JP7356412B2 - 肺癌を検出する方法 - Google Patents
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Description
(i)不揮発性の可溶性代謝産物、
(ii)不揮発性の可溶性代謝産物と揮発性の可溶性代謝産物、又は
(iii)揮発性の可溶性代謝産物
の分泌に起因する時間依存性酸性化プロファイルを独立して測定することを含み、時間依存性酸性化プロファイルの少なくとも1種は細胞の代謝活性を示す。癌の診断にアッセイを利用する臨床方法も提供されている。
(a)末梢血単核細胞(PBMC)を含む対象の生体試料を提供し、
(b)表3及び表4に記載の刺激剤からなる群から選択された刺激剤にPBMCをインビトロで接触させ、
(c)上記(b)に従った接触後のPBMCの代謝活性を測定する
ことを含み、対照試料と比較した際のPBMCの代謝活性の統計的に有意な変化が、肺癌の指標となる方法を提供する。
(i)不揮発性の可溶性代謝産物と揮発性の可溶性代謝産物、
(ii)不揮発性の可溶性代謝産物、又は
(iii)揮発性の可溶性代謝産物
の分泌に起因する。
(a)本明細書に記載の方法に従って、肺癌を有すると対象を診断し、
(b)対象に対して、治療を行うか、又は治療法を選択する
ことを含む方法を提供する。
(a)抗肺癌治療によって肺癌を有する対象を治療し、
(b)対象のPBMCの代謝活性を下記方法:
(i)表3及び表4に記載の刺激剤からなる群から選択された刺激剤にPBMCをインビトロで接触させ、
(ii)上記(b)に従った接触後のPBMCの代謝活性を測定する
ことを含む方法において、PBMCの代謝活性が、同一条件下で検査した正常な健康細胞試料の代謝活性に近づいていることをもって、疾患の治療が効果的であることの指標とする、方法を提供する。
(a)末梢血単核細胞(PBMC)を含む対象の生体試料を提供し、
(b)表3及び表4に記載の刺激剤からなる群から選択された刺激剤にPBMCをインビトロで接触させ、
(c)上記(b)に従った接触後のPBMCの代謝活性(MA)を測定する
ことを含み、対照試料と比較した際のPBMCの代謝活性の統計的に有意な変化が、肺癌の指標となる方法が提供される。
(i)不揮発性の可溶性代謝産物と揮発性の可溶性代謝産物、
(ii)不揮発性の可溶性代謝産物、又は
(iii)揮発性の可溶性代謝産物
の分泌に起因する。
Vopen=V(乳酸)
Vclose=V(乳酸)+V(炭酸)-V(アンモニウム塩基)
(a)本明細書に記載のように対象が肺癌を有すると診断し、
(b)前記対象に対して、治療を行うか、又は治療法を選択する
ことを含む方法を提供する。
一次治療として、
腫瘍を縮小する手術の前、
手術後、治療部位に残っている癌細胞を除去するため、
脳や体の他の部位に拡がった肺癌を治療するために行う。
(a)抗肺癌治療によって肺癌を有する対象を治療することと、
(b)対象のPBMCの代謝活性の測定を
(i)表3及び表4に記載の刺激剤からなる群から選択された刺激剤に前記PBMCをインビトロで接触させ、
(ii)(b)に従って接触させた前記PBMCの代謝活性を測定して行うことを含む方法において、PBMCの代謝活性が同一条件下で検査した正常な健康細胞試料の代謝活性にシフトしていることは疾患の治療が効果的であることを示す方法が提供される。例えば、転移相では、MAプロファイルがほぼ正常プロファイルに戻る可能性が示唆される。
2014年6月~2016年12月の間に、カーメルメディカルセンター(ハイファ)、ランバムメディカルセンター(ハイファ)、スーラスキーメディカルセンター(テルアビブ)の3つの医療センターに対象を登録した。全ての場合において、研究は施設内審査委員会からヘルシンキ承認を受けた(承認番号はそれぞれ0105-13-CMC、0274-15-RMB、0009-13-TLV)。対象は専用の同意書を読んで署名した。選択基準には、年齢が18歳以上90歳以下、妊娠中ではないこと、採血前に肺癌の治療を受けていないことが挙げられた。除外基準には、過去5年間の何らかの悪性腫瘍の治療、臨床的に確認された活動性感染症又は炎症、免疫系に影響を与える可能性のある薬物治療、授乳又は不妊治療中であること、又は次の条件:HIV陽性、B型肝炎/C型肝炎、自己免疫疾患、回避できない過敏症及び/又はアレルギーのいずれかが挙げられた。肺癌対象と健常(非肺癌)対象を並行して登録した。肺癌の参考基準は生検又は手術であった。一旦肺癌対象の数が100に達したら、自動プロセスによって健常対象とマッチさせ、1:1のバランスのコホートとし、年齢、性別及びCOPD分布の最適なマッチングを行って、表に記載のように合計試料サイズを200とした。
