被験者の解剖学的領域内に集中したままになるように、注入カテーテルを動脈樹内にさらに前進させる必要がある。これにより、カテーテルが血管樹の遠位にあるさらに小さな血管を傷つけることによって引き起こされる合併症のリスクが高まる。血管造影の干渉性の出力により信号対雑音比を増加させた場合、調査のためにカテーテルを前進させる必要がある血管樹内の距離が減少するため、患者への処置上のリスクが減少する。

本明細書に記載の方法は、例えばウェーブレットを用いて血管樹内において時空間的再構成の結果、組織化された心臓周波数の大きさおよび位相を利用して、血管造影研究において高い信号対雑音比を生成する。この方法はさらに、循環の動脈サブシステムと静脈サブシステム間の心臓周波数での干渉の存在を利用している。このことは、血管造影の動脈は一般に共有位相で脈動し、静脈は一般に共有位相で脈動し、これらの位相は重複せず、代わりに一般に比較的固定された差を維持することを意味する。循環の動脈成分と静脈成分間の干渉を利用することで、化学的造影剤の注入された塊の移動タイミング以外の基準を用いて、より低い造影剤量およびＸ線線量で血管造影の動脈解剖学を静脈解剖学と区別することができる。

さらに、この干渉は、動脈または静脈の破壊または閉塞などの循環パターンの変化を検出することを可能にする。このような損傷は、血管床の動脈側と静脈側間の干渉を変化させ、血管樹の破壊に対するバイオマーカーを提供する。

＜心臓周波数現象の時空間的再構成＞
血管の解剖学的構造および生理学的情報を抽出する方法は、心臓周波数の大きさ、位相、および干渉のパターンを分析することによって提供される。心臓周波数よりも速い速度で得られた血管造影から抽出された心臓周波数現象の時空間的再構成は、米国特許第１０，１２３，７６１号に詳細に記載されており、その内容は全体が本明細書に組み込まれている。

本明細書で使用される「心臓空間血管造影」という用語は、「７６１特許」に記載されている心臓周波数現象の時空間的再構成全体を指す。心臓空間血管造影には、コンピュータプログラムによって生成された心臓周波数現象の時空間的再構成だけでなく、コンピュータプログラムが作用する血管造影も含まれる。したがって、心臓空間血管造影は、従来の血管造影のすべての情報に加えて、心臓周波数現象の時空間的再構成に含まれる追加情報を含む。好ましくは、７６１特許に記載された方法は、心臓空間血管造影を生成するためのコンピュータプログラムに適用されるが、当業者は、時空間心臓周波数活動を再構築する他の方法が使用され得ることを理解するであろう。

心臓空間血管造影は、当技術分野で知られているように、ナイキスト，コテルニコフおよびシャノンのサンプリング定理に従って、心拍数よりも速く取得された血管造影画像に基づいている。この方法は、１つの心周期が多数から補間される心臓ゲート法とは異なり、単一の血管脈波を分析できる。

上述したように、血管造影の心臓周波数の信号を利用して、動脈の解剖学的構造および静脈の解剖学的構造に対する血管造影画像化の感度を高め、血管閉塞や他の血流状態などの循環の変化した病理学的パターンをより低いＸ線線量で識別可能にする。さらに、カテーテルを移動してカテーテルを遠位動脈樹に注入することなく、動脈を静脈の解剖学的構造から分離することを可能にする。循環サブシステム間の心臓周波数における干渉を利用して、より低いＸ線線量およびより低い血管内造影剤投与量での動脈の解剖学的構造および静脈の解剖学的構造の解剖学的識別を可能にしてもよい。

本明細書に記載の方法を実施する際に、血管造影データは、フィリップスおよびシーメンスなどの製造業者から入手可能な、走査装置の一部として市販されているものなどのデジタル検出器装置を使用して記録される。次に、デジタルデータがコンピュータのメモリに入力される。血管造影のコンピュータメモリへの入力後（モーションエイリアス（ｍｏｔｉｏｎ ａｌｉａｓ）がない場合）、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成は、次の手順で取得されてもよい。すなわち、初めにｎ×ｍピクセル且つｑフレームのデータで構成される血管造影データがコンピュータメモリに入力され、メモリ内のプロセッサで再フォーマットされて、ｑサンプル毎に時間信号のｎ×ｍ配列が得られる。続いて複素数値のウェーブレットがプロセッサによって各ピクセル単位の時間信号に適用され、ウェーブレットされたｎ行ｍ列の配列が得られる。ピクセル単位のウェーブレットは、プロセッサによって心臓周波数に対してフィルタリングされる。このことは、心臓波形スケールに対応しないすべてのウェーブレット係数をゼロに設定することによって行われる（ウェーブレットの分野では、この用語は心臓周波数の概念に対応する）。ピクセル単位のウェーブレット変換データは、プロセッサによって時間領域に変換された逆ウェーブレットであり、コンピュータメモリ内でｎ×ｍピクセルのｑフレームに再フォーマットされる。この３次元グリッドの各データエレメント（ボクセル）は複素数値である。各フレームは、プロセッサによって各ピクセルの複雑なデータを表すために、明るさの色相カラーモデルを使用して画像として表現できる。心臓周波数の大きさは明るさとして表され、位相は色相として表される。また、ｑ画像は、プロセッサによって映画として表現されるか、プロセッサによってビデオファイル形式として保存される。

周波数領域への変換後に時間インデックスを保持する複素数で実施可能であり、心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を抽出することができる、任意の適切な変換が、本技術での使用に対して熟慮されている。

＜造影剤＞
本明細書に記載の方法は、診断上有用な血管造影を取得するために必要な造影剤の投与量を大幅に減らす方法を提供する。「診断的に有用な」血管造影は、血管造影を読む人（放射線科医など）に、意味のある臨床情報を提供する、および／または治療の決定を下すのに十分な品質のデータを提供するものである。造影剤の投与量の減少は、血管造影を受けるすべての被験者にとって一般的に望ましいが、造影剤腎症は、腎機能障害のある患者またはそうでなければ腎が脆弱な患者にとって特に問題である。一般的には、マブロマチス、「経皮的冠動脈インターベンションにおける造影剤投与量の削減の必要性」、心血管インターベンション７月号１２９４～１２９６頁（２０１４）を参照のこと。それゆえ、そのような患者は、血管造影画像化中の造影剤腎症を軽減または予防するために特に瞬間的方法を用いることの恩恵を被る。

血管造影法で使用される主なタイプの造影剤は、イオン性または好ましくは非イオン性のヨウ素造影剤である、ヨウ素造影剤のファミリーである。そのような薬剤は当技術分野でよく知られており、以下ものが含まれる：イオヘキソール（オムニパーク（商標）、ＧＥヘルスケア）、（イオプロミド（ウルトラビスト（商標）、バイエルヘルスケア）、イオジキサノール（ビジパーク（商標）、ＧＥヘルスケア）、イオキサグレート（ヘキサブリクス（商標）、マリンクロットイメージング）、イオタラミン酸（シスト－コンレイＩＩ（商標）、マリンクロットイメージング）およびイオパミドール（オスブエ（商標）、ブラッコイメージング）。また、ルーシックとグランスタッフの「Ｘ線コンピュータ断層撮影造影剤」、ケミカルレビュー１３巻１６４１～１６６６頁（２０１３）を参照のこと。他の薬剤には、ガドリニウムベースの薬剤が含まれる。大瀬他の「重度アレルギー患者におけるＸ線血管造影のためのヨウ化造影培地の代替えとしての「ガドリニウム」」、サーキュレーションジャーナル２００５年６９巻５０７～５０９頁（２００５）を参照のこと。

このような造影剤の投与量は、薬剤の性質、患者／被験者の身体的特徴、および血管造影法の性質によって異なる。ただし、一般に、造影剤は、標的組織と周囲の組織および体液間の絶対ＣＴ減衰差を約２倍に増やすことにより、標的組織の視覚化を改善する必要がある。画像化媒体は、画像化に必要な量と濃度を減らすために、薬剤（分子、高分子、または粒子）ごとに高モル％のＸ線減衰原子を含む必要がある。また、造影剤の組織保持時間は、ＣＴスキャンを完了し、診断設定で機器時間を予定に組み込むのに十分な長さである必要がある（例えば、２～４時間）。さらに、造影剤は、好ましくは、以下を行うべきである：（ａ）目的の組織を局在化または標的化し、好ましい生体内分布および薬物動態プロファイルを有する。（ｂ）容易に溶解するか、または低粘度の水性生理学的条件（適切なｐＨおよび浸透圧）で安定した懸濁液を形成する。（ｃ）無毒であること。（ｄ）適度に短い時間で、通常は数時間（<２４時間）以内に体から排出される。