EDTA(Greiner Bio-One 455036)を含む9mLのVacutubeに血液試料を採取した。血液細胞の生存率を高めるため、PBMCの分離まで、試料は18℃に設定した恒温容器に輸送した。PBMCの単離はLymphoprep(商標)キットによって製造元(Axis-Shield社)の指示に従って行った。
黒色の非結合、低容量の384マルチウェルプレート(Greiner Bio-One)の各ウェルに、PBMC溶液(10μL)と8-ヒドロキシピレン-1,3,6-トリスルホン酸(HPTS、Sigma-Aldrich Ltd.)を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(10μL)をロードし、14種の刺激試薬(刺激剤)の内の1種を様々に上昇させた濃度で添加した(エラー!参照元が見つからない)。各ウェルのHPTSプローブの最終濃度は0.5μMとし、PBMCの最終濃度は10mM PBS中5×106個(細胞)/mLとした。PBMC代謝活性の結果としてpH変化が生じるように緩衝能力を具体的に適合させた。成人の末梢血中の平均PBMC濃度を反映させるため、各ウェルに5×106個(細胞)/mLを播種した。試料は3つのウェルにロードし、最初にPBMC試料、続いて刺激剤とし、各ウェルで最終体積を20μLとした。更に、各試験では2種の対照を用いた。一方は蛍光HPTSプローブのみを含み、細胞と刺激剤を含んでいないものであり、もう一方はHPTSプローブと細胞を含むが、刺激剤を含まないもの(「基礎状態」を示す)である。酸性化プロセスは、市販の蛍光スキャナー(TECAN Infinite M200)によって37℃で約1.5時間モニターした。最初は、プレートシールをせずに(「開放」状態で)酸性化プロセスをスキャナーでモニターし、次にマルチウェルプレートを密閉して(ThermalSeal RT(商標)、Excel Scientific,Inc.)CO2とNH3の換気を回避し、試験の第2相とした(「閉鎖」状態)。プロファイルの分析は順次行った。両方の状態によって、「可溶性」代謝産物と「揮発性」代謝産物のリアルタイム蓄積の測定が可能となる。蛍光強度の測定は、455nmと403nmの波長での連続励起下で513nmにて行った(図1のプロセスの説明を参照)。PBMCには顆粒球は含まれていない。
蛍光プローブHPTSは、無毒性の膜非透過性pH指示薬であり、水性緩衝液でのpKaは約7.3である。HPTSはpH依存の吸収シフトを示し、これによって、455nmと403nmの波長での励起下で順次測定される波長513nmでの蛍光強度の比の関数としてレシオメトリックpH測定が可能となる。MAP試験で使用した検量線は、0、5μMのHPTSを含み、酸又は塩基で滴定して幾つかのpHレベル(pHガラス電極で測定)が得られたPBS溶液で構成された。滴定試料のpH測定と蛍光測定は37℃で行った。「開放」プレート状態と「閉鎖」プレート状態の両方について検量線を作成し、これによって上述の2種の励起波長間の比の関数としてpH測定が可能になった。
各試験では、上の表3で詳述したように、PBMCの代謝活性プロファイルのモニタリングを基礎状態(刺激試薬がない状態)及び刺激剤、栄養剤又は阻害剤(全て「刺激剤」と称する)の影響下で行った。各刺激剤を緩衝作用溶液で希釈して数種の異なる濃度を得た。刺激剤の選択は、免疫系、肺癌又は一般的な癌との関係によって行った。
全ての集団統計情報と臨床情報、及び生のMAP試験データは、安全で専用のPostgreSQLデータベースに保存した。データ分析はPythonを使用して行った。
研究デザインと集団統計
肺癌対象100名と健常対象100名を年齢と性別についてマッチさせて対象200名のコホートとした(以下の表5)。健常群には健康な人とCOPDと診断された人の両方が含まれており、肺癌群には肺癌患者と肺癌及びCOPDを有する人の両方が含まれていた。両方の群でのCOPDの有病率はデザインによって類似しており(それぞれ17%と21%)、試験がこの条件に対してバイアスがないことが保証された。研究デザインの一環として様々な肺癌ステージの対象が含まれており、初期段階に重きが置かれた(図2)。様々な組織型の肺癌も含まれていた(図3)。
診断予測モデルの構築
機械学習法を利用して肺癌対象と健常対象を区別した。これを行う前に、MAP試験の生データから重要な特徴を抽出する必要があった。データには、様々な濃度の刺激剤に曝露された際の細胞外環境の酸性化レベルを表す蛍光読み取り値が含まれている。免疫系の生理学的機能の変化に関連する癌の存在は、試験されたPBMC試料の様々な代謝活性プロファイルに反映されるという仮説が立てられた。従って、反応速度(r)として定義される時間の関数としての酸性度の変化を様々な刺激剤と濃度に対して計算した(図4)。刺激剤濃度(C)の関数としてrの値を見た。多くの濃度で肺癌試料の平均値と健常試料の平均値との間に明確な差が見られた(図5A-B)。