造影剤がこれらの基準を満たしている場合でも、画像化に使用する投与量を減らすことが一般的に望ましく、これは特に、腎機能が低下している患者、または造影剤に対してアレルギーまたは他の副作用がある患者に当てはまる。本明細書に記載の方法は、診断上有用な画像情報を提供するために必要とされるであろう投与量よりも著しく少ない投与量の造影剤の使用を可能にする。造影剤投与量という面においては、診断上有用な血管造影を作成するために必要とされる投与量の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であれば、投与量は著しく少ない。

＜Ｘ線の線量＞
血管造影で診断上有用な画像を生成するために必要なＸ線の線量も、患者／被験者の身体的特徴および血管造影手順の種類によって異なる。Ｘ線の線量を計算する方法は当技術分野でよく知られている。Ｘ線放射の電離性は、対象組織の有用な視覚化を生成しながら、対象（および血管造影手順に関連する医療スタッフ）へのＸ線の曝露を可能な限り最小限に抑えることが常に望ましいことを意味する。Ｘ線の線量という面においては、診断上有用な血管造影を作成するために必要となる線量の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であれば、Ｘ線の線量は著しく少ない。

＜信号対雑音比＞
血管造影の信号対雑音比は、とりわけ、造影剤の投与量とＸ線の線量の両方に依存する。瞬間的方法は、所定の投与量の造影剤および／またはＸ線の線量に対して、信号対雑音比の有意な増加を可能にする。瞬間的方法では、信号対雑音比の有意な増加または改善は、造影剤および／またはＸ線のいずれかの量が、診断上有用な血管造影を作成するために必要となる量の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満であることを許容する。

図１の配置は、本明細書に記載の方法が、従来の血管造影法と比較して、信号対雑音比の増加をどのように提供するかを示す概略図を提供する。図１では、心臓１は、一連の動脈の一回拍出量として血液を体に送る。心臓の働きは心臓信号を生成する。この例では心電図２である。動脈３は、移動する動脈の一回拍出量によって生じるコントラストの変化を有する。一回拍出量の時間は心臓周期４であり、心電図２の心周期間の時間でもある。マザーウェーブレット（ｍｏｔｈｅｒ ｗａｖｅｌｅｔ）５関数は、心臓信号の心臓周期４に一致するウェーブレット心臓スケール６を備えたコンピュータプログラムで作成される。好ましくは、ガボールウェーブレットファミリー（Ｇａｂｏｒ ｗａｖｅｌｅｔ ｆａｍｉｌｙ）がマザーウェーブレット５に選ばれる。ガボールマザーウェーブレット（Ｇａｂｏｒ ｍｏｔｈｅｒ ｗａｖｅｌｅｔ）は複素数値であり、マザーウェーブレット５には、実数成分（黒の実線）と虚数成分（破線）がある。複素数値のマザーウェーブレットを用いると、例えばウェーブレットを使用した時空間的再構成に基づいて、心臓周波数の大きさと位相の抽出と表現が容易になる。図１の配置は、血管造影検査の画像フレーム全体でピクセルごとに繰り返され、心臓空間血管造影を生成する。これは、血管造影の心臓周波数現象の映画時空間表現である。明確にするために、図１の配置は、再構成された結果の周波数エイリアスとバランスをとってモーションエイリアスを軽減するものなど、コンピュータプログラムで実行される他の再構成ステップを含まない。