肺癌対象と健常対象の診断予測
構築モデルによって肺癌対象と健常対象の集団をほぼ完全に分離し(図6)、見かけの性能感度は100%、特異度は98%であった。次の段階として、交差検証(CV)を使用してモデルの予測能力を試験した。具体的には、層化20倍CV分析を使用し、10個の試料(コホートの1/20)を検証用に除外し、残りを予測モデルの訓練セットとして使用した。このプロセスを、各回で異なる10個の試料で繰り返し、コホート内の全ての対象に予測が与えられるまで行った。得られる予測は、-10(強い健康)と10(強い肺癌)の間のスコアである。次に受信者動作特性(ROC)曲線をプロットし(図7)、陽性カットオフ(又は弁別閾値)を設定して感度と特異度を決定することができた。得られた曲線下面積(AUC)は0.91で、感度は91%、特異度は80%(95%信頼区間はそれぞれ[87.7%、94.3%]及び[75.3%、84.7%])であり、カットオフ値は-0.3に設定した(下の表6)。モデルの予測能力を更に試験し、10倍及び5倍のCV分析も行った(各回でそれぞれ20個及び40個の試料を除外した)。その結果、AUCはそれぞれ0.91及び0.86であった。
他の慢性肺疾患からの肺癌の特定
重要な取り組み課題の1つは、本明細書に記載のmap試験の実施形態によって、健常対象と肺癌対象との区別だけでなく、癌患者と免疫系活性を高める他の疾患の患者との区別もできることである。この目的に向けて、COPDと診断された対象を正常群と肺癌群の両方にほぼ同じ比率で含めた。正確な予測の割合は、健常群(p=0.74)と肺癌群(p=1.00)の両方において、COPDを有する対象と有しない対象との間で類似していることが観察された(図9)。このような結果から、肺癌を特定するMAPテストの能力は、慢性肺併存疾患の存在に影響を受けないことが示唆される。
喫煙亜集団と非喫煙亜集団の比較
喫煙習慣は肺癌の発症に大きな影響を与えるため、この変数に関して予測モデルの完全性を検証することが重要である。喫煙者(元喫煙者又は現喫煙者)及び非喫煙者として分類された対象間で正確な予測の割合を比較した。図10に示すように、対照群(p=0.32)と肺癌群(p=0.68)の両方で成功率に有意差はなかった(図10)。このような結果から、肺癌を特定するMAPテストの能力は、試験対象の喫煙習慣に影響を受けないことが示唆される。
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Claims (10)
- 生体試料から肺癌の指標を検出する方法であって、
(a)NY-ESO-1、Her-2/NeuおよびMAGE-A3からなる群から選択された刺激剤に末梢血単核細胞(PBMC)を含む生体試料をインビトロで接触させ、
(b)前記(a)に従った接触後の前記PBMCの代謝活性を測定する
ことを含み、対照試料と比較した際の前記PBMCの前記代謝活性の統計的に有意な変化が、前記生体試料が肺癌を有する対象のものであることの指標となる、方法。 - 前記代謝活性の測定は、前記PBMCの細胞外酸性化の測定である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞外酸性化の前記測定は、前記PBMCの較正済緩衝能を有する細胞外所定溶液内で行う、請求項2に記載の方法。
- 前記細胞外酸性化は、
(i)不揮発性の可溶性代謝産物と揮発性の可溶性代謝産物、
(ii)不揮発性の可溶性代謝産物、又は
(iii)揮発性の可溶性代謝産物
の分泌に起因する、請求項3に記載の方法。 - 前記(ii)の前記細胞外酸性化の測定は、空気曝露チャンバー内で行い、前記(i)の前記細胞外酸性化の測定は、空気遮断チャンバー内で行い、前記(iii)の前記細胞外酸性化の測定は、前記(i)の細胞外酸性化の測定結果から前記(ii)の細胞外酸性化の測定結果を差し引くことで行う、請求項4に記載の方法。
- 前記測定は、前記刺激剤との接触から少なくとも20分後に行う、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PBMCの前記細胞外酸性化の測定は、無毒性の膜非透過性pHプローブを用いて行う、請求項2に記載の方法。
- 前記プローブはヒドロキシピレン-1,3,6-トリスルホン酸(HPTS)である、請求項7に記載の方法。
- 前記対照試料は、前記刺激剤を含まない前記生体試料である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝活性の測定は37℃で行う、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
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