図２Ａの配置は血管造影の例を示しており、その発見によりどのようにして血管内造影剤の投与量を下げ且つ小さい血管造影ハードウェアの製造を可能にし、および他の望ましい結果をもたらすのかを示している。図２Ａは、脳７の右内頸動脈の低投与量における従来の血管造影からの画像フレームと、同じフレーム９に対応する心臓空間血管造影の画像フレームとを示している。低投与量および低Ｘ線線量では、動脈サブシステムの右内頸動脈８は部分的に不透明になるが、他の循環サブシステムは不透明にならない。同じフレーム９に対応する心臓空間血管造影の画像フレームでは、右内頸動脈心臓周波数現象１０、右内頸動脈心臓周波数と静脈サブシステム１１と静脈サブシステム１２間に介在する血管系を含む、いくつかの循環サブシステムを観察することができる。画像内のすべてのピクセルは、複素数値のデータを表す。各複素数値データｃは、明るさ－色相カラーモデルで表現できる。ここで、心臓周波数の大きさは、凡例の明るさ－色相の凡例１３に従って、明るさとして表現され、位相は色相として表現される。同じフレーム９に対応する心臓空間血管造影の画像フレームにおける比較的完全な動脈サブシステム、介在サブシステム、および静脈サブシステムの解剖学的実証は、心臓周波数血管造影現象の情報収量を利用することによる追加の情報収量を反映している。この追加の情報収量は、血管造影のリスクを低減し、血管造影をより効率的にし、より軽量な血管造影ハードウェアの製造を容易にするためのバイオマーカーとして機能する。

図３Ａの配置は、血管造影の干渉を利用することによって提供される血管造影プロセスのリスク特性に対する利点の改善を示している。血管樹（１９）は、動脈サブシステム１４、血管樹１５の毛細血管サブシステム、および血管樹１６の静脈サブシステムを含む。比較的少量の化学的造影剤を血管内に注入し、血管樹のより小さな部分を不透明にするために、血管樹（黒の実線）の遠位に移動される注入カテーテル１７があってもよい。血管樹の大部分を不透明にするために、大量の化学的造影剤が血管内に注入される、血管樹（黒の破線）の近位に移動される注入カテーテル１８があってもよい。血管樹の遠位に移動された注入カテーテル１７は、移動が動脈と静脈のサブシステムのより大きな識別を可能にする結果を生み出す。血管樹の近位にナビゲートされた注入カテーテル１８は、動脈を静脈サブシステムと区別することを低下する結果を生み出す。動脈サブシステムと静脈サブシステム間の心臓周波数での干渉は、通過する造影剤の塊の移動タイミング以外によって動脈と静脈サブシステムを区別する方法を提供する。これにより、これらのサブシステムは、より鮮明でない造影剤の塊の注入と、より安全に配置された近位カテーテル、または静脈系からの注入によって区別することができる。本明細書に記載の心臓現象を用いると、心臓現象を使用しないシステムと比較して、カテーテル先端（黒い線）から血管樹（１５）の毛細血管サブシステムまでの距離を大幅に増加する方法が可能になる。注入された造影剤で心臓周波数信号を利用すると、血管造影のすべての側面の信号対雑音比が向上し、それにより血管内の化学的造影剤の投与量および／またはＸ線の線量の両方を減らすことができる。図３Ｂは、対応する心臓信号プロファイルを示し、強度２０および位相２１を示す。

図４Ａおよび図４Ｂを参照すると、透視血管造影法などを介して、心拍数よりも速い速度で血管造影を取得するために使用できる回転Ｘ線システム２８が示されている。前述のように、血管造影を取得する際に、化学的造影剤が患者に注入され、造影剤が血管を不透明にし、それらの投影をＸ線システムによって２次元画像として取得できる。しかしながら、本明細書で提供される実施形態は、２次元に限定されず、３次元以上で取得された画像に適用され得る。血管造影研究を含む一連のこれらの２次元投影画像が取得される。血管造影画像フレームは心臓周波数よりも高速で取得され、心臓周波数現象を心臓空間血管造影に時空間的に再構成できる。

図４Ａに示されるように、回転Ｘ線システム２８は、その一端にＸ線源アセンブリ３２を有し、他端にＸ線検出器アレイアセンブリ３４を有するＣアーム３０を有する土台によって特徴付けられる。土台は、医師が患者にアクセスできるようにしながら、Ｘ線源３２および検出器３４を、テーブル３６上に配置された患者の周りの異なる位置および角度に向けることを可能にする。土台は、テーブル３６の下に延びる水平脚４０と、テーブル３６から離間した水平脚４０の端部で上方に延びる垂直脚４２とを有する台座３８を含む。支持アーム４４は、水平ピボット軸４６を中心に回転するために、垂直脚４２の上端に回転可能に固定されている。

ピボット軸４６は、テーブル３６の中心線と位置合わせされ、アーム４４は、ピボット軸４６から半径方向外向きに延在して、その外端でＣアーム駆動アセンブリ４７を支持する。Ｃアーム３０は、駆動アセンブリ４７にスライド可能に固定され、矢印５０によって示されるように、Ｃアーム３０をスライドさせてＣ軸４８を中心に回転させる駆動モータ（図示せず）に結合される。ピボット軸４６およびＣ軸４８は、テーブル３６の上に位置するアイソセンター５６で互いに交差し、互いに垂直である。

Ｘ線源アセンブリ３２は、Ｃアーム３０の一端に取り付けられ、検出器アレイアセンブリ３４は、他端に取り付けられている。Ｘ線源３２は、検出器アレイ３４に向けられるＸ線のビームを放出する。アセンブリ３２および３４の両方は、このビームの中心光線がシステムアイソセンター５６を通過するように、ピボット軸４６に対して半径方向内側に延びている。したがって、ビームの中心光線は、テーブル３６に置かれた対象からのＸ線減衰データの取得中に、ピボット軸４６またはＣ軸４８、あるいはその両方の周りのシステムアイソセンターの周りを回転し得る。

Ｘ線源アセンブリ３２は、通電されるとＸ線のビームを放出するＸ線源を含む。中心光線は、システムアイソセンター５６を通過し、検出器アセンブリ３４に収容された２次元フラットパネルデジタル検出器５８に衝突する。検出器５８は、例えば、検出器エレメントの２０８×２０４８エレメントの２次元アレイであってもよい。各エレメントは、衝突するＸ線の強度を表す電気信号を生成する。したがって、Ｘ線が患者を通過するときのＸ線の減衰を表す。スキャン中、Ｘ線源アセンブリ３２および検出器アレイアセンブリ３４は、システムアイソセンター５６を中心に回転されて、異なる角度からＸ線減衰投影データを取得する。検出器アレイは、１秒あたり５０の投影またはビューを取得できる。これは、指定されたスキャンパスと速度で取得できるビューの数を決定する制限要因である。

図４Ｂに示されるように、アセンブリ３２および３４の回転およびＸ線源の動作は、Ｘ線システムの制御機構６０によって支配される。制御機構６０は、Ｘ線源３２に電力およびタイミング信号を提供するＸ線コントローラ６２を含む。制御機構６０のデータ取得システム（ＤＡＳ）６４は、検出器エレメントからデータをサンプリングし、そのデータを画像再構成器６５に渡す。画像再構成器６５は、ＤＡＳ６４からデジタル化されたＸ線データを受信し、本開示の方法に従って高速画像再構成を実行する。再構成された画像は、画像を大容量記憶装置６９に格納するか、または画像をさらに処理するコンピュータ６６への入力として適用される。

制御機構６０はまた、土台モータコントローラ６７およびＣ軸モータコントローラ６８を含む。コンピュータ６６からの運動コマンドに応答して、モータコントローラ６７および６８は、それぞれのピボット軸４６およびＣ軸４８の周りの回転を生成するＸ線システム内のモータに電力を供給する。コンピュータ６６はまた、キーボードおよび他の手動で操作可能な制御装置を有するコンソール７０を介して、オペレータからコマンドおよびスキャンパラメータを受信する。関連するディスプレイ７２により、オペレータは、コンピュータ６６から再構成された画像および他のデータを観察することができる。オペレータが提供するコマンドは、格納されたプログラムの指示の下でコンピュータ６６によって使用され、ＤＡＳ６４、Ｘ線コントローラ６２、およびモータコントローラ６７および６８に制御信号および情報を提供する。さらに、コンピュータ６６は、電動テーブル３６を制御して、システムアイソセンター５６に対して患者を配置するテーブルモータコントローラ７４を操作する。

図５を参照すると、コンピュータシステムまたは情報処理装置８０のブロック図が示されており、それらは、本発明の実施形態により、循環解剖学および生理学の特性を有するバイオマーカーとして心臓周波数現象の抽出および心臓周波数現象の利用のために図４Ａおよび図４Ｂの回転Ｘ線システム２８と共に使用されてもよい。

図５は、本開示内の技術に従ってプログラムされた汎用コンピュータシステム８０、または本明細書に提示され且つ本発明の範囲を限定しない本発明を組み込んだ実施形態のための特定の情報処理装置の単なる例示である。当業者は、コンピュータシステム８０の他の変形、修正、および代替が使用され得ると認めるであろう。

一実施形態では、コンピュータシステム８０は、モニタ８２、コンピュータ８４（プロセッサ８６、バスサブシステム８８、メモリサブシステム９０、およびディスクサブシステム９２を含む）、ユーザ入力装置９４、ユーザ出力装置９６、および通信インターフェース９８を含む。モニタ８２は、情報の視覚的表現または表示を生成するように構成されたハードウェアおよび／またはソフトウェアエレメントを含んでいてもよい。モニタ８２のいくつかの例は、テレビモニタ、ブラウン管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）などのよく知られたディスプレイ装置を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、モニタ８２は、タッチスクリーン技術を組み込んだ入力インターフェースを備えていてもよい。

コンピュータ８４は、１つまたは複数の中央処理装置（ＣＰＵ）、メモリまたは記憶装置、グラフィックス処理装置（ＧＰＵ）、通信システム、インターフェースカードなどのよく知られたコンピュータコンポーネントを含んでいてもよい。図５に示されるように、コンピュータ８４は、バスサブシステム８８を介していくつかの周辺装置と通信する１つまたは複数のプロセッサ８６を含んでいてもよい。プロセッサ８６は、市販の中央処理装置などを含んでいてもよい。バスサブシステム８８は、コンピュータ８４の様々なコンポーネントおよびサブシステムを意図したように互いに通信させるためのメカニズムを含み得る。バスサブシステム８８は単一のバスとして概略的に示されているが、バスサブシステムの代替の実施形態は、多数のバスサブシステムを利用していてもよい。プロセッサ８６と通信する周辺装置は、メモリサブシステム９０、ディスクサブシステム９２、ユーザ入力装置９４、ユーザ出力装置９６、通信インターフェース９８などを含んでいてもよい。

メモリサブシステム９０およびディスクサブシステム９２は、データを格納するように構成された物理記憶媒体の例である。メモリサブシステム９０は、プログラム実行中のプログラムコード、命令、およびデータの揮発性記憶のためのランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、および固定プログラムコード、命令、およびデータが記憶される読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）を含むいくつかのメモリを含み得る。ディスクサブシステム９２は、プログラムおよびデータのための永続的（不揮発性）記憶装置を提供するいくつかのファイルストレージシステムを含んでいてもよい。他のタイプの物理記憶媒体は、フロッピーディスク、取り外し可能なハードディスクや、ＣＤ－ＲＯＭ，ＤＶＤ、バーコードなどの光記憶媒体、フラッシュメモリなどの半導体メモリ、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、バッテリバックアップ式揮発性メモリ、ネットワーク化された記憶装置などを含む。

メモリサブシステム９０およびディスクサブシステム９２は、本明細書で論じられる技術の機能または特徴を備えるプログラミングおよびデータ構成を格納するように構成されていてもよい。プロセッサ８６によって実行されたときに機能を実行または提供するソフトウェアコードモジュールおよび／またはプロセッサ命令は、メモリサブシステム９０およびディスクサブシステム９２に格納されていてもよい。

ユーザ入力装置９４は、コンピュータシステム８０のコンポーネントによる処理のためにユーザからの入力を受信するように構成されたハードウェアおよび／またはソフトウェアエレメントを含み得る。ユーザ入力装置は、コンピュータシステム８４に情報を入力することが可能なすべてのタイプの装置およびメカニズムを含み得る。これらには、キーボード、キーパッド、タッチスクリーン、ディスプレイに組み込まれたタッチインターフェイス、マイクや音声認識システムなどのオーディオ入力装置、およびその他のタイプの入力装置が含まれていてもよい。様々な実施形態では、ユーザ入力装置９４は、コンピュータマウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ワイヤレスリモート、描画タブレット、音声コマンドシステム、アイトラッキングシステムなどとして具体化され得る。いくつかの実施形態では、ユーザ入力装置９４は、ユーザが、コマンド、動作、またはジェスチャ（ボタンのクリックなど）、を介してモニタ８２に表示され得るオブジェクト、アイコン、テキストなどを選択するか、さもなければ相互作用することを可能にするように構成されていてもよい。

ユーザ出力装置９６は、コンピュータシステム８０のコンポーネントからユーザに情報を出力するように構成されたハードウェアおよび／またはソフトウェアエレメントを含み得る。ユーザ出力装置は、コンピュータ８４から情報を出力可能なすべての装置およびメカニズムの可能なタイプを含み得る。これらは、ディスプレイ（例えば、モニタ８２）、プリンター、タッチまたはフォースフィードバック装置、オーディオ出力装置などを含んでいてもよい。

通信インターフェース９８は、他の装置との一方向または双方向の通信を提供するように構成されたハードウェアおよび／またはソフトウェアエレメントを含み得る。例えば、通信インターフェース９８は、インターネット接続を介して、コンピュータ８４と他の通信ネットワークおよび装置間のインターフェースを備えていてもよい。

図５は、本発明を具体化することができるコンピュータシステムの代表例である。他の多くのハードウェアおよびソフトウェアの構成が本発明での使用に適していることは当業者には容易に明らかであろう。例えば、コンピュータは、デスクトップ、ポータブル、ラックマウント、またはタブレットであってもよい。加えて、コンピュータは一連のネットワーク化されたコンピュータであってもよい。さらに他の実施形態では、上記の技術は、チップまたは補助処理ボード上に実装されていてもよい。

ウェーブレット血管造影における血管の干渉の有用性は、以下の例に示されており、この例では、改善された診断情報を提供しつつ、造影剤とＸ線放射の両方を大幅に削減した。

２人の血管造影が、右椎骨動脈の前部（ＡＰ）投影で直ちに連続して実行された。ヨウ素造影剤とＸ線は有害な特性を持っているため、いわゆる「パフ」血管造影（予備血管造影）は、ヨウ素造影剤の投与量の１０％および診断血管造影に従来用いたＸ線の線量の１％を用いて得られた。

「パフ」注入のために使用された化学薬品は、注入のための３ｍｇのイオパミドールの用量を提供する３ｍｇ／ｍｌの製剤の１ｍｌのイオパミドール（イソブエ）であった。Ｘ線線量の面積積は１．９６８グレイｍ^２であった。「線量面積積」とは、キログラムあたりの吸収線量に照射面積を掛けたものである。Ｘ線線量は、画像シリーズＤＩＣＯＭメタデータから取得される。

通常（「全投与量」）の右椎骨動脈注入の場合、注入された造影剤投与量もイオパミドールであったが、３ｍｇ／ｍｌの同じ製剤の１０ｍｌを使用して、注入に３０ｍｇのイオパミドールの投与量を提供した。Ｘ線線量積は１５６．８７６グレイｍ^２であった。

したがって、パフ注入は、イオパミドール化学的造影剤投与量の１０％およびＸ線線量の１．３％を使用した。

得られた結果は、図６の一番上の行（１および２）に示されている。パフ血管造影は通常、Ｘ線放射管とＸ線検出器間の被験者の体の正しい位置を確認し、ヨウ素造影剤注入カテーテルが完全な状態にあることを確認するために用いられる。従来の造影剤およびＸ線放射を使用した、同じ対象の完全な血管造影が、図６の一番下の行（３および４）に示されている。

左上のパフ血管造影（１）には、ウェーブレット復元なしのデータが示されている。両方向矢印（５）の左矢印の先には、脳血管の造影剤の痕跡を示す。この血管の発見は、被験者が注入カテーテルを介して完全なヨウ素造影剤の投与量を送達し、完全なＸ線線量を適用する準備ができて適切に配置されていることを意味する（３）（ウェーブレット復元なしでも示されている）。

ウェーブレット復元なしで得られた血管造影（１）は、ウェーブレット復元で得られた血管造影（２）と比較できる。両方向矢印（５）で示される１つの血管は、ウェーブレット復元の有無にかかわらず見ることができる。左の矢印はウェーブレット復元なしの画像を示し、右の矢印はウェーブレット復元ありの優れた画像を示す。従来のパフ血管造影（１）の頭蓋底の骨は、頭蓋底を横切る血管の通過を確認するのに十分なＸ線の通過をブロックする。したがって、両方向矢印（６）の左矢印の先で示される血管ははっきりと見えない。

対照的に、ウェーブレット復元を伴うパフ血管造影は、頭蓋底を通る血管の通過を示す（両方向矢印の右矢印の先（６））。これは、特定の画像フレームでは、従来のパフ画像（１）で見られるほどのＸ線減衰コントラストがない場合でも、これらのピクセルの画像の強度が心臓周波数で変化するためである。

図６の下段（３）および（４）は、従来のヨウ素造影剤およびＸ線線量での血管造影（３）およびそのウェーブレット復元（４）を示している。ウェーブレット血管造影（４）は、従来の血管造影（３）では表示されない動脈（両方向矢印（７））と静脈（両方向矢印（８））を示している。

本明細書で説明される方法の他の目的、特徴、および利点は、詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が当業者に明らかになることから、本明細書で提供される詳細な説明は例示としてのみ与えられることを理解されたい。

Claims (15)

1. 血管造影システムの作動方法であって、
   全投与量よりも減量された造影剤を用いて哺乳動物の心臓周波数よりも速い速度で取得された該哺乳動物の血管造影データを受信し、
   前記減量された前記造影剤から得られた前記血管造影データは、前記血管造影データから心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な画像を生成するために処理され、前記心臓周波数血管造影現象は、対応する前記心臓周波数の大きさおよび前記心臓周波数の位相を有する周期的で生理学的に干渉性を有する信号であり、
   前記造影剤の前記全投与量は、前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を生成することなしに標的組織と周囲の組織および体液間の絶対ＣＴ減衰差を２倍に増やすのに必要な量であり、前記減量された前記造影剤の量は、前記造影剤の前記全投与量よりも少なくとも２５％少ない、
   ことを含む、血管造影システムの作動方法。
2. 前記画像化がＸ線画像化である、請求項１に記載の方法。
3. 前記造影剤がヨウ素含有造影剤である、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 前記造影剤が非イオン性ヨウ素含有造影剤である、請求項３に記載の方法。
5. 前記造影剤がガドリニウム含有造影剤である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記減量された前記造影剤の量が、前記全投与量よりも少なくとも５０％少ない、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記減量された前記造影剤の量が、前記全投与量よりも少なくとも７５％少ない、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な前記画像が前記哺乳動物の心臓の画像を含む、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な前記画像が、前記哺乳動物の心臓の一部または全部の画像を含む、請求項１から請求項８のいずれかに記載の方法。
10. 前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な前記画像が前記哺乳動物の腎臓の一部または全部の画像を含む、請求項１から請求項９のいずれかに記載の方法。
11. 前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な前記画像が、前記哺乳動物の頭蓋の一部または全部の画像を含む、請求項１から請求項１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な前記画像が、前記哺乳動物の脳、首、心臓、胸部、腹部、骨盤、脚、足、腕または手の一部または全部の画像を含む、請求項１から請求項１１のいずれかに記載の方法。
13. 血管造影システムの作動方法であって、
    全投与量の造影剤および全線量よりも減量されたＸ線を用いて哺乳動物の心臓周波数よりも速い速度で取得された該哺乳動物のＸ線血管造影データを受信し、
    前記減量された前記Ｘ線を用いて得られた血管造影データは、前記血管造影データからの心臓周波数血管造影現象の時空間的再構成を含む一連の診断的に有用な画像を生成するために処理され、前記心臓周波数血管造影現象は、対応する前記心臓周波数の大きさおよび前記心臓周波数の位相を有する周期的で生理学的に干渉性を有する信号であり、
    前記全投与量の前記造影剤は、前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を生成することなしに標的組織と周囲の組織および体液間の絶対ＣＴ減衰差を２倍に増やすのに必要な量であり、
    前記減量された前記Ｘ線線量は、前記造影剤の画像化有効量を用いて、前記心臓周波数血管造影現象の前記時空間的再構成を生成することなしに標的組織と周囲の組織および体液間の絶対ＣＴ減衰差を２倍に増やすのに必要な量である、前記Ｘ線の全線量よりも少なくとも２５％少ない、
    ことを含む、血管造影システムの作動方法。
14. 前記減量された前記Ｘ線線量が、前記全線量よりも少なくとも５０％少ない、請求項１３に記載の方法。
15. 前記減量された前記Ｘ線線量が、前記全線量よりも少なくとも７５％少ない、請求項１３に記載の方法。

